Inflamação

1. INTRODUÇÃO
A inflamação é um mecanismo de defesa natural do organismo a qualquer agressão
eventualmente sofrida, com o objetivo de proteção. Esta agressão pode ser trauma físico,
substancias químicas nocivas ou agentes microbiológicos.
Embora este mecanismo de defesa seja geralmente benéfico, efeitos maléficos são
comuns, estes ocorrem devido a uma resposta excessiva que pode causar lesão progressiva. Esta
resposta inflamatória é desencadeada pela liberação de mediadores químicos originados nos
tecidos lesados.
Os mediadores químicos específicos variam de acordo com o tipo de processo inflamatório.
Tem-se como exemplos:
 Histamina e 5-hidroxitriptamina (aminas);
 Prostaglandinas (lipídios);
 Bradicinina (pequenos peptídeos);
 Interleucina-1 (peptídeos maiores).

A ativação da cascata de inflamação, resumidamente pode ser apresentada da seguinte

maneira:

Liberação de mediadores químicos ® distúrbios na

membrana celular ® ativação da fosfolipase A ®
liberação de ácido araquidônico e seus metabólitos*,
fator ativador de plaquetas (PAF) e enzimas lisossômicas.

* Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandinas (PGs), tromboxanas (TXs), ácido hidroxieicosatetraenóicos e

hidroperoxieicosatetraenóicos, leucotrienos, lipoxinas e ácidos epoxieicosatetraenóicos.

Para a síntese da prostaglandina a partir do ácido araquidônico existem duas vias

principais. A primeira delas é a vida da cicloxigenase, onde as PGs, TXs e prostaciclinas (PGI 2)
são obtidas através da ação catalítica das enzimas cicloxigenases. A COX-1 é construtiva e
amplamente distribuída, enquanto a COX-2 é produzida em resposta a um estímulo inflamatório.
Enquanto, a segunda, é a via da lipoxigenase, onde a partir do ácido araquidônico é formado 5-
HPEYE, 12-HPETE e 15-HPETE.
Logo, as PGs estão associadas ao desenvolvimento da dor que acompanha a lesão ou
inflamação.

2. CASCATA DA INFLAMÇÃO
De maneira esquemática, toda a ativação da cascata de inflamação ocorre da seguinte
maneira:
 (TÁVORA, 2008)
3. MEDIADORES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO:
 Fosfolipase A2: hidrolisa os fosfolipídeos da membrana celular, liberando o ácido
araquidônico;
 COX-1: Constitucional, presente em células da mucosa gástrica, hipotálamo e
renais;
 COX-2: Condicional, presente somente em processos inflamatórios. Presente em
células em repouso (vasculares, epiteliais, muscular lisa e fibroblastos). Apresentam
menor efeito colateral gástrico e renal;
 L.O: transforma o ác araquidônico em uma série de HPETE (ác.
Hidroxiperóxieicosattraenóico);
 Prostaglandinas: Pertencem a classe dos eicosanoides (PGs, PGI, TxA, LT), são
produzidos em tecido de mamíferos e derivados de ácidos graxos insaturados.
Possuem um ciclopentano e cadeia carbônica de aproximadamente 20c;

 PGD2: Causa vasodilatação, broncoconstrição e inibe agregação plaquetária;

 PGF2 a : Causa broncoconstrição, contração do útero e luteólise;
 PGE2: Causa vasodilatação, broncoconstrição. É mediador da febre e hiperalgesia.
Também inibe a ativação de células inflamatórias;
 Leucotrienos: Causa vasodilatação na maioria dos vasos; quimiotaxia;
broncoconstrição; rubor adjacente por via intradérmica;
 Prostacicilina: Causa vasodilatação, fibrinólise e inibe agregação plaquetária;
 Tromboxano A2: Causa vasoconstrição, broncoconstrição e ativa agregação
plaquetária;
 FAP: Ocasiona vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. É responsável
por quimiotaxia e broncoconstrição.

Antiinflamatórios

A partir da compreensão do processo inflamatório, foi possível inferir algumas informações

a respeito de antiinflamatórios. Esses, são fármacos com a finalidade de controlar o processo
inflamatório, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo fisiológico nada mais
é do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo danoso. (TÁVORA,2008)

CLASSIFICAÇÃO
a) Segundo os diferentes mecanismos de ação:
 Fármacos antiinflamatórios não esteroidais (FAINES);
 Fármacos antiinflamatórios esteroidais (FAIES).

b) Segundo a estrutura química:

 Salicilatos;

 Derivados do p-aminofenol;
 Ácidos Aril e Heteroarilacético;

 Ácidos Aril e Heteroarilpropiônico;

 Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico);
 Derivados do pirazol;

 Oxicams;

 Inibidores Seletivos de COX-2.

Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

Na atualidade, existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado. (RANG e DALE, 2005).

Esses fármacos abrangem uma variedade de agentes, que como citados anteriormente,
pertencem a classes químicas distintas. Em relação ao efeitos que eles podem exercer, sabe-se
que apresentam ações antiinflamatórias, ação analgésica e ação antipirética. Todos esses efeitos,
em geral, estão relacionados a inibição da cascata do ácido araquidônico.

1. COX-1 e COX-2
Existem dois principais tipos de ciclooxigenases, a ciclooxigenase-1 (COX-1) e a
cicooxigenase-2 (COX-2). Ademais, recentemente, tenha sido identificada uma terceira isoforma,
a ciclooxigenase-3 (no entanto, as informações sobre esta enzima ainda são escassas).
A COX-1 é uma enzima constitutiva, expressa em muitos tecidos e, sob condições
fisiológicas, produz PGs necessárias à modulação das funções gastrintestinais, renais e a
homeostase vascular. A COX-2, está presente, principalmente, no cérebro e medula espinhal. É
induzida, em células inflamatórias. (PANCOTE, 2009)
A COX-1 e COX-2 são similares quanto à estrutura tridimensional e atividade enzimática.
Os resíduos de aminoácidos destas enzimas são essenciais para a transformação do ácido
araquidônico em PGG2. Inibidores seletivos de COX-2 não se ligam a Arginina 121, sítio de
ligação do ácido araquidônico e dos ácidos carboxílicos dos inibidores de COX-1, gerando um
antagonismo não competitivo. Devido a essa diferença estrutural foi possível obter efeito
antiinflamatório desprovido de efeitos colaterais ao nível gastrointestinal. (BARRETO, 2012)
 Visão esquemática dos sítios
de reconhecimento molecular
da COX-1e da COX-2
(BARRETO, 2012)

2. MECANISMO DE AÇÃO
De maneira geral, os AINE possuem três ações principais farmacologicamente desejáveis,
todas basicamente resultantes da inibição da ciclooxigenase do ácido araquidônico nas células
inflamatórias (isoenzima COX-2) e da consequente redução na síntese de prostanóides. Essas
ações incluem: (RANG e DALE, 2005)
 Ação antiinflamatória:
 prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, prostaciclina) está
associada a menor vasodilatação e, indiretamente, a menos edema. O acúmulo de
células inflamatórias não é reduzido.
 Efeito analgésico: a diminuição na síntese de prostaglandinas significa menor
sensibilização das terminações nervosas nociceptivas a mediadores da inflamação,
como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia resulta,
provavelmente, de uma redução da vasodilatação mediada pelas prostaglandinas.
 Efeito antipirético: deve-se, em parte, à diminuição da prostaglandina mediadora
(produzida em resposta ao pirógeno inflamatório, a interleucina-1), que é
responsável pela elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da
temperatura, causando febre. Os AINE reajustam o termostato e, por consequência,
regulam a temperatura. Sendo assim, a temperatura normal não é afetada por eles.

3. CLASSIFICAÇÃO DOS AINES

A atividade antiinflamatória dos AINEs ocorre, principalmente, devido ao bloqueio da COX,
por mecanismos distintos. Os fármacos presente no mercado, possuem características individuais,
no entanto, sua grande maioria se ligam às enzimas COX-1 e COX-2, com pequena
especificidade, inibindo assim a produção de PGs. Tal inespecificidade acarreta inúmeros efeitos
colaterais, que podem ser apontados como lesão gástrica. Outros efeitos colaterais são
considerados bastante relevantes, tais como toxicidade renal e cardiovascular, cuja ocorrência é
significativamente maior com os AINEs inibidores seletivos de COX-2.
Nas tabelas abaixo estão apresentadas as principais classes de inibidores, seletivos ou
não, e seus representantes.

Inibidores não seletivos da COX

Salicilatos:
 ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, trissalicilato de magnésio e
colina, salsalato, diflunisal, sulfassalazina, olsalazina.
Derivados do para-aminofenol:
 paracetamol.
Derivados do ácido acético:
 indometacina, sulindaco e etodolaco.

Derivados do Ácido Propiônico:
 ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno,
fenoprofeno, oxaprozina.
Ácidos heteroarilacéticos:
 tolmetina, diclofenaco, cetorolaco.
Ácidos antranílicos (fenamatos): ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico.
Ácidos enólicos (Oxicans): piroxicam, meloxicam, tenoxicam, sodoxicam, isoxicam,
ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, cinoxicam.
Outros Oxicans: nabumetona.
Tabela I. Classificação dos AINEs não-seletivos
 (PANCOTE, 2009)

Inibidores seletivos da COX –2

Furanonas diaril substituídas:
 rofecoxibe* (registro cancelado pela ANVISA)
Pirazóis diaril substituídos: celecoxibe.
Sulfonilanilidas: nimesulida.
Ácidos indolacéticos: etodolaco.
Outros coxibes: valdecoxibe, parecoxibe, lumiracoxibe, etoricoxibe
Tabela II. Classificação dos AINEs seletivos para COX-2 
 (PANCOTE, 2009)

4. REA DOS AINES

Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade antiinflamatória, baseado na estrutura
dos ácidos acéticos indóis, tendo como protótipo a indometacina. A Indometacina é um dos
AINEs mais potentes em uso até hoje. É mais potente como antipirético que o acetoaminofeno e o
AAS, apresentando uma potência analgésica 10 vezes mais potente que o ultimo.

A maioria dos AINEs possuem em comum:

 1 ácido central;

 1 anel aromático ou heteroaromático;

 1 centro lipofílico adicional (de cadeia alifática ou outro anel
aromático).

3.3 . Salicilatos: são analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. O ácido salicílico (representado

ao lado esquerdo) é utilizado desde o séc. XIX, descoberto em 1838 e sintetizado em 1860. É
usado localmente para retirada de calos e verrugas. Sua ação ocorre devido a
ligação na porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. O AAS é o único
AINE que modifica a COX através da formação de uma ligação covalente,
acetilando os resíduos de aminoácidos anteriormente citados.

É necessária toda a sua estrutura para desempenhar seus efeitos farmacológicos.

 Reduzindo sua acidez, diminui-se a atividade antiinflamatória;
 OH em para ou meta, gera perda de atividade;
 Halogênios no anel aromático, gera aumento de atividade e toxicidade;
 Substituições no C5 no ácido salicílico, gera um aumento da atividade
antiinflamatória;
  Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar podem ser obtido por: formação
de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila; substituição do grupo OH;
modificação de ambo os grupos funcionais.

O ácido acetilsalicílico (AAS) (representado ao lado direito) possui atividade

antiinflamatória, analgésica e antipirética. Além de ser antiagregante plaquetário
devido poder doar o grupo acetil. É o mais utilizado dentre os salicilatos. O salicilato
é o metabólito ativo, responsável por exercer o efeito farmacológico.

Dentre outros derivados salicílicos tem-se o salicilato de metila, o qual causa irritação tópica,
e por isso é usado somente em casos de mialgia e artrite; o salicilato de sódio que somente é
usado por via oral; e, a salicilamida, que apresenta atividade analgésica, mas nenhum efeito
antiinflamatório.

Na figura abaixo, pode-se observar outros salicilatos.

(TÁVORA, 2008)

Metabolismo
Os salicilatos são, na sua grande maioria, hidrolisados no trato gastrointestinal e no fígado.
Estes fármacos sobrem metabolização por estearases da mucosa digestiva, que hidrolisam a
ácido salicílico, e por esterases hepáticas que dão origem a vários metabólitos inativos.
 Metabolismo digestivo e plasmático: sofre rápida desacetilação. Ao exemplo do AAS,
há a formação de ácido acético e ácido salicílico.
 Metabolismo hepático:
a) reações de fase I: oxidação pelo cit.P-450 ® ácidos hidroxibenzóicos;
b) reações da fase II: conjugação ® ácido salicilúrico (conjugação com glicina)
 ® salicilacil-glucurônico (conjugação com ácido glucurônico)
® salicilfenil-glurônico (conjugação com ácido glucurônico)

A cinética da eliminação do ácido salicílico depende da dose, uma vez que o metabolismo é
limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Quando em doses terapêuticas, o ácido salicílico
é metabolizado no fígado e eliminado em 2-3 horas. A eliminação é essencialmente renal (90%) –
principalmente como ácido salicílico livre e metabólitos conjugados. 75% na forma de ácido
salicilúrico, 15% na forma de glucurônicos, 10% na forma de ácido salicílico. Assim como, a
eliminação é alterada de acordo com o pH urinário. (FILIPA, 2007)

(FILIPA, 2007)

3.2. Derivados do p-aminofenol: Tem como principal representante o paracetamol, metabólito da

acetanilida e da fenacetina. O paracetamol é um analgésico e antipirético, devido a inibição da
COX-1.

Dependendo da substituição da radicais pode ocorrer alterações na intensidade da

atividade biológica. No caso desses derivados, quando aumentada a basicidade, há uma
diminuição da ação.
Metabolismo
O acetaminofeno é rapidamente e quase completamente absorvido a partir do TGI. Ele tem
distribuição relativamente uniforme ao longo da maior parte dos fluidos corporais. Em comparação
aos outros AINEs, ele não inibe a ativação dos neutrófilos. O paracetamol é o substrato para a
isoenzima CYPIA2 do Cit P450, sendo metabolizado no fígado.
A figura a seguir demonstra, esquematicamente, como é feita a metabolização do
paracetamol no organismo.

(TÁVORA, 2008)

3.3. Ácidos Aril e Heteroarilacético: A atividade antiinflamatória aumenta com a acidez e

diminui com a substituição do grupo carboxílico por outro grupo menos ácido.
 A presença de análogos com amida torna o fármaco inativo;
 A presença do anel indólico, não é essencial para a atividade antiinflamatória.

Diclofenaco de Sódio: Os átomos de cloro forçam o anel benzênico para fora do pano,
favorecendo a ligação com o sítio ativo da COX. O diclofenaco está disponível em 120 países
diferentes, sendo talvez o mais usado no mundo. Em modelos animais de inflamação se mostrou
2 vezes mais potente que a indometacina e 450 vezes mais potente que o AAS. Na analgesia é 6
vezes mais potente que a indometacina e 40 vezes mais potente que o AAS. Como
antipirético é 2 e 350 vezes mais eficaz que a indometacina e o ASS, respectivamente.
(MAIA, 2010)
 Há certas substituições que acarretam no aumento da atividade, são elas: substituição na
posição 5; substituição na posição para com 
 grupos: F, Cl, CF3 e tiometil; substituintes no anel
indólico como: F, 
 CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Na Indometacina, por exemplo, pode-
se perceber este efeito. Do mesmo modo, para reduzir a atividade, faz-se a acilação do N indólico
com ácidos 
 carboxílicos alifáticos, gerando amidas.

Sulindaco: O anel indeno no lugar do anel indólico, mantém a atividade antiinflamatória e reduz
os efeitos colaterais no SNC e TGI. Tal alteração confere pouca hidrossolubilidade. Ao adicionar
um átomo de flúor, percebe-se um aumento do efeito analgésico aumenta. Assim como, a
presença do grupo sulfonil aumenta a solubilidade.

Tolmetina sódica: O anel pirrólico no lugar do anel indólico, mantém a atividade antiinflamatória.
No entanto, a substituição do CH3 em para por um Cl aumenta 4 vezes sua potência.

Etodolac: A presença de um gurpo alquil em R1 e ácido acético em R2 aumentam a atividade

antiinflamatória; Um grupo etil ou n-propil em R1 e/ou R3 gera composto mais potente; e, por fim, a
presença de uma cadeia ácida grande, um éster ou uma amida, inativam o composto.

3.4. Ácidos Aril e Heteroarilpropiônico: O ibuprofreno apresenta substituições no grupo α-metil,

do ácido Carboxóilico o que acarretou em melhora a atividade antiinflamatória e reduz seus efeitos
colaterais.
 O cetoprofeno é mais lipossolúvel que o ibuprofeno, devido a presença do anel aromático.
Ele possui atividade antiinflamatória, antipirética e analgésica.

O naproxeno possui a substituição no C6 com ácido naftilacético, gerando atividade

antiinflamatória máxima.
 A substituição por ácido naftilpropiônico aumenta a potência;
 Grupos lipofílicos (Cl, CH3S, CHF2O e CH3O) aumentam a potência;
 Grupos (COOCH3, CHO, CH2OH) mantém a atividade;
 O isômero (S) (+) é o mais potente.

Enquanto o centorolac possui grupo α-metil ligado ao anel pirrol.

3.5. Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico): As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo
com que este fique fora do plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória. O
mesmo faz o CF3 do ácido flufenâmico.
 O grupo NH é essencial para a atividade.
 Sua
substituição por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativamente a atividade.
 Os
derivados meta e para aminobenzóico são inativos.

3.6. Derivados do pirazol: Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.
 Podem causar

agranulocitose e outras discrasias fatais.
 No entanto, possuem a tendência de formar compostos
N-nitrosados, que são cancerígenos.
3.7. Oxicams: Estes fármacos possuem atividade antiinflamatória e analgésica.
 A atividade ótima acontece quando R1=CH3;
 Boa atividade quando R2=aril ou heteroaril;
 As maiores atividades foram ferificadas onde R2= anel 2-piridil ou 2-tiazolil;
 O isoxicam foi retirado do mercado europeu por gerar severas reações cutâneas;

 No piroxicam a estabilização do ânion enolato é feito pelo N da piridina:

(TÁVORA, 2008)
3.8. Inibidores seletivos pra COX-2:
Como mencionado anteriormente, estes fármacos promovem seus efeitos terapêuticos por
meio da inibição de ambas as enzimas, tanto da COX-1 quanto da COX-2, porém em intensidade
variada para as duas isoformas. AINES convencionais, tais como indometacina, ácido
acetilsalicílico e ibuprofeno são menos ativos contra COX-2 que contra COX-1.
Os AINEs tradicionais existentes, apresentavam sérios efeitos colaterais que limitavam a
sua utilização, principalmente a médio e a longo prazo, em enfermidades reumáticas crônicas.
Todos, de forma mais ou menos constante, traziam sérios transtornos gástricos e intestinais.
Também nos rins as complicações eram tão sérias que os antigos a denominavam de nefropatia
analgésica, caracterizada por necrose papilar, hipertensão arterial e, finalmente, insuficiência
renal.
Além disso, o uso prolongado destes AINES não seletivos, os quais inibem
consideravelmente a enzima COX-1, pode trazer consequências prejudicais para a integridade do
organismo, provocando efeitos adversos tais como:
 desconforto abdominal;
 náuseas;
 vômitos;
  dispepsias;
 úlceras e hemorragia gastrintestinal;
 insuficiência renal (EMERY, 1996).

Em razão dos efeitos prejudiciais provocados pela inibição da COX-1 e diante do

conhecimento sobre os perfis farmacológicos distintos entre as enzimas COX-1 e COX-2, foram
desenvolvidas, a partir da década de 90, drogas antiinflamatórias não esteroidais com a finalidade
de bloquear preferencialmente a enzima COX- 2, produzida a partir de estímulos inflamatórios,
sob condições patológicas, minimizando os efeitos colaterais no organismo e conferindo maior
segurança quando da utilização de AINES, principalmente no tratamento de doenças inflamatórias
crônicas, quando a mesma é utilizada por períodos extensos (EMERY, 1996).
Os inibidores seletivos de COX-2 estão entre as drogas mais utilizadas para o tratamento
de doenças como artrite reumatóide, osteoartite, artite idiopática juvenil e outras inúmeras
condições músculo esqueléticas crônicas, as quais geram dores, edema e dificuldade de
movimentação de uma ou várias regiões. (RIBEIRO, 2007)
O primeiro antiinflamatório lançado para comercialização a partir desse conceito foi o
meloxicam, desenvolvido a partir de uma molécula que apresenta atuação inibindo
preferencialmente a COX-2, mantendo um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINEs já em uso,
como o etodolaco e a nimesulida, também se mostraram inibidores preferenciais ou seletivos para
COX-2. Atualmente dispomos de alguns inibidores seletivos da COX-2: celecoxibe, paracoxibe,
lumiracoxibe, etoricoxibe.
Este grupo de medicamentos carece de um grupo carboxílico presente na maioria dos
AINEs e, por isso, são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de maneira seletiva, que difere
daquela dos outros antiinflamatórios. Apresentam baixa hidrossolubilidade, o que dificulta a sua
administração parenteral. (ABREU, 2006)

Estudos que envolvem a utilização de inibidores da COX-2 têm sido realizados na tentativa
de esclarecer melhor os efeitos desta enzima nos diversos tecidos do organismo, incluindo o
tecido ósseo, procurando avaliar os riscos e benefícios promovidos por esta droga, bem como os
mecanismos de ação que envolvem a inibição da COX-2 por tais medicamentos.

Evidências contemporâneas sobre inibidores seletivos de COX-2: (WANNMACHER, 2004)

 Apresentam eficácia analgésico-antiinflamatória relativamente similar à de alguns
dos demais AINE;
  Causam menos complicações gastrintestinais associadas;
 Recomendam-se para idosos e pacientes que apresentam maior risco de ulceração
e sangramento digestivo ou 
 intolerância aos AINE não-seletivos;
 Não substituem o ácido acetilsalicílico usado como antiplaquetário na prevenção
secundária de eventos trombóticos;
 Alguns estudos sugerem aumento de cardiotoxicidade associado ao uso,
necessitando-se de mais pesquisas para chegar a 
 conclusão mais definitiva;
 Os COXIB podem trazer complicações a indivíduos hipertensos, pois podem
interferir com o controle da pressão arterial.

4. Efeitos colaterais:
 Gastrointestinal: Todos AINEs tendem a tendem a causar efeitos adversos
gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos de estômago e
duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais quiescentes e causar dano tecidual
no trato gastrointestinal baixo, geralmente, após um longo período de uso. Por
inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas,
especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa
gástrica, acredita-se que esta seja a principal explicação para este efeito.
 Cardiovascular: Os inibidores seletivos da COX-2 vieram ao mercado com o
objetivo de promover ação antiinflamatória e alívio de sintomas, assim como os
AINEs tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No
entanto, alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos
cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação. No
aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e
células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de
tromboxano A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo
o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada à
vasoconstrição e ao remodelamento vascular. A COX-2 resulta na formação de
prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da
agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemente se identificou a COX-2 em
amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a
participação dessa enzima no processo inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira,
esses sistemas enzimáticos mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos
e a trombose.
 Renal: Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes
maneiras: hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (frequentemente
acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados
à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs.
 Hepático: Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de
AINEs; entretanto, insuficiência hepática é muito rara. Pacientes com AR quando
comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINEs, têm um risco dez
vezes maior de injúria hepática aguda. Exposição concomitante com outras
medicações hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de dano hepático em
 pacientes com AR. Hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco, incluindo
também FAN positivo e evidência histológica de hepatite crônica ativa.
 Pulmonar: Os AINEs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual
incidência de eventos adversos seja desconhecida. As principais reações
pulmonares que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis a
aspirina) e infiltrados pulmonares com eosinofilia.
 Hematológico: A neutropenia é uma complicação infrequente com o uso de AINEs,
ocorrendo em menos de 1% dos pacientes.
 Sistema nervoso central: Os efeitos dos AINEs no sistema nervoso central (SNC)
incluem meningite asséptica, psicose e disfunção cognitiva. Esses dois últimos são
mais comuns em pacientes idosos, particularmente com o uso da indometacina.
Meningite asséptica parece ser mais prevalente em paciente com lúpus eritematoso
sistêmico em tratamento com AINEs (em geral, ibuprofeno e naproxeno).
 Pele: Várias reações de pele podem ocorrer com o uso de AINEs. Reação severa
como a síndrome de Steven-Johnson é incomum. Rash mobiliforme e urticária
também são encontradas com o uso desta classe de drogas. (MONTEIRO)

5. REFERÊNCIAS:
ABREU, Regina Célia Fernandes de. Inibidores seletivos de COX-2: mitos e verdades, 2006. Disponível
em: <http://www.uff.br/mfl/outras_disciplinas/med_integral_infancia_adolescente/cox2.htm#Sobre>

BARRETO, Eliezer. Linha do tempo da Química Medicinal: Assim nascem os fármacos, 2012.
Disponível em: < http://ejb-eliezer.blogspot.com/2012_05_01_archive.html>

EMERY, P. Clinical implications of selective cyclooxigenase-2 inhibiton. Scand J Rheumatol. 1996;

102.

FILIPA, Eiras; et al. Farmacocinética do Ácido acetilsalicílico, 2007. Disponível em: <
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0607/aspirina/farmacocinetica.html>

MAIA, Rodolfo. Antiinflamatórios e Antitrombóticos, 2010. Disponível em: <

http://www.scribd.com/doc/38180106/Aula-08-06-2010-Antiinflamatorios-e-antitromboticos-Modo-de-
Compatibilidade#download>

MONTEIRO, Elainte. Os antiinflamatórios não esteroidais. O reumatologista – revisita, TEMAS DE

REUMATOLOGIA CLÍNICA - VOL. 9 - No 2 - MAIO DE 2008. Moreira Júnior Editora.

PANCOTE, Camila. Planejamento, síntese e avaliação biológica de derivados pirrólicos com

potencial atividade antiinflamatória, 2009.

RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.

RIBEIRO, Fernanda. Papel dos aines inibidores seletivos de cox-2 sobre o metabolismo e formação
ósseos ao redor de implantes de titânio. Revisão de literature. R. Periodontia - Setembro 2007 -
Volume 17 - Número 03

TÁVORA, Antonio. Apostila de Química Farmacêutica, 2008.

WANNMACHER, Lenita; et. al. Antiinflamatórios não-esteróides: Uso indiscriminado de inibidores

seletivos de cicloxigenase-2. ISSN 1810-0791 Vol. 1, Nº 2. Brasília, Janeiro de 2004
1. Histamina
1.1. Histórico: A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente
basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células
enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação. A
histamina pertence à classe das aminas biogênicas e é sintetizada a partir do aminoácido
histidina, sob ação L-histidina decarboxilase (HDC), a qual contém piridoxal fosfato (vitamina B6).
A histamina é um potente mediador de numerosas reações fisiológicas. (CRIADO, 2010)
A histamina foi obtida por síntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus e Vogt. Em
1910 foi isolada do esporão de centeio, por Barger e Dale, tendo sua atividade biológica
(estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta. Em 1927, Best e colaboradores
isolaram-na do fígado e pulmões. Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina é liberada de tecidos
agredidos e em interações de antígeno-anticorpo. Em 1949, Jones sintetizou o betazol, isômero
da histamina. (TAVORA, 2008)

1.2. Metabolismo: A histamina é biossintetizada nos mastócitos, sendo armazenada nos grânulos
de heparina, dos quais pode ser liberada por: antígenos, venenos, toxinas, enzimas proteolíticas
(tripsina), detergentes e várias aminas. Ela é sintetizada a partir da histidina, numa reação de
descarboxilação catalisada pela L-histidina descarboxilase. O fígado metaboliza a histamina a
subprodutos inertes. A seguir, esses produtos de degradação podem sofrer oxidação adicional ou
conjugação com ribose. (GOLAN, 2009)

GOLAN, 2009

1.3. Química: A histamina (5-imidazoletilamina ou β-aminoetilimidazol) existe em 2 formas que

não podem ser separadas, onde no pH fisiológico, o átomo de nitrogênio amínico da cadeia lateral
é protonado.
  Formas iônicas: No pH fisiológico, a principal forma é a monocatiônica,
representando cerca de 96% das formas.

(UFPR)

 Conformações da forma monocatiônica: Segundo Ganellin, a conformação

essencial para a histamina interagir com o receptor H1 é a que a cadeia lateral está
completamente estendida (trans) e todos os átomos de carbono e nitrogênio são
coplanares ao anel imidazólico. Sendo ainda muito provável que a histamina deva
sofrer mudança conformacional durante a interação com o receptor H 1. (TÁVORA,
2009)

(UFPR)

1.4. Propriedades farmacológicas. A histamina possui um amplo espectro de ações, que

envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Ela apresenta efeitos fisiológicos no
organismo, esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as
terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC. É um dos mediadores
químicos dos processos alérgicos, incluindo o choque anafilático. Entre suas ações fisiológicas
tem-se:
 Contração do músculo liso brônquico e intestinal nos seres humanos;
 Dilatação ou a constrição de determinados vasos sanguíneos;
 Dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Na presença de infecção
ou de lesão, a dilatação faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com
sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de
reparo na área lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos
inflamados;
 Provoca contração das células endoteliais vasculares. A contração destas podem
causar a formação de pápulas e eritemas;
  Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e
frequência das contrações cardíacas.
 O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a
secreção ácida induzida pela gastrina. (GOLAN, 2009)

1.5 Receptores: Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação aos receptores HR1,
HR2, HR3 e HR4. Todos esses receptores pertencem à família dos receptores acoplados à
proteína G (CRIADO, 2010). As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos mensageiros
e na sua distribuição tecidual.
 O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, o que,
depois de todo o desenvolvimento da cascata, resulta em fosforilação de numerosas
proteínas alvo citosólicas. Isso pode causar tanto contração como dilatação,
dependendo do lugar que o músculo está localizado. As respostas teciduais
específicas à estimulação dos receptores H1 incluem: (1) edema, (2)
broncoconstrição e (3) sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias.
 A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico
no estômago. Esse subtipo é expresso nas células parietais da mucosa gástrica. Os
receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em
algumas células imunológicas e em certos neurônios pré-sinápticos.
 Os receptores H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos
efeitos da histamina. Os receptores H3 foram localizados em vários tipos celulares,
incluindo neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no
estômago.
 Os receptores H4 são encontrados em células de origemhematopoiéticas,
principalmente em mastócitos, eosinófilos e basófilos.

Os dois últimos receptores apresentam descobertas recentes, e ainda vem sido

desenvolvido inúmeros estudos a respeito de ambos. O conhecimento das diversas ações da
histamina levou ao desenvolvimento de vários agentes farmacológicos importantes, que regulam
os efeitos da histamina nos estados patológicos. (GOLAN, 2009)

2. Anti-histamínicos
2.1. Introdução: A inibição farmacológica da histamina se a partir de três vias:
 administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou
antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4. Os
mecanismos de ação dos anti-histamínicos H1 envolve a estabilização da
conformação inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalização que
levariam à resposta inflamatória.
 A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida
pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. Esses
compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos
mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação.
 A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar
funcionalmente os efeitos da histamina.
 Os anti-histamínicos são antagonistas competitivos da histamina, bloqueando os seus
receptores H1 ou H2. A ativação do primeiro resulta em vasodilatação capilar. A ativação do
segundo estimula a produção de suco gástrico. Os anti-histamínicos são usados como:
antialérgicos, anti-ulcerosos, antitussígenos, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-parkinsonianos,
antieméticos.
Os efeitos colaterais mais comuns são: sedação, zumbidos e distúrbios na coordenação do
sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insônia, tremores, irritabilidade, convulsões, fadiga,
cefaleia e antecipação menstrual.

2.2. Histórico.
Fourneau, em 1933, sintetizou o 1° anti-histamínico, o β-(5-isopropil-2- metilfenoxietil)
dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937. A substituição isostérica do oxigênio
etéreo por um grupo amino, visando a agentes anti-histamínicos mais potentes, resultou no
Antergan, chamado oficialmente fembenzamina. Este foi sintetizado por Mosnier e testado por
Halpern, em 1942, sendo o 1° membro do grupo das etilenodiamínas. Esta substância foi o
primeiro anti-histamínico usado na terapêutica.

Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E no mesmo ano

Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina. A síntese e triagem posteriores de
milhares de novos compostos enriqueceram o arsenal terapêutico com cerca de 50 agentes anti-
histamínicos. (TÁVORA, 2008)
A gênese de agentes anti-histamínicos através da modificação molecular pode ser
observada na figura a seguir.

(TÁVORA, 2008)
 Em 1966, para explicar a ação dual da histamina (vasodilatação capilar e produção de suco
gástrico) Ash e Schild aventaram a hipótese de que há dois receptores para a histamina: H 1 e H2.
Atualmente, já se sabe da existência de receptores H3 e H4 e fármacos que o bloqueiam estão em
estudos.

2.3. Classificação
 Anti-histamínicos H1;
 Anti-histamínicos H2
 Anti-histamínicos H3;
 Anti-histamínicos H4

2.4. Interação da histamina com os receptores:

(PATRICK, 1995)

3. Anti-histamínicos H1: São as drogas mais prescritas no mundo e, embora tenham eficácia
semelhante no tratamento de pacientes com rinoconjuntivite alérgica, urticária e outras doenças
alérgicas, diferem de forma importante quanto à sua estrutura química, farmacologia clínica e
potencial de toxicidade.
Na atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: os anti-
histamínicos de primeira geração e de segunda geração. Também podem ser denominados
clássicos ou sedante e não clássicos ou não sedante no que diz respeito à sua atividade no
SNC.

3.1. Mecanismo de ação: Historicamente, os anti-histamínicos H1 eram designados como

antagonistas dos receptores H1. Entretanto, os avanços recentes na farmacologia da histamina
demonstraram que os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos, mais do que antagonistas dos
receptores.
Os receptores H1 parecem coexistir em dois estados de conformação - as conformações
inativa e ativa - que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico. No
estado basal, o receptor tende à sua ativação constitutiva. A histamina atua como agonista para a
conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em
comparação, os anti-histamínicos são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se
preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado
inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos
reduzem a atividade constitutiva do receptor. (GOLAN, 2009)

3.2. Relação estrutura atividade

Os anti-histamínicos que atuam no receptor H1 são representados pela fórmula geral:
 Onde X pode ser oxigênio, nitrogênio ou carbono.

 Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada;
 Se X for N são mais ativos e mais tóxicos;
 Se X for CH os anti-histamínicos são menos ativos e menos tóxicos;
 O N terminal deve ser necessariamente, terciário;
 Derivados dimetílicos possuem atividade mais intensa do que outros homólogos;
 A cadeia alquílica entre X e N, para atividade ótima, deve possuir 2 átomos de
carbono;
 A atividade ótima é obtida quando R e R1 são aromáticos;
 Um agente anti-histamínico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizável e um
dipolo central.

Sabe-se que a histamina existe em 2 conformações preferidas e pode, portanto, exercer

duas ações biológicas distintas, dependendo da presença de um ou de outro dos receptores
complementares. Com isso, foi proposto que a interação da histamina com o receptor se daria por
3 pontos:
a) Atração eletrostática entre o N+ da cadeia lateral e o sítio I do receptor;
b) Ponte de hidrogênio entre o N3 do anel imidazólico e o sítio II;
c) Ponte de hidrogênio entre o N1 do anel imidazólico e o sítio III; (TÁVORA, 2008)

Os anti-histamínicos H1, atuando como antagonistas competitivos da histamina, podem desalojar a

histamina de sua ligação ao sítio específico do receptor. Seus grupos aromáticos volumosos
formam ligações adicionais com o sítio inespecífico do receptor através de interações de Van der
Waals, transferência de carga e hidrofóbicas.
Em relação as formas tautoméricas da histamina tem-se o tautômero NT-H (azoto encontra-
se mais distante da cadeia lateral) e Nπ-H. O tautômero NT-H representa a forma da histamina
farmacologicamente ativa uma vez que é a forma eletricamente carregada devido ao efeito
indutivo negativo da cadeia lateral. A tautomeria influencia a atividade sobre os receptores
(PINTO, 2012).

3.3. Anti-histamínicos H1 de primeira geração: A estrutura básica dos consiste em dois anéis
aromáticos ligados a um arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divididos em
seis subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas - etanolaminas,
etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas, fenotiazinas e piperidinas.

Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são compostos neutros em pH fisiológico, que

atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. Em contrapartida, os anti-histamínicos H1
de segunda geração são ionizados em pH fisiológico e não atravessam apreciavelmente a barreira
hematoencefálica. Essa diferença na penetração, responde pelo grau diferencial de sedação
associado ao uso dos anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações. Esta classe é
rapidamente absorvida e metabolizada o que exige a sua administração em 3 - 4 tomadas diárias.

3.3.1. Derivados da Etanolamina: Possui como estrutura geral a seguinte representação:

 Usos: casos de náuseas, insônia, reações anafiláticas

 Efeitos colaterais: sedação e sono

 Difenidramina.
 É o protótipo desta classe.
 Trata-se do fármaco

de escolha para uso parenteral no tratamento de reações anafiláticas.
Apresenta também atividade antiemética e antiparkinsoniana.

 Carbinoxamina.
 É a que apresenta menor incidência de

sonolência dentre as de sua classe.

3.3.2. Derivados da Etilenodiamina: Apresenta a seguinte estrutura como modelo:

A tripelenamina é o protótipo desta classe. O metapirileno foi retirado do mercado em

diversos países, por causar câncer hepático em animais.
  Usos: distúrbios alérgicos, antieméticos, adjuvante à anestesia geral.

3.3.3. Alquilamina: Possui como estrutura geral:

Alguns fármacos desta classe são utilizados como misturas racêmicas (clorfenamina),
embora os isômeros dextrorrotatórios (dexclorfeniramina) sejam mais ativos.
Na triprolidina, é ativo, somente o isômero em que o grupo pirrolidinometílico está em
posição trans com relação ao grupo 2-piridílico. Outros anti-histamínicos desta classe incluem a
feniramina, pirrobutamina, etc.

 Usos: processos alérgicos


 Efeitos colaterais: sedação e sono (em menor proporção)

3.3.4. Derivados da Piperazina: sua estrutura geral é:

 A ciclizina e meclozina são usados na profilaxia de enjôos de viagem.
A cinarizina é utilizada em dermatoses alérgicas, rinite vasomotora e rinite alérgica.
Contudo, seu principal uso é na insuficiência vascular periférica, sobretudo cerebral, causada pela
arteriosclerose, pois é um bom vasodilatador cerebral.

3.3.5. Derivados tricíclicos: Este grupo apresenta mais de uma variação estrutural como
referencia, entre eles tem-se as fenotiazinas e dibenzociclopentanos/heptanos.

Exemplos:

 Prometazina:
 É um anti-histamínico muito potente, mas por seus efeitos

sensibilizantes não é aconselhável para uso tópico.
 É usada como antialáegico,
antiemético e como adjuvante à anestesia geral.
 Antazolina.
 É usada topicamente, em conjuntivites alérgicas, por sua baixa
incidência de efeitos sensibilizantes.
 Ciproeptadina.
 É usada para aliviar pruridos associados aos distúrbios cutâneos
(urticária, dermatite alérgica, neurodermatite). Possui efeitos antiserotoninérgicos.
 Isotipendila.
 É isóstero da prometazina, sendo mais potente que esta, contudo
com duração de ação menor.
3.4. Anti-histamínicos H1 de segunda geração: Estes fármacos podem ser estruturalmente
divididos em quatro subclasses: alquilaminas, piperazinas, talazinonas e piperidinas. Os anti-
histamínicos H1 de segunda geração amplamente utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e a
fexofenadina. Estes, são ionizados em pH fisiológico e não atravessam apreciavelmente a
barreira hematoencefálica. As diferenças na lipofilicidade entre os anti-histamínicos H1 de primeira
e de segunda gerações respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais,
notavelmente a tendência a causar depressão do SNC (sonolência). (GOLAN, 2009)
Os fármacos de segunda geração, possuem alta afinidade e seletividade pelo receptor H1.
Após administração oral nas doses habituais, atingem rapidamente seu pico de concentração nos
tecidos. A ação da maioria deles se inicia 1 - 2 horas após a administração, sendo seu efeito
manifestado por 24H, podendo ser empregado uma vez ao dia.

Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os

sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. Os anti-histamínicos H1 bloqueiam fortemente o
aumento da permeabilidade capilar necessário para formação de edemas e pápulas.

4. Anti-histamínicos H2: Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido pela

competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das
células parietais
4.1. REA com a Histamina: São estruturalmente aparentados à histamina.

Contêm o grupo imidazólico ou isóstero e uma cadeia lateral, com pequena ramificação na
extremidade, constituída de 8 átomos, dos quais o 2°, o 5° e o 7°, são N amínicos secundários; o
grupo da extremidade, metiltiouréico ou metilguanidínico, é polarizado, e essa característica
provavelmente possibilita a ligação deste grupo às adjacências do receptor, de conformidade com
a teoria da charneira, conferindo a estes compostos a propriedade de antagonistas. (TÁVORA,
2009)

 Anel imidazólico;
 Substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo);
 R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica;

 S maior potência que C;

 Substituinte guanidina;

 Y = grupo que puxa elétrons(diminui basicidade da guanidina que então não protona
em pH fisiológico)

4.2. Cimetidina: É o composto protótipo da classe, ele inibe os receptores H2 e, por

consequência, a secreção gástrica. Esta droga não apresentou os mesmos efeitos tóxicos
apresentados pelos compostos similares, sintetizados anteriormente e mostrou-se mais ativo. O
efeito antagonista H2 deu-se devido ao bioisosterismo com o grupo tio-ureia o que proporcionou a
atividade. Verificou-se que a cimetidina inibe o citocromo P-450. Este é um sistema de enzima
importante no metabolismo de drogas e cuidados devem ser tomados se outras drogas são
administradas ao mesmo tempo que a cimetidina, uma vez que pode inibir o metabolismo destes
medicamentos, levando a níveis sanguíneos mais elevados, e efeitos tóxicos. Sendo assim, deve
ser tomado cuidado quando a cimetidina ingerida junto com outras drogas tais como o diazepam,
lidocaína, varfarina, ou teofilina. (PATRICK, 1995)

 Apresenta metabolismo de 1ª passagem;

Outros estudos de análogos de cimetidina mostrou que o anel de imidazol pode ser
substituído por outro átomo de nitrogênio - contendo anéis heterocíclicos. A substituição por um
anel furano, levou a descoberta da ranitidina.

4.3. Ranitidina: A ranitidina tem menos efeitos colaterais do que a cimetidina, dura mais tempo, e
é dez vezes mais ativos, talvez essa diferença resida no fato de que os anéis interagem de
maneira diferente com o receptor.

4.4. Famotidina e Nizatidina: Durante 1985 - 1987 duas novas drogas antiúlcera foram
introduzidas para o mercado famotidina e nizatidina.

 Famotidina é 30 vezes mais ativo do que a cimetidina in vitro. A cadeia lateral

contém um grupo sulfonilamida enquanto que o anel heterocíclico imidazol de
cimetidina foi substituída com um anel de 2-guanidino-tiazol;
 O grupo de ligação sulfonamida não é essencial e pode ser substituída com uma
variedade de estruturas, desde que eles sejam planas, tenham um momento dipolo,
e sejam capazes de interagir com o receptor por ligação de hidrogênio;
 Um baixo pKa não é essencial, o que permite uma maior variedade de grupos
planares a ser usado do que é possível para a cimetidina;
 A atividade é ótima para um comprimento de cadeia de quatro ou cinco unidades;
 Substituição de enxofre com um grupo CH2 aumenta a atividade;
 A modificação da cadeia é possível, por exemplo, a inclusão de um composto anel
aromático;
 Um substituinte metil na posição orto na cadeia conduz a uma redução na atividade;
 Três dos quatro átomos de hidrogénio nos dois grupos NH2 são necessários para a
atividade.
 Na nizatidina tem-se a presença de um anel tiazólico.

Os receptores H2 estão presentes numa série de órgãos e tecidos, mas a sua função
principal é em a secreção ácida. Como resultado, os antagonistas H2 são extremamente seguro e,
principalmente, livre de efeitos colaterais. Os quatro agentes mais utilizados no mercado é a
cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Eles inibem a todos os aspectos da secreção
gástrica e são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal, com uma meia-vida de 1 - 2
h. Cerca de 80 por cento das úlceras são curados após 4-6 semanas. (PATRICK, 1995)
Abaixo tem-se alguns dados comparativos entre os representantes desta classe:
 (FELLI, 2012)

De um modo geral, os antagonistas H2 são bem tolerados, contudo, podem ocorrer efeitos
adversos ocasionais mínimos como diarreia, cefaleias, dores musculares, obstipação e fadiga.
Ainda mais raros e geralmente associados à administração intravenosa dos antagonistas H2 são
os efeitos a nível do SNC nomeadamente alucinações e confusão. Estes efeitos são pouco
significativos uma vez que as doses terapêuticas usadas são suficientemente baixas. (PINTO,
2012)

5. Anti-histamínicos H3: Os receptores H3 foram descobertos em 1983 por Schwartz e

colaboradores como um auto-receptor pré-sináptico, que medeia a síntese de histamina e inibe a
sua libertação a partir de neurónios histaminérgicos do córtex cerebral. (PINTO, 2012)

REFERÊNCIAS:

CRIADO, Paulo Ricardo; et al. Histamina, receptores de histamina e anti-histamínicos: novos

conceitos. An Bras Dermatol. 2010;85(2):195-210.

FELLI, Vania Maria Andres. Fármacos para tratar doenças gastro-esofágicas. 2012

GOLAN, David E; et al. Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2ª ed.

Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2009

PATRICK, Graham, L. An Introcudtion to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 1995

PINTO, Ana Leonor Neto. Anti-histamínicos H3: Uma nova classe terapêutica. Universidade Fernando
Pessoa. 2012

TÁVORA, Antonio. Apostila de Química Farmacêutica, 2008.

UFPR. Histamina e Agentes Anti-Histamínicos. Química Farmacêutica.

Hipnoanalgésicos
1. Introdução:
Os hipnoanalgésicos são fármacos que deprimem o Sistema Nervoso Central (SNC)
eliminando ou reduzindo a sensação de dor, sem causar a perda de consciência, ativando
receptores opióides. Eles agem complexando-se com múltiplos receptores estereoespecíficos, em
muitos locais do SNC, no sistema nervoso periférico e no sistema nervoso entérico. (FERREIRA,
2005)
Este grupo de fármacos foi anteriormente denominado de hipnoanalgésicos ou narcóticos,
sendo atualmente utilizado o termo opióide para todos os fármacos naturais ou sintéticas,
agonistas ou antagonistas, semelhantes a morfina.
A morfina foi descoberta pelo farmacêutico alemão Sertürner em 1803 e a definição de sua
estrutura foi realizada por Robinson. A morfina é obtida de uma planta chamada Papaver
somniferum, conhecida como papoula do oriente. Ao se fazer cortes na cápsula da papoula,
quando ainda verde, obtém-se um suco leitoso, o ópio. Quando seco, este suco passa a se
chamar pó de ópio, onde existe várias substâncias com grande atividade, sendo a mais
conhecida a morfina. Depois de refinado o pó, serve para a manufatura de medicamentos
considerados pelas convenções internacionais e pela legislação brasileira como narcótico ou
entorpecente, isto é, drogas e fármacos que produzem hipnose e analgesia. Os fármacos
sintéticos chamados opiáceos são também classificadas como narcóticos.
Gravações e escritos antigos revelam que o ópio era conhecido pelos primitivos médicos e
usado centenas de anos antes do advento do cristianismo. Os povos antigos já conheciam as
propriedades curativas das plantas, como as da papoula e do suco extraído, o ópio.
Na Europa renascentista, o ópio era utilizado como remédio, para os mais diversos males,
e foi também empregado no tratamento da histeria, sendo considerado por alguns autores como a
primeira droga a ser ministrada no tratamento de doenças mentais.
A morfina é o mais ativo alcalóide de ópio, com o teor de 10% de seu peso, e se apresenta
sob a forma de cristais solúveis, servido para a preparação de numerosos derivados, como a
diamorfina, codeína, codetilina, heroína, metopon e outros. (TÁVORA, 2008)
Modificações estruturais da morfina: etilmorfina (introduzida na medicina em 1898),
diacetilmorfina (heroína; 1º pró-fármaco sintético, obtida em 1874 e introduzida como analgésico,
antidiarréico e antitussígeno em 1898). (TINDADE)
Estes fármacos elevam o limiar de percepção da dor.
 Também chamados de analgésicos
narcóticos ou opióides. Dores severas ou agudas geralmente são tratadas mais efetivamente com
os hipnoanalgésicos ou agentes opióides.
Resumidamente, tem-se como um breve histórico os seguintes fatos:
 1803: Isolamento da morfina  atividade analgésica;
 1833: Químicos da Macfarlane-Smith (Edimburgo-Escócia)  isolamento e
purificação de morfina em escala comercial;
 1853: Seringa hipodérmica  uso injetável da morfina;
 1881: Identificação de grupos funcionais da morfina;
 1925: Proposição da estrutura química da morfina;
 Sir Robert Robinson (1886-1975) Universidade de Oxford: Prêmio Nobel em Química
em 1947  investigação de produtos naturais de importância biológica,
especialmente alcaloides;
  1952: Síntese total da morfina;
 1968: Validação por cristalografia de raios-X da estrutura proposta por Robinson;
 1970s: Receptores na membrana das células nervosas que interagiam com opióides
 morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes naturais dos
receptores;
 1975: Isolamento de compostos endógenos com atividade opióide. (CARVALHO,
2012)

2. Classificação: Podem ser classificados nos seguintes grupos:

 Compostos naturais do ópio
Derivados Fenantrênicos: morfina, codeína e tebaína;

 Derivados Benzilisoquinólicos: papaverina e noscapina;
 Compostos semi-sintéticos: heroína, hidromorfona, etorfina, dionina;
 Compostos sintéticos: meperidina, fentanila, metadona, remilfentanil, alfentanil;
 Compostos de ação mista: butorfanol, buprenorfina, pentazocina;
 Antagonistas opióides: naloxona, diprenorfina, nalorfina.

3. Receptores analgésicos:
Os grupos de ligação importantes para os receptores são, por exemplo, o fenol, o anel
aromático, e o centro de azoto ionizados. No entanto, existem diferenças sutis entre cada receptor
que pode distinguir, entre os detalhes mais finos de diferentes moléculas analgésicas. Como
resultado, alguns analgésicos não mostrem preferência por um receptor ou interagem de maneiras
diferentes. (PATRICK, 1995)
 Mi: analgesia supraespinhal, depressão respiratória, euforia e dependência;
 Kappa: analgesia espinhal, miose, sedação, disforia;
 Sigma: alucinação, estimulação vasomotora e respiratória;

4. Mecanismo de ação:
Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de sua
ação sobre os receptores opióides. Os locais de ação analgésica incluem o cérebro, o tronco
encefálico, a medula espinal e as terminações nervosas periféricas aferentes primárias, conforme
descrito anteriormente. Através de receptores no centro de controle respiratório medular, na zona
quimiorreceptora medular e no trato gastrintestinal, os opióides também provocam depressão
respiratória, náusea e vômitos e obstipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem
causar sedação, confusão, tontura e euforia.
O uso de opióides está frequentemente associado ao desenvolvimento de tolerância, em
que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de seu efeito
terapêutico. Além disso, pode ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do
tratamento resulta no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência característica.
Os receptores opióides pertencem à família dos receptores acoplados com a proteína G e
inibem a adenilato ciclase, assim reduzindo o conteúdo intracelular de cAMP. Todos os três
subtipos de receptores exercem este efeito e eles também exercem efeito sobre os canais iônicos
através de proteína G diretamente acoplada ao canal. Desta forma, os opióides promovem a
abertura dos canais de potássio e inibem a abertura dos canais de cálcio dependentes da
voltagem, que são os principais efeitos vistos ao nível da membrana. Estes efeitos de membrana
reduzem a excitabilidade neuronal e a liberação do transmissor. Portanto, o efeito global é
inibitório ao nível celular. Contudo, os opióides aumentam a atividade em algumas vias neuronais
por inibir o disparo dos interneurônios inibitórios. Ao nível celular, todos os três subtipos de
receptores medeiam efeitos muito semelhantes, embora a distribuição heterogênea dos
receptores signifique que neurônios e vias particulares sejam afetadas seletivamente por
agonistas diferentes. (RANG & DALE, 2005)
O grupo farmacofórico, estrutura (a) na figura abaixo, é o responsável pela ação
farmacológica desta família de substâncias. As encefalinas (opióides endógenos) e certos
hipnoanalgésicos não apresentam o anel piperidínico, contudo, apresentam um resíduo tiramínico,
estrutura (b), também presente nos opiáceos e em muitos de seus análogos sintéticos.
(FERREIRA, 2005)

(FERREIRA, 2005)

5. Relação Estrutura Atividade: De maneira geral, tem-se as seguintes alterações:

(FERREIRA, 2005)

5.1. Alterações em C3, C6 e na dupla ligação de C7 e C8.

  A inversão da configuração do carbono 6: aumenta analgesia, pois o centro quiral
está invertido.
 A codeína que é 15% menos analgésica que a morfina, devido ao grupo metóxi em
C3.
 A morfinona é 2 vezes menos potente que a morfina, devido ao grupo cetona em
C6.
 A hidromorfona tem sua atividade analgésica aumentada pelo grupo cetona em C 6
e pela retirada ligação dupla entre C7 e C8.
 A heterocodeína é 6 vezes mais potente para a atividade antitussígena, devido ao
grupo metóxi em C6.
 A heroína é 3 vezes mais potente que a morfina, além de possuir maior
lipossolubilidade e com grande poder de penetração no SNC, devido aos grupos
acetóxi em C3 e C6.
 Ocorre redução da atividade analgésica em 90%, com a quebra da ligação etér do
anel tetrahidrofurano e com a adição de um grupo OH em C4 do anel aromático.
 O aumento na atividade ocorre devido a:
Retirada da dupla ligação entre C7 e C8.
Retirada da dupla ligação entre C7 e C8 e a adição de um grupo metóxi em C3;
Retirada da dupla ligação entre C7 e C8 e a adição de um grupo cetona em C6.

5.2 . Alterações na substituição do R em N.

Se R for:
 H: Reduz em 75% a atividade analgésica;
 CH3: Ótimo agonista com afinidade e 
 atividade aumentada;
 CH2-CH3: agonista com atividade semelhante
 a da morfina;
 CH2-CH2-Fenil: agonista com atividade 
 aumentada 14 vezes;
 Grupo muito volumoso: gera antagonista da morfina.

5.3. Alterações nos Anéis.

 O rompimento da ponte etérea (anel tetrahidrofurano) e a adição de uma hidroxila
(OH) em C4, reduz em 90% a atividade;
 A adição de uma OH em C14 e saturação da ligação dupla entre C7 e C8, aumenta
em 10x a analgesia da molécula (oximorfona);
 A adição de uma OH em C14, de um grupo OCH3 em C3 e saturação da ligação dupla
entre C7 e C8 gera a oxicodona com atividade igual a da morfina;
 A adição de um CH2, de uma dupla ligação em C6 e a retirada da dupla ligação entre
 C7 e C8, aumenta em 80x a atividade da molécula.

6. Morfina:
Principal alcaloide de ópio e foi muito usada como analgésico para aliviar as dores. Depois,
com a introdução dos narcóticos sintéticos e outros fármacos analgésicos, a aplicação da morfina
na terapia foi diminuindo, embora seja ainda considerado um protótipo de fármaco narcótico. A
euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerância se forma rapidamente.
 Protótipo [5 anéis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-)
→ levógiro];
 5 a 10% do ópio;
É usada no tratamento de dores intensas a difusas, e apresenta os seguintes efeitos:
 Efeitos Centrais: analgesia; euforia; sedação; depressão respiratória; depressão do
centro vasomotor (hipotensão postural); miose; náuseas e vômitos; supressão da
tosse;
 Efeitos Periféricos: constipação; espasmo biliar; constrição do esfíncter de Oddi;
vasodilatação e coceira (libera histamina). (GOLAN, 2009)

7. Derivados da Oripavarina
 Oripavina: Não é usada;
 Etorfina: 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolúvel e maior afinidade pelo
receptor). Usada na captura de animais selvagens de grande porte;
 Buprenorfina: Mais potente, atua por mais tempo como analgésico (comparada com
a morfina); menor tendência a criar dependência; menor depressão respiratória que
morfina; agonista (20 - 50x a atividade da morfina, nos receptores κ e μ) e
antagonista (nos receptores δ).

Estratégias para obtenção de novas famílias de analgésicos opióides: simplificação

molecular:
8. Compostos semissintéticos:
8.1. Codeína – metilmorfina:
 Tem como ação mais específica de deprimir os acessos de tosse,
sendo por essa razão usada como antitussígeno.
 É também usada como hipnoanalgésico em
doses de 5 - 10 vezes maior que a morfina para produzir o mesmo efeito.
 A dependência à
codeína ocorre quando é ingerida em grandes quantidades e por período bastante longo.

8.2. Heroína – diacetilmorfina: É sintetizada a partir da morfina.
 Ambas são tão relacionadas
que a heroína, ao penetrar na corrente sanguínea e ser processada pelo fígado, é transformada
em morfina.
 Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na época ser ela
o substituto ideal da morfina, por ser 3 vezes mais potente que a
morfina.
 Devido a essa potência, considerada "heróica", a Bayer decidiu
batizar oficialmente a nova substância com o nome de heroína.
 Nunca é
vendida pura: os traficantes adicionam ao pó lactose, bicarbonato, farinha
etc., e a taxa de pureza é de 5 - 10%.
A heroína adicionada à cocaína constitui uma mistura tóxica forte,
sendo usada frequentemente nos Estados Unidos, onde é conhecida por speedball. Possui ação
depressora respiratória acentuada, de maneira que 4 mg de heroína corresponderiam ao uso de
10 mg de morfina. Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma
excelente sensação de bem estar, confere-lhe a condição de droga extremamente perigosa em
produzir hábito e vício, além de tolerância e crise de abstinência. (TÁVORA, 2008)

8.3. Hidromorfona: Possui propriedade analgésica bem mais potente do que a morfina, da ordem
de 5 a 10x mais.
 Embora possua os efeitos farmacológicos mais ou menos semelhantes aos da
morfina, a sua ação sedativa e capacidade em produzir euforia são bem menores. Possui também
efeito antitussígeno.

8.4. Oxmorfona:
 Possui a mesma fórmula estrutural da hidromorfona, a única diferença é a

introdução de uma hidroxila no carbono 14. A sua ação analgésica é 10x maior que a da morfina.

9. Compostos sintéticos:
9.1 Derivados do Morfinano – Remoção do anel D:
Removendo a ligação com o oxigênio proporciona uma série
de compostos chamados Morfinanos que têm atividade analgésica útil.
Isto demonstra que a ponte de oxigénio não é essencial.
 Somente os isômeros levógiros apresentam atividade
hipnoanalgésica;
  Levorfanol:
(-)-levorfanol: 6x mais ativo que a morfina;
(+)-levorfanol: atividade antitussígena (não é empregado na medicina).

 Butorfanol: Agonista (5x a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/6 da
atividade da 
 naloxona nos receptores μ) 
 (TRINDADE)

Morfinanos são mais potentes que a morfina, mas eles também têm maior toxicidade e
dependência características comparáveis. As modificações realizadas na morfina, quando
realizadas nas Morfinanos pode conduzir aos mesmos resultados biológicos. Isto implica que os
dois tipos de moléculas irão reagir com os mesmos receptores da mesma maneira. Estes
morfinanos são mais fáceis de sintetizar, uma vez que são moléculas mais simples. (PATRICK,
1995).

9.2 Benzomorfanos – Removendo os anéis C e D:

Abrindo ambos os anéis C e D dá origem a um grupo interessante de compostos chamada
benzomorfanos, que são utilizados para reter a atividade analgésica. Uma das mais simples
destas estruturas é metazocina que tem a mesma atividade analgésica que a morfina. Isto sugere
que os benzomorfanos interagem com os mesmos receptores que os morfinanos e análogos da
morfina.
 Anéis C e D não são essenciais para a atividade analgésica;
 Analgesia e dependência não são necessariamente coexistentes;
 Benzomorfanos são mais fáceis de sintetizar;
 Isômero ativo: levogiro;
 Fenazocina: É um poderoso analgésico sintético. Possui ação bastante parecida
com a da morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgésico e por
possuir efeito depressor bem mais acentuado;
 Pentazocina: Agonista (1/6 a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/30
da 
 atividade da naloxona nos receptores μ). Foi um dos primeiros fármacos a ser
comercializado com ação mista agonista-antagonista.
 Devido à sua ação mista, a
pentazocina tem menor capacidade de provocar dependência do que a morfina,
entretanto, tem sido reportada dependência física e psíquica após administração
parenteral do fármaco. É empregada como analgésico no alívio de dores crônicas e
de grande intensidade. (TÁVORA, 2008)
9.3. Derivados Fenilperidinicos - Removendo anéis B, C e D:
A atividade analgésica destes compostos foi descoberto por acaso em 1940. A relação
estrutural com a morfina foi identificado somente quando eles foram encontrados para ser
analgésicos. Atividade pode ser aumentada seis vezes, através da introdução do grupo fenólico e
alterando o éster para uma cetona. Os derivados deste grupo são obtidos por substituições em um
dos 3 hidrogênios do grupo piperidínico. (PATRICK, 1995)
Meperidina, conhecida também como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Não é tão
forte como um analgésico da morfina, e também compartilham os mesmos efeitos colaterais. No
entanto, ele tem um início rápido e uma duração mais curta e, como resultado, tem sido utilizado
como um analgésico para partos difíceis. Substância sintética de grande aceitação e superando
muitas vezes a morfina.
 Posteriormente, verificou-se sua atividade analgésica, se bem que
inferior à da morfina, porém com uma atividade espasmolítica que lhe conferiu qualidades originais
nos grupos dos analgésicos centrais. (TÁVORA, 2008)
 Anéis C, D, e E não são essenciais para a atividade analgésica;
 Piperidinas retêm os efeitos secundários, tais como depressão e dependência do
centro respiratório;
 São mais rápidos em atuação e têm duração mais curta;
 O centro quaternário presente na piperidinas é geralmente necessário;
 O anel aromático e nitrogenado básico essencial para a atividade;
 Analgésicos piperidina parecem interagir com os receptores de analgésicos de uma
forma diferente aos grupos anteriores;
 Possuem poder analgésico, espasmolítico, anestésico geral, anti-histamínico suave
(1/10 da atividade da morfina);
 Fentanila: 80x mais ativo que morfina - Efeito menos duradouro.
9.4. Derivados da Difenilpropilanamina - Remoção dos anéis B, C, D e E:
A metadona foi descoberto na Alemanha durante a Segunda Guerra Mundial e provou-se
ter atividade comparada a da morfina. Infelizmente, a metadona preserva os efeitos colaterais da
morfina. No entanto, possui efeito oral ativo e tem ação emética e os efeitos da constipação
menos graves. Os efeitos colaterais, tais como a sedação, euforia, também são menos severos e,
por conseguinte, o composto tem sido dado a toxico dependentes como um substituto para a
morfina, a fim de afastá-los de drogas.

Não apresentam o sistema N-metil-γ-fenilpiperidínico, mas em solução e no meio interno

formam parcialmente tal anel, graças à atração dipolo-dipolo que se estabelece entre o N básico e
o grupo C=O, presumindo-se que nesta conformação rígida eles interagem com o receptor.
 Metadona: Mesma atividade da morfina, porém mais tóxica. É primeiro opioíde de
síntese a perder o anel piperidínico, caracteriza-se por possuir uma potência
analgésica capaz de elevar o limiar da dor de 100%. É usada sob a forma de
cloridrato racêmico porque possui dois isômeros: a L-metadona, responsável pela
ação analgésica e sedativa, e a D-metadona, com atividade antitussígena. O
isómero levógero (L-metadona) é o mais ativo. É usada no alívio de dores como do
câncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em narcóticos (morfina,
heroína), aliviando os sintomas de abstinência provocados por esses narcóticos.
(TAVORA, 2008)
 Dextropropoxifeno: Atividade analgésica agonista (1/12 da atividade da morfina),
indicações 
 terapêuticas limitadas;
 Levopropoxifeno: Antitussígeno.

10. Antagonistas opióides:

Os antagonistas opióides são usados no tratamento da toxicidade induzida por opióides,
principalmente na depressão respiratória e no diagnóstico da dependência física dos opióides. As
substituições químicas promovidas no nitrogênio do anel piperidínico da molécula da morfina são
capazes de fornecer substâncias de ação antagonistas. Agem competindo pelos mesmos sítios
receptores dos narcóticos. (TRINDADE)
A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes características:
 Não desencadeiam dependência física semelhante à da morfina;
 São considerados pelos ex-dependentes como substâncias neutras ou

 desagradáveis;
 Não produzem um tipo de dependência física que leve ao 
 comportamento de
busca compulsiva da droga. (TÁVORA, 2008)
Referências:
CARVALHO, Diogo T. Hipnoanalgésicos - Analgésicos Opióides - UNIFAL. Químicia Farmacêutica,
2012.

FERREIRA, Dalva Trevisan. et. al. Opiáceos, Opióides de ação analgésica e antagonistas. Ciências
Exatas e Tecnológicas, Londrina, v. 26, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2005

GOLAN, David E; et al. Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2ª ed.

Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2009

PATRICK, Graham, L. An Introcudtion to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 1995

RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.

TÁVORA, Antonio. Apostila de Química Farmacêutica, 2008.

TRINDADE, Angela. Hipnoanalgésicos - UFPR . Química Farmacêutica.

Antipsicóticos:
1. Introdução:
A psicose é um transtorno ainda não caracterizado com exatidão em termos de
mecanismos fisiológicos, porém é um quadro comum em várias patologias e tem por principal
característica a perda da noção do que é real e uma falta de harmonia entre pensamentos e
afetividades. Um paciente psicótico então, seria aquele que não consegue discernir o que é real
do que é imaginário, tendo os mais variados tipos de prejuízos sociais e pessoais por tal fuga da
realidade, além de outros problemas que normalmente acompanham o quadro psicótico, como
diminuição cognitiva e falta de prazer ou anedonia. Esta perda de noção do real seria devido a
perda da capacidade de interpretar os fatos como eles realmente o são, dando novas
interpretações tanto a fatos do passado quando a fatos do presente, sejam estes fatos corriqueiros
ou relevantes. Esta nova interpretação levaria a um comportamento delirante decorrente de uma
exacerbação de resposta a algo na verdade irrelevante ou resposta inapropriada aos fatos.
(PEREIRA, 2012)
Os medicamentos antipsicóticos, utilizados no tratamento da esquizofrenia, foram
introduzidos na clínica na década de 1950. Inicialmente batizados de “Neurolépticos”, ou
“Tranquilizantes Maiores” (em oposição aos benzodiazepínicos, os “Tranquilizantes Menores”),
eles são atualmente agrupados em duas categorias: “Antipsicóticos Típicos” ou “Antipsicóticos
Atípicos”. Atualmente, diversas hipóteses procuram critérios para diferenciar os antipsicóticos
atípicos dos típicos, sendo importantes tanto para a utilização clínica quanto para a descoberta de
novos medicamentos. (MOREIRA, 2007)
As doenças psicóticas incluem vários distúrbios, mas o termo substâncias antipsicóticas
refere-se àquelas usadas para tratar a esquizofrenia, uma das formas mais comuns e debilitantes
de doença mental. Farmacologicamente, tais substâncias caracterizam-se como
antagonistas do receptor de dopamina, embora muitas delas também atuem em
outros alvos, particularmente os receptores da 5-hidroxitriptamina (5-HT), o que
pode contribuir para a eficácia clínica. (RANG E DALE, 2005)

2. Dopamina
2.1. Neurotransmissão dopaminérgica:
A dopamina pertence à família de catecolaminas de neurotransmissores.
As catecolaminas do SNC modulam a função da neurotransmissão de ponto a
ponto e afetam processos complexos, como humor, atenção e emoção.
O aminoácido neutro tirosina é o precursor de todas as catecolaminas. A
primeira etapa na síntese
 de DA consiste na conversão da tirosina em L-DOPA
por oxidação da posição 3
 no anel de benzeno. Essa reação é catalisada pela
enzima tirosina hidroxilase (TH). É importante assinalar que a oxidação da tiro
sina a L-DOPA é a etapa que limita a velocidade na produção não apenas da
DA, mas também de todos os neurotransmissores da família das catecolaminas.
A próxima e última etapa na síntese de DA consiste na conversão da L-
DOPA em DA pela enzima aminoácido aromático descarboxilase (AADC). A
AADC cliva o grupo carboxila do carbono da cadeia lateral de etilamina,
liberando dióxido de carbono.
Nos neurônios dopaminérgicos, o produto final da via de
 síntese das
catecolaminas é a dopamina. Nas células que secretam a catecolamina NE, a DA é convertida em
NE pela enzima
 dopamina-hidroxilase. As conversões, de maneira esquemática, podem ser
observadas ao lado; (GOLAN, 2009)

2.2. Receptores de dopamina:

Os receptores de dopamina são membros da família de pro- teínas receptoras acopladas à
proteína G. Originalmente, as propriedades dos receptores de dopamina foram classificadas de
acordo com seu efeito sobre a formação de AMP cíclico (cAMP): a ativação dos receptores de
classe D1 leva a um aumento do cAMP, enquanto a ativação dos receptores da classe D2 inibe a
produção de cAMP. Estudos subsequentes levaram à clonagem das proteínas receptoras,
revelando cinco receptores distintos, codificados, cada um deles, por um gene separado. Todos os
receptores de DA conhecidos exibem a estrutura típica dos receptores acoplados à proteína G,
com sete domínios transmembrana. A classe D1 contém dois receptores de dopamina (D1 e D5),
enquanto a classe D2 contém três receptores (D2, D3 e D4). Existem duas formas alternativas da
proteína D2, D2S (isto é, curta) e D2L (isto é, longa), que representam variantes de junção
alternativas do mesmo gene; sua diferença reside na terceira alça citoplasmática, que afeta a
interação com a proteína G, mas não a ligação à dopamina.
Os cinco subtipos de receptores de dopamina podem ser classificados em duas grandes
famílias de receptores. A estimulação da família D1 é excitatória, aumentando os níveis de cAMP
e de Ca2+ intracelular e ativando a proteinocinase C (PKC). A estimulação da família D2 é
inibitória, diminuindo os níveis de cAMP e de Ca 2+ intracelular e hiperpolarizando a célula. Os
cinco subtipos de receptores exibem padrões distintos de distribuição no sistema nervoso central
(GOLAN, 2009). Essas diferenças podem ser observadas no esquema abaixo:

3. Histórico:
O marco inicial na história dos antipsicóticos foi a descoberta casual dos efeitos da
Clorpromazina. Essa descoberta remonta da busca, pelo cirurgião francês Henry-Marie Laborit, de
compostos capazes de atenuar o “choque” relacionado aos procedimentos cirúrgicos. Acreditava-
se que essa reação seria o resultado de uma ativação autonômica devida ao estresse excessivo.
Para atenuar essa reação, Laborit administrava aos pacientes um conjunto de substâncias que ele
denominava de “Coquetel Lítico”, que continha um anti-histamínico (Prometazina), dentre outras
substâncias.
Na busca de novos anti-histamínicos que pudessem ser utilizados com esse fim, foi enviado
a Laborit um composto denominado Clorpromazina, sintetizado em 1950 por Paul Charpentier e
testado farmacologicamente por Simone Courvoisier. Ao administrar esse composto, Laborit
observou que os pacientes se declaravam “mais relaxados e calmos”, mostrando “desinteresse”
frente ao estresse do período pré-operatório. A partir dessas observações, foi sugerido o potencial
uso da Clorpromazina como um “Tranquilizante”. Os primeiros estudos clínicos com esse
medicamento foram realizados por Jean Delay e a Pierre Deniker, em Paris, com resultados
bastante positivos, pois o novo fármaco restaurava significativamente a qualidade de vida dos
pacientes psiquiátricos.
Na década de 1950, enquanto iniciava-se a utilização da Clorpromazina na Europa, a
Reserpina era introduzida na clínica na América do Norte. Porém, à Reserpina restaria “apenas” o
interesse histórico e a utilidade como ferramenta farmacológica, sendo a Clorpromazina
considerada o primeiro dos antipsicóticos. Ela pertence à classe química das fenotiazinas. Poucos
anos após o início de sua utilização, uma nova classe foi introduzida, a das butirofenonas, tendo
como protótipo o Haloperidol. Esses fármacos foram inicialmente denominados “neurolépticos”,
curiosamente não devido aos seus efeitos terapêuticos, mas sim devido aos seus efeitos
colaterais de “natureza neurológica”. Os primeiros avanços para a compreensão de seus
mecanismos de ação surgiram na década de 1960, conforme discutido a seguir.
Os primeiros estudos propondo um mecanismo para os antipsicóticos foram conduzidos por
Arvid Carlsson, ele estudou os efeitos dos “neurolépticos” sobre as monoaminas (mais
precisamente das catecolaminas noradrenalina e dopamina). O resultado do estudo foi que as
injeções agudas de Clorpromazina ou Haloperidol aumentavam significativamente a formação dos
metabólitos de catecolaminas. Sua hipótese foi que esses compostos aumentariam os níveis dos
metabólitos de catecolaminas por bloquearem os respectivos receptores, o que ocasionaria uma
ativação compensatória dos neurônios noradrenérgicos e dopaminérgicos, com aumento na taxa
de renovação desses neurotransmissores
A menção mais direta à dopamina viria na década de 1970. Em seguida, consolidou-se a
proposta de que os antipsicóticos tinham por mecanismo comum o antagonismo de receptores de
dopamina. O neurofarmacologista Solomon Snyder observou que as estruturas das fenotiazinas,
como a Clorpromazina, se superpunham à da dopamina, sugerindo que poderiam interagir com
um mesmo receptor.
A busca por novos agentes antipsicóticos se deu principalmente na pesquisa de
substâncias que fossem capazes de diminuir os sintomas positivos da psicose, tratar os efeitos
negativos e que apresentassem a menor quantidade possível de efeitos colaterais, como o SEP. A
primeira substância que apresentava este perfil, foi a clozapina, sintetizada pela primeira vez em
1958, porém só comercializada a partir da década de 70, sendo o mérito de tal descoberta de
John Kane, responsável pela introdução da clozapina na clínica. Posteriormente, na década de
noventa, vários agentes antipsicóticos atípicos foram colocados em mercado. Entretanto os
antipsicóticos atípicos também apresentam efeitos adversos significativos como distúrbios
metabólicos importantes, o que faz limitado o seu emprego. (PEREIRA, 2012)
Em seguida, demonstrou-se também que, embora os antipsicóticos tenham afinidade por
diversos outros receptores, como histamínicos, α-adrenérgicos e serotoninérgicos, a potência
clínica não se correlaciona com a afinidade
 por nenhum deles, reforçando a hipótese
 dos
receptores de dopamina.
Atualmente, sabe-se que a ação dos antipsicóticos deve-se, principalmente, mas não
exclusivamente, ao antagonismo de receptores D. (MOREIRA, 2007).

4. Mecanismo de ação:
Mais de 20 substâncias antipsicóticas diferentes estão disponíveis para uso clínico, mas
com certas exceções, as diferenças entre eles são pequenas. Uma distinção é retratada entre as
substâncias que foram originalmente desenvolvidas com frequência referidas como substâncias
antipsicóticas clássicas ou típicas e mais recentemente agentes desenvolvidos, que são
chamadas de substâncias antipsicóticos atípicos. Estes termos são amplamente usados, mas não
claramente definidos, e especialistas discutem incessantemente acerca do que significa realmente
"atípica". Com frequência, refere-se à tendência diminuída de algumas substâncias mais novas de
causarem efeitos colaterais motores indesejáveis, mas é também usado para descrever
substâncias com perfil farmacológico de algum modo diferente das substâncias "clássicas" ou
para descrever substâncias que melhoram os sintomas negativos, assim como os positivos. Na
prática, eles servem meramente - não muito habitualmente - para distinguir o grande grupo das
substâncias antes de 1980 que são muito semelhantes em suas propriedades, de um grupo mais
diverso de substâncias mais novas.
As principais categorias são:
 Antipsicóticos típicos clássicos: clorpromazina, haloperidol, flufenazina,
tioridazina, flupentixol, clopentixol;
 Antipsicóticos atípicos recentes: clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina;

A distinção entre os grupos típicos e atípicos não é claramente definida, mas repousa
sobre: perfil do receptor;
 incidência dos efeitos colaterais extrapiramidais (menos no grupo
atípico);
 eficácia no grupo de pacientes resistente ao tratamento;
 eficácia contra os sintomas
negativos.

4.1. Agentes psicóticos típicos:

Os representantes da classe de antipsicóticos típicos são fármacos como o haloperidol,
clorpromazina, flufenazina, tioridazina, flupentixol e loxapina. Estes antipsicóticos clássicos têm
por representantes substâncias como fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, prefenazina,
tioridazina e trifluoropenazina), butirofenonas (haloperidol) e tioxantenos (tioxeno).
O primeiro antipsicótico utilizado, a clorpromazina, atua bloqueando os receptores pós-
sinapticos dopaminérgicos no cérebro, sendo que em maior ou menor grau, todos os
antipsicóticos típicos atuam bloqueando os receptores dopaminérgicos nas quatro vias
dopaminérgicas existentes.

Fenotiazinas:
 A clorpromazina foi o protótipo;
  Possuem uma estrutura com três anéis na qual a
cadeia lateral ligada ao N do anel tiazina (médio)
explica as variações entre os compostos e a sua
estrutura básica, que imita a estrutura química da
dopamina, permitindo sua ação nos receptores
dopaminérgicos;

 O pico plasmático destes fármacos se dá em média

entre 2 e 4 horas após a administração e o tempo de
meia vida dos fármacos fenotiazínicas é bastante
variável, sendo entre 16 e 78 horas;
 Elas sofrem forte metabolismo hepático, o que faz com
que sejam necessárias grandes doses quando
administrado via oral.

Tioxantenos:
 Apresentam grande similaridade com as fenotiazinas,
sendo a diferença básica é a substituição do anel fenotiazínico por um anel
tioxantênico;
 Apresentam metabolismo hepático e meia-vida entre 10 e 20 horas e pico
plasmático de aproximadamente 210 minutos;
 Somente os isômeros de conformação cis dos tioxantenos apresentam atividade
antipsicótica, pois somente estes conseguem se ligar ao receptor dopaminérgico
e assim produzir ação.

Butirofenonas:
 O principal representante é o haloperidol, um dos fármacos mais usados no
mundo para o tratamento dos sintomas psicóticos, e que apresenta ação sobre
os receptores dopaminérgicos até 50 vezes mais intensa que a clorpromazina;
 Não apresentam relação estrutural com os outros dois representantes dos
antipsicóticos tricíclicos;
 A substância base desta pesquisa foi o descongestionante das vias aéreas
 conhecido como isopramina, cuja estrutura foi sendo alterada até chegar à
composição do haloperidol;
 Apresentam meia vida de aproximadamente 18 horas, tendo boa absorção por
via oral, com biodisponibilidade de cerca de 70% e alta taxa de ligação à
proteínas plasmáticas;
 O pico plasmático destas se dá em torno de 4 a 6 horas quando administrado via
oral e de 30 minutos quando aplicado via intramuscular.

O maior problema dos antipsicóticos típicos é que eles exercem seu efeito de bloqueio
dopaminérgico em todas as vias dopaminérgicas.

4.2. Agentes psicóticos atípicos:

Na busca de novos agentes antipsicóticos mais efetivos que aqueles classicamente
empregados no tratamento da esquizofrenia, com menores efeitos colaterais e efeitos
extrapiramidais, pesquisadores da Sandoz descobriram a clozapina, em meados da década de 60.
A clozapina é um fármaco multireceptor, que apresenta muitas vantagens em relação aos
antipsicóticos disponíveis até então, sendo efetiva no tratamento dos sintomas positivos e,
parcialmente, sobre os sintomas negativos e a deficiência cognitiva dos esquizofrênicos.
(MENNEGATTI)
Os cinco principais antipsicóticos atípicos são a clonazina, a olanzapina, a quetiapina, a
ziprasidona e a risperidona. Todos esses fármacos são mais efetivos do que os antipsicóticos
típicos no tratamento dos sintomas “negativos” da esquizofrenia. Além disso, comparações diretas
da risperidona com o haloperidol mostraram que a risperidona é mais efetiva no combate dos
sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção de uma recidiva da fase ativa da doença. Os
antipsicóticos atípicos produzem sintomas extrapiramidais significativamente mais leves do que os
antipsicóticos típicos; em geral, esse efeito adverso só aparece quando os fármacos são
administrados em altas doses.
Os antipsicóticos atípicos possuem afinidade relativamente baixa pelos receptores D2; ao
contrário dos antipsicóticos típicos, sua afinidade pelos receptores D2 não se correlaciona com a
sua dose clinicamente efetiva.
Os antipsicóticos atípicos abrangem um conjunto de fármacos estruturalmente distintos.
Seus perfis de ligação a receptores também diferem. Todos esses agentes exibem propriedades
antagonistas combinadas nos receptores D2 de dopamina e nos receptores 5-HT2 de serotonina,
e a maioria também atua como antagonistas dos receptores D4 de dopamina.

Risperidona:
  Possui propriedades antagonistas combinadas nos receptores D2 e 5-HT2,
embora seja um antagonista serotoninérgico mais potente;
 O fármaco também antagoniza os receptores adrenérgicos e histamínicos H1 com
afinidade relativamente alta;
 Seu perfil de efeitos adversos é previsível com base no seu amplo perfil
farmacológico.

Clozapina:
 Liga-se aos receptores D1 - D5, bem como aos receptores 5-HT2;
 Bloqueia os receptores adrenérgicos, H e muscarínicos;
 A clozapina não tem sido utilizada como fármaco de primeira linha, devido a um
risco pequeno, porém significativo, de agranulocitose (cerca de 0,8% por ano).

A olanzapina, a ziprasidona e a quetiapina também são antagonistas combinados dos

receptores D2 e 5-HT2, e cada um desses fármacos liga-se a vários outros receptores.

Olanzapina Ziprasidona Quetiapina