pada PPOK
paru obstruktif kronik (PPOK). Meskipun kerja LAMAs dan LABAs telah teruji melalui uji
coba terkontrol secara acak (RCT), mengenai pertahanan pada kardiovaskular (CV). Untuk
LAMA dan LABA telah dipelajari secara ekstensif, data yang kurang untuk terapi LAMA /
LABA kombinasi, dan sebagian besar penelitian yang telah melaporkan tentang keamanan
CV dari LAMA / LABA terapi kombinasi tidak secara khusus dirancang untuk menilai ini.
Evaluasi keselamatan CV untuk perawatan COPD adalah penting karena banyak pasien
Namun, CV yang kurang bagus dan komorbiditas lainnya sering kriteria eksklusi
untuk RCT, berkontribusi terhadap kurangnya dalam validitas eksternal dan generalisasi.
studi observasional dunia nyata adalah sangat penting untuk mengevaluasi efektivitas dan
keamanan terapi PPOK pada populasi yang lebih luas dari pasien dan dapat memperbaiki
keselamatan LAMA / LABA dalam terapi kombinasi dari RCT dan studi observasional dunia
nyata, kelebihan dan keterbatasan data yang berasal dari masing-masing jenis studi. Kami
sedang berlangsung dari terapi kombinasi LAMA / LABA (umeclidinium / vilanterol) dan
LAMA monoterapi (umeclidinium) vs tiotropium, pada manfaat relatif dari desain penelitian
ini.
1
Kata kunci: dunia nyata studi observasional, kardiovaskular, serebrovaskular, keselamatan,
umeclidinium, vilanterol
2
Pendahuluan
morbiditas dan mortalitas, terhitung sekitar tiga juta kematian di seluruh dunia di
tahun 2012. Sebagai PPOK ditandai dengan keterbatasan aliran udara yang terus-
juga memperbaiki gejala, keluhan, dan mengurangi risiko eksaserbasi ke tingkat yang
Karena mekanisme kerja bronkodilator baik LAMAs dan LABAs memiliki potensi
untuk menyebabkan efek samping pada penyakit jantung (AE). LAMAs bekerja
sebagai pengontrol dan menekan saraf parasimpatis dari denyut jantung (HR) dan
LABAs merangsang pada sistem saraf simpatik dari denyut jantung (HR). Bisa
menyebabkan aritmia jantung, infark miokard (MI), stroke, dan kematian mendadak
pada pasien. LAMAs dan LABAs sering dikombinasikan dengan menggunakan dosis
Percobaan secara terkontrol dan acak (RCT) dianggap pilihan studi standar,
studi observasional dunia nyata sering non-intervensi di alam atau retrospektif dalam
desain. Mereka dilakukan pada populasi pasien yang lebih luas yang memiliki
berbagai demografi dan karakteristik dan penting untuk memantau efek terapi di luar
3
pengaturan terkontrol. Hal ini sangat penting dalam PPOK, di mana komorbiditas CV
yang lazim, namun sering kriteria eksklusi untuk berpartisipasi dalam RCT, 17-20
Di sini, kami meninjau bukti yang tersedia dari RCT dan studi observasional
TIO).
monoterapi LABA telah diperiksa secara luas di RCT, sedikit penelitian telah
LABA tidak selalu didukung untuk mempelajari hasil ini, dengan pengecualian Van
de Maele et AL21 hasil utama yang perubahan dari baseline di 24 h berarti HR.
Secara keseluruhan, bukti yang tersedia dari RCT belum menunjukkan peningkatan
Salah satu studi melaporkan aritmia atrium adalah serupa antara UMEC / VI
125/25 mg dan plasebo, tetapi memiliki insidensi 2% lebih besar dengan UMEC 125
4
mg dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, insidensi keseluruhan CV AE dengan
RCT biasanya memiliki validitas internal yang tinggi karena alokasi pasien
pengobatan .
Penggunaan yang tepat unuk kriteria inklusi dan eksklusi di RCT juga
penyakit MI, New York Heart Association kelas III atau gagal jantung IV, atau
Namun, hasil uji coba harus di cocokkan untuk ekstrapolasi populasi pasien
yang lebih luas secara klinis yang dipergunakan. Ada beberapa alasan mengapa RCT
pada PPOK sering kekurangan validitas eksternal. Studi COPD sering menegakkan
kriteria eksklusi berdasarkan usia (batas usia atas 70-75 tahun adalah umum), tingkat
5
keparahan penyakit (sering tidak termasuk pasien dengan aliran udara ringan dan
obstruksi sangat parah; volume ekspirasi paksa dalam 1 detik [FEV1] >80%
penggunaan terapi pemeliharaa, atau terapi oksigen dalam jangka waktu yang
98% dari pasien dengan PPOK dalam Penelitian rujukan perawatan sekunder
memiliki >1 kondisi komorbiditas dan lebih dari setengah memiliki > 4. Komorbiditas
pada pasien umum COPD seperti pada kriteria eksklusi di RCTs. Dengan demikian,
ada ketidakcocokan antara kehidupan nyata pasien dengan COPD dan subset dari
pasien yang akan masuk ke dalam kriteria yang digunakan oleh RCTs.
Selandia Baru untuk menentukan kelayakan untuk dimasukkan dalam salah satu dari
obstruktif kronis Penyakit Paru (GOLD). Studi ini menemukan bahwa kelayakan
berkisar antara 0% sampai 20% dengan COPD dan dari 0% sampai 9% pada pasien
yang menerima pengobatan untuk COPD dengan inhalasi steroid, atau bronkodilator.
Hasil ini menunjukkan bahwa validitas eksternal dari RCT utama di mana
pedoman pengobatan bagus berbasis rendah. Demikian pula, dua lainnya menganalisa
bahwa hanya 17% dari populasi kehidupan nyata pasien COPD akan sesuai dengan
6
Baru-baru ini, Kruis et al mengevaluasi validitas eksternal dari enam
COPD saat ini sebagian besar. Dibandingkan dengan data dari tujuh database
perawatan primer besar Eropa, penduduk termasuk dalam RCT ini lebih muda,
didominasi laki-laki, dengan fungsi paru-paru yang lebih buruk dan kualitas hidup
yang buruk.
distribusi pasien yang terdaftar dalam RCT dibandingkan database perawatan primer.
Misalnya, ada pasien dengan COPD keparahan ringan (GOLD I) yang termasuk
dalam RCT, sementara pasien dengan PPOK berat (GOLD III) yang menduduki
dalam studi yang disponsori industri versus penduduk perawatan primer( masing-
menunjukkan bahwa proporsi pasien dari populasi perawatan primer yang akan
memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam RCT yang di industri berkisar antara 17%
perawatan kesehatan yang mirip, perbedaan lainnya seperti demografi ras, kerentanan
7
pelayanan rumah sakit, faktor yang memperparah yang bisa menyebabkan PPOK
eksaserbasi. Namun, ambang batas untuk rawat inap berbeda antara negara-negara.
penerimaan rumah sakit terkait penyakit telah dilaporkan di 31 negara Eropa, yang
tertinggi di Eropa Timur dan Jerman, dan terendah di Perancis, Portugal, Inggris, dan
Skandinavia
Data dari studi observasional dunia nyata melaporkan LAMA / LABA terapi
kombinasi pada COPD saat ini sangat kurang. Baru-baru ini, sebuah studi dunia nyata
yang mencatat informasi pada pasien Kanada dengan asma atau PPOK, AE
dibandingkan terkait dengan LAMA atau LABA monoterapi penggunaan dan LAMA/
AEs. Sampai saat ini, kami tidak mengetahui adanya studi observasional dunia nyata
yang secara khusus menilai CV dan risiko serebrovaskular dari LAMA / LABA terapi
klinis rutin dan dengan demikian tidak mengecualikan pasien dengan komorbiditas
terkait dengan COPD atau memiliki keterbatasan lebih lanjut dengan kriteria inklusi
seperti batas usia atas atau riwayat merokok. Berbeda dengan RCT, studi
observasional termasuk pilihan yang lebih luas dari pasien dan fokus pada
8
keseimbangan risiko dan manfaat dari treatments. Berbeda dengan validitas internal
dicapai dalam RCT, keuntungan utama dari studi observasional dunia nyata adalah
dari treatment. Studi observasional dunia nyata juga memastikan bahwa keamanan
label yang disebut Salford Paru Studi adalah contoh studi COPD observasional besar
tahun nyata penelitian -World sedang dilakukan di lebih dari 6.000 pasien di ~ 500
praktek perawatan primer dan sekunder di Jerman. Pasien jatuh ke dalam dua
Studi ini berfokus pada hasil yang berhubungan dengan pasien, waktu untuk
utama dari studi DACCORD adalah ukuran besar populasi penelitian, periode follow-
up jangka panjang, kriteria inklusi luas, dan pelaksanaan kriteria program manajemen
penyakit, yang bertujuan untuk memastikan bahwa hanya pasien dengan diagnosis
PPOK yang terdaftar. The Salford Paru Studi terdiri dari dua RCT pragmatis open-
label Tahap III pada asma dan PPOK. Ini dirancang untuk membandingkan efektivitas
dunia nyata dari flutikason furoat / VI melalui inhaler (ditambah perawatan standar)
9
dibandingkan terapi rutin pemeliharaan (ditambah perawatan standar) untuk COPD
dan asma dalam perawatan primer rutin. Berikut pengacakan, pasien menerima
perawatan standar oleh dokter mereka selama 12 bulan dan efektivitas dan keamanan
Kekuatan desain Salford Lung Studi adalah bahwa itu adalah besar,
prospektif, studi acak dengan kriteria inklusi luas, yang memungkinkan untuk RCT
validitas eksternal rendah dan validitas internal yang rendah non-acak di dalam studi
pengamatan . Satu potensi keterbatasan penelitian ini adalah tingkat yang relatif tinggi
intervensi yang diperlukan oleh pihak berwenang karena sifat acak persidangan,
karena ini merusak desain dunia nyata penelitian, berdampak pada efek Hawthorne.
(yaitu, tanpa alokasi subjek random), adalah efek dari potensi pembaur oleh indikasi
bias di mana pasien yang paling parah mungkin istimewa menerima treatments
tertentu. Selain itu, kurangnya di studi dunia nyata umumnya dianggap pembatasan.
Namun, ini mencerminkan praktek klinis di mana pasien, baik menerima perawatan
sudah terbukti di RCT selesai, bukan hasil target studi observasional. Jika intervensi
pembanding sudah ada, maka standar perawatan biasa mungkin studi observasional
comparator. lebih tepat yang retrospektif di alam menggunakan catatan elektronik dan
studi ini dapat dibatasi oleh ketahanan dan kelengkapan sumber data mereka, seperti
tidak konsisten pelaporan data pada tingkat keparahan penyakit. sumber penting lain
dari bias dalam studi observasional dunia nyata adalah gesekan Bias. Misalnya, dalam
studi DACCORD, dari 6.000 pasien awalnya termasuk dalam penelitian ini, hanya
10
SEBUAH STUDI TERAPI KOMBINASI UMEC / VI
Ada beberapa studi dengan populasi pasien besar yang secara khusus menilai
UPLIFT, dan TIOSPIR. Namun, banyak yang menilai data CV dan risiko
The 201.038 studi PAS adalah calon penelitian kohort observasional yang
sendiri dibandingkan TIO untuk risiko MI, stroke, atau gagal jantung, masing-masing
berdasarkan analisis waktu. Penelitian ini juga akan mengukur tingkat kejadian dan
frekuensi MI, stroke, dan gagal jantung bagi pengguna baru dari UMEC / VI, UMEC,
dan TIO. Primer dan sekunder hasil keselamatan disajikan pada Tabel 2.
DESAIN PENELITIAN
Eropa (UE) dan non-Uni Eropa negara yang memiliki UMEC / VI, UMEC, dan TIO
tersedia di resep. Pasien yang terdaftar dalam penelitian pada saat menerima resep
baru untuk UMEC / VI, UMEC, atau TIO. Keputusan untuk memulai pengobatan
dengan UMEC / VI, UMEC, atau TIO dibuat secara independen oleh pasien dan
dokter mereka dan tidak dianjurkan oleh desain studi atau protokol.
Semua pasien diikuti dari awal pengobatan sampai Jumlah yang dibutuhkan
peristiwa CV telah diamati dalam penelitian. Semua pasien diamati selama minimal
24 bulan, atau sampai penarikan izin, mangkir-up, atau kematian (Gambar 1).
11
perkiraan durasi maksimum tindak lanjut adalah antara 2 dan 5 tahun. Data pada
pasien dikumpulkan pada kunjungan rutin setidaknya dua kali setahun, serta di
kunjungan tak terjadwal sesuai standar normal perawatan. Semua data akan
dikumpulkan melalui formulir laporan kasus elektronik (eCRFs) dari informasi rutin
dicatat di laporan medis atau melalui laporan dari pasien sendiri. Ringkasan daftar
rawat inap pasien akan diminta oleh peneliti atau situs staf.
Data dari ringkasan ini akan dikumpulkan pada eCRF dan juga digunakan
diperoleh dari semua pasien yang berpartisipasi dalam penelitian ini secara tertulis.
Regional, atau pusat nasional yang relevan lainnya yang diteliti Komite Etika /
-Waktu untuk acara pertama dari -Waktu untuk pertama komposit keselamatan
masing-masing MI, stroke, dan gagal endpoint (MI, stroke, gagal jantung,
-Insiden ratea dari masing-masing MI, -Insiden ratea komposit titik akhir keamanan
stroke, dan gagal jantung (baru atau (MI, stroke, gagal jantung, atau kematian
-Total jumlah kejadian dari masing- -Kejadian rate dan peristiwa total jumlah
12
masing MI, stroke, dan gagal jantung stroke hemoragik, stroke iskemik, stroke
(baru atau akut memburuk) undefined, dan rawat inap untuk gagal
Caccording untuk MedDRA SOC dan PT; Semua perbandingan pengobatan hasil
keselamatan primer dan sekunder akan dianalisis menggunakan rasio hazard waktu
saluran pernapasan bawah; MedDRA, kamus medis untuk kegiatan peraturan; MI,
infark miokard; PT, istilah yang lebih disukai; SAE, efek samping yang serius; SOC,
(ICH-GCP) pedoman dan semua yang berlaku persyaratan privasi pasien dan
13
POPULASI PENELITIAN
Penelitian ini mendaftarkan ~ 7.800 pasien dari 700 studi pusat dipilih negara
anggota Uni Eropa dan non-Uni Eropa negara di mana UMEC / VI, UMEC, dan TIO
pasien yang memenuhi syarat terdaftar oleh perawatan primer dokter dan
pulmonologists dan berusia ≥18 tahun, dengan diagnosis klinis PPOK diverifikasi
paksa rasio <0.7) dan pengobatan memulai dengan baik UMEC / VI, UMEC, atau
TIO. Kriteria eksklusi utama meliputi saat partisipasi dalam setiap uji klinis
intervensi; hipersensitivitas untuk UMEC, VI, TIO, atau eksipien; dan pemeliharaan
pengobatan
Gambar 1 desain Studi 201.038 Post-otorisasi Keselamatan Studi baru dari UMEC /
VI terapi kombinasi.
Catatan: * Periode follow-up akan didefinisikan sebagai periode antara tanggal indeks
resep sampai awal: tanggal ketika jumlah direncanakan peristiwa telah tercapai, 14
hari setelah tanggal penghentian obat PPOK dimulai, penarikan dari penelitian ,
Didefinisikan sebagai ≥60 hari terus digunakan dengan obat LAMA selama
12 bulan sebelum pendaftaran. Pada saat pendaftaran, data rinci tentang pasien
demografi, karakteristik awal, dimodifikasi Medis Dewan Riset dan COPD tes
14
penilaian kuesioner skor, komorbiditas penyakit, dan obat-obatan secara bersamaan
merawat berdasarkan kombinasi yang dilaporkan sendiri informasi dari pasien yang
terdaftar dan di mana tersedia, dilengkapi dengan catatan medis elektronik pasien.
stroke, dan gagal jantung untuk setiap pasangan perawatan (UMEC / VI vs TIO;
UMEC vs TIO). Oleh karena itu, Jumlah pasien yang perlu didaftarkan akan
diperbarui yang diperlukan selama penelitian. Penelitian ini memiliki 90% kekuatan
untuk menolak margin non-inferioritas rasio hazard 2.0 untuk setiap pasangan
pengobatan untuk setiap hasil (MI, stroke, dan gagal jantung). Hal ini didasarkan pada
persyaratan bahwa 95% interval kepercayaan untuk rasio hazard mengecualikan 2.0.
Desain Studi ini menggabungkan beberapa fitur desain penting yang bertujuan
bertujuan untuk merekrut populasi pasien dengan COPD dari perawatan yang
berbeda. pasien yang memenuhi syarat terdaftar oleh kedua perawatan primer dokter
yang berbeda.
bulan. Ini harus meminimalkan pasien yang terdaftar "Survival" Bias, di mana
pengguna umum dari Lama yang memiliki selamat secara tidak proporsional terwakili
dalam pengobatan groups.58 Hal ini sangat penting untuk menilai apakah risiko
15
kematian dipengaruhi oleh pengobatan. Secara khusus, meminimalkan bias resep dari
kesalahan. Namun, ini juga keterbatasan potensi penelitian seperti itu tidak termasuk
banyak pasien, terutama karena pemeliharaan LAMA adalah pengobatan yang paling
Persyaratan bahwa pasien tidak harus menerima terapi LAMA untuk ≥60 hari
berarti bahwa penduduk terdaftar akan tidak sepenuhnya mewakili lebih luas populasi
pasien PPOK. Namun, pasien dapat melanjutkan perawatan yang membantu untuk
mengurangi potensi tidak termasuk pasien dengan penyakit yang lebih parah. Juga
faktor-faktor yang mungkin dikaitkan dengan pilihan pengobatan (dan dengan risiko
Selain itu, sebagai tindak lanjut tidak memerlukan pasien untuk kembali ke
pusat studi mereka kecuali untuk perawatan rutin, tindak lanjut Bias dimana pasien
dengan AE lebih atau kurang mungkin untuk kembali melihat dokter studi mereka
primer (MI, stroke, atau jantung Kegagalan) antara pusat (yang mungkin mengadopsi
interpretasi yang berbeda dan acara definisi), hanya peristiwa dikonfirmasi oleh
panitia ajudikasi yang dibutakan. Itu tarif acara yang diharapkan untuk MI, stroke,
dan gagal jantung adalah 98, 108, dan 168,60 meskipun sebagai penelitian ini adalah
event-driven, perekrutan tarif akan disesuaikan setelah tingkat acara yang sebenarnya
16
KESIMPULAN
Kedua RCT dan studi observasional dunia nyata berkontribusi data penting
tentang kemanjuran, keamanan, dan efektivitas perawatan COPD. Ketika mengevaluasi efek
studi untuk pasien mereka. karena kedua jenis penelitian memiliki keterbatasan yang melekat,
data penting dari RCT COPD dilengkapi dengan pengamatan dunia nyata Data studi, yang
keduanya harus dievaluasi untuk menjelaskan bukti manfaat pengobatan dan masalah
keamanan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan efek dari COPD perawatan
pada pasien yang telah terwakili dalam RCT, seperti perempuan dan pasien dengan ringan
orang-orang dengan penyakit penyerta, harus diteliti lebih lanjut, baik dalam studi
observasional dan RCT pragmatis lebih inklusif. Karena ada hipotetis potensi risiko CV lebih
tinggi dengan bronkodilator ganda pengobatan, studi 201.038 PAS baru didokumentasikan di
sini akan memberikan data pada CV dan risiko serebrovaskular dari yang LAMA / LABA
kombinasi UMEC / VI, dan LAMA yang monoterapi UMEC dan TIO dalam pengaturan
dunia nyata. Desain penelitian bertujuan untuk mengurangi beberapa keterbatasan umum
studi observasional dan untuk menyediakan data keamanan untuk dual Terapi bronkodilator
pada populasi COPD lebih rentan dari yang tersedia dalam RCT.
Keselamatan Studi (PAS) Steering Ilmiah Komite untuk kontribusi mereka terhadap
rancangan penelitian. Mereka juga ingin mengucapkan terima kasih Alex Lowe, PhD, dari
Fishawack Indicia Ltd, yang memberikan bantuan editorial dengan mengembangkan naskah
ini (dalam bentuk tulisan bantuan, termasuk pengembangan draft awal, perakitan meja dan
17
angka, menyusun penulis komentar, editing tata bahasa, dan referensi), yang didanai oleh
Author kontribusi
PK, SW, DS, MR-R, HM, dan DEN kontribusi terhadap Konsep studi dan desain.
Semua penulis yang terlibat dalam persiapan dan naskah, disetujui final Versi disampaikan
PENYINGKAPAN
honorarium untuk mengajar atau menghadiri dewan penasihat dan hibah penelitian dari
ceramah atau menghadiri penasehat papan dan hibah penelitian dari berbagai farmasi
Glenmark, Johnson & Johnson, Merck, NAPP, Novartis, Pfizer, Skyepharma, Takeda, Teva,
ceramah atau menghadiri penasehat papan dan hibah penelitian dari berbagai farmasi
PK menerima honor untuk perkuliahan dan penasehat papan dari perusahaan farmasi
18
Roche, Takeda, dan Teva; dan sponsor untuk konferensi nasional dan internasional Jerman
SW dan HM adalah karyawan dari GSK dan tahan saham / saham di GSK. Para
19
References
1. GOLD. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease. Available from: http://www.goldcopd.com/. Accessed August
12, 2015.
2. WHO. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Available from:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/. Accessed November, 2015.
3. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Inhaled tiotropium for stable chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005(2):CD002876.
4. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, Mehta R, Kalberg C, Church A. Efficacy and
safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med.
2013;107(10):1538–1546.
5. Celli B, Crater G, Kilbride S, et al. Once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg in
COPD: a randomized, controlled study. Chest. 2014;145(5):981–991.
6. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus
single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013;42(6):1484–1494.
7. Decramer M, Anzueto A, Kerwin E, et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus
vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in
patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded,
randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2(6):472–486.
8. Donohue JF, Niewoehner D, Brooks J, O’Dell D, Church A. Safety and tolerability of
once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with
chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Respir Res. 2014;15:78.
9. Farne HA, Cates CJ. Long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus either
tiotropium or long-acting beta2-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2015;10:
CD008989.
10. Maleki-Yazdi MR, Kaelin T, Richard N, Zvarich M, Church A. Efficacy and safety of
umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive
pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respir Med.
2014;108(12):1752–1760.
11. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus
Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;
374(23):2222–2234.
12. Lahousse L, Verhamme KM, Stricker BH, Brusselle GG. Cardiac effects of current
treatments of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med. 2016;4(2):149–164.
13. Gershon A, Croxford R, Calzavara A, et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting
bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern
Med. 2013;173(13):1175–1185.
14. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in
patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest. 2004;125(6):2309–2321.
15. Singh S, Loke YK, Enright P, Furberg CD. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of
inhaled anticholinergic medications. Thorax. 2013;
68(1):114–116.
16. Chen W, Thomas J, Sadatsafavi M, FitzGerald JM. Risk of cardiovascular comorbidity in
patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Respir Med. 2015;
3(8):631–639.
17. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination
versus mono-components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J. 2015;45(4):969–979.
20
18. Chapman KR, Beeh KM, Beier J, et al. A blinded evaluation of the efficacy and safety of
glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in
patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulm Med. 2014;14:4.
19. Fukuchi Y, Samoro R, Fassakhov R, et al. Budesonide/formoterol via Turbuhaler®
versus formoterol via Turbuhaler® in patients with moderate to severe chronic obstructive
pulmonary disease: phase III multinational study results. Respirology. 2013;18(5):866–873.
20. Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, Zhong X, Garcia Gil E, Caracta C; LAS-MD-35 study
investigators. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients
with COPD. Respir Med. 2013;107(12):1957–1965.
21. Van de Maele B, Fabbri LM, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T.
Cardiovascular safety of QVA149, a combination of Indacaterol and NVA237, in COPD
patients. COPD. 2010;7(6):418–427.
22. Hu C, Jia J, Dong K, et al. Pharmacokinetics and tolerability of inhaled umeclidinium and
vilanterol alone and in combination in healthy Chinese subjects: a randomized, open-label,
crossover trial. PLoS One. 2015;10(3):e0121264.
23. Maltais F, Singh S, Donald AC, et al. Effects of a combination of umeclidinium/vilanterol
on exercise endurance in patients with chronic obstructive pulmonary disease: two
randomized, double-blind clinical trials. Ther Adv Respir Dis. 2014;8(6):169–181.
24. Naccarelli G, Finkle J, Chopra B, Brooks J, Harris S, Chruch A. Cardiovascular safety of
Umeclidinium/Vilanterol in COPD: Results from eight randomized clinical trials. Presented
at: San Diego, California: ATS Conference; May 16–21;2014.
25. Siler TM, Kerwin E, Sousa AR, Donald A, Ali R, Church A. Efficacy and safety of
umeclidinium added to fluticasone furoate/vilanterol in chronic obstructive pulmonary
disease: Results of two randomized studies. Respir Med. 2015;109(9):1155–1163.
26. Donohue JF, Singh D, Munzu C, Kilbride S, Church A. Magnitude of
umeclidinium/vilanterol lung function effect depends on monotherapy responses: Results
from two randomised controlled trials. Respir Med. 2016;112:65–74.
27. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, et al. Tiotropium olodaterol shows clinically
meaningful improvements in quality of life. Respir Med. 2015;109(10):1312–1319.
28. ZuWallack R, Allen L, Hernandez G, Ting N, Abrahams R. Efficacy and safety of
combining olodaterol Respimat(®) and tiotropium HandiHaler(®) in patients with COPD:
results of two randomized, double-blind, active-controlled studies. Int J Chron Obstruct
Pulmon Dis. 2014;9:1133–1144.
29. D’Urzo AD, Rennard SI, Kerwin EM, Mergel V, Leselbaum AR, Caracta CF;
AUGMENT COPD study investigators. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of
aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled
AUGMENT COPD study. Respir Res. 2014;15:123.
30. Singh D, Jones PW, Bateman ED, et al. Efficacy and safety of aclidinium
bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components
and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study.
BMC Pulm Med. 2014;14:178.
31. Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces
patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014;43(6):1599–1609.
32. Wedzicha JA, Dahl R, Buhl R, et al. Pooled safety analysis of the fixed-dose combination
of indacaterol and glycopyrronium (QVA149), its monocomponents, and tiotropium versus
placebo in COPD patients. Respir Med. 2014;108(10):1498–1507.
33. Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and safety of
QVA149 (Indacaterol/glycopyrrolate) versus its monocomponents and placebo in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1068–
1079.
21
34. Bartlett SJ, Barnes T, McIvor RA. Integrating patients into meaningful real-world
research. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(Suppl 2): S112–S117.
35. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: “to whom do the results
of this trial apply?” Lancet. 2005;365(9453):82–93.
36. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death
in COPD. N Engl J Med. 2013;369(16):1491–1501.
37. Freemantle N, Strack T. Real-world effectiveness of new medicines should be evaluated
by appropriately designed clinical trials. J Clin Epidemiol. 2010;63(10):1053–1058.
38. Halpin DM. Lessons from the major studies in COPD: problems and pitfalls in translating
research evidence into practice. Prim Care Respir J. 2010;19(2):170–179.
39. Albert RK. “Lies, damned lies …” and observational studies in comparative effectiveness
research. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(11): 1173–1177.
40. Carolan BJ, Sutherland ER. Clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease
and asthma: recent advances. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):627–634; quiz 635.
41. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, et al. Clusters of comorbidities based on
validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):728–735.
42. Herland K, Akselsen JP, Skjonsberg OH, Bjermer L. How representative are clinical
study patients with asthma or COPD for a larger “real life” population of patients with
obstructive lung disease? Respir Med. 2005;99(1):11–19.
43. Travers J, Marsh S, Williams M, et al. External validity of randomised controlled trials in
asthma: to whom do the results of the trials apply? Thorax. 2007;62(3):219–223.
44. Scichilone N, Basile M, Battaglia S, Bellia V. What proportion of chronic obstructive
pulmonary disease outpatients is eligible for inclusion in randomized clinical trials?
Respiration. 2014;87(1):11–17.
45. Kruis AL, Stallberg B, Jones RC, et al. Primary care COPD patients compared with large
pharmaceutically-sponsored COPD studies: an UNLOCK validation study. PLoS One.
2014;9(3):e90145.
46. Travers J, Marsh S, Caldwell B, et al. External validity of randomized controlled trials in
COPD. Respir Med. 2007;101(6):1313–1320.
47. Society ER. The European Lung White Book: Respiratory Health and Disease in Europe.
2nd ed. Sheffield, UK: European Respiratory Society; 2013.
48. Rodrigue C, Beauchesne MF, Savaria F, et al. Adverse events among COPD patients
treated with long-acting anticholinergics and beta2-agonists in an outpatient respiratory
clinic. Respir Med. 2016; 113:65–73.
49. New JP, Bakerly ND, Leather D, Woodcock A. Obtaining real-world evidence: the
Salford Lung Study. Thorax. 2014;69(12):1152–1154.
50. Garrison LP Jr, Neumann PJ, Erickson P, Marshall D, Mullins CD. Using real-world data
for coverage and payment decisions: the ISPOR Real-World Data Task Force report. Value
Health. 2007;10(5):326–335.
51. van Boven JF, Roman-Rodriguez M, Kocks JW, Soriano JB, Postma MJ, van der Molen
T. Predictors of cost-effectiveness of selected COPD treatments in primary care: UNLOCK
study protocol. NPJ Prim Care Respir Med. 2015;25:15051.
52. Kardos P, Vogelmeier C, Buhl R, Criee CP, Worth H. The prospective non-interventional
DACCORD study in the national COPD registry in Germany: design and methods. BMC
Pulm Med. 2015;15:2.
53. Bakerly ND, Woodcock A, New JP, et al. The Salford Lung Study protocol: a pragmatic,
randomised phase III real-world effectiveness trial in chronic obstructive pulmonary disease.
Respir Res. 2015;16:101.
22
54. Kardos P, Buhl R, Criée C-P, Vogelmeier C, Mailaender C, Worth H. P46 Frequency of
COPD exacerbations in the German DACCORD Registry. Thorax. 2015;70:A98–A99.
55. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and
survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775–789.
56. Tashkin DP, Leimer I, Metzdorf N, Decramer M. Cardiac safety of tiotropium in patients
with cardiac events: a retrospective analysis of the UPLIFT® trial. Respir Res. 2015;16:65.
57. Vestbo J, Anderson J, Brook RD, et al. The study to understand mortality and morbidity
in COPD (SUMMIT) study protocol. Eur Respir J. 2013;41(5):1017–1022.
58. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs. Am J
Epidemiol. 2003;158(9):915–920.
59. Worth H, Buhl R, Criee CP, Kardos P, Mailander C, Vogelmeier C. The ‘real-life’ COPD
patient in Germany: the DACCORD study. Respir Med. 2016;111:64–71.
60. Jara M, Wentworth C 3rd, Lanes S. A new user cohort study comparing the safety of
long-acting inhaled bronchodilators in COPD. BMJ Open. 2012;2(3):pii:e000841.
23