Pengembangan Obat

Nur Syamsi Dhuha, S.Farm., M.Si.

What’s The Outline 
Pencarian senyawa penuntun

• Penapisan acak senyawa produk alam

• Senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak sengaja atau kebetulan
• Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas
• Studi biomolekul dan endokrinologi
• Studi perbandingan biokimia
• Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten
• Efek samping obat
• Uji hasil antara proses sintesis obat
• Merancang struktur kimia baru dan penapisan aktivitas biologis

Pengembangan senyawa penuntun

Prosedur pengembangan obat

Rancangan obat rasional

Pendahuluan
Kedudukan Kimia Farmasi dalam
Pengembangan Obat
 Kimia Farmasi (pharmaceutical chemistry)
sering pula disebut kimia medisinal (Medicinal
chemistry), farmakokimia (pharmacochemie,
pharmacochemistry), dan kimia terapi (Chimie
therapeutique).
Berdasarkan sumbernya, obat digolongkan
mnjadi tiga:
Obat alamiah

• Obat yg terdapat di alam, yaitu pd tanaman,

contoh:kuinin dan atropin. Pada hewan, contoh: minyak
ikan dan hormon, serta mineral, contoh: belerang (S)
dan kalium bromida (KBr)
Obat semisintetik

• Obat hasil sintetik dgn bahan dasar obat yg ada di

alam, contoh:morfin menjadi kodein dan diosgenin
menjadi progesteron
Obat sintetik murni

• Obat yg bahan dasarnya tdk berkhasiat, setelah

disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat
farmakologis tertentu, contoh: obat-obat golongan
analgetik-antipiretik, antihistamin, dan diuretika.
 Dari jumlah
tersebut, ±63.000
senyawa telah
Jumlah tersebut digunakan secara
bertambah terus umum, diantaranya
dgn ±100.000 ±4.000 sbg obat, ±
Diperkirakan lebih senyawa baru 4.000 sbg bahan
dari 5 juta senyawa setiap tahun. tambahan makanan
kimia yg sdh dan ±1.500 sbg
diidentifikasi pestisida.
Dari 252 obat pada daftar obat yg dikeluarkan oleh
WHO (1985), sumber-sumber obat dapat dibagi sbb:

• 48,9 • 9,5 • 6,4 • 4,3

% % % %
Mikroorganis
Sintetik kimia Semisintetik Vaksin
me

• 2% • 9,1 • 11,1 • 8,7

% % %
Tumbuh-
Sera Mineral Hewan
tumbuhan
Contoh senyawa dgn gugus fungsional yg sama dan
mempunyai aktivitas biologis yg sama

 Turunan fenol, contoh: fenol, kresol, eugenol, dan

timol, mengandung gugus fungsi hidroksil fenol dan
berkhasiat antibakteri
 Respons sama karena bekerja pada reseptor yg sama
atau mempengaruhi proses biokimia yg sama pula.
 Gugus fungsi hidroksi fenol dpt menyebabkan
koagulasi dan denaturasi protein sel bakteri
Contoh senyawa dgn struktur kimia berbeda dan
mempunyai aktivitas biologis yg sama
 Obat anastesi sistemik, contoh: eter, siklopropan,
halotan, dan tiopental Na.

 Respons beda karena aktivitas nya tdk tergantung pada

struktur kimia spesifik, tetapi lebih tergantung pada
sifat kimia fisik, seperti kelarutan dan aktivitas
termodinamika.
 Obat dgn unit struktur yg sama tapi dapat
memberikan aktivitas yg berbeda-beda
 Contoh:
Turunan obat
sulfnamida, berkhasiat
sbg antibakteri
(sulfanilamid), diuretik
(hidroklortiazid),
antilepra (dapson),
antimalaria
(sulfadoksin),
urikosurik(probenesid),
dan antidiabetes
(karbutamid).
Pengantar pengembangan obat
“Trial and
error”

Biaya • Untuk satu

pengemban jenis obat
sampai dapat
gan obat dipasarkan
sangat butuh biaya
±1 trilyun.
mahal
• Sintesis,
ekstraksi,
penapisan
farmakologi,
Waktu sampai evaluasi
klinik, dan
persetujuan
pendaftaran,
±10 thn
Rancangan Obat
 Usaha untuk mengembangkan obat yg telah
ada, yg sdh diketahui struktur molekul dan
aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yg
sistematik dan rasional, dgn mengurangi
faktor coba-coba seminimal mungkin.

 Tujuannya pada awalnya adalah untuk

mendapatkan obat baru dengan aktivitas yg
lebih baik dgn biaya yg layak secara ekonomi,
kemudian berkembang untuk mendapatkan
obat dgn efek samping yg minimal (aman
digunakan), bekerja selektif, masa kerja yg
lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan
Langkah-langkah dalam rancangan obat
Mencari senyawa
penuntun (lead
compound)
• Senyawa yg dijadikan pangkal
tolak modifikasi molekul.
• Memiliki aktivitas biologik
Hasil analisis regresi
dievaluasi dan dirancang
sejenisnya untuk
mengembangkan dan
menyempurnakan
hubungan tersebut.
• Peneliti harus yakin bahwa yg
akan disitesis adalah senyawa
Manipulasi molekul
• Mensintesis sejumlah turunan
senyawa penuntun, identifikasi
struktr, dan menguji aktivitas
biologisnya
• Gugus yg dipilih dpt
menggunakan metode Topliss
Mermuskan hubungan
kuantitatif sementara
antara struktur-aktivitas
biologis
• Dengan menggunakan analisis
regresi
 Langkah-langkah dalam rancangan obat
(lanjutan)...
Percobaan
Didapatkan farmakologi lebih Uji
calon obat, dan lanjut pada farmakokinetik
speseies hewan,
selanjutnya seperti tikus, anjing, • Uji dosis pada
dipatenkan dan primata hewan
• Toksisitas akut, studi
teratogenik, dan
mutagenik

Uji Klinik pada

manusia
• Uji Klinik fasa I
Uji Toksisitas dilakukan terhadap
dan kematian beberapa volunter
sehat
• Uji Klinik fasa II
• Uji Klinik fasa III
• Uji klinik fasa IV
Pencarian senyawa penuntun
Penapisan acak senyawa produk alam
 Pada abad ini telah banyak digunakan ekstrak
dari sumber tanaman atau organ binatang
untuk pengobatan berbagai macam penyakit.
 Karena menghasilkan efek yg cukup baik,
maka penelitian ttg obat tradisional sampai
sekarang masih terus dikembangkan.
 Bbrp obat yg digunakan pada waktu ini,
terutama antibiotika, vitamin dan hormon,
juga dihasilkan dari pemurnian atau isolasi
berbagai ekstrak sumber alam.
Contoh
 Penemuan antikoagulan dikumarol pada
tanaman sweet clover hay. Hewan sapi yg
makan tanaman ini, bila pendarahan akan
mati. Krena dikumarol pada tanaman ini
menghambat sintesis protrombin dan proses
pembekuan darah.
 Penemuan kokain dari tanaman Erythroxylon
coca
 Penemuan morfin dari Papaver somniferum
Senyawa kimia aktif dari kejadian secara
tidak sengaja atau kebetulan
 Contoh:
 Cahn dan Hepp (1886), memberikan resep yg
salah, seharusnya memberikan naftalen untuk
pengobatan parasit saluran usus tapi mmberikan
asetanilid, yg trnyata memiliki efek antipiretik.

 Fleming, menemukan efek antibakteri dari

penisilin secara kebetulan karena adanya
pengotoran jamur pada media bakteri.
Uji metabolit obat yang mungkin
memberikan aktivitas
 Kadang-kadang ada obat yg baru
menimbulkan aktivitas setelah mengalami
proses metabolisme (pra-obat=pro-drug).
 Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan
langsung sbg obat atau dijadikan senyawa
penuntun.
 Contoh:
 Prontosil rubrum direduksi mnjadi sulfanilamid yg
berkhasiat sbg antibakteri. Sulfanilamid dijadikan
senyawa penuntun, dan dikembangkan lebih
lanjut sehingga didapatkan lebih banyak obat
antibakteri turunan sulfonamida dgn aktivitas yg
lebih baik, seperti sulfadiazin, sulfaguanin, dan
sulfametoksazol.
Studi biomolekul dan endokrinologi
 Proses biokimia, termasuk biologi dan endokrinologi pada
manusia dan mamalia, merupakan lapangan yg luas untuk
mencari secara sistematik senyawa bioaktif yg mungkin
dapat dijadikan senyawa penuntun.
Studi perbandingan biokimia
 Proses biokimia bersifat universal, sehingga senyawa
antimetabolit dan antivitamin secara umum
menunjukkan aktivitas yg juga universal, yaitu bekerja
pada spesies yg luas mulai dari mikroorganisme,
mamalia, dan manusia.

 Studi perbandingan biokimia penting untuk melihat

perbedaan proses biokimia antar spesies.

 Contoh:
 Turunan penisilin dpt mempengaruhi sintesis dan
mukopolipeptida yg diperlukan untuk pembentukan dinding
sel bakteri, dan hal tersebut tdk terjadi pada hewan atau
manusia.
Analisis mekanisme aksi senyawa
multipoten
 Senyawa multipoten adalah senyawa yg memiliki
kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe
aktivitas yg berbeda, melalui mekanisme yg berbeda dan
berbeda pula tipe reseptornya.

 Karena reseptor yg beda, maka diduga struktur molekul obat

memiliki sifat kimia tertentu, atau salah satu komponen
gugus penting untuk menyebabkan satu aktivitas, sedang
gugus lain penting untuk aktivitas yg lain.

 Contoh:
 Aktivitas α dan β-adrenergik turunan katekolamin, substitusi gugus
yg terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan yg
bermakna dgn aktivitas α-adrenergik, sdg inti katekol
berhubungan dgn β–adrenergik.
Efek samping obat
 Efek samping punya mekanisme aksi yg terpisah.
 Pada banyak obat, efek samping dipandang sbg
efek yg tdk diinginkan karena mempengaruhi
kesehatan individu.
 Efek samping juga dapat dikembangkan menjadi
obat (senyawa penuntun) dgn efek yg diingnkan
dan dapat berguna secara terapeutik.

 Contoh:
 Antihistamin yg menimbulkan efek samping sedatif kuat,
seperti prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut
melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer
yg poten, seperti klorpromazin.
Uji hasil Antara Proses Sintesis Obat
 Senyawa antara “intermediate” adalah senyawa
lain disamping produk yg terjadi pd reaksi sintesis.
 A + B  C (senyawa antara) + D (produk akhir)

 Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus

tertentu yg sama dgn produk akhir, dan punya
aktivitas biologis yg mirip. Senyawa ini dpt dijadikan
senyawa penuntun.

 Contoh:
 Pd sintesis sulfametizol, ditemukan senyawa
tiosemikarbazon, yg pd uji biologis ternyata berkhasiat
sbg antituberkulosis.
Merancang struktur kimia baru dan
penapisan aktivitas biologis
 Sintesis senyawa kimia secara murni dan dilakukan
penapisan aktivitas biologisnya scara acak dgn harapan
bbrp diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yg
berguna.

 Senyawa yg punya aktivitas tertentu dikmbangkan mnjadi

senyawa penuntun dan selanjutnya dirancang tipe
molekul baru dalam usaha mndapatkan obat dgn aktivitas
yg diinginkan.
 Seperti “trial and error”

 Contoh: penapisan acak secara langsung dan rasional

dlm usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin,
trnyata memerlukan penapisan ±14.000 senyawa kimia.
Pengembangan senyawa penuntun
Pengembangan substitusi
 Untuk mendapatkan senyawa yg lebih poten,
spesifik, aman, dan ES minimal

 Contoh:
 Pengembangan amfetamin mnjadi metamfetamin yg
berkhasiat perangsang SSP yg lebih poten.
 Pengembanagn sulfanilamida (antibakteri topikal)
mnjadi turunan sulfonamida yg berkhasiat antibakteri
sistemik (sulfadiazin, sulfametoksazol), atau antibakteri
pada saluran cerna (sulfaguanidin, ptalilsulfatiazol).
 Pengembangan asam salisilat (analgesik) yg punya ES
iritasi lambung, mnjadi turunan yg tdk mengiritasi
lambung, seperti diflunisal, dan karbetilsalisilat.
Pengubahan spektrum aktivitas
 Contoh:
 Mengubah senyawa agonis mnjadi antagonis
spesifik
Hasil prosedur ini adalah antagonis spesifik dari produk
alami, seperti senyawa anti-metabolit, antivitamin,
antihormon, antikolinergik, dan senyawa pemblok
adrenergik

 Memisahkan komponen utama spektrum aktivitas

ke dalam molekul yg berbeda sehingga didaptkan
senyawa dgn spektrum yg baru
Pengembangan senyawa steroid anabolik, seperti
oksimetolon, stanozolol, nadrolon, dan etilstrenol, dari
senyawa steroid androgenik, seperti metiltestosteron.
Pengubahan spektrum aktivitas
(lanjutan)...
 Kombinasi aktivitas dari obat yg berbeda
Contoh: kombinasi anastesi setempat lidokain
dengan adrenalin (vasokonstriktor) dgn tujuan agar
lidokain tertahan lama pada reseptor sehingga
aktivitas obat menjadi lebih baik

 Memperkecil efek samping obat

Modifikasi ditujukan agar punya indeks terapi besar
atau efek samping minimal.
Contoh: menghilangkan efek mineralkortikoid
(retensi garam) pada modifikasi struktur turunan
glukokortikoid (lihat tabel)
Tujuan modulasi farmakokinetik
 Untuk mengatur ketersediaan biologis dan
fisiologis senyawa bioaktif dengan
melakukan modifikasi molekul.

 Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek, yaitu

mengatur hubungan antara dosis obat dengan
kadar dalam jaringan target sehingga terjadi
perubahan potensi obat.
Contoh: pengembangan obat turunan benzilpenisilin
sehingga tahan terhadap asam lambung dan dapat
diberikan peroral, seperti ampisilin.
Tujuan modulasi farmakokinetik
(lanjutan)...
 Modulasi distribusi obat pada berbagai
kompartemen.
Misal obat hidrofilik kuat sehingga tidak dapat
menembus membran biologis tertentu dan
efektif pada kompartemen tertentu.
Contoh: sulfatiazol dirancang dalam bentuk
hemiptalil (ptalilsulfatiazol) atau hemiksuksinil
amida (suksisnilsulfatiazol) yg sukar diabsorbsi
dlm saluran cerna, sehingga efektif untuk
pengobatan saluran cerna.
Prosedur pengembangan obat
Pembuatan seri senyawa homolog
 Suatu seri senyawa homolog dapat dibuat
dgn memperpanjang rantai hidrokarbok.

 Perpanjangan rantai atom C akan mengubah

sifat fisika kimia senyawa dan hal tersebut
dpat mmpengaruhi aktivitas biologisnya.

 Contoh: Seri senyawa homolog n-alifatik

alkohol dan n-alkil resorsinol sbg antibakteri.
Mengubah jenis atau kedudukan
substituen pada rantai samping
 Tranil sipromin, senyawa penghambat
monoamin oksidase (MAO) yg poten diubah
menjadi amfetamin, senyawa perangsang SSP
yg poten, dgn aktivitas penghambat MAO
seperlimaribu dari aktivitas tranilsipromin.
Mengganti bagian yg kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yg ada
 Pengembangan sulfonamida dan turunan penisilin

Melakukan Penyederhanaan struktur

 Senyawa dari bahan alam biasanya punya struktur
yg kompleks dan besar, sgt sukar dilakukan
sintesis atau kalau bisa biayanya sgt mahal.
 Oleh karena itu, dicari struktur yg menentukan
aktivitas dan dibuat molekul yg lebih sederhana
sehingga dapat disintesis
Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anastesi
setempat) dihasilkan benzokain dan prokain.
 Konversi produk alami
 Agonis diubah mnjadi antagonis kompetitif dgn
menghilangkan sifat-sifat senyawa agonis yg
penting untuk aktivitas intrinsik dan memelihara
afinitas obat terhadap reseptor.
Contoh: aktivitas α dan β–adrenergik dari turunan
katekolamin (lihat tabel)
Modifikasi dgn petunjuk tetapan kimia
fisika dari substituen
 Berdasarkan sumbangan dari substituen-
substituen terhadap aktivitas senyawa induk
dan data hubungan struktur aktivitas dgn
parameter sifat kimiafisika tertentu.
 Contoh: pengembangan obat turunan
kloramfenikol.
Penggunaan prinsip isosterik
 Modifikasi isosterik adalah melakukan
penggantian gugus atau substituen tertentu
pada struktur molekul obat tanpa mengubah
sifat kimia fisika penting obat.
Gugus-gugus pengganti tersebut pada umumnya
mempunyai sifat sterik atau elektronik yg sama.
Memisahkan campuran isomer
 Meskipun bukan modifikasi molekul,
pemisahan isomer, seperti pada stereoisomer,
cukup penting karena kedua isomer
kemungkinan berbeda spektrum, atau
intensitas aktivitasnya.

Pemisahan isomer bertujuan untuk mendapatkan

senyawa dgn aktivitas lbih tinggi atau lebih selektif.

Contoh: (+)α-propoksifen, berkhasiat analgesik,

sedang isomer (-) α-propoksifen berkhasiat antibatuk.
Pembentukan senyawa kembar
 Senyawa kembar adalah dua molekul obat yg
digabung menjadi satu dengan ikatan
kovalen.

 Contoh: Kombinasi dari dua molekul obat yg

sama (kembar identik) atau berbeda (kembar
tidak identik) melalui ikatan kovalen.
Contoh kembar identik: salisil salisilat (dua molekul
asam salisilat), dan metazid (dua molekul isoniazid
digabung menjadi jembatan metilen).
Modifikasi Molekul Secara alami
 Analisis senyawa biologis aktif produk alam
menunjukkan bahwa beberapa diantaranya
mengalami modifikasi molekul secara alami.
 Contoh: 8-Azaguanin, obat antikanker, yg
disintesis thn 1949 strukturnya didapatkan identik
dgn antibiotik patosidin yg diisolasi dari
Streptomyces albus pada tahun 1961.
Transformasi mikroba
 Biosintesis antibiotika oleh mikroba
dipengaruhi oleh zat-zat yg ditambahkan
dalam medium peragian.
 Contoh: penambahan asam fenilasetat pada
kultur jamur Penicillium sp. Menghasilkan
benzilpenisilin (penisilin G), sedang
penambahan asam fenoksiasetat akan
menghasilkan fenoksimetil penisilin (penisilin
V).
Rancangan obat rasional
 Rancangan obat adalah suatu seri program yg
dilakukan dgn maksud untuk menemukan
senyawa kimia baru yg berguna untuk
kesehatan, yaitu untuk mengobati dan
mencegah penyakit tertentu atau untuk
memperoleh kembali kesehatan mental dan
fisik.
Merancang obat berhubungan dgn
pengetahuan:
Mekanisme kerja Hubungan
dan sisi kerja kualitatif dan
Reseptor obat
obat pd tingkat kuantitatif
dan topografi 3
molekul dan struktur kimia
dimensi
tingkat dan aktivitas
elektronik biologis

Efek
Hubungan
Model interaksi farmakologis
parameter sifat
obat reseptor dari gugus yg
kimia fisika
spesifik

Biosintesis Perbedaan
Mekanisme metabolit dan sitologis dan
reaksi kimia dan konstituen lain biokimia antara
biokimia dalam manusi dan
organisme hidup parasit
Contoh Obat yg dikembangkan lewat
perancangan rasional:
 Pralidoksim, senyawa reaktivator kolinestrase,
digunakan sbg obat penunjang atropin pada
pengobatan keracunan oleh senyawa
organofosfat
 Asiklovir, senyawa antivirus yg efektif terhadp
herpes; dapat mengikat kuat enzim
timidinkinase pada virus herpes.
 Thank You
Semangat belajar 