SKRIPSI
Oleh :
Nugraha Adi Hartantyo
NIM : 038114134
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2007
i
1
SKRIPSI
Oleh :
Nugraha Adi Hartantyo
NIM : 038114134
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2007
ii
1
Oleh:
Nugraha Adi Hartantyo
NIM : 038114134
Pembimbing I
Pembimbing II
iii
1
iv
1
PERSEMBAHAN
v
1
PRAKATA
Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah Yang Maha Kuasa, karena
berkat rahmat dan kasih-Nya, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul
salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) di Fakultas
pihak-pihak yang telah terlibat dalam penyusunan skripsi ini, antara lain :
2. Bapak Drs. Iqmal Tahir, M.Si. selaku pembimbing utama yang telah
4. Ibu Christine Patramurti, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang berkenan
5. Ibu Dra. Agnes Nora Iska Harnita, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah
vi
1
6. Bapak Enade Perdana Istyastono, S.F., Apt. selaku dosen yang turut
7. Bapak Aman Soepardi dan Ibu Khatarina Sri Hardatyani tersayang, kedua
orang tua yang telah memberikan doa restu dan dukungan moral bagi penulis,
8. Mas Wied dan Pakde Bambang, kedua pakde beserta keluarganya yang telah
memberikan doa restu dan dukungan bagi penulis, sehingga penulis dapat
9. Mba Mazi, Mas Ova, Mba Novi, dan Mba Ninin, kakak-kakak tercinta yang
10. Tyas Ayu Puspita yang selalu menemani, memberi dukungan dengan setia,
sabar, dan penuh kasih sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini.
13. Teman-teman UP2U dimanapun kalian berada, Albert, Gaband, Heri Boy,
Risma, Grace, Bobo, Dewi, Ari, Lolo, Lulu, Rio, Kurniawan, Urip, Nanick,
dan Titiek yang selalu memberikan semangat bagi penulis selama proses
penyusunan skripsi.
vii
1
14. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu. Terima kasih
atas bantuan dan dukungan yang telah diberikan, sehingga penulis dapat
masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis membuka diri terhadap kritik
dan saran yang bersifat membangun. Penulis berharap, semoga skripsi ini dapat
Penulis
viii
1
ix
1
INTISARI
x
1
ABSTRACT
Malaria has been known as one of the causes of death in the tropical area,
such as in Indonesia. Medication for people who suffered from malaria has been
done. Generally, it used some of synthetic drugs such as chloroquin or mefloquin,
phenanthrolyn-1,10, derivates of primaquin or arthemisinin. To overcome the
resistance from those drugs, it needs to develop and design the new antimalarial
substances using Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR)
method for the example. The goal of this research is to know the quantitative
relationship between structure and activity of vincadifformine and its derivatives
based on log 1/IC50. IC50 is concentration that can inhibit 50% of the malaria
plasmodia’s growth.
This research uses quasi experimental design. Seventeen electronic, steric,
and hydrophobicities descriptor were used as independent variabel. Antimalarial
activity (log 1/IC50) was used as dependent variabel. Theoritical parameter data
were obtained by PM3 (Parameterized Model 3) semiempirical calculation from
HyperChem Pro ver.6.0 computer programme.
Theoritical parameter data (descriptor) were analysed statistically using
multivariate linear regression backward method by SPSS 11.0 for Windows
programme. That statistic analysis results 7 QSAR equation models. The fifth
equation model is the best quantitative relationship between structure and activity
based on statistic criteria, with was represented i.e.
That equation model could be used to predict antimalarial activity of the new
vincadifformine derivates.
xi
1
DAFTAR ISI
PRAKATA....................................................................................................... vi
INTISARI ........................................................................................................ x
ABSTRACT....................................................................................................... xi
DAFTAR TABEL............................................................................................ xv
BAB I PENGANTAR...................................................................................... 1
B. Permasalahan ............................................................................................. 4
D. Keaslian Penelitian..................................................................................... 5
A. Malaria ....................................................................................................... 7
xii
1
D. Vinkadiformina .......................................................................................... 28
G. Metode PM3............................................................................................... 33
1. Bahan ................................................................................................... 40
2. Alat....................................................................................................... 43
dan turunannya........................................................................................... 44
xiii
1
Metode PM3............................................................................................... 47
A. Kesimpulan ................................................................................................ 73
B. Saran .......................................................................................................... 73
LAMPIRAN..................................................................................................... 77
xiv
1
DAFTAR TABEL
turunannya .............................................................................................. 43
xv
1
DAFTAR GAMBAR
4. Struktur klorokuin...................................................................................... 17
b. Struktur sikloguanil................................................................................ 19
xvi
1
optimasi geometri....................................................................................... 49
optimasi geometri....................................................................................... 50
b. Cincin kuinolin....................................................................................... 64
xvii
1
DAFTAR LAMPIRAN
xviii
1
xix
1
BAB I
PENGANTAR
A. Latar Belakang
vivax resisten klorokuin, dan belum tersedianya vaksin yang efektif (Taylor,
2004).
pemakaian obat yang berlebihan atau tidak sesuai dosis yang telah ditetapkan. Di
tampaknya lebih dominan dan juga merupakan penyebab malaria berat yang
pencegahan tergantung apakah obat itu ideal, diminum secara teratur sesuai
dengan jadwal pengobatan dan takaran yang telah ditetapkan. Obat antimalaria
yang ideal adalah obat yang mempunyai efek terhadap semua jenis dan stadia
xx
1
21
harganya terjangkau oleh seluruh lapisan penduduk dan mudah diperoleh, efek
samping ringan dan toksisitas rendah. Sampai saat ini belum ada obat antimalaria
antimalaria baru dan mencari obat antimalaria baru alternatif yang efektif sebagai
sensitif terhadap klorokuin yaitu sel Nigerian (Tahir dkk., 2005). Hasil sintesis
antimalaria baru.
xxi
31
Struktur-Aktivitas (HKSA). Metode ini dapat mengurangi faktor trial and error
dalam sintesis obat baru, fokus pada sintesis obat baru serta mencapai efisiensi
waktu dan biaya. Selain itu, kajian HKSA dapat memberikan informasi
maksimum dari molekul obat baru dengan dana yang lebih sedikit (Foye, 1981).
falciparum yang sensitif terhadap klorokuin (sel Nigerian), oleh Mustofa. Dengan
pengaruh yang besar terhadap aktivitas antimalaria yaitu log 1/IC50. Log 1/IC50
sebesar 50%.
(sel Nigerian), oleh Mustofa. Berbeda dengan yang telah dilakukan oleh Tahir
xxii
41
sifat fisika kimia suatu senyawa dengan ketepatan yang lebih baik karena telah
mengalami reparameterisasi. PM3 berbeda dari metode AM1 hanya pada nilai
parameter secara bersamaan, dan melibatkan ratusan data dari basis set yang lebih
B. Permasalahan
xxiii
51
C. Manfaat Penelitian
1. Manfaat Teoretis
2. Manfaat Praktis
D. Keaslian Penelitian
turunannya beserta data IC50 yang sama dengan penelitian Tahir, dkk. (2005).
E. Tujuan Penelitian
semiempiris PM3.
xxiv
61
xxv
71
BAB II
PENELAAHAN PUSTAKA
A. Malaria
demam, anemia, spelenomegali dan sering dengan komplikasi yang serius atau
fatal. Disebabkan oleh protozoa dari genus Plasmodium yang termasuk kelas
Sporozoa dan empat spesies yang umum ditemukan pada manusia, yaitu
malaria yang paling umum. Bentuk malaria tersian yang paling berat, disebut
penyakit malaria yang jarang, yang disebut malaria tersian ovale. Malaria macam
ini dalam banyak hal mirip dengan malaria tersian atau malaria P. vivax (Kier dan
Roche, 1996).
Semua jenis malaria ditularkan oleh nyamuk dari genus Anopheles, dan
adalah penyakit yang ganas diiringi dengan demam yang tinggi dan anemia.
Parasit malaria mengalami siklus aseksual dalam tubuh manusia dan siklus
seksual dalam nyamuk. Oleh sebab itu nyamuk dan manusia merupakan hospes
xxvi
81
Immature
fertilisasi Gametosid betina Gametosid betina
Oosit
masuk ke sel darah
merah Merozoit
zigot
awal
Ookinet Immature Tropozoit
Eksflagelasi Gametosid
jantan sel pecah
Gametosid Mature
jantan Gametosid Mature akhir
jantan Schizont Tropozoit
Immature
Schizont
manusia serta tempat kerja obat antimalaria dapat dilihat pada gambar 1. Ketika
akan keluar sporozoit dari kelenjar ludah nyamuk masuk ke dalam darah dan
jaringan hati. Dalam siklus hidupnya parasit malaria membentuk stadium schizont
jaringan dalam sel hati (stadium eksoeritrositik). Setelah sel hati pecah, akan
xxvii
91
schizont tua atau matang sehingga eritrosit pecah dan keluar merozoit (Silalahi,
2004). Pada tahap terbentuknya schizont, pasien tidak mengalami gejala. Keadaan
ini bertahan hingga schizont pecah, dan melepaskan kembali merozoit beserta
pirogen ke dalam darah. Secara klinis, tahap ini ditandai dengan gejala menggigil
sebagian kecil membentuk gametosit jantan dan betina yang siap untuk diisap
(mikro gamet) dan sel gamet betina (makro gamet) yang disebut zigot (Silalahi,
dilepaskan ke dalam rongga perut nyamuk, lalu berpindah ke kelenjar ludah. Dari
kelenjar ludah, sporozoit siap dipindahkan dan menginfeksi manusia yang digigit
oleh nyamuk Anopheles betina (siklus berjalan kembali) (Williams dan Lemke,
2002).
(schizont jaringan) sebagian parasit yang berada dalam sel hati tidak melanjutkan
siklusnya ke sel eritrosit, akan tetapi tertanam di jaringan hati disebut hipnosoit.
Bentuk hipnosoit inilah yang menyebabkan malaria relapse. Pada penderita yang
mengandung hipnosoit, apabila suatu saat dalam keadaan daya tahan tubuh
xxviii
10 1
menurun, misalnya akibat terlalu lelah, sibuk, stress atau perubahan iklim (musim
parasit dari sel hati ke eritrosit. Setelah eritrosit yang berparasit pecah, akan
mengalami kelelahan atau stress, gejala malaria akan muncul kembali, sekalipun
(1995) terdapat kelompok antimalaria selain yang telah disebutkan di atas, yaitu:
Sporozoitosida.
berikut :
xxix
11 1
plasmodia dan merozoit di hati, mulai dari tahap infeksi eritrositik, kemudian
digunakan secara luas untuk pencegahan kausal malaria yang disebabkan oleh
memiliki potensi toksik yang tinggi dan digunakan untuk aplikasi klinis yang
sekunder atau hipnozoit dari P. vivax dan P. ovale di sel hati. Contoh
xxx
12 1
dari gejala klinis dengan bekerja pada bentuk aseksual parasit dalam darah.
Kerja ini dapat bersifat sementara atau permanen. Antimalaria kelompok ini
klinis tidak terjadi. Antimalaria ini juga digunakan dalam terapi penyembuhan
dan atovaquon
sulfon
4. Gametositosida
xxxi
13 1
2006).
5. Sporozoitosida
masuk dalam darah sesudah gigitan nyamuk. Waktu antimalaria ini untuk
bekerja sangat singkat oleh karena sporozoit secara cepat masuk ke sel hati
6. Sporontosida
Soekardjo, 1995).
1. Turunan 9-aminoakridin
xxxii
14 1
antimalaria karena tersedia obat yang lebih aktif dengan toksisitas lebih
melibatkan sistem cincin datar yang dimiliki oleh senyawa tersebut. Cincin
datar yang dimiliki oleh turunan 9-aminoakridin adalah cincin akridin. Sistem
adanya ikatan rantai samping yaitu gugus amin tersier terprotonasi yang dapat
ADN, maka transkripsi dan translasi ADN menjadi asam ribonukleat (ARN)
akan terhambat. Hal ini akan mengurangi sintesis ADN dan ARN (DiPalma,
1990)
(vakuola makanan) plasmodia yang terdapat dalam sel darah merah (Block,
2004). Bentuk aseksual plasmodia malaria dapat tumbuh dalam sel darah
xxxiii
15 1
akan terganggu (Tracy dan Webster, 2001). Keadaan ini akan membunuh
plasmodia melalui perusakan oksidatif pada membran plasmodia dan/ atau sel
pada sistem saraf pusat, darah, dan reaksi obat yang fatal. Efek tokisknya
N Cl
xxxiv
16 1
2. Turunan 4-aminokuinolin
gambar 3.
HN R2
5 4 R1
Cl 7 N
8 1
4 terdapat gugus amin sekunder yang terikat oleh cincin kuinolin dan rantai
aktivitas yang optimal. Gugus amin tersier pada cincin kuinolin juga sangat
turunan 4-aminokuinolin ini terdapat pada rantai samping yaitu R1 dan R2.
sama dengan turunan 9-aminoakridin. Cincin datar yang dimiliki oleh turunan
xxxv
17 1
kerusakan dan lisisnya membran parasit malaria (Tracy dan Webster, 2001).
CH3 H2
C CH3
H2
H CH C N
N C C C CH3
H2 H2 H2
Cl N
3. 8-aminokuinolin
4
H3CO
N
8
1
HN R
sekunder yang terikat oleh cincin kuinolin dan rantai samping terdapat pada
xxxvi
18 1
dan kemungkinan dapat diganti dengan gugus hidrogen atau hidroksi. Contoh
bekerja sebagai mediator oksidasi-reduksi (Tracy dan Webster, 2001). Hal ini
xxxvii
19 1
H3CO
N
H2 H2
N C C H
H CH C N
H2 H
CH3
4. Biguanida
pembentukan basa purin, pirimidin, dan ADN. Meskipun turunan ini tidak
bekerja secara selektif terhadap enzim plasmodia, tetapi dapat mengikat enzim
pemblokan ini tidak berbahaya bagi penderita karena asam folinat yang
1995).
A B
HN CH3
H2 N N
C NH CH 3 CH3
Cl NH C N N N
H
HN CH 3
Cl
Gambar 7. A) proguanil ; B) sikloguanil
xxxviii
20 1
5. Diaminopiridin
P. Vivax. Turunan ini juga sporontosida yang cukup efektif. Mekanisme kerja
merupakan schizontosida darah lepas lambat yang memiliki efek in vivo yang
besar karena langsung bekerja pada plasmodia, dan waktu paruhnya lebih
NH2
Cl
xxxix
21 1
6. Turunan kuinolinometanol
terutama pada bagian kulit kayu atau korteks. Korteks kina yang
Stereoisomer kuinin yaitu kuinidin (gambar 9b), memiliki potensi yang lebih
besar sebagai antimalaria, tetapi kuinidin juga lebih toksik. Kuinin bersifat
H
N N
HO HO H
C C
H H
H3CO H3CO
N N
A B
xl
22 1
dengan ADN (Korolkovas dan Burckhalter, 1976), dan dapat mengikat dengan
Soekardjo, 1995).
A O N
B O
xli
23 1
datar yang dapat mengadakan interkalasi dengan pasangan basa dobel heliks
ADN dan diperkuat melalui ikatan elektrostatik antara gugus amin tersier
rantai samping dengan gugus fosfat ADN (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
molekul basa purin yaitu adenin (DiPalma, 1990). Perhitungan orbital molekul
pasangan basa.
xlii
24 1
c. Gugus kuinuklidin terproyeksi pada salah satu ADN, dan gugus amin
bekerja sebagai template enzim ADN dan ARN polimerase sehingga terjadi
jalur, yaitu:
ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks ADN yang bermuatan negatif,
b. Alih muatan yang lebih khas atau interaksi hidrofob yang melibatkan
jalur, yaitu:
ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks ADN yang bermuatan negatif.
xliii
25 1
terutama pembentukan basa purin, pirimidin dan ADN. Meskipun turunan ini
tidak bekerja secara selektif terhadap enzim parasit, tetapi dapat mengikat
hospes. Efek pemblokan ini tidak berbahaya bagi hospes karena asam folinat
xliv
26 1
xlv
27 1
yang terdapat dalam sel darah merah (Block, 2004). Bentuk aseksual
plasmodia malaria dapat tumbuh dalam sel darah merah dengan mencerna
yang sangat reaktif. Dalam proses nukleasi terjadi penambahan histidin dan
malaria yang inaktif dan tidak larut. Pigmen ini dinamakan hemozoin.
xlvi
28 1
Heme yang masih reaktif akan merusak membran plasmodia dan/ atau sel
2004).
D. Vinkadiformina
1
2 6 7
3 5 8
4 9
N
H
O O
Kuehne dkk. (1978) dalam jurnal mengenai studi biomimetik sintesis alkaloid
xlvii
29 1
merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat
baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas
atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu
dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau
lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang
struktur molekul dengan sifat makroskopis / empiris yaitu aktivitas biologis dari
suatu molekul (Lee dkk., 1996). Parameter elektronik seperti muatan bersih atom
dan momen dipol serta parameter non elektronik seperti sifat fisika kimia
xlviii
30 1
tiga metode, yaitu : metode Hansch, metode Free-Wilson dan metode QSAR-3D
dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara
parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada
molekul. Model pendekatan ini disebut pula model hubungan energi bebas linear
yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia
dengan parameter substituen yang dikemukakan oleh Hammet pada tahun 1938
(Kubinyi, 1993). Aktivitas biologis umumnya berupa resiprok (log 1/C). Hal ini
deskripsi dari sifat-sifat fisika senyawa dan aktivitas biologis (Davis, 1994).
Tujuan lain dari HKSA adalah untuk menentukan struktur senyawa yang dapat
menghasilkan ikatan optimum dengan reseptor, dan untuk mendesain satu seri
aktivitas dari sejumlah kecil senyawa uji (Block, 2004). Diharapkan hasil HKSA
xlix
31 1
F. Kimia Komputasi
dengan disiplin ilmu kimia lainnya, kimia komputasi menggunakan sarana untuk
mengetahui reaksi dan proses kimia dalam suatu sistem. Para ilmuwan
membutuhkan suatu metode yang akurat dalam memodelkan sistem yang dikaji.
Simulasi sering dapat dilakukan dengan kondisi yang sangat mirip dengan
para kimiawan untuk melakukan penentuan struktur dan sifat suatu sistem kimia
dengan cepat dengan mempelajari sifat molekul dan interaksi antar molekul
(Pranowo, 2004).
dimaksudkan untuk menghasilkan data tentang sifat struktur suatu senyawa yang
l
32 1
reaksi, hubungan energi dan struktur, visualisasi molekul dan interaksi antar
klasik atau kuantum dengan single point, optimasi geometri atau perhitungan
dalam mencari keadaan transisi. Perhitungan single point dapat digunakan untuk
menentukan energi molekul dari struktur yang telah ditentukan (tanpa proses
geometri suatu senyawa agar didapatkan struktur yang paling stabil. Perhitungan
(oleh Hoffman), CNDO dan INDO (oleh People dkk), MINDO3, MNDO,
MNDO/d, dan AM1 (oleh Dewar dkk), PM3 (oleh Stewart), ZINDO/1 dan
ZINDO/s (oleh Zerner dkk). Selain metode semiempiris, terdapat pula metode ab
li
33 1
initio yang dilengkapi dengan variasi himpunan basis yang dapat digunakan untuk
G. Metode PM3
dilakukannya pemodelan molekul dan eksplorasi sifat fisika kimia suatu struktur
senyawa organik adalah metode AM1 dan PM3. Sifat fisika kimia yang dihitung
dilaporkan, yang memberikan hasil dengan baik (Lee dkk., 1996, Tahir, 2000,
Sudarmanto, 2002).
Differential Overlap) dengan MNDO dan AM1 sebagai yang pertama dan kedua.
Metode PM3 sangat baik dan cukup berguna sebagai metode perhitungan untuk
senyawa organik yang bervariasi secara luas (Pranowo, 2004). PM3 berbeda dari
metode AM1 hanya pada nilai parameter yang digunakan. Umumnya interaksi
non ikatan yang dihitung dengan PM3 hasilnya tidak lebih baik dibanding AM1
(Clark, 1985).
lii
34 1
bersamaan, dan melibatkan ratusan data dari basis set yang lebih banyak daripada
unsur utama, terkhusus atom : H, Li, C, N, O, F, Mg, Al, Si, P, S, Cl, Zn, Ga, Ge,
As, Se, Br, Cd, In, Sn, Sb, Te, I, Hg, Ti, Pb, Bi Po dan At. Jumlah logam transisi
yang dapat dihitung dengan metode ini juga bertambah, dan melibatkan orbital d
(Jensen, 1999).
H. Analisis Statistik
antara peubah. Dengan model tersebut kelakuan sistem yang akan diteliti dapat
memiliki arti yang khusus yaitu inter- atau ekstrapolasi (Sembiring, 2003).
dua atau lebih peubah (Sembiring, 2003). Untuk mengetahui hubungan kuantitatif
antara struktur kimia dan aktivitas biologis melalui parameter sifat kimia fisika,
STATGRAPH, SPSS atau program yang lain (Siswandono dan Soekardjo, 1995),
namun ada tidaknya hubungan kausal antara peubah tidak dapat diputuskan
liii
35 1
penyederhanaan dan abstraksi dari keadaan alam yang sesungguhnya. Dalam hal
ini model akan selalu berbentuk fungsi dan regresi (Sembiring, 2003).
Salah satu metode statistik yang digunakan dalam analisis HKSA adalah
HKSA dan metode ini masih digunakan sampai sekarang (Davis, 1994). Regresi
linear multivariat hanya dibatasi untuk jumlah deskriptor kurang dari 20. Dalam
metode ini dianggap bahwa semua deskriptor tidak berkorelasi satu sama lain dan
1994). Hal ini dikarenakan data yang digunakan adalah data percobaan
Regresi linear untuk satu parameter fisika kimia dapat dinyatakan melalui
Y = aX + b (2)
Regresi linear untuk dua parameter sifat fisika kimia atau lebih dapat dinyatakan
liv
36 1
yang diperoleh dari analisis regresi. Koefisien korelasi bernilai mulai dari 0
sampai 1. Dalam penelitian HKSA dicoba dicapai suatu nilai R yang lebih
besar dari 0,9, sebab semakin tinggi nilai R maka semakin baik hubungannya
variabel bebas dan variabel tergantung sebenarnya telah tercapai pada nilai R
menjelaskan (0,990)2 x 100% = 98% dari variasi antar data (Siswandono dan
Soekardjo, 1995).
3. Nilai F
lv
37 1
persamaan yang memiliki nilai Fhitung/Ftabel lebih besar dari 1 atau Fhitung lebih
Salah satu tujuan pembentukan model ialah untuk prediksi dan salah satu
patokan prediksi yang baik ialah prediksi dengan nilai yang diprediksi sama
atau hampir sama. Nilai PRESS merupakan selisih antara hasil prediksi
dengan nilai yang diprediksi (eksperimen). Model yang baik adalah model
2003).
sterik, dan hidrofobisitas dari suatu senyawa (Siswandono dan Soekardjo, 1995).
Berdasarkan konsep ini, maka model persamaan terbaik juga ditentukan dari
I. Keterangan Empiris
lvi
38 1
lvii
1
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
cara menganalisis data yang telah dikumpulkan (Sastroasmoro dan Ismael, 1995).
kuasi. Pada penelitian ini digunakan data aktivitas antimalaria dari 16 sampel
yang telah mengalami perlakuan pada penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh
yang menghasilkan satu seri senyawa vinkadiformina dan turunannya dan diuji
sebagai sampel tidak dilakukan secara acak, melainkan telah ditetapkan secara
pasti.
1. Variabel bebas
lviii
39
40 1
Molecular Energy (ELUMO) yang diwakili oleh ΔE (ELUMO - EHOMO), dan muatan
bersih atom (q) pada atom C1 (qC1), C2 (qC2), C3 (qC3), C4 (qC4), C5 (qC5), N6
(qN6), C7 (qC7), C8 (qC8), C9 (qC9). Parameter sterik yang digunakan adalah luas
1
2 9 8
3 5 7
4
6
N
H
O O
2. Variabel tergantung
Variabel tergantung dalam penelitian ini adalah nilai log 1/IC50. Nilai ini
1. Bahan penelitian
Penelitian ini menggunakan satu set data struktur dan aktivitas dari 16
lix
41 1
N N
H
NO2
O O
O O
Vinkadiformina Vinka-6
2 N
7 N
H
O 2N H
Br
N
H N
NO2
O O
O O
Vinka-2 Vinka-7
3 N
8 N
H
H
N
N
H Cl
Vinka-3 NO2 O O
Vinka-8
4 N
9 N
H
H
O 2N O2N
N
N
H Cl
O O
NO2
Vinka-4 Vinka-9
5 N
10 Br N
H
H
Br
N
N
H Cl
O O
Vinka-5 NO2
Vinka-10
lx
42 1
No Struktur senyawa
11 N
H
O O
Vinka-11
12 O
N
H
N
Cl
O O
Vinka-12
13 N
H
Br
N
H NO2
O O
Vinka-13
14 N
H
N
Cl
O O
Vinka-14
O
15
O O
HO
N
N
H
Vinka-15 H
O
16
O
O O
O
HN
N
N
H
Vinka-16 H
i
43 1
Tabel II. Data aktivitas (log 1/IC50) senyawa vinkadiformina dan turunannya
2. Alat penelitian
Penelitian ini menggunakan alat yang meliputi perangkat keras dan lunak.
Perangkat keras berupa satu set komputer AMD Sempron 2200 1,49 GHz dengan
metode PM3
ii
44 1
bentuk 2D diubah menjadi 3D dengan memilih menu [Build] [Add H & Model
Gradient of] 0,001 kkal/Å.mol or 500 maximum cycles [Screen refresh period] 1
sebagai file.hin.
untuk memperoleh nilai deskriptor elektronik, sterik, dan hidrofobisitas yang akan
dijadikan variabel bebas. Dalam penelitian ini digunakan dua jenis perhitungan,
iii
45 1
bersih atom (qC1, qC2, qC3, qC4, qC5, qN6, qC7, qC8, qC9), momen dipol (μ).
Perhitungan ini diawali dengan memilih [File] [Start log], kemudian perhitungan
single point dilakukan dengan memilih menu [Compute] [Single point], lalu
dipilih menu [File] [Stop log] untuk menghentikan pencatatan data. Data yang
telah tercatat disimpan dalam bentuk file.log. Untuk memperoleh data nilai EHOMO
point] [Orbitals]. Data nilai polarisabilitas molekular (∂), luas permukaan (SA),
volume (V), refraktivitas molar (MR), dan massa (M) diperoleh dengan
adalah metode backward yang diolah dengan SPSS 11.0 for Windows. Analisis ini
iv
46 1
parameter Hansch, nilai R, nilai adjusted R2, nilai Fhitung/Ftabel, dan nilai SE.
Hansch, memiliki nilai R > 0,8, memiliki nilai adjusted R2 yang tinggi, memiliki
nilai Fhitung/Ftabel lebih dari 1, memiliki nilai SE rendah, dan memiliki nilai PRESS
yang terkecil.
v
1
BAB IV
diperoleh dari Mustofa (2001). Senyawa yang diambil sebagai senyawa penuntun
1
9
2 8
3 7
5 N
4 6
H
Gambar 14. Kerangka struktur senyawa vinkadiformina dan
turunannya. Penomoran atom tidak mengikuti kaidah tatanama
senyawa dan hanya digunakan untuk pemodelan pada penelitian ini.
turunannya dan perhitungan kimia komputasi untuk memperoleh data sifat fisika
kimia molekul. Langkah awal yang dilakukan dalam penelitian ini adalah
turunannya. Selanjutnya ditambah dengan atom hidrogen pada setiap atom untuk
melengkapi struktur sebenarnya dan dibentuk menjadi struktur tiga dimensi (3D).
vi
47
48 1
geometri merupakan suatu cara untuk menghitung tampilan struktur molekul yang
bertujuan untuk mendapatkan bentuk dan struktur molekul yang paling stabil dan
adalah metode Polak Ribiere hingga diperoleh konvergensi yang efisien. Pada
proses optimasi geometri senyawa ini, ditentukan nilai limit konvergensi sebesar
stabil dengan energi potensial yang paling rendah dan mempunyai konvergensi
Apabila nilai gradien tersebut telah didapat, maka senyawa akan berhenti
merupakan bentuk yang relatif stabil yaitu menggambarkan struktur dan jarak
yang telah mengalami optimasi akan memiliki struktur yang melebar, sebab
vii
49 1
berlawanan akibat pengaruh induksi awan elektron pada atom maupun gugus
tertentu.
senyawa sebelum dan sesudah optimasi mempunyai besar sudut yang berbeda.
pelebaran jarak (r) antara atom di kiri dan atom di kanan O (X-Z) pada senyawa
sesudah mengalami optimasi yaitu dari 2,278 Å menjadi 2,393 Å. Hal ini juga
Atom H
Atom C Atom O
Atom N
Gambar 15. Model stick & ball senyawa vinkadiformina sebelum optimasi
geometri
viii
50 1
Z
Y
Gambar 16. Model stick & ball senyawa vinkadiformina sesudah optimasi
geometri
Perubahan energi juga terjadi akibat perubahan sudut dan jarak antar tiap
atom tersebut. Nilai energi ini diperoleh dari perhitugan single point. Energi
perhitungan kimia komputasi untuk memperoleh data sifat fisika kimia yang
representatif.
Turunannya
ix
51 1
struktur kimia dengan aktivitas (log 1/IC50) suatu turunan senyawa dapat
Soekardjo, 1998). Perhitungan sifat fisika kimia ini dilakukan setelah 16 senyawa
bersifat atomik dan molekuler. Parameter elektronik atomik diwakili oleh muatan
bersih atom (q) pada atom C1, C2, C3, C4, C5, N6, C7, C8, C9 yang didapat dari
Parameter elektronik tersebut saling berhubungan satu sama lain. Terutama dalam
hal penentuan medan elektrostatik molekul obat untuk membentuk ikatan antara
kimia, karena transisi elektron terluar merupakan salah satu faktor yang berperan
dan ELUMO dikaitkan dengan afinitas elektron dan memberikan sifat kerentanan
terhadap serangan nukleofil (Karelson dkk, 1996). Energi dalam keadaan HOMO
dan LUMO didapatkan dengan cara menentukan orbital molekul setelah proses
optimasi geometri. Reaktivitas yang ditunjukkan lewat EHOMO dan ELUMO, dalam
penelitian ini diwakili oleh ΔE yang merupakan selisih antara ELUMO dan EHOMO.
x
52 1
atom. Secara langsung momen dipol akan berhubungan dengan polarisabilitas dan
koefisien partisi (log P). Nilai momen dipol dipengaruhi oleh jarak antar atom
dalam suatu molekul, oleh karena itu pertimbangan dalam menentukan aktivitas
prediksi optimal meliputi juga efek sterik dari senyawa obat tersebut.
perbandingan kelarutan senyawa dalam oktanol dan kelarutan dalam H2O yang
dengan proses masuknya obat menembus membran sel, dalam hal ini adalah sel
xi
53 1
pengolahan data dan analisis statistik menggunakan paket program SPSS 11.0. for
elektronik, hidrofobik, dan sterik; dan sebagai variabel tergantung adalah log
xii
54 1
terbaik dilakukan dengan analisis berdasarkan kriteria Hansch dan kriteria statistik
yaitu R, R2, SE (Standar Error),signifikansi, rasio Fhitung dan Ftabel, dan PRESS.
mempunyai pengaruh kecil akan dikeluarkan satu persatu dengan metode ini.
Model deskriptor n m
qC1, qC4, qC5, qN6, qC7, qC8, qC9, grid, log P,
1 16 14
refraktivitas, polarisabilitas, momen dipol, massa, ΔE
qC1, qC4, qC5, qN6, qC7, qC8, qC9, log P, refraktivitas,
2 16 13
polarisabilitas, momen dipol, massa, ΔE
qC1, qC4, qC5, qN6, qC7, qC9, log P, refraktivitas,
3 16 12
polarisabilitas, momen dipol, massa, ΔE
qC1, qC4, qC5, qN6, qC7, qC9, log P, polarisabilitas,
4 16 11
momen dipol, massa, ΔE
qC1, qC4, qC5, qC7, qC9, log P, polarisabilitas, momen
5 16 10
dipol, massa, ΔE
6 qC1, qC4, qC5, qC7, qC9, log P, polarisabilitas, massa, ΔE 16 9
7 qC1, qC4, qC5, qC7, qC9, log P, polarisabilitas, massa 16 8
Keterangan : n = jumlah senyawa ; m = jumlah deskriptor pada model persamaan
kriteria statistik yaitu R, R2, SE (Standar Error), signifikansi, rasio Fhitung dan
hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C50) suatu turunan
subtituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang
xiii
55 1
terdapat pada molekul. Dengan demikian model persamaan terbaik yang diperoleh
harus merupakan persamaan yang memenuhi kedua kriteria di atas yaitu kriteria
sampai 1 atau nilai R square lebih besar dari 0,64. Maka dapat disimpulkan
Kriteria lain yang digunakan dalam pemilihan model persamaan terbaik adalah
nilai signifikansi kurang dari 0,05 dan nilai Fhitung/Ftabel lebih dari 1 yang
yang tidak jauh berbeda. Namun dapat dilihat bahwa terdapat selisih yang besar
xiv
56 1
merupakan jumlah kuadrat dari selisih log 1/IC50 eksperimen dengan log 1/IC50
prediksi. Nilai PRESS yang mendekati 0 atau dengan kata lain nilai PRESS yang
terkecil menunjukkan bahwa nilai log 1/IC50 prediksi yang dihasilkan dari
persamaan tersebut akan semakin mendekati niali log 1/IC50 eksperimen. Dengan
demikian model persamaan terbaik adalah model persamaan terbaik adalah model
antimalaria senyawa vinkadiformina dan turunannya ini adalah qC1, qC4, qC5,
qC7, qC9, log P, polarisabilitas, momen dipol, massa, ΔE. Dari parameter-
parameter yang didapatkan maka dapat dikatakan bahwa model persamaan 5 juga
memenuhi kriteria Hansch. Model persamaan 5 inilah yang akan digunakan untuk
xv
57 1
0,9603. Hal ini menunjukkan bahwa terdapat korelasi yang bagus antara
antara parameter sifat fisika kimia terhadap aktivitas senyawa sebagai antimalaria.
Nilai R2 dapat dinotasikan dengan bilangan % atau nilai R2 persamaan ini adalah
sebesar 92,22%. Nilai adjusted R square persamaan ini sebesar 0,7665 atau
yang sebenarnya karena apabila digunakan nilai R2, nilai R2 pasti akan mengalami
tersebut secara parsial tidak signifikan. Nilai adjusted R square sebesar 0,7665
atau 76,65% berarti bahwa besarnya pengaruh antara parameter sifat fisika kimia
Parameter sifat fisika kimia lain yang tidak dapat dijelaskan oleh parameter yang
Nilai signifikansi kurang dari 0,05 (0,031596) dan nilai Fhitung/Ftabel lebih
signifikan secara simultan antara parameter sifat fisika kimia senyawa terhadap
nilai PRESS yang terkecil dibanding model persamaan lainnya yaitu sebesar
0,2201. Ini menunjukkan bahwa nilai log 1/IC50 prediksi yang dihasilkan dari
xvi
58 1
nilai yang paling mendekati dengan nilai log 1/IC50 eksperimen dibandingkan
model persamaan lainnya. Nilai log 1/IC50 prediksi yang semakin besar
menggambarkan bahwa nilai IC50 semakin kecil, artinya dengan konsentrasi yang
1/IC50 eksperimen dan log 1/IC50 prediksi serta nilai PRESS dapat dilihat pada
aktivitas eksperimen dan aktivitas prediksi yang hampir sama atau berbeda jauh.
yang berada dekat dengan garis x=y. Dari grafik dapat dilihat bahwa 16 senyawa
mempunyai titik-titik yang berada dekat dengan garis x=y, ini berarti besarnya
yang diwakili oleh qC1, qC4, qC5, qC7, qC9, momen dipol, ΔE (ELUMO – EHOMO);
xvii
59 1
Tabel VI. Nilai aktivitas prediksi yang dihitung dengan model persamaan 5
dan dibandingkan dengan aktivitas eksperimen
Log 1/IC50 Log 1/IC50
Senyawa Selisih (Selisih)2
eksperimen prediksi
1 -2,1455 -2,0700 0,0755 0,0057
2 -1,5416 -1,6160 -0,0744 0,0055
3 -1,9274 -1,8579 0,0695 0,0048
4 -1,1614 -1,2364 -0,0750 0,0056
5 -1,3784 -1,3996 -0,0212 0,0004
6 -2,3555 -2,3530 0,0025 0,0000
7 -2,2363 -2,2293 0,0070 0,0000
8 -1,3802 -1,7470 -0,3668 0,1345
9 -1,1399 -1,0083 0,1316 0,0173
10 -1,3181 -1,3007 0,0174 0,0003
11 -1,7973 -1,7057 0,0916 0,0084
12 -1,4298 -1,4845 -0,0547 0,0030
13 -2,0535 -2,0009 0,0526 0,0028
14 -2,0233 -1,8524 0,1709 0,0292
15 -1,0253 -1,0065 0,0188 0,0004
16 -2,0418 -2,0873 -0,0455 0,0021
Nilai PRESS 0,2200
0
-3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0
-0,5
prediksi
-1
prediksi
1/IC50
-1,5
Log1/IC50
log
-2
-2,5
-3
Log
log 1/IC 50 eksperimen
1/IC50 eksperim en
xviii
60 1
diperkuat dengan adanya ikatan elektrostatik yaitu ikatan hidrogen antara atom N
pada cincin indol dengan basa purin ADN yaitu adenin. Dengan demikian
ADN dan ARN plasmodia. Ikatan ini dipengaruhi oleh muatan elektron.
bersih pada atom C1, C4, C5, C7, dan C9 mempunyai nilai mutlak koefisien yang
dan turunannya dengan ADN plasmodia mempunyai kontribusi yang besar untuk
xix
61 1
pada nilai muatan bersih pada atom C1, C4, C5, C7, dan C9 akan memberikan
perubahan nilai aktivitas yang signifikan. Muatan bersih atom pada atom C1, C2,
Daerah sensitif tersebut ditunjukkan oleh garis tebal pada gambar 18.
2 1
9 8
3 5 7
4 6
N
Momen dipol (μ) merupakan jumlah vektor dari momen ikatan dalam
selisih antara ELUMO dan EHOMO. EHOMO merupakan energi orbital molekul
tertinggi yang terisi elektron, sedangkan ELUMO adalah energi orbital meolekul
terendah yang tidak terisi elektron. EHOMO dikaitkan dengan potensial ionisasi dan
xx
62 1
serangan nukleofil. Besarnya ELUMO yang paling rendah dan EHOMO yang paling
tinggi akan menyebabkan senyawa menjadi reaktif. Dengan kata lain ΔE yang
dapat terjadi karena adanya kompleks alih muatan yang melibatkan EHOMO dan
ELUMO. Dalam hal ini, cincin indol memiliki nilai energi LUMO rendah,
energi HOMO tinggi. Kondisi ini mempermudah terjadinya transisi elektron dan
pembentukan ikatan antara senyawa obat dengan reseptor. Parameter sterik yang
terdapat dalam model persamaan terbaik adalah polarisabilitas dan massa (M).
konformasi dan ukuran tertentu agar terbentuk ikatan senyawa obat-reseptor yang
dimana molekul harus mempunyai ukuran tertentu untuk dapat berikatan atau
hampir sama dengan momen dipol. Selain itu polarisabilitas berhubungan juga
senyawa.
xxi
63 1
(oktanol) dan pelarut non polar. Deskriptor log P diduga berpengaruh pada saat
proses masuknya obat menembus membran sel yaitu sel Nigerian yang telah
diinfeksi oleh plasmodia dari P. Falciparum. Obat harus memiliki nilai log P yang
optimum untuk dapat menembus membran sel yang bersifat non polar dan larut
dalam cairan sel, sehingga obat tersebut dapat berinteraksi dengan plasmodia.
Nilai log P juga dipengaruhi oleh massa, momen dipol, polarisabilitas, serta atom-
elektronik, sterik, dan hidrofobik merupakan parameter yang saling berkaitan satu
cepat dengan cara berinteraksi dengan ADN parasit. Cincin kuinolin merupakan
sistem cincin datar yang dapat mengadakan interkalasi dengan pasangan dobel
heliks ADN. Struktur indol juga mempunyai sistem cincin yang datar dan juga
mempunyai nilai massa yang tidak jauh berbeda dengan cincin kuinolin. Diduga
Interkalasi ini diperkuat dengan adanya ikatan elektrostatik yaitu ikatan hidrogen
antara atom N pada cincin indol dengan basa purin ADN yaitu adenin. Dengan
xxii
64 1
A B
N
H N
aktivitas prediksi (log 1/IC50 prediksi) yang sama dengan aktivitas eksperimennya
suatu senyawa. Nilai konstanta yang besar mempunyai tingkat sensitivitas yang
besar pula terhadap aktivitas prediksi, yaitu dapat memberikan perubahan besar
pada nilai aktivitas prediksi. Adanya perubahan kecil pada nilai deskriptor yang
Sedangkan Deskriptor yang memiliki nilai konstanta yang relatif kecil tidaklah
xxiii
65 1
cukup signifikan memberikan perubahan pada nilai log 1/IC50 prediksi, karena
nilai deskriptor yang didapatkan dari perhitungan, tidak memiliki kisaran yang
cukup besar. Jadi walaupun nilai deskriptor-deskriptor ini berubah, nilai log 1/IC50
prediksi yang dihasilkan relatif hampir sama. Dari persamaan yang diperoleh
parameter hidrofobik dan sterik. Akan tetapi, konsep tentang konstanta yang besar
memiliki pengaruh yang besar tidak mutlak dapat diterima, masih perlu
memberikan nilai log 1/IC50 prediksi yang semakin besar dengan perubahan nilai
konstanta berharga negatif akan memberikan nilai yang semakin besar pada log
1/IC50 prediksi dengan perubahan nilai deskriptor yang semakin negatif. Dengan
demikian untuk memperoleh nilai log 1/IC50 prediksi yang besar deskriptor qC1,
qC5, qC7, qC9, log P, dan massa menunjukkan perubahan nilai deskriptor yang
tidak dapat difokuskan pada satu deskriptor saja karena penggantian gugus fungsi
pada senyawa modulator akan mengubah semua nilai deskriptor yang terlibat di
dalam model persamaan. Dengan demikian model persamaan harus ditinjau dari
xxiv
66 1
penambahan gugus samping dapat dilakukan pada cincin indol yang berpengaruh
atom-atom tertentu pada cincin indol tidak hanya mengubah muatan bersih atom
yang disubstitusi saja tetapi juga atom-atom lain yang berada dalam cincin indol.
Tidak hanya muatan bersih, tetapi parameter elektronik yang lain yaitu ΔE,
parameter sterik yaitu massa, polarisabilitas, dan momen dipol, serta parameter
atom atau gugus tertentu. Substitusi dilakukan pada atom C2 dengan gugus
penarik elektron seperti Cl, Br, dan NO2 seperti halnya yang telah dilakukan oleh
pada cincin indol tidak hanya mengubah muatan bersih atom yang disubstitusi
xxv
67 1
saja tetapi juga atom-atom lain yang berada dalam cincin indol. Tidak hanya
muatan bersih, tetapi parameter elektronik yang lain yaitu ΔE, parameter sterik
yaitu V, M, dan MR, serta parameter hidrofobisitas yaitu log P juga akan
mengalami perubahan.
langkah dan metode yang sama dalam penelitian ini. Pada langkah awal,
akan menghasilkan aktivitas baru yang dilambangkan dengan log 1/IC50 prediksi.
aktivitas antimalaria.
struktur senyawa baru yang mempunyai nilai aktivitas antimalaria yang masuk
xxvi
68 1
vinkadiformina hasil perancangan serta nilai aktivitasnya dapat dilihat pada tabel
1 VN1 6 VN6
N
H N
Cl
O O
O O
N
N H
H Cl
Cl
2 VN2 7 VN7
N
N H Cl
H
O O
NO2
N Br N
H H
Cl Cl
3 VN3 8 VN8
N N
Cl H Cl
O O O
O
Br N N
H H
Cl Cl
4 VN4 9 VN9
N N
H
Cl
O O O O
N
N
H
Cl H
Cl
5 VN5 10 VN10
N
N
H Cl
O O
O O
xxvii
69 1
11 VN11 17 VN17
N N
H Cl H Cl
O O O O
N
N
H
H
Br
O2N
12 VN12 18 VN18
N
H N
NO2
O O
O O
N N
H H
Br O2 N
13 VN13 19 VN19 H
N N
Cl H NO2
O O O O
N N
H H
Br O2N
14 VN14 20 VN20
N N
Cl
O O O O
N Br N
H H
Br O2 N
15 VN15 21 VN21
N N
H Cl
Cl
O O O O
N N
H H
Br O 2N
16 VN16 22 VN22
N N
H H Cl
Cl
O O O O
xxviii
70 1
Senyawa antimalaria baru harus memiliki nilai log P yang optimum untuk
dapat menembus membran sel yang bersifat non polar dan larut dalam cairan sel,
diduga berpengaruh pada saat proses masuknya obat menembus membran sel
yaitu sel Nigerian yang telah diinfeksi oleh plasmodia dari P. Falciparum.
sebagai antimalaria baik secara in vitro maupun in vivo, dipilih struktur senyawa
berpotensi paling besar untuk disintesis dan diuji aktivitas antimalarianya baik
dan vinka 16 yang berpotensi paling besar untuk disintesis dan diuji aktivitas
xxix
71 1
Senyawa lain yang mempunyai nilai log P sangat tinggi akan bersifat
sangat lipofil dan mengakibatkan senyawa tersebut terikat kuat dengan bagian
membran yang bersifat lipofil yaitu lemak. Selain itu senyawa tersebut juga tidak
dapat menembus bagian membran yang bersifat hidrofil yaitu protein. Hal ini
Pada senyawa yang mempunyai nilai log P sangat rendah atau mencapai nilai
negatif akan bersifat sangat hidrofil. Senyawa tersebut diprediksi tidak dapat
dapat menembus membran di tempat absorbsi. Pada tabel X dapat dilihat nilai log
dan klorokuin.
akan ditemui kesulitan dalam sintesisnya karena struktur senyawa tersebut sangat
xxx
72 1
xxxi
1
BAB V
A. Kesimpulan
berikut :
B. Saran
maupun in vivo
semiempiris yang lain atau dengan metode yang berbeda, misalnya metode ab
initio.
73
xxxii
74 1
DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2006, SPSS 13.0 Terapan : Riset Statistik Parametrik, Penerbit Andi,
Yogyakarta.
Clark, T.A., 1985, Handbook of Computational Chemistry, John Willey and Sons,
New York.
Block, J.H, 2004, Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry, edisi 11, 282-289, Lippincott Williams and
Wilkins, Baltimore.
Davis, A.M., King, F.D, 1994, Medicinal Chemistry Principles and Practice, 114-
117, The Royal Society of Chemistry, London.
Dewi, R.M., 2002, Center for Research and Development of Disease Control,
NIHRD,http://digilib.litbang.depkes.go.id/go.php?id=jkpkbppk-gdl-res-
2002-drhrita-1044-chloroquin, diakses tanggal 25 April 2006.
DiPalma, J.R, 1990, dalam DiPalma, J.R dan DiGregorio, G.J, Basic
Pharmacology in Medicine, edisi 3, 647-655, McGraw-Hill International
Editions, Singapore.
Foye, W.O., 1981, Principles of Medicinal Chemistry, 92-113, Lea and Febiger,
Philadelphia.
xxxiii
75 1
Kier, L.B dan Roche, E.B, 1996, 1588-1600, dalam Foye, W., Prinsip-Prinsip
Kimia Medisinal, diterjemahkan oleh Raslim Rasyid dkk, Gadjah Mada
University Press, Yogyakarta.
Kubinyi, H., 1993, QSAR : Hansch Analysis and Related Approaches, VCH, New
York.
Kuehne, M.E., Roland, D.M., Haffer, R., 1978, Studies in Biomimetic Alkaloid
Syntheses.2.Synthesis of Vincadifformine from Tetrahydro-β-carboline
through a Secodine Intermediate, http://www.ZuAufgabe14.pdf , 1,1-6,
diakses tanggal 14 Februari 2006.
Lee, K.W., Kwon, S.Y., Hwang, S., Lee, J.U., and Kim, H., 1996, Quantitative
Structure Activity Relationship (QSAR) Study on C-7 substituted
quinolone, Bull.Korean Chem. Soc., 17, 147-152.
Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat: Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi,
673-674, Penerbit ITB, Bandung.
Pranowo, H.D., 2004, Kimia Komputasi, 82-96, 147-161, Pusat Kimia Komputasi
Indonesia-Austria Universitas Gadjah Mada Yogyakarta, Yogyakarta.
Salter-Duke, B., Wong, M., Lloyd, T., Yates, B., and Cross, G., 2000, The
Australian Computational Chemistry via Internet Project: QSAR, Pure
&Appl.Chem., 69, 1137.
Sembiring, R.K, 2003, Analisis Regresi, edisi 2, 30-31, 210, Penerbit ITB,
Bandung.Siswandono dan Soekardjo, Bambang, 1995, Kimia Medisinal,
cetakan pertama, 324-327, Airlangga University Press, Surabaya.
Siswandono dan Soekardjo, B., 1995, Kimia Medisinal, cetakan pertama, 324-
327, Airlangga University Press, Surabaya.
xxxiv
76 1
Tahir, I., Mudasir, Yulistia, I., and Mustofa, 2005, Quantitative Structure-Activity
Relationship Analysis (QSAR) of Vincadifformine Analogues as the
Antiplasmodial Compounds of the Chloroquinosensible Strain, Indo.
J.Chem., 5 (3), 255-260.
Tracy, J.W dan Webster, L.T, 2001, Godman and Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics, edisi 10, 1072-1087, McGraw-Hill Companies Inc.,
USA.
Williams, D.A dan Lemke, T.L, 2002, Foye’s Principals of Medicinal Chemistry,
edisi 5, 869-870, 875-879, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia.
xxxv
77 1
Lampiran 1. Nilai-nilai parameter elektronik hasil perhitungan semiempiris PM3 senyawa penelitian Mustofa
qC1 qC2 qC3 qC4 qC5 qN6 qC7 qC8 qC9 momen ΔE
senyawa
(Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) dipol (D) (eV)
1 -0,0466 -0,1267 -0,0786 -0,1144 -0,1018 0,1600 -0,0500 0,0486 -0,1168 1,2040 8,3578
2 0,0453 -0,4468 0,0234 -0,1486 -0,0345 0,1561 -0,0766 0,0541 -0,1461 5,1240 7,9692
3 -0,0437 -0,1183 -0,0771 -0,1017 -0,1161 0,1897 0,0391 0,0348 -0,1175 5,4050 8,0659
4 0,0483 -0,4386 0,0239 -0,1366 -0,0496 0,1841 0,0251 0,0380 -0,1484 2,5080 7,8674
5 -0,0219 -0,1334 -0,0564 -0,0983 -0,1084 0,1868 0,0354 0,0347 -0,1130 4,2350 8,0398
6 -0,0628 -0,0935 -0,1045 -0,0440 -0,0834 0,0187 -0,0964 0,0297 -0,1046 3,7840 8,3414
7 -0,0413 -0,1086 -0,0845 -0,0387 -0,0770 0,0151 -0,0881 0,0278 -0,0995 3,0180 9,1839
8 -0,0624 -0,0982 -0,1047 -0,0496 -0,0802 0,0019 -0,0973 0,0244 -0,1066 2,1470 8,3487
9 0,0286 -0,4128 -0,0066 -0,0780 -0,0152 -0,0172 -0,0633 0,0200 -0,1348 4,9640 7,7152
10 -0,0487 -0,0965 -0,1003 -0,0492 -0,0761 0,0171 -0,1077 0,0185 -0,1079 2,3630 8,4682
11 -0,0614 -0,1040 -0,1035 -0,0561 -0,0726 -0,0246 -0,0685 0,0185 -0,1139 2,4070 8,6063
12 -0,0747 -0,0983 -0,0979 -0,0482 -0,0603 -0,0131 -0,0580 0,0275 -0,1280 6,9670 8,8125
13 -0,0386 -0,1401 -0,0545 -0,1138 -0,0483 0,0349 -0,0600 0,0293 -0,1301 4,3500 8,7446
14 -0,0626 -0,0985 -0,1052 -0,0495 -0,0814 0,0060 -0,1040 0,0253 -0,1072 1,7710 8,4163
15 -0,1012 0,0782 -0,1760 -0,0769 -0,0914 0,0360 0,0972 -0,0781 -0,0656 2,3180 8,5091
16 -0,0862 0,0447 -0,1495 -0,0886 -0,0740 0,0357 0,0970 -0,0750 -0,0860 3,5240 8,5700
i
78 1
Lampiran 2. Nilai-nilai parameter sterik dan hidrofobik hasil perhitungan semiempiris PM3 senyawa penelitian Mustofa
Senyawa grid (A2) volume (A3) refractivity (A3) polarizability (A3) mass (amu) log p
1 539,8000 954,7400 102,8500 38,1000 338,4500 0,7100
2 572,9800 1015,7400 109,0700 39,9400 383,4500 -0,1000
3 500,3500 879,8300 98,4500 35,5400 325,4100 0,3400
4 532,9800 942,4100 104,6700 37,3900 370,4100 -0,4800
5 532,5100 941,2000 105,9900 38,1700 404,3100 0,3900
6 557,9900 998,6600 106,7800 39,7100 383,4500 2,4300
7 589,0700 1059,6400 114,3100 42,3400 462,3400 2,4800
8 547,8400 979,3500 105,5000 39,8000 372,8900 3,0200
9 579,5000 1040,0300 111,7200 41,6400 417,8900 2,2000
10 566,6000 1020,5100 112,7500 42,4300 451,7900 3,6000
11 546,1500 982,5400 105,5500 39,7100 352,4800 3,2500
12 547,9700 986,8200 104,5500 39,4000 388,8900 4,2000
13 574,8700 1056,7700 114,4100 42,7600 464,3600 1,2700
14 549,8700 981,8300 105,5000 39,8000 372,8900 3,0200
15 543,7900 983,5400 108,7300 40,4300 382,4600 0,1900
16 628,9700 1134,0600 121,8500 45,6700 439,5100 0,7700
ii
79 1
i
80 1
Sum of Mean
Model Squares df Square F Sig.
1 Regression 2,6306 14 0,1879 0,9512 0,6774
Residual 0,1975 1 0,1975
Total 2,8282 15
2 Regression 2,6301 13 0,2023 2,0422 0,3763
Residual 0,1981 2 0,0991
Total 2,8282 15
3 Regression 2,6300 12 0,2192 3,3168 0,1762
Residual 0,1982 3 0,0661
Total 2,8282 15
4 Regression 2,6294 11 0,2390 4,8095 0,0713
Residual 0,1988 4 0,0497
Total 2,8282 15
5 Regression 2,6081 10 0,2608 5,9244 0,0316
Residual 0,2201 5 0,0440
Total 2,8282 15
6 Regression 2,5810 9 0,2868 6,9616 0,0141
Residual 0,2472 6 0,0412
Total 2,8282 15
7 Regression 2,5100 8 0,3138 6,9036 0,0097
Residual 0,3181 7 0,0454
Total 2,8282 15
i
81 1
Unstandardized Standardized
Coefficients Coefficients
t Sig,
Std,
Model B Beta
Error
5 (Constant) 15,6241 3,3388 4,6795 0,0054
qC1 10,5159 5,4412 1,0706 1,9326 0,1111
qC4 -32,2812 8,2877 -2,6105 -3,8951 0,0115
qC5 16,5090 4,9049 1,0142 3,3658 0,0200
qC7 5,6150 1,6022 0,9113 3,5046 0,0172
qC9 55,0047 13,4919 2,6774 4,0769 0,0096
Log P 0,9549 0,2102 3,2621 4,5436 0,0061
Polarisabilitas -0,3535 0,0762 -1,9696 -4,6376 0,0056
Massa 0,0102 0,0033 1,0015 3,0806 0,0275
Momen dipol -0,0388 0,0495 -0,1403 -0,7840 0,4686
ΔE -0,3754 0,2699 -0,3289 -1,3909 0,2230
i
82 1
Lampiran 6. Nilai-nilai parameter elektronik, sterik dan hidrofobik hasil perhitungan semiempiris PM3 senyawa hipotetik
turunan vinkadiformina
momen
qC1 qC4 qC5 qC7 qC9 polarizability mass
No. Senyawa log P dipol ΔE (eV)
(Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (Coulomb) (A3) (amu)
(D)
1 VN 1 -0,0470 -0,1036 -0,1017 -0,0541 -0,1053 0,4900 40,0200 372,8900 0,6683 8,2086
2 VN 2 -0,0449 -0,0905 -0,1164 0,0361 -0,1058 0,1200 37,4700 359,8600 4,4630 7,9305
3 VN 3 -0,0637 -0,0374 -0,0810 -0,0932 -0,0946 2,7900 41,7300 407,3400 1,8220 8,2341
4 VN 4 -0,0503 -0,0368 -0,0771 -0,1036 -0,0959 3,3800 44,3500 486,2400 2,4280 8,2516
5 VN 5 -0,0624 -0,0440 -0,0730 -0,0643 -0,1021 3,0300 41,6300 386,9200 2,3520 8,4525
6 VN 6 -0,0640 -0,0373 -0,0821 -0,0998 -0,0952 2,7900 41,7300 407,3400 1,6480 8,2870
7 VN 7 -0,0250 -0,1109 -0,0947 -0,0554 -0,1118 0,7700 40,7200 417,3500 0,7664 8,2997
8 VN 8 -0,0410 -0,0442 -0,0737 -0,0893 -0,1014 3,0700 42,4300 451,7900 1,8360 8,2183
9 VN 9 -0,0402 -0,0504 -0,0662 -0,0607 -0,1085 3,3000 42,3300 431,3700 2,4210 8,4417
10 VN 10 -0,0413 -0,0440 -0,0749 -0,0957 -0,1019 3,0700 42,4300 451,7900 1,7400 8,2712
11 VN 11 0,0277 -0,0722 -0,0189 -0,0612 -0,1324 1,6100 41,5500 428,4400 3,9850 7,7131
12 VN 12 0,0358 -0,1532 0,0092 -0,0591 -0,1680 0,4100 41,9700 430,4600 1,1140 8,2526
13 VN 13 0,0283 -0,0780 -0,0163 -0,0692 -0,1354 2,2000 41,6400 417,8900 5,3540 7,7309
14 VN 14 -0,0603 -0,1103 -0,0537 -0,0780 -0,1216 1,5900 42,1400 409,3600 1,8270 8,6384
15 VN 15 -0,0386 -0,1099 -0,0484 -0,0678 -0,1308 2,1800 44,7700 488,2500 1,0400 8,3071
16 VN 16 -0,0614 -0,1133 -0,0499 -0,0631 -0,1196 1,8200 42,0500 388,9400 0,4929 8,6318
17 VN 17 -0,0683 -0,1040 -0,0595 -0,0656 -0,1284 2,7800 41,7500 425,3500 3,4270 8,6096
18 VN 18 -0,0687 -0,1032 -0,0646 -0,0703 -0,1209 1,5900 42,1400 409,3600 0,3778 8,6574
19 VN 19 -0,0397 -0,1171 -0,0477 -0,0780 -0,1273 1,8600 42,8400 453,8100 1,6020 8,7517
20 VN 20 -0,0472 -0,1098 -0,0591 -0,0681 -0,1256 1,8600 42,8400 453,8100 0,1465 8,7793
21 VN 21 0,0584 -0,1533 0,0145 -0,0680 -0,1745 1,5800 44,6800 498,8000 4,4410 8,4089
22 VN 22 0,0271 -0,1499 -0,0012 -0,0720 -0,1635 1,0000 42,0600 419,9100 4,6020 8,1759
i
83 1
BIOGRAFI PENULIS
pendidikan di TK Maria Purworejo pada tahun 1989 selama dua tahun. Penulis
tahun 1997, kemudian di SLTP Bruderan Purworejo hingga tahun 2000. Setamat
SLTP, penulis melanjutkan studi di SMU Bruderan purworejo pada tahun 2000
sampai dengan tahun 2003. Setelah selesai menempuh pendidikan SMU, penulis