1.

OKSITOKSIN
Pengantar
Oksitosin, agen lini pertama dalam pencegahan dan pengobatan perdarahan postpartum,
adalah struktur polipeptida yang diproduksi dalam nukleus paraventrikular hipotalamus
dan dilepaskan oleh kelenjar pituitari posterior. Ini pertama kali ditemukan oleh Sir
Henry Dale pada tahun 1909 ketika ia menemukan bahwa hormon dari kelenjar pituitari
menyebabkan kontraksi uterus pada kucing yang hamil.1 Ini adalah hormon polipeptida
pertama disintesis pada tahun 1953 oleh ahli biokimia Amerika, Vincent Du Vigneaud.2
Oksitosin tetap ada agen lini pertama dalam manajemen dan pencegahan atonia uterus
setelahnya persalinan per vaginam dan operatif. Peran klinis oksitosin dalam populasi
obstetrik termasuk induksi dan augmentasi persalinan, dan pencegahan dan pengobatan
postpartum atonia uterus.
a. Struktur / Aktivitas
Oksitosin adalah polipeptida pendek yang terdiri dari 9 peptida (nonapeptida). Bahan
kimianya Strukturnya adalah C46H66N12O12S2, yang secara struktural mirip
dengan vasopressin, dan keduanya disekresikan oleh kelenjar pituitari posterior.
Sebuah jembatan disulfida menghubungkan 2 cystines dalam urutan utama (Cys1 dan
Cys 6), membentuk cincin.
Oxytocin memberikan efek stimulasi pada kontraktilitas miometrium dengan
meningkatkan konsentrasi intraseluler kalsium. Proses ini dicapai dengan pelepasan
kalsium dalam retikulum sarkoplasma dan oleh peningkatan kalsium ekstraseluler.
Oksitosin berikatan dengan G-protein pada permukaan miosit uterus, sehingga
menghasilkan generasi diacylglycerol (DAG) dan inositol trifosfat (IP3) melalui
fosfolipase C pada fosfatidil-inositol bifosfat.4 DAG merangsang sintesis
prostaglandin, yang juga berkontribusi pada kontraksi uterus. IP3 menstimulasi
pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma dan meningkatkan konsentrasi kalsium
sitoplasma. 5 Untuk aktivasi kontraksi miometrium yang cukup, peningkatan
intraseluler ini kalsium dari retikulum sarkoplasma saja tidak cukup dan masuk
ekstraseluler kalsium diperlukan. Proses ini dimediasi oleh kompleks oksitosin-G-
protein, yang menyebabkan perubahan konformasi dalam saluran kalsium tegangan-
gated memungkinkan masuknya kalsium ekstraseluler. Kalsium kemudian mengikat
 ke calmodulin dan aktif myosin light-chain kinase, yang merupakan mekanisme
kontraksi fundamental uterus otot polos.
Langkah pembatasan laju untuk aksi oksitosin adalah konsentrasi reseptor
oksitosin di miometrium. Dari catatan, reseptor oksitosin tidak ada pada pasien yang
tidak hamil rahim. Begitu seorang wanita hamil, reseptor oksitosin muncul di
miometrium sel-sel di sekitar 13 minggu kehamilan dan peningkatan konsentrasi
sampai jangka waktu. Distribusi reseptor oksitosin di rahim tidak seragam di seluruh.
Sana adalah konsentrasi reseptor yang lebih tinggi dalam fundus uterus, dan
konsentrasi menurun lebih dekat ke segmen rahim bawah dan leher rahim.5 Ini
reseptor yang tidak merata distribusi dapat menjelaskan kontraksi uterus yang kurang
menonjol terlihat di sepertiga bawah rahim setelah pemberian oksitosin.
b. Farmakokinetik
Oksitosin diserap melalui jalur mukosa intravena, intramuskular, bukal, atau hidung,
tetapi yang paling sering diberikan secara intravena untuk memungkinkan dosis yang
tepat dan penghentian cepat jika terjadi reaksi yang merugikan. Injeksi intravena
segera terjadi onset aksi dibandingkan dengan injeksi intramuskular, yang
membutuhkan waktu kurang lebih 3 hingga 7 menit.7 Dosis yang dianjurkan untuk
injeksi intramuskular selama operasi caesar pengiriman adalah 10 unit setelah
melahirkan plasenta. Setelah diserap, oxytocin meredistribusi ke ruang ekstraseluler
dan tidak mengikat protein plasma. Waktu paruh Oksitosin adalah 10 hingga 12
menit. Ada peningkatan linear dalam konsentrasi plasma oksitosin setelah infus
kontinyu. Diperlukan waktu sekitar 20 hingga 30 menit untuk mencapai keadaan
stabil dalam plasma, 8 dan konsentrasi maksimum tercapai kira-kira
40 menit.
Meskipun mekanisme degradasi oksitosin tidak jelas dijelaskan, ada
2 jalur yang diusulkan yang berkontribusi terhadap metabolisme oksitosin, yang
melibatkan sistein aminopeptidase dan postproline endopeptidase. Aminopeptidase
membagi cincin struktur oksitosin dengan membelah tirosin dan menghancurkan
konformasi aktif negara. Endopeptidase postproline memecah oksitosin antara prolin
dan leusin, membelah molekul menjadi 2 bagian yang tidak aktif. Ada enzim minor
 lainnya yang terlibat di dalamnya menonaktifkan oksitosin, yang meliputi
carboxypeptidase dan leucine aminopeptidase.
c. Peran Klinis
Atonia uterus adalah penyebab paling umum dari perdarahan postpartum yang
berat. Karena itu, penggunaan agen uterotonika sangat penting untuk mengurangi
risiko perdarahan postpartum dan meningkatkan keselamatan ibu. Oksitosin adalah
obat pilihan untuk pencegahan dan pengobatan atonia uteri setelah persalinan per
vaginam dan operatif. Itu juga luas digunakan untuk menginduksi dan menambah
proses persalinan.
d. Rute dan Dosis
Dosis dan metode pemberian oksitosin untuk pencegahan dan pengobatan
atoni uterus sangat bervariasi dan tetap kontroversial. Rute yang direkomendasikan
untuk pemberian intravena atau intramuskular. Ulasan Cochrane yang
membandingkan administrasi oksitosin profilaksis untuk perdarahan postpartum tidak
menemukan perbedaan dalam efikasi atau efek samping ketika membandingkan
intravena dan intramuskular administrasi.7 Potensi efek samping kardiovaskular yang
merugikan terkait dengan dosis dan laju pemberian. Injeksi bolus intravena cepat
hingga 3 hingga 5 unit telah mengakibatkan kolaps kardiovaskular dan bahkan
kematian.11 Dalam sebuah studi oleh Carvalho dan rekan, ED90 untuk pasien yang
tidak bekerja yang menjalani operasi caesar elektif ditemukan menjadi 0,35 unit.
Balki dan rekan-rekannya mempelajari perempuan yang bekerja diperlukan kelahiran
sesar untuk penangkapan tenaga kerja yang telah diinduksi atau ditambah
dengan oksitosin selama sekitar 10 jam dan menemukan bahwa ED90 adalah 2,99
unit. Balki dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa kebutuhan untuk oksitosin pada
pasien yang sudah terkena oksitosin memiliki sekitar 9 kali kebutuhan nonlaboring
pasien.
Ada beberapa konsep yang berkontribusi terhadap persyaratan dosis yang berbeda
di bekerja dibandingkan dengan pasien yang tidak bekerja. Ekspresi reseptor
oksitosin dan kepadatan dalam miometrium meningkat secara progresif selama
kehamilan dan mencapai puncaknya pada term. Perubahan kepadatan reseptor
menjelaskan mengapa pasien dengan istilah, operasi caesar elektif
 pengiriman lebih sensitif terhadap dosis rendah oksitosin
Paparan persalinan dan oksitosin lebih lanjut mengubah distribusi reseptor oksitosin.
Phaneuf dan rekan-rekan15 menemukan bahwa kepadatan reseptor oxytocin
secara signifikan lebih rendah pada pasien yang telah diinduksi dengan oksitosin
dibandingkan dengan mereka yang mengalami spontan onset persalinan. Paparan
berulang dari sel miometrium ke oksitosin mengarah ke kehilangan yang signifikan
dalam kapasitas untuk merespon oksitosin tambahan, yang mungkin disebabkan
untuk desensitisasi reseptor oksitosin. Dosis oksitosin yang berulang bisa menjadi
semakin tidak efektif dan uterotonik lini kedua (ergometrine, prostaglandin F2a dan
E1) harus dipertimbangkan lebih awal untuk pasien yang bekerja, terutama pada
mereka yang telah menerima oksitosin.
Dosis, waktu, dan tingkat pemberian yang dianjurkan untuk oksitosin selama
operasi caesar pengiriman tetap ambigu. Sebuah studi acak, double-blind oleh
Kovecheva dan rekan-rekan16 menggunakan algoritma “Rule of Threes” untuk
meminimalkan dosis terkait dan efek samping terkait oxytocin dengan menerapkan
metode pemberian standar oksitosin selama kelahiran sesar elektif. Algoritma dimulai
dengan awal 3 unit oksitosin diberikan lebih dari 5 detik setelah melahirkan janin, dan
tonus uterus dinilai setiap 3 menit sesudahnya. Tambahan 3 unit oksitosin diberikan
jika tidak memadai nada diamati setelah setiap interval 3 menit. Jika bolus oksitosin
ketiga adalah diberikan untuk nada yang tidak memadai dan atonia uterus berlanjut,
kemudian uterotonika lini kedua agen dianjurkan. Algoritma "Rule of Threes"
meminimalkan total dosis oksitosin diberikan dan dapat mewakili rejimen optimal
untuk sesar elektif pengiriman.
e. Efek Samping dan Kontraindikasi
Oxytocin digunakan untuk profilaksis atau pengobatan perdarahan postpartum
selama bedah caesar pengiriman dapat menyebabkan beberapa efek samping. Efek
samping termasuk hemodinamik ketidakstabilan (hipotensi, takikardia, iskemia
miokard, dan aritmia), mual, muntah, sakit kepala, dan kemerahan. Efek samping
yang paling umum adalah hipotensi dan takikardia dan terkait dengan dosis dan laju
pemberian. Hipotensi sebagian besar disebabkan oleh relaksasi sementara otot polos
vaskular sel melalui rangsangan tergantung kalsium dari jalur oksida nitrat, yang
 mengarah ke perifer vasodilatasi, hipotensi, dan peningkatan kompensasi denyut
jantung, stroke volume, dan curah jantung.17 Efek kardiovaskular ini dapat
ditoleransi dengan baik dalam a pasien yang sehat tetapi hati-hati harus diambil ketika
memberikan kepada pasien dengan fungsi ventrikel abnormal, stenosis valvular, atau
hipovolemia. 4 Karena strukturalnya kesamaan dengan vasopresin, oksitosin yang
diberikan dalam dosis tinggi dapat menyebabkan air intoksikasi, hiponatremia,
kejang, dan koma.
f. Ringkasan
Oksitosin tetap merupakan agen lini pertama untuk pencegahan dan pengobatan
perdarahan postpartum setelah melahirkan vagina dan sesar. Efek samping yang
merugikan yang mengarah ke kardiovaskular ketidakstabilan adalah dosis dan tingkat
terkait. Saat ini, tidak ada standar petunjuk administrasi untuk administrasi oksitosin,
tetapi "Rule of Threes" algoritma mungkin merupakan metode yang aman untuk
penggunaan oksitosin selama kelahiran caesar elektif. Meskipun oksitosin telah
digunakan dengan aman dan efektif oleh ahli kebidanan dan ahli anestesi
selama bertahun-tahun, manfaat oksitosin harus dipertimbangkan secara potensial
efek samping yang serius.

2. METHYLERGONOVINE
pengantar
Methylergonovine memiliki sejarah panjang penggunaan untuk pengobatan perdarahan
postpartum karena atonia uterus. Ini adalah turunan ergot amida semisintetik, yang
menghasilkan kontraksi berkelanjutan uterus tanpa menyebabkan sistemik yang
signifikan vasokonstriksi dalam banyak kasus. American College of Obstetricians and
Gynecologists merekomendasikan methylergonovine sebagai uterotonika lini kedua
untuk refraktori uterine atony. Namun, pada tahun 2012, Food and Drug Administration
(FDA) meningkatkan potensi masalah keamanan tentang vasokonstriksi akibat
methylergonovine iskemia miokard dan infark, yang menyebabkan revisi
methylergonovine label.
a. Struktur / Aktivitas
 Ergot alkaloid pertama kali diisolasi dari jamur ergot dan merupakan turunan dari
tetracyclic senyawa 6-methylergoline.19 Methylergonovine maleate (9,10-didehydro-N -
[(S) - (1- hydroxymethyl) propyl] -6-methylergoline-8beta-carboxamide maleate salt)
adalah alkaloid ergot semisintetik yang dihasilkan oleh reaksi (1) - asam sedatif dengan
L- (1) -aminobutanol.22 Methylergonovine memiliki kelarutan air yang rendah dan
disiapkan sebagai garam maleat yang larut dalam air.23 Paparan air atau cahaya
mengarah pada pembentukan 6-hidroksi derivatif, yang akan dipercepat dalam
lingkungan asam. Itu mudah teroksidasi, dan oksidasi menghasilkan perubahan warna.
Methylergonovine seharusnya hanya diberikan jika sudah jelas dan tidak berwarna.
Ketika disimpan, methylergonovine seharusnya didinginkan. Stabilitas dikompromikan
ketika terkena suhu yang lebih tinggi, cahaya, atau humidity.
Methylergonovine adalah agonis reseptor serotonergik di otot polos. Itu juga
antagonis lemah reseptor dopaminergik dan agonis parsial reseptor a-adrenergik.
22 Methylergonovine menyebabkan kontraksi uterus dan relaksasi pada dosis rendah,
tetapi menyebabkan kontraksi berkelanjutan dan peningkatan tonus basal pada dosis
tinggi. 24 The mekanisme kerja untuk kontraksi uterus tidak didefinisikan dengan baik.
Kontraksi uterus kemungkinan dihasilkan oleh efek agonis metilergonovin pada reseptor
5-HT2 yang ditemukan dalam otot polos uterus.22 Alternatifnya, methylergonovine dapat
menyebabkan uterus kontraksi melalui stimulasi langsung reseptor a-adrenergik di uterus,
yang telah didalilkan untuk menyebabkan mobilisasi kalsium.
b. Farmakokinetik
Onset kerja metilergonovin intravena hampir segera terjadi. Setelah intramuskular
injeksi, onsetnya adalah 2 sampai 5 menit, dan setelah pemberian oral onset
adalah 5 hingga 10 menit. Jika diberikan secara intravena, methylergonovine
didistribusikan dari plasma ke jaringan perifer dalam 2 hingga 3 menit. Konsentrasi
plasma puncak berikut injeksi intramuskular terjadi pada sekitar 0,4 jam, dan terjadi kira-
kira 1 jam setelah pemberian oral. Tingkat plasma mengalami penurunan biphas dengan
intramuskular penyerapan.21 Waktu paruh metilergonovin setelah pemberian intravena
2,3 jam dan setelah pemberian oral 2,7 jam. Bioavailabilitasnya sangat signifikan
lebih bervariasi dengan pemberian oral bila dibandingkan dengan intravena atau
intramuskular administrasi.22 Injeksi intramuskular memiliki bioavailabilitas yang lebih
 besar daripada oral administrasi, kemungkinan karena metabolisme lewat pertama oleh
hati. Alkaloid Ergot adalah terutama dihilangkan oleh metabolisme hati
c. Peran Klinis
Methylergonovine digunakan untuk pengobatan postpartum hemorrhage karena uterus
atoni atau subinvolusi. Pada dosis tinggi, itu menciptakan kontraksi berkelanjutan di
uterus.23,24 The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)
merekomendasikan methylergonovine sebagai uterotonika second-line. Jika
dibandingkan dengan carboprost, methylergonovine telah dikaitkan dengan penurunan
risiko hemorrhagerelated morbiditas pada wanita dengan ation uterus yang refrakter
terhadap oksitosin.26 Baru-baru ini, methylergonovine juga telah digunakan untuk
mengobati migrain dan sakit kepala cluster dan untuk menghasilkan vasospasme koroner
diagnostik pada pasien dengan angina varian.24,27
d. Rute dan Dosis
ACOG merekomendasikan methylergonovine dengan dosis 0,2 mg secara intramuskular
pada frekuensi 2 hingga 4 jam sesuai kebutuhan. ACOG juga membahas tentang
beberapa praktisi preferensi untuk mengelola methylergonovine langsung ke dalam
uterine corpus.20 Namun, telah dilaporkan bahwa penyerapan metilergonovin oleh
miometrium tidak tepat diduga penyebab iskemia miokard, mungkin karena sangat
jaringan miometrium vaskularisasi meningkatkan laju ambilan sistem.28 Karena
potensinya untuk kejadian hipertensi atau serebrovaskular, injeksi intravena tidak
dianjurkan. Jika pemberian intravena methylergonovine diperlukan sebagai
ukuran menyelamatkan nyawa, itu harus diberikan perlahan-lahan selama lebih dari 60
detik dengan pemantauan tekanan darah dekat. Methylergonovine juga dapat diberikan
secara oral hingga 1 minggu.
e. Efek Samping dan Kontraindikasi
Efek samping negatif yang paling umum dari methylergonovine adalah hipertensi karena
vasokonstriksi. Ini dapat dikaitkan dengan sakit kepala atau kejang.21 Methylergonovine
jarang dikaitkan dengan vasospasme koroner, iskemia miokard,
dan infark miokard. Pasien dengan penyakit arteri koroner atau faktor risiko untuk
koroner penyakit arteri berisiko tinggi mengembangkan sindrom koroner akut atau
infark. Faktor-faktor risiko termasuk merokok, obesitas, diabetes, dan kolesterol tinggi.
 Dalam penelitian retrospektif yang besar, tidak ada peningkatan yang signifikan pada
iskemia atau infark miokard terlihat dengan pemberian methylergonovine. Di antara
pasien dengan kronis penyakit jantung iskemik atau faktor risiko untuk penyakit jantung,
hanya 1 kasus miokardial iskemia / infark ditemukan dari 14.489 pasien yang menerima
methylergonovine. 29 ACOG merekomendasikan untuk menghindari methylergonovine
pada pasien hipertensi. Mual dan muntah juga telah dilaporkan. Reaksi merugikan langka
lainnya termasuk bradikardi, takikardia, hipotensi, dyspnea, tromboflebitis, pusing, dan
diare.
Methylergonovine menjalani metabolisme CYP3A4. Penghambat CYP3A4 yang
poten (seperti protease inhibitor, eritromisin, kuinolon, ketokonazol) seharusnya
dihindari. Alkaloid ergot atau vasokonstriktor lain harus digunakan dengan sangat hati-
hati ketika digunakan bersamaan. Kontraindikasi lainnya termasuk sepsis, kehamilan, dan
hipersensitivitaS.
f. Ringkasan dan Diskusi
Methylergonovine direkomendasikan oleh ACOG dan Royal College of Obstetrics dan
Ginekologi sebagai uterotonika lini kedua. Namun, tidak ada rekomendasi yang dibuat
mengenai pilihan agen lini kedua spesifik. Studi terbaru menggunakan nasional
dataset menemukan bahwa frekuensi penggunaan uterotonika lini kedua adalah 7,1%.
Methylergonovine digunakan pada frekuensi 5.2%, carboprost pada 1.0%, dan
misoprostol pada 1,2% .30 Methylergonovine telah terbukti menurunkan jumlah
postpartum morbiditas terkait perdarahan dan mengurangi jumlah ke tingkat yang lebih
besar dari carboprost. Meskipun kekhawatiran keamanan terbaru tentang
methylergonovineinduced vasokonstriksi menyebabkan iskemia dan infark miokard
dilaporkan, risikonya sangat rendah. Untuk pasien tanpa riwayat atau faktor risiko
penyakit koroner, methylergonovine adalah agen yang sangat efektif untuk memperbaiki
refraktori atonia uterus dan meredakan perdarahan postpartum.

3. CARBOPROST
pengantar
Carboprost (nama merek AS Hemabate) adalah analog prostaglandin F2a. Keibuan
konsentrasi prostaglandin endogen meningkat selama persalinan, dengan konsentrasi
 puncak terjadi pada saat pemisahan plasenta. Lonjakan prostaglandin ini
kemungkinan berkontribusi terhadap kontraksi uterus dan pengiriman plasenta. Salah satu
penyebab uterus atonia mungkin merupakan defisiensi peningkatan konsentrasi
prostaglandin F2a selama tahap ketiga persalinan.
a. Struktur / Aktivitas
Metabolisme cepat dari prostaglandin yang terjadi secara alami membatasi kegunaannya
aplikasi klinis dan mengarah pada pengembangan analog dengan durasi aksi yang lebih
lama. Carboprost tromethamine, bahan aktif di Hemabate, adalah analog dari
15-metil prostaglandin F2a. Prostaglandin yang terjadi secara alami teroksidasi pada
karbon 15, yang menyebabkan inaktivasi cepat prostaglandin primer. Di analog, ini
oksidasi benar-benar diblokir, dengan hidrogen digantikan oleh metil
group.
Konsentrasi kalsium bebas intraseluler miometrium ditingkatkan oleh
prostaglandin. Peningkatan ketersediaan kalsium menyebabkan peningkatan aktivitas
kinase rantai ringan myosin, menambah respon kontraktil uterus.
b. Farmakokinetik
Carboprost disuntikkan intramuskular untuk pengobatan perdarahan postpartum.
Kadar plasma mencapai puncak 20 menit setelah injeksi, dan menurun sekitar
setengahnya setelahnya 2 jam.
Ekskresi urin adalah rute utama penghapusan carboprost. Ekskresi metabolit
hampir selesai 24 jam setelah pemberian subkutan pada wanita.
Sekitar 80% dari dosis diekskresikan dalam 5 sampai 10 jam pertama, dengan tambahan
5% dari dosis diekskresikan selama 20 jam berikutnya. Tiga metabolit utama dari
carboprost telah diidentifikasi dalam urin manusia. Sekitar 1% dari dosisnya
diekskresikan sebagai obat utuh.
c. Peran Klinis
Carboprost adalah pengobatan lini kedua untuk atonia uteri. Sebagian besar kasus atonia
uteri menanggapi pijat uterus manual dan oksitosin. Untuk atonia uterus refrakter dengan
atau tanpa perdarahan postpartum, baik methylergonovine dan carboprost
digunakan dalam upaya untuk menghindari intervensi bedah seperti ligasi uterus atau
hipogastrik arteri atau histerektomi peripartum. Methylergonovine dikaitkan dengan
 menurunkan risiko morbiditas terkait hemoragi selama persalinan sesar saat
dibandingkan dengan carboprost. Perempuan yang menerima carboprost adalah 1,7 kali
lebih mungkin memiliki morbiditas terkait perdarahan.26 Carboprost adalah alternatif
pengobatan untuk pasien dengan gangguan hipertensi, seperti preeklamsia (kontraindikasi
relatif methylergonovine), dan untuk pasien dengan perdarahan atonik refraktori
methylergonovine.
d. Rute dan Dosis
Carboprost untuk atonia uteri harus diberikan secara intramuskular. Direkomendasikan
dosisnya 250 mg. Dosis dapat diulang setiap 15 hingga 30 menit. Dosis total
tidak boleh melebihi 2 mg (8 dosis). Dalam uji klinis, 80% pasien dengan uterus
atoni merespons kurang dari 250 mg dan 95% pasien merespons kurang dari
500 mg.36,38 Bagi wanita dengan perdarahan postpartum berat yang sudah gagal
terapi konvensional dengan oksitosin intravena, metilergonovin intramuskular
dan pijatan uterus manual, penelitian menunjukkan tingkat penyelamatan sebesar 86%
secara keseluruhan, dengan 88% subyek merespon setelah 2 dosis intramuskular. 34
Kebutuhan untuk diulang dosis harus dievaluasi berdasarkan efek klinis.
e. Efek Samping dan Kontraindikasi
Efek samping yang sering dilaporkan dari pemberian carboprost termasuk mual, muntah,
dan diare. Penyebab efek buruk ini kemungkinan merupakan stimulasi halus
otot di saluran pencernaan. Flushing, pyrexia, dan mialgia juga dilaporkan.
Peningkatan tekanan darah sedang sering terlihat, disebabkan oleh vaskular yang halus
kontraksi otot.36 Efek yang diamati pada tekanan darah secara klinis tidak signifikan
bila dibandingkan dengan efek metilergonovin.
Carboprost dapat mengendapkan bronkospasme, fraksi pintas intrapulmonary
yang meningkat, rasio ventilasi-perfusi abnormal, dan hipoksemia. Penderita asma adalah
sangat rentan terhadap komplikasi ini, tetapi ada kasus yang jarang didokumentasikan
 bronkospasme pada pasien tanpa asma. Pada pasien penderita asma, hasilnya
bronkospasme dapat menjadi berat dan dapat terjadi hanya setelah 1 dosis.
Penggunaan carboprost pada ibu menyusui belum secara khusus dipelajari,
tetapi berdasarkan tingkat pembersihan plasma, produsen merekomendasikan agar
menyusui
ditunda setidaknya selama 6 jam setelah pemberian.
f. Ringkasan dan Diskusi
Carboprost, analog prostaglandin F2a, memiliki peran penting dalam manajemen
dari atonia uterus yang sulit disembuhkan. Ketika perawatan lini pertama dengan pijatan
uterus manual dan oksitosin telah gagal, dan methylergonovine merupakan kontraindikasi
atau belum efektif, sangat penting bahwa nada uterus dikembalikan untuk mencegah
postpartum yang mengancam nyawa pendarahan. Carboprost berhasil memicu otot polos
uterus kontraksi setelah dosis pertama atau kedua pada sekitar 90% kasus. Meskipun
mekanisme kerja dapat menyebabkan efek samping yang tidak menyenangkan, seperti
muntah atau diare, masalah ini kecil jika dibandingkan dengan risiko yang terkait dengan
major hemoragi, transfusi masif, atau intervensi bedah. Satu-satunya kontraindikasi
relatif untuk penggunaan carboprost adalah asma. Penderita asma dapat mengalami
lifethreatening bronkospasme setelah dosis tunggal carboprost.

4. MISOPROSTOL
a. pengantar
Misoprostol, analog sintetis prostaglandin E1, memiliki riwayat medis yang panjang
aplikasi. Secara alami prostaglandin E1 (PGE1) melindungi mukosa lambung
melalui pengurangan sekresi asam lambung dan stimulasi lendir dan bikarbonat
sekresi. Awalnya dikembangkan sebagai pengobatan untuk tukak lambung, misoprostol
menemukan peran vital pada pasien kebidanan dan ginekologi berkat efeknya pada uterus
halus otot dan leher rahim. Daftar aplikasi klinis telah berkembang untuk mencakup
secara medis aborsi yang diinduksi, evakuasi yang dibantu medis setelah keguguran,
serviks pemasakan, induksi persalinan, dan perawatan atonia uteri.
b. Struktur / Aktivitas
Misoprostol adalah analog prostaglandin E1 sintetis (15-deoksi-16-hidroksi-16-metil
PGE1). Dibandingkan dengan PGE1, misoprostol menunjukkan kinerja superior di 3
daerah terkenal. PGE1 cepat dimetabolisme, yang menghambat kegunaannya melalui oral
dan parenteral rute, dan juga menghasilkan lebih banyak efek samping sementara kurang
stabil secara kimia. PGE1 memiliki gugus karboksil pada karbon 1 dan gugus hidroksil
pada karbon 15. Misoprostol meningkatkan karakteristik PGE1 dengan memiliki metil
ester pada karbon 1 (memberikan durasi aksi yang lebih besar), kelompok karbon 16
metil, dan gugus hidroksil pada karbon 16 daripada karbon 15. Modifikasi pada karbon
16 meningkatkan aktivitas oral, durasi aksi, dan keamanan.
c. Farmakokinetik
Misoprostol memiliki profil farmakokinetik yang berbeda tergantung pada rute
pemberian, dan rute yang berguna secara klinis termasuk yang berikut: oral, buccal,
sublingual, vagina, dan dubur. Dalam hal kecepatan onset, rute oral dan sublingual
muncul menjadi lebih unggul. Administrasi sublingual menghasilkan konsentrasi plasma
puncak tertinggi dari setiap rute, dan konsentrasi plasma puncak terlihat dalam sekitar 30
menit. 43 asupan makanan bersamaan dan penggunaan antasid akan mengurangi secara
terukur ketersediaan misoprostol oral, tetapi tidak jelas apakah efeknya secara klinis
signifikan.
Administrasi vagina misoprostol menghasilkan onset lambat dan waktu yang
lebih lama efek puncak dari rute yang melibatkan mulut; Namun, penurunan konsentrasi
plasma juga jauh lebih lambat, dengan keunggulan terkait dalam hal ketersediaanhayati.
Penyerapan vagina dapat bervariasi secara signifikan dengan lingkungan vagina, di mana
Ph perubahan dan jumlah keputihan yang bervariasi dapat berpotensi mengubah
pengamatan pharmacokinetics.45 Dalam konteks perdarahan vagina dari atonia uterus
atau medis aborsi, penyerapan vagina dapat dikurangi.
Misoprostol bukal menunjukkan waktu untuk konsentrasi puncak dan penurunan
konsentrasi secara bertahap sebanding dengan kinetika misoprostol vagina, tetapi dengan
bioavailabilitas rendah ke kedua rute sublingual dan vagina.
Misoprostol rektal menghasilkan onset paling lambat, dengan waktu offset yang
lama sebanding dengan misoprostol vaginal.48 Konsentrasi serum, mencerminkan
 bioavailabilitas setelahnya administrasi rektal, tetap inferior terhadap tingkat yang terlihat
setelah misoprostol vaginal.
Misoprostol menunjukkan pembersihan ginjal yang luas, dan kerusakan ginjal
dapat memperpanjang paruh waktu serta meningkatkan bioavailabilitas dan konsentrasi
plasma maksimum. Namun, tidak ada penyesuaian dosis yang dianjurkan untuk pasien
yang mengalami gagal ginjal.
Asam misoprostol ditemukan dalam ASI selama beberapa jam setelah pemberian
oral, meskipun dalam konsentrasi lebih rendah dari konsentrasi serum ibu. FDA
memperingatkan bahwa ibu menyusui dapat menyebabkan diare yang signifikan pada
bayi mereka dengan menyusui dalam keadaan seperti ini.
d. Peran Klinis
Misoprostol adalah obat lini kedua untuk pengobatan atonia uteri. Selama dan sesudah
tahap ketiga persalinan, oksitosin adalah obat lini pertama yang diberikan kepada semua
pasien untuk mencegah postpartum pendarahan. Dalam situasi di mana oksitosin tidak
segera tersedia, atau ketika oksitosin gagal menghasilkan hasil yang diinginkan,
methylergonovine memiliki kelebihan kecepatan dan kemanjuran atas misoprostol.
Namun, pada pasien dengan kontraindikasi terapi metilergonovin, atau di lingkungan di
mana petugas dan suplai yang terampil tidak tersedia untuk memberikan obat suntik, atau
jika methylergonovine tidak segera tersedia, misoprostol dapat digunakan.51 Di daerah
yang kurang terlayani secara medis dimana persediaan dan penyimpanan mahal, atau
peka cahaya atau temperatureensitive obat terbatas, tablet misoprostol menawarkan yang
murah dan mudah- simpan opsi uterotonik. Misoprostol juga dapat diberikan kepada
pasien yang uterus atoni refrakter terhadap intervensi sebelumnya, tetapi dalam meta-
analisis besar tidak ada manfaat yang jelas untuk menggunakan misoprostol sebagai
adjuvant untuk oksitosin dalam hal hasil utama, seperti kematian dan kehilangan darah.
Dalam meta-analisis dari uji coba terkontrol acak besar baru-baru ini yang
melibatkan misoprostol dibandingkan plasebo, misoprostol efektif mencegah perdarahan
postpartum dan berat perdarahan postpartum sebesar 24% dan 41%, masing-masing.
e. Rute dan Dosis
Sejumlah penelitian telah mengevaluasi rute optimal dan dosis untuk misoprostol pada
postpartum aplikasi hemoragi. Sebagai pengobatan lini pertama dalam situasi di mana
 aktif manajemen tahap ketiga persalinan tidak mungkin, 800 mg memiliki bukti paling
banyak mendukung keamanan dan kemanjurannya sebagai dosis sublingual tunggal.54
Untuk perdarahan postpartum, 600 mg telah dianjurkan sebagai dosis terapi oral atau
sublingual53 dan ini juga merupakan dosis profilaksis yang dipelajari dengan baik.55
Dosis misoprostol oral sebanyak 600 mg dimulai bertindak dalam 3 hingga 5 menit.51
Namun, dosis oral 400 hingga 600 mg tampaknya tidak memiliki khasiat klinis yang
berbeda, sedangkan dosis yang lebih besar dikaitkan dengan yang lebih besar insidensi
pyrexia.56,57 Ulangan dosis misoprostol tidak dianjurkan untuk pada minimal 2 jam,
atau 6 jam pada pasien yang menunjukkan menggigil dan demam.
Pemberian misoprostol pada vagina mungkin tidak praktis selama postpartum
aktif perdarahan dengan pendarahan vagina. Administrasi rektal telah dipelajari, tapi itu
rute tidak dianjurkan untuk pengobatan atau pencegahan perdarahan uterus atonic.
f. Efek Samping dan Kontraindikasi
Misoprostol tidak memiliki efek samping yang serius dalam dosis dan durasi terapi yang
secara klinis sesuai untuk pengobatan atonia uteri. Jika misoprostol efektif dalam
memunculkan kontraksi uterus, pasien mungkin mengeluh kram. Gangguan
gastrointestinal dapat terjadi. Dengan meningkatnya dosis, misoprostol telah dijelaskan
menyebabkan menggigil dan hipertermia terkait. Efek-efek sampingan terbatas dan
mungkin lebih umum dengan pemberian misoprostol sublingual karena
farmakokinetiknya, terutama konsentrasi serum puncak tinggi yang sesuai dengan rute
itu.
Dosis toksik misoprostol tidak diketahui. Dosis 1600 mg dalam satu hari
ditoleransi pada pasien tetapi dapat menyebabkan gangguan gastrointestinal. Overdosis
dapat menghasilkan gejala termasuk sedasi, tremor, kejang, dyspnea, sakit perut,
diare, demam, palpitasi, hipotensi, atau bradikardia. Perawatan untuk overdosis adalah
mendukung, karena tidak ada agen pembalikan dan dialisis yang diketahui tidak mungkin
membantu membersihkanmisoprostol acid, bentuk misoprostol yang dapat dideteksi dan
biologis aktif.
Tidak ada kontraindikasi untuk menggunakan misoprostol pada pasien postpartum
lainnya dari sejarah reaksi alergi.53 Peringatan FDA hanya terkait dengan misoprostol
 berlaku untuk wanita hamil atau berpotensi hamil karena abortifnya dan mungkin
efek teratogenik.
g. Ringkasan dan Diskusi
Misoprostol memiliki peran dalam pengelolaan atonia uteri. Karena variasinya yang luas
aplikasi klinis, misoprostol adalah topik penelitian yang aktif. Pertanyaan tetap ada
tentang dosis dan rute optimal, dan apakah penggunaan profilaksis harus dibatasi
untuk situasi di mana manajemen aktif dari tahap ketiga persalinan (misalnya, oksitosin)
tidak memungkinkan. Tapi kemudahan administrasi, profil efek samping yang sederhana,
kurangnya kontraindikasi, dan keampuhan yang terbukti membuatnya menjadi pilihan
yang berguna.
h. RINGKASAN
Kondisi yang meningkatkan risiko atonia uteri, seperti overdistensi uterus
(seperti terlihat dengan kehamilan multipel dan polihidramnion), administrasi magnesium
sulfatdan korioamnionitis sering dijumpai dalam praktek klinis. Dengan
kejadian perdarahan postpartum meningkat dan dengan atonia uterus menjadi kontributor
dalam banyak kasus, penting untuk memahami risiko dan manfaat yang umum digunakan
agen uterotonik.Pijat uterus manual dan oksitosin hampir secara universal
diterima sebagai perawatan lini pertama pilihan untuk atonia uteri. Kapan kombinasi ini
tidak efektif, sering tepat untuk mengelola agen uterotonika lini kedua.
Methylergonovine dan carboprost adalah agen lini kedua di sebagian besar protokol
pengobatan.Pilihan agen terapi yang digunakan harus didasarkan pada komorbiditas
pasien dan penilaian klinis dari para praktisi yang terlibat dalam kasus ini.
Misoprostol tetap merupakan pilihan pengobatan untuk atonia uteri, tetapi kegunaannya
sebagai tambahan untuk obat uterotonika lainnya mungkin terbatas.