Artikel ini telah ditarik kembali: N Engl J Med.

10,1056 / NEJMc1902526
baru England Journal of Medicine
Implikasi Klinis Dasar Penelitian
Elizabeth G. Phimister, Ph.D., Editor

Steering CAR T Sel ke Padat Tumor

Marion H. Brown, Ph.D., dan Michael L. Dustin, Ph. D.
Sel T reseptor antigen chimeric (CAR) telah sangat berhasil dalam pengobatan kanker hematologi1 tetapi sejauh ini
belum efektif terhadap tumor padat.2 Laporan terbaru oleh Samaha dan rekannya3 menyajikan versi praklinis terapi
sel T CAR untuk solid. tumor, glioblastoma. Para peneliti ini merekayasa sel T CAR untuk mengekspresikan
molekul homing (molekul adhesi), yang memungkinkannya untuk ditambatkan dan kemudian bermigrasi melalui
sel-sel endotel yang membentuk pembuluh darah yang menghasilkan model tikus glioblastoma. Pendekatan mereka
dibangun di atas studi terperinci fenotip endotel tumor dan jalur adhesi yang memengaruhi transmigrasi endotel sel-
T.

Komplikasi natalizumab, obat yang menargetkan molekul adhesi integrin yang digunakan dalam pengobatan
multiple sclerosis, telah mengajarkan kepada kita bahwa sel-sel kekebalan tubuh secara normal melintasi sawar
darah-otak dan melakukan pengawasan sistem saraf pusat (SSP) untuk infeksi virus.4 Samaha et al. dimulai dengan
pengamatan bahwa endotelium dari pembuluh darah yang memasok glioblastoma menurunkan ligan-ligan integrin
adhesin, yang diekspresikan oleh sel-sel T efektor dan sangat penting bagi sebagian besar mekanisme yang
mengatur akses ke SSP, tetapi mengatur ligan pengganti alternatif, molekul adhesi sel leukosit teraktivasi
(ALCAM), atau dikenal sebagai CD166.3 ALCAM berikatan dengan reseptor transmembran pada sel T, CD6, yang
memfasilitasi migrasi sel-T melintasi sawar darah-otak ke dalam SSP. Samaha et al. menemukan bahwa ekspresi
paksa dari sistem homing berbasis CD6 yang direkayasa oleh sel-sel CAR T secara efektif mengarahkan sel-sel yang
direkayasa ini ke dalam tumor dan meningkatkan kontrol glioblastoma dalam model ortotopik. Studi ini mendukung
fase baru rekayasa sel T CAR dan memberikan pelajaran yang mungkin berguna dalam desain imunoterapi masa
depan.

Gambar 1. Honing a Homing System. CD6, molekul adhesi pada permukaan sel T, mengikat molekul adhesi sel leukosit yang
teraktivasi (ALCAM) pada sel endotel (Panel A). CD6 mengandung tiga domain yang kaya reseptor pemulung sistein (persegi
panjang) dan ALCAM memiliki lima domain mirip-imunoglobulin (oval). Domain proksimal membran dari CD6 (persegi panjang
merah) mengikat domain yang paling mirip imunoglobulin-distal ALCAM. Untuk meningkatkan adhesi antara dua molekul ini,
Samaha et al.3 merancang sistem pergantian berbasis CD6 (Panel B) di mana CD6 direkayasa untuk tidak memiliki dua domain
terminal-N yang biasanya ada dan yang mungkin menghambat pengikatannya dengan ALCAM dan mengandung hingga lima
salinan (5HS ditunjukkan) dari domain yang mengikat ALCAM (persegi panjang merah). Human epidermal growth factor receptor 2
(HER2) adalah target molekul pada sel tumor yang ditargetkan oleh reseptor antigen chimeric (CAR).

Gambar 2. Terapi Kombinasi Sel-T CAR dalam Model Tikus Glioblastoma. Sel T CAR yang direkayasa dengan CAR spesifik HER2
dan sistem homing spesifik ALCAM (5HS) dapat menempel dan ekstravasasi pada lapisan pembuluh darah tumor yang ditandai
dengan ALCAM tingkat tinggi (ditunjukkan) dan molekul adhesi antar sel yang rendah 1 dan molekul adhesi sel vaskular (tidak
ditunjukkan). Proses ini membutuhkan pensinyalan keluar-masuk dari sistem homing. Setelah sel T CAR berada dalam tumor,
keterlibatan CAR dengan targetnya pada permukaan tumor memungkinkan pembunuhan sel-sel tumor (petir). Sistem homing, yang
telah melakukan tugasnya, tidak diperlukan untuk proses pembunuhan. Sel T CAR yang tidak memiliki sistem homing akan
cenderung mengalir melalui pembuluh darah tumor dengan aliran darah (panah merah) dan tidak memasuki tumor.

sistem homing. Protein CD6 biasanya mengandung tiga domain, yang disebut domain scavenger receptor cysteine-rich (SRCR), tetapi
hanya satu dari domain ini, domain yang proksimal ke wilayah transmembran, mengikat ALCAM. Para penulis beralasan bahwa jika mereka
dapat merekayasa molekul CD6 yang menghadirkan banyak domain pengikat pada ALCAM, mereka dapat meningkatkan adhesi sel T ke
endotel pembuluh darah dan dengan demikian memulai gelombang adhesi berikutnya yang diperlukan untuk transmigrasi. Alasan untuk
menghapus dua domain N-terminal SRCR didasarkan tidak hanya pada kurangnya interaksi langsung dengan ALCAM tetapi juga pada
pengamatan bahwa kehadiran mereka dalam CD6 asli mungkin menghambat pengakuan ligan. Mereka menciptakan tiga versi baru CD6
yang berbeda, dengan satu, tiga, dan lima salinan domain SRCR proksimal membran dari CD6 asli (lihat Gambar. 1 untuk penggambaran
salah satu dari ini) dan menguji ini dalam model tikus ortotopik dari glioblastoma dan medulloblastoma . Mereka mengamati bahwa sel T
yang mengekspresikan sistem homing telah meningkatkan homing pada tumor ini ketika disuntikkan secara intravena. Prosesnya selektif
untuk tumor endotelium, tanpa deteksi infiltrasi ke dalam jaringan otak normal, dan perekrutan khusus yang direkayasa dibandingkan
dengan sel T normal tidak diamati pada ginjal, limpa, dan paru-paru pada tikus ini.

Kedua, penulis mengambil keuntungan dari fitur alami yang luar biasa dari daerah sitoplasmik dari molekul CD6 untuk meningkatkan migrasi
transendotelial, melalui aktivasi "luar-dalam" integrin sel-T, termasuk fungsi limfosit terkait antigen 1 (LFA-1). Ligan LFA-1, diekspresikan
pada sel endotel vaskular glioblastoma, ditekan tetapi masih ada. Salah satu ligan ini adalah molekul adhesi antar sel 1 (ICAM-1).
Keterlibatan reseptor homing CD6 yang direkayasa oleh ALCAM yang diatur-atas menghasilkan berurutan dalam aktivasi LFA-1, ikatannya
yang tinggi terhadap ICAM-1, perubahan dalam bentuk sel T CAR untuk meningkatkan kontak dengan endotelium, dan kemudian
transmigrasi melalui endotelium dan masuk ke tumor. Interaksi dengan endotelium tidak memerlukan keterlibatan oleh CAR. Para penulis
memverifikasi efek dari sistem homing ini dalam mempromosikan interaksi sel T CAR dengan pembuluh darah tumor, masuk ke dalam
tumor, dan meningkatkan kontrol tumor dan kelangsungan hidup yang lebih lama dalam model tikus glioblastoma (Gbr. 2). Dengan
demikian, domain sitoplasma CD6 mungkin akan menjadi modul yang berguna dalam rekayasa sistem homing lain dengan target berbeda.
CD6 memiliki daerah sitoplasmik terpanjang dari immunoreceptor noncatalytic terfosforilasi tirosin. Pelengkap untuk sistem rekayasa dapat
melibatkan isolasi urutan dalam ekor sitoplasma CD6 yang sangat penting untuk efek pengaktifannya.5 Desain sistem pelacak ini didasarkan
pada pengamatan mendasar yang dibuat dalam konteks memahami bagaimana reseptor permukaan sel mengatur sistem kekebalan tubuh
pada tingkat molekuler. Ada banyak hambatan potensial untuk fungsi sel T CAR dalam tumor padat, tetapi pendekatan rasional yang serupa
dapat mengarah di masa depan ke kit alat untuk merekayasa sel T desainer CAR dari modul yang diuji keamanan yang dapat
diimplementasikan dalam kombinasi untuk menargetkan fenotipe molekuler tumor padat yang berbeda.