Anda di halaman 1dari 6

Leiomioma uteri (fibroid/mioma) adalah tumor jinak pada uterus dan dia sangat banyak ditemukan

pada klinis pada usia reproduktif pada wanita. Secara klinis dia menampilkan berbagaimacam gejala ;
perdarahan menstruasi yang berlebihan, dismenore, dan perdarahan intermenstruasi, nyeri panggul
kronis, dan gejala-gejala tekanan seperti adanya sensasi perut kembung, peningkatan frekuensi urin,
dan gangguan gastrointestinal. Sebagai tambahan mioma uteri berkaitan terhadap subfertilitas,
kehilangan kehamilan dini, dan komplikasi pada usia hamil lanjutan. Meskipun prevalensi pada
kondisi ini, penelitian terhadap mioma masih kurang mendapatkan dana dibandingkan penyakit
nonmalignan. Pada saat ini, beberapa faktor patogen seperti genetik, mikro RNA, steroid, faktor
pertumbuhan, sitokin, kemokin, dan komponen matriks ekstraseluler telah berkaitan dalam
perkembangan dan pertumbuhan leiomioma. Penelitian ini menyimpulkan literatur yang tersedia
yang berkaitan dengan pengetahuan relatif pada patogenesis fibroid uteri dan interaksi mereka
terhadap endometrium, subendometrium miometrium.

1. Pendahuluan

Leimioma adalah tumor jinak uterus yang tidak diketahui etiologinya. Lesi-lesi semacam ini
sepertinya timbul dari transformasi miometrial sebagai hasil kondisi patologis dan fisiologis.
Sebagian besar dari neoformasi monoklonal estrogen dependent uterin berdampak besar terhadap
wanita pada usia reproduktif, dan 80% diantara mereka mendapatkan penyakit ini selama kehidupan
mereka. Dimasa lalu, kebanyakan wanita dgn fibroid tdk terdiagnosa krn sifatnya yg asimtomatik.
Analisa berdasar diagnosa klinis atau tes diagnostik kurang mengistimasi insiden yang sebenarnya.
Ini disebabkan mereka hanya mencatat pasien yg simtomatik.

Crammer dan patel , mengestimasi prevalensi dari fibroid uterin berdasarkan assesment klinis
yaitu 33% , usg terdapat 50%, dan pemeriksaan histologi dari spesimen histerektomi 77%. laporan
frekuensi pd penyakit ini secara besar berbedabeda. Ini disebabkan oleh perbedaan dlm desain
studi. Faktanya, untuk memastikan prevalensi fibroid . penelitian klinis yang benar harus
menggunakan usg pada populasi random sampling.

Saat ini, data yang berbeda pendapat tentang patogenesis leiomioma itu didapatkan pd literatur.
Perkembangan mioma uterus bisa dikaitkan pd faktor predisposisi yg beresiko, mekanisme genetik
dan pencetus, pendukung, dan yang memberika efek. Tujuan dari penelitian ini untuk membahas
pengetahuan yang paling akhir terhadap patogenesis fibroid uterus dan interaksi mereka terhadap
endometrium, dan subendometrial endometrium.

2. Patogenesis Leiomioma
2.1 faktor resiko . meskipun banyak faktor resiko yg ditemukan pd penelitian epidemiologis yg
berkaitan dgn leimioma uterus adalah kadar progesteron dan estron dan metabolisme
meraka, mekanisme lain mungkin saja berkaitan dgn patogenesis fibroid. Sbg fakta baru ini .
peddaa dkk, telah menanyakan peran hormon wanita itu scr pastinya yaitu estrogen dan
progesteron dalam perkembangan dan pertumbuhan fibroid uterus. Penulis ini menilai
pertumbuhan fibroid dalam ras wanita kulit hitam dan kulit putih dgn fibroid yg relefan scr
klinis dgn menggunakan teknologi MRI; mereka tlh menunjukan bahwa fibroid dlm wanita
yang sama kebanyakan memiliki kecepatan pertumbuhan yang berbeda. Meskipun memiliki
tingkat hormonal yang mirip. Dlm pasien pasien yg sama, fibroid ditemukan berbeda dlm
ukuran ,regresi, dan menetap stabil. Setiap tumor, kelihatan memiliki kecepatan pertumbuhan
instrisik masing-masing. Dan pertumbuhan fibroid sepertinya tdk berpengaruh oleh
karakteristik tumor seperti ukuran dan lokasi. Penelitian ini mendukung pengarahan penelitian
baru, yg berkaitan dgn penelitian yg menunjukan bahwa fibroid itu asalnya adalah monoklonal
dgn karakteristik molokuler yg bermacam macam. Wei dkk, juga menemukan perbedaan
antara etnis dlm mengekspresi protein yg disregulasi dlm leimioma uterus. Ukuran tumor juga
telah dikaitkan pd variasi/perbedaan dlm marker molekuler, dan telah diasumsi bahwa
perbedaan molekuler mencerminkan perbedaan dlm kecepatan pertumbuhan tumor.
Selanjutnya , marker molekuler juga mungkin saja berbeda dgn tumor tumor yg ditemukan pd
ras kulit hitam dan kulit putih. Secara umum tlh diterima bahwa mioma scra prevalensi
banyak ditemukan pada kulit hitam dibandingkan ras kaukasian dan hispanik. Meskipun
penyebab prevalensi pd wanita kulit hitam tdk diketahui jelas, perbedaan tingkat estrogen
dalam sirkulasi tlh ditemukan . masih tdk jelas apakah perbedaan etnis ini disebabkan oleh
genetik atau perbedaan dlm metabolisme hormonal, diet, atau faktor lingkungan.
Baru ini, beberapa penulis telah melaporkan scr statistik bahwa korelasi yg berbalikan scr
signifikan antara tingkat serum 25-(OH) vit D dan prevalensi fibroid dlm subjek kulit hitam.
Leppert dkk, telah melaporkan bahwa patogenensis fibroid sepertinya melibatkan respon yg
positif antara produksi ekstraseluler matrik dan proliferasi sel dan vitamin D yg mungkin saja
bersifat sebagai pemblok respon positif ini. Mioma dan keloid lebih sering ditemukan pd
wanita kulit hitam, memiliki karakteristik gen yg mirip. Juga sangat diketahui bahwa riwayat
keluarga juga merupakan faktror predisposisi yg kuat ; keluarga tingkat pertama pd wanita yg
terkena memiliki 2,5 kali resiko lebih tinggi untuk perkembangannya fibroid. Namun, menurut
saldana dkk, faktor predisposisi sprt saudara derajat pertama dgn timbulnya fibroid bersifat
bias, sehingga resiko trhdpt fibroid bersifat tdk valid.

Beberapa penelitian melaporkan adanya peningkatan yg drastis dlm insidensi fibroid


stlh usia 30 thn dan ini bisa saja disebabkan oleh perubahan hormonal atau scr simptomatis
tlh terbetuk dari fibroid yg sdh ada. Kemudian insidensi yg tinggi dari fibroid dlm masa
perimenopause bisa saja bertanggung jawab terhadap peningkatan tingkat bedah ginekologis
dlm wanita yg telah selesai dlm dalam masa kehamilan.

Sebuah penelitian menemukan bahwa resiko mioma naik 21% setiap kenaikan 10 kg
pd bb dgn adanya peningkatan IMT. Shikora dkk, telah melaporkan hasil yg sama juga dalam
wanita dgn lemak tubuh 30% atau lebih. Jaringan adiposa mengubahkan androgen ovarium
dan juga adrenal menjadi estrogen, sedangkan berapa mekanisme berkaitan dgn obesitas
menghasilkan penurunan sintesa dari hormon sek pengikat globulin. Sebagai hasil ,
peningkatan dari estrogen yg tersedia scr biologis bisa saja berhubungan dgn prevalensi
mioma yg tinggi dan atau pertumbuhan dlm wanita kelebihan bb atau obes. Kemudian neir
dan al hendy telah mengevaluasi hubungan antara obesitas yg berkaitan dgn inflamasi kronis
dan inisiasi , begitu juga progresi leimioma uterus dgn menggunakan model invitro dgn
barisan sel sel representatif, adiposit, dan sel sel leimioma uterus pd manusia. Mereka telah
menunjukan bahwa adiposit dan sel leimioma uterus dalam satu kultur menghasilkan
peningkatan proliferasi dari sel mioma dan mereka juga menunjukan bahwa penatalaksanaan
tnf alfa juga meningkatkan proliferasi sel sel leiomioma uterus pd manusia dlm konsentrasi yg
bergantungan .
Kebiasaan diet seperti mengonsumsi daging merah, daging babi, sayur hijau, atau
serat, bisa mempengaruhi pertumbuhan mioma itu masih tdk jelas. Untuk menganalisa efek
spesifik dari olahraga dlm perkembangan moma uterus sulit juga dianalisa krn hanya sedikit
penelitian observasional tlh membicarakan aspek ini sampai wkt ini.

Bebrapa penelitian tlh membuktikan bahwa merokok bisa mengurangi insidensi dari
mioma; nikotin menghambat aromatase dan mengurangi konfersi androgen menjadi
estrogen. Merokok juga mengeluarkan efek yg kuat terhadap metabolisme estradiol dlm
mekanisme 2-hidroksilasi, dan ini kemungkinan bisa menurunkan bioavailibiltas dalam
jaringan targer estrogen.

Menarke yg terjadi pd usia awal seperti usia sebelum usia 10 thn tlh ditemukan sbg
faktor resiko sbg mioma uterus, sdgkan menarke diatas 16 thn sepertinya menurunkan resiko
tersebut.

Bebrapa penelitian juga menemukan bahwa insidensi yg rendah dan juga penurunan
mioma yg ditemukan scr klinis berkaitan dgn paritas yang tinggi. Dan ini bisa disebabkan oleh
proses remodeling dari ekstraseluler matriks dan beberapa ekspresi spesifik dari reseptor u
hormon peptida dan steroid yg dihasilkan dlm masa hamil dan juga partus

Terapi hormon postmenopost sepertinya tdk bertanggung jawab atas stimulus


penting dlm pertumbuhan fibroid. Seperti adanya data yg berkonflik yg berkaitan dgn
hubungan kontrasepsi oral dan pertumbuhan leimioma. Ini kemungkinan berhubungan
terhadap adanya perbedaan jumlah estrogen dan tipe progesteron dlm setiap penyediaan
kontrasepsi oral.

Beberapa teori tentang pencetus fibroid telah dibahas. Rein, menyatakan bahwa
peningkatan tingkat estrogen dan progesteron bisa menghasilkan augmentasi dari kecepatan
mitotik yg bisa saja bertanggung jawab dlm mutasi somatik. Richards dan titman menemukan
peningkatan konsentrasi dari reseptor estrogen dlm beberapa regio dari miometrium non
neoplastik pd mioma uterus. Kemudian ada juga teori menggaris bawahkan bahwa
patogenesis bisa saja juga mirip dgn respon dari cedera; kerusakan iskemik bisa saja berkaitan
dgn pelepasan substani substansi vasokontriktif yg naik dlm wkt masa menstruasi. Sel-sel otot
polos dari miometrium bisa bereaksi terhadap cedera dgn sintesa ekstraseluler fibrosa matrik.
Setelah kerusakan vaskular, pertumbuhan fibrolas faktor mengalami over ekspresi dlm
leiomioma.

2.2 mekanisme genetik yg terlibat dlm etiologi fibroid


sejarah leimioma uterus tdk dianggap sebagai penyakit genetik kemudian namun
bukti klinis yg baru mengindikasi bahwa ada juga beberapa mioma yg memiliki etiologi
genetik. Survey sitogenetik tlh menemukan sekitar 40% fibroid uterus scr kromosom
berubah dan mengandung anomali sitogenetik yg ditemukan juga pd tipe tumor lainnya. Sbg
contoh penelitian menemukan translokasi anatar kromosom 12 dan 14, trisomi 12,
trasnslokasi antar kromosom 6 dan 10 dan delesi kromosom 3 dan 7
gen HMGA2 ditemukan dalam translokasi kromosom 12 dan 14 yang paling sering
abnormalitas sitogenetik yg timbul dlm 20% lesi abnormal kromosom. Kemudian gen ini
mengkode mobilitas yg tinggi grup DNA pengikat protein dan modulator proliferasi
embrionik. Gen HMGA2 diekspresi dlm leimioma uteru dan dlm jaringan manusia lainnya
dgn finotipe yg bersifat proliferasi, seperti jaringan fetal, paruparu, ginjal. Tapi normalnya
dia tdk ditemukan dlm miometrium. Hanya timbubila leimioma uterus. Markoski dkk,
menemukan bahwa antagonisme dari hmga2 invitri menurunkan proliferasi gen leimioma,

sindroma kanker yg bersifat herediter bisa dikrakteristik sbgai mioma uterus, sprti
leimiomatosis herediter dan kanker sel renal. Kemudian sinroma ini mempredisposisi pasien
pd leimioma jinak pd kulit dan uterus dan dgn karsinoma renal sel dlm onset awal. Fumarate
hydratase adalah gen yang diimplikasi; dia mengkode enzim siklus kreb yg bertanggung
jawab dlm mengkonversi fumarat menjadi malat. Sindroma alprot adalah nefropati progresif
yg berkaitan dgn kromosom x berhubungan dgn leiomioma yg disebabkan oleh defek gen
col4a5 dan col4a6.

cha dkk, melakukan proses genotip pada 1607 org dgn fibroid uterus dan
mengidentifikasi 3 susektibilitas loka yg berhubungan dgn fibroid uterus. Kromosom
10q24.33 sepertinya memiliki hubungan sangat baik dgn leiomioma; regio ini ditemukan pd
regio 5 dari gen slk yg mengkode ste50 seperti kinase. Ste20 sepereti kinase memiliki peran
dlm diferensiasi miogenik dan setelah aktivasi oleh penghancuran epitelial dan diekspresi
dlm mioblas yg mengalami proliferasi. Produk gen lainnya yg berlokasi dlm regio ini adalah
kinase anchor protein 13 (akap13) berhubungan dgn filamen sitoskeletal. Mtasi yg
berhubungan bisa mengubah regulasi deposisi ekstraselular matriks dan fenotip fibrotik dari
leiomioma.

Penelitian baru telah menggambarkan bahwa 70% dari fibroik terdapat mutasi
dalam regulator transkripsi komplek subnit 12 (med12). Perot dkk, melaporkan bahwa med
12 sering mengalami mutasi dalm leiomioma tipekipal (66%.) dan juga mutasi ni bukan
hanya ditemukan pd tumor jinak krn leiomioma sarkoma yg bersifat sgt agresif juga
mengalami mutasi. Namun, tidak ada mutasi yg terditeksi dlm nonuterin leimiosarkoma; jadi
perot dkk, memastikan bahwa med12 hanya spesifik pada tumor uteru yg terdapat pd oto.t
polos. Sebelumnya tlh dibuktikan bahwa med12 diimplikasi dalam transkripsi aktivasi pd gen
wnt target dgn berinteraksi beserta beta katenin. Namun ada penelitian juga yg baru saja
menemukan bahwa mengkombinasi mrna dan miRNA. Ekspresi diferensial antara fibroid dan
miometrium telah terobservasi penurunan regulasi dari wnt pathway dan peningkatan
regulasi dari fokal adhesi pathway dalm leiomioma. Data dari imunohistokemistri beta
katenin cebderung mengindikasi bahwa wnt pathway tdk berimplikasi dlm perkembangan
fibroit krn betakatenin , ketika terekspresi berlokasi pd membran dlm kasus kasus mutasi;
lokasi inilah yg telah terdemostrasi menjadi aktivitas yg rendah transaktifasi.

Penulis penulis yg sama juga menyimpulkan bahwa wnt/betakatenin pathway juga


tdk mengaktivasi med12 tumor yg mengalami mutasi, dan mereka berhipotesa bahwa jika
mutasi med12 berperan dlm perkembangan tumor uterus bukan dgn aktivasi gen target wnt
yang berhubungan dgn betakatenin.

2.3 peran dari transduksi mekanik dan matrix extraseluler (ECM)


2.3 peran dari transduksi mekanik dan matriks ekstraseluler

penelitian dari patogenesis fibroid dan abnormalitas matriks ekstraseluler (ECM)


menghasilkan analisa growth factor dengan aktifitas profibrotik, transformasi growth factor b(TGFB).
subunit B3 dari TGF b3 dan mediator sinyalnya mengalami ekspresi yang berlebihan dalam
leiomioma dibandingkan miometrium yang normal. Kemudian, ekspresi mRNA dari gen multiple
ECM dalam mioma uterus mengalami penurunan ketika pathway TGFb mengalami regulasi yang
menurun.

Norian dkk, telah memeriksa peran dari ECM, dan ini telah membuka arahan baru pada
penelitian. Mereka telah melaporkan bahwa sinyal mekanis yang ditransmisi dari ECM melalui
reseptor atau transmembran ke sitoskeleton internal untuk menjaga keadaan isometrik. Reseptor-
reseptor transmembran memberi respon terhadap peregangan, beban cair yang sifatnya mudah
terpisah , tekanan hidrostatik yang meningkat dan peningkatan kekuatan osmotik. Dengan cara ini,
sel sel miometrial bisa bereaksi dan juga melindungi diri dari beban eksternal yang didapatkan dari
hal-hal mekanis yang mengelilingi matriks melalui sekresi ECM. Penulis telah mendemonstrasi
bahwa lingkungan mikro ECM dari sel-sel mioma itu dikarakteristikkan atau digambarkan
peningkatan stres mekanis. Mereka telah menggambarkan hasil dari penelitian mereka sebelumnya
dan menunjukan bahwa ciri khas visoekstrik dari ecm berkontribusi sangat besar terhadap
peningkatan kekakuan dari jaringan leiomioma. Mereka berhipotesa bahwa ciri khas visoelastis dari
ECM adalah komplek. Ada kemungkinan bahwa cairan intestial mungkin mengubah tekanan
berbalikan dari glokosaminoglikan dan akhirnya membuat mereka kolaps atau mengembang. Jadi
penulis mensugesti bahwa mekanis dari leiomioma adalah hal utama dari tumor dan mungkin saja
berkontribusi atas pertumbuhan mereka.

2.4 microRNA
perubahan perubhan epigenetik telah berimplikasi trhadap pertumbuhan leiomioma.
Penelitian yg tlh mengarah pd identifikasi abnormalitas epigenetik dlm fibroid menunjukan
adanya abnormalitas epigenetik dlm fibroid menunjukan adanya abnormalitas
hipomethylated ER-alfa. Penelitian berkelanjutan mendemostarasi abnormalitas /metilasi
genomik scr global dlm leiomioma dibandingkan miometrium dan ini mengimplikasi adanya
kontribusi epigenetik trhdp subseptibilitas genetik dari perkembvangan leiomioma.
Pengetahuan mengenai penyebab molekuler dari mioma uterus masi belum cukup. Penelitian
awal telah mensugesti adanya mutasi yg sering ditemukan yang berkorelasi trhdp
perkembangan leiomioma. microRNA adalah kelas dari nonprotein kecil yg mengkode RNA yg
meregulasi angka yg tinggi dari berbagai proses biologis dgn menarget mRNA u mengkode
atau menghambat proses translasi. Beberapa miRNA sprt Let7,miR93,miR106b dan miR200
cukup signifikan mengalami disregulasi dlm leiomioma uterus dibandingkan dlm miometrium
yg normal. Kemudian penelitian lanjutan perlu mengidentifikasi gen-gen spesifik yg
bertanggungjawab atas leiomioma agar bisa digunakan sbg terapi pencegahan . usaha usaha
tambahan perlu diarahkan terhadap investigasi inhibitor spesifik dari pathway yang terganggu
yg berpartisipasi dalam pertumbuhan leiomioma dlm pasien yg memiliki supsebtibilitas.
Spektru luas scr klinis dan heterogen genetik dari leiomioma uterus digarisbawahi
kepentingan penelitian lanjutan untuk menentukan etiolgi molekular yg menghasilkan
leiomioma.

2.5 estrogen

pertumbuhan leiomioma sgt berhubungan dgn reseptor dan estrogen. Beberapa penelitian
untuk menemukan bahwa mRNA dan tingkat ekspresi protein dan ERalfa dan Erbeta ditemukan
lebih tinggi dlm leiomioma dibandingkan dlm miometrium yg normal.

Berdasarkan hipotesa mereka, estrogen mungkin melepaskan efek stimulasi pertumbuhan


terhadap leiomioma yg dimediasi oleh sitokin, GRF, atau faktor apoptosis.

Iskawa dkk, tlh mensugesti bahwa estrogen bisa mempertahankan tingkat reseptor progesteron
(PR) dan progesteron melalui reseptornya bisa mendukung terjadinya pertumbuhan leiomioma.
Kemudian ada beberapa penulis, juga mensugesti bahwa estrogen bisa menstimulasi
pertumbuhan leiomioma dgn mensupresi fungsi dari normal p53.

Estrogen mampu meregulasi ekspresi dari faktor pertumbuhan dgn mengaktifasi beberapa
pathway yang melepaskan sinyal estrogen meningkatkan regulasi ekspresi platelet derived
growth factor (pdgf) dlm sel-sel leiomioma dgn sekaligus menurunkan regulasi aktivin dan
miostatin dlm eksplan (biopsi) miometrium manusia. Estrogen juga menurunkan regulasi
ekspresi epidermal growth factor meningkatkan ekspresi dari EGFR dlm kedua sel-sel
miometrium dan leiomioma. Aksi dari estrogen ini dilaksanakan melalui aktivasi cepat dari
beberapa tipe kinase; bebrapa dari mereka dihasilkan