HISTORIA Y

CLASIFICACIÓN DE LOS
ESTABILIZADORES DEL
ÁNIMO
LORENA LUCIA ORTIZ PINILLOS
MÉDICO RESIDENTE DE PRIMER AÑO DE PSIQUIATRÍA
SEDE: INSM HD HN
UNMSM
Contenido
 Historia
 Litio
 Ácido valproico
 Lamotrigina
 Clasificación
LITIO
 LITIO: Historia Temprana

1800 Se descubre:
Petalita, un nuevo 1817: El químico sueco, Más tarde, el metal
mineral, en la isla de Utö, Johan August Arfwedson alcalino fue llamado
en Suecia, por el químico determinó que la Litio
José Bonifácio de fracción desconocida era
una sustancia alcalina. El litio se produce en
Andrada e Silva otros minerales, así
Su director de laboratorio,
En los análisis químicos el profesor Jöns como en salmueras y
iniciales, el 5% del Berzelius, inicialmente lo arcillas. Su
material en petalita no llamó lithion (del griego abundancia natural es
pudo ser identificado Lithos o piedra) más alta en los Andes.

Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013 Jean Garrabé. La historia de la introducción del litio en medicina y psiquiatría. Salud
Mental 2012;35:541-544
 LITIO: Historia Temprana

1855 Los químicos El litio se ha preparado

1818 El litio puro fue Robert Bunsen de como una variedad de
aislado, por los químicos Alemania y Augustus sales puras solubles en
ingléses William Brande Matthiessen de agua, incluido el
y Humphry Davy por Inglaterra más carbonato más
electrólisis de óxido de eficientemente, lo comúnmente usado
litio aíslan por electrólisis clínicamente, así como
del cloruro de litio el citrato para
preparaciones líquidas.

Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013
 LITIO: Usos Médicos Iniciales

s.XIX el cirujano escocés

En la antigüedad y 1843 El médico inglés Alfred B.
Alexander Ure propuso
época medieval (siglo Garrod descubrió
usar carbonato de litio
II d. C. ) Los médicos concentraciones elevadas de ac.
para tratar cálculos
griegos y árabes, úrico en sangre de pacientes con
renales, basándose en
Avicenna, Galeno y gota, intentó tratarla
observación de
Sorano de Éfeso sumergiendo los pies en solución
reducción del peso de
recomendaban beber de carbonato de litio, basándose
dicha piedra en una
o bañarse en aguas en su creencia que depósitos en
solución de carbonato de
minerales alcalinas exceso de ac. úrico en
litio. Experimentó con
para el tratamiento articulaciones podrían disolverse
infusiones de sal de litio
de estados de y eliminarse con litio. Sin éxito.
en la vejiga urinaria, pero
excitación. Descubrió RAMs: temblor,
sin éxito clínico.
náuseas y vómitos por V.O.

Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013 Jean Garrabé. La historia de la introducción del litio en medicina y psiquiatría. Salud
Mental 2012;35:541-544
 LITIO: Usos Médicos Iniciales

Garrod también
propuso que los En Dinamarca, los
1871 William A.
efectos del El médico hermanos Lange (Carl,
Hammond , de
exceso de ac. Alexander Haig neurólogo y Fritz,
Nueva York,
úrico en el SNC de Londres psiquiatra) emplearon
profesor de
podrían producir " también el litio en el tto de
neurología y
manía gotosa" . La consideró que depresiones
Cirujano General
teoría de los los excesos de recurrentes y
del Ejército
excesos de ac ac. úrico realizaron varias
recomendó el
úrico en los contribuyen a publicaciones, pero
bromuro de litio
trastornos varias enf. y sus observaciones,
como un sedante,
reumáticos y del apoyó el valor fueron desacreditadas
incluso para tratar
humor se terapéutico de por la opinión médico
la excitación
extendió por las sales de litio psiquiátrica de su
maníaca.
Europa tiempo
Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013
 LITIO: Las aguas minerales de moda

Fines siglo XIX -XX De

moda utilizar aguas Aguas o bebidas Se crearon Los Lithines,
minerales con bajas embotellada, como : agua unos sobrecitos de
concentraciones de litio White Rock Spring, Lithia carbonato de Litio que
para bañarse y beber en Beer, La gaseosa 7 up, que se recomendaban para
busca de curas. en ese entonces contenía todo tipo de afecciones
citrato de litio. Reclamos digestivas. Las
El Sanatorio de Lithia cantidades de litio
Springs fundado en sobre la mínima cantidad
que contenían los productos consumidas se podían
Georgia en 1890 para el conocer y controlar.
tto del alcoholismo, la y para llegar a una dosis
terapéutica de litio había Aparecían efectos
dependencia de opiáceos secundarios tóxicos :
y otras conductas que consumir cantidades
excesivas. debilidad, temblores,
compulsivas. visión borrosa y mareos
Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013 Juan Medrano. Mogens Schou (1918–2005) y el lítio, NORTE DE SALUD MENTAL nº 26 •
2006
 LITIO: Las aguas minerales de moda

1940 El uso incontrolado de

sales de litio entró en crisis, Informes de intoxicaciones
cuando apareció el cloruro de graves y varias muertes
litio en solución concentrada pronto llevaron a su retirada
como un sustituto del cloruro del mercado. Esto estimuló
de sodio para pacientes con impresiones muy negativas de
enfermedades las sales de litio por muchos
cardiovasculares. médicos estadounidenses.

Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013
 LITIO: Reintroducción a la psiquiatría
moderna

1940s John Cade, un psiquiatra

australiano, teorizó que las enfermedades En respuesta a las ideas sobre el papel
mentales podrían deberse a ↓ o ↑ de del ác. úrico en los diferentes trastornos,
sustancias químicas no identificadas en el decidió inyectar ác. úrico solubilizado en
cuerpo, que podrían encontrarse en la orina. la forma de urato de litio a los cobayos,
Inicialmente, inyectó intraperitonealmente esperando mayores concentraciones
orina de pacientes maníacos en cobayas y circulantes de urato y mayor toxicidad,
descubrió que estos tenían más pero encontró un efecto protector.
probabilidades de morir que los que recibían También administró a los animales
orina de pacientes con esquizofrenia o control litio, y observó que se volvieron
depresión melancólica. Sospechaba que los letárgicos y no respondían a estímulos
productos metabólicos que contienen recuperándose lentamente por varias
nitrógeno, la urea y el ácido úrico, horas. Por lo que también, empezó a
contribuían a los efectos que observó, auto administrárselo.
actuaba como veneno.
Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatria 76 (4), 2013, Castillo, Aitor, El litio en la historia de la psicofarmacología.. Revista de Neuro-Psiquiatría
[en linea] 2010, 73
 LITIO: Reintroducción a la psiquiatría
moderna

El 1ero de los 10 pacientes 1949 apareció su

maníacos tratados con publicación en el Medical
El informe inicial de
carbonato de litio había Journal of Australia, donde
Cade describió no
estado en un estado crónico documentó sus
solo el curso temporal
de excitación maníaca observaciones, pero la
típico de la acción
durante 5 años, comenzó el clase médica se mostró
antimaníaca del
tto y después de unos días, el desconfiada a aceptar
carbonato de litio, sino
paciente estaba "más estos resultados ya que no
también las
tranquilo, ordenado, menos era un estudio controlado.
observaciones de que
desinhibido y menos distraído" Y además surgieron
la interrupción del
. Cade describió los preocupaciones sobre la
tratamiento pronto
resultados "igualmente toxicidad potencialmente
llevaba a la recaída.
satisfactorios" con los otros 9 letal de las sales de litio en
pacientes. dosis altas y no reguladas.
Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013, Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Australia. 1949; 2:
349–352
 LITIO: Estableciendo la eficacia y seguridad para la manía

1967 Baastrup y Schou

publicaron el 1er estudio para
1954 Erik Strömgren, leyó la probar la eficacia del tto de
experiencia de Cade con el litio En 1964, otro mantenimiento con litio,
y le pidió a Mogens Schou, que psiquiatra danés, involucró a 88 pacientes
replicara el estudio en la Univ. Poul Christian maniaco-depresivos que
de Aarhus, Dinamarca. Schou Baastrup, desarrolló fueron seguidos por 6 años.
lo hizo, y continuó con el datos Obtuvieron marcados y
estudio del litio para observacionales duraderos efectos sobre la
establecer su seguridad y adicionales para enfermedad. Carecían de
eficacia. Tenía un hermano y respaldar la eficacia aleatorización, controles
una hija con la enfermedad del litio para prevenir adecuados, "cegamiento".
maníaco-depresiva a quienes las recurrencias de la Fueron muy criticados por los
trató con éxito con carbonato enfermedad psiquiatras ingleses, Barry
de litio. Su padre, fue muy maníaco-depresiva Blackwell , Michael Shepherd,
crítico con el uso de litio. quienes hablaron del litio como
Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013
otro “mito terapéutico”
 LITIO: Estableciendo la eficacia y seguridad para la manía

Schou y Baastrup decidieron Poco a poco, el litio

llevar a cabo otro estudio comenzó a usarse en la Las preparaciones
doble-ciego, controlado con práctica clínica en todo el comerciales tempranas
placebo, para alejar algunas mundo, recibió la incluyeron Eskalith®,
dudas que todavía persistían aprobación regulatoria Lithonate® y Lithane®.
sobre el efecto profiláctico de FDA en 1970 para el La aprobación
litio. Aleatorizaron a 100 tratamiento de la manía regulatoria fue posible
pacientes con litio o placebo, aguda y en 1974, como el gracias al apoyo de los
muchos de los cuales habían primero y el único fabricantes de estos
estado estables con litio por tratamiento durante productos (Smith Kline y
años. El estudio duró 6 muchos años para la las corporaciones
meses, mostrando que litio prevención de farmacéuticas Roerig-
era significativamente recurrencias en el Pfizer, Rowell de Francia)
superior al placebo. trastorno bipolar.

Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013
 Estado actual del litio en psiquiatría.

La reputación que surgió a

El tratamiento con litio fines de la década de 1940
todavía se considera el “Gold como una sustancia tóxica no
Standard" para la enfermedad ha desaparecido por
maníaco-depresiva bipolar. Sin completo, a pesar del
embargo, se ha ido monitoreo de las
subutilizando gradualmente. concentraciones séricas de
litio para su uso seguro.

Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo. Lithium in Psychiatry. Rev Neuropsiquiatr 76 (4), 2013
ÁCIDO VALPROICO
 El descubrimiento fortuito de la actividad
anticonvulsiva del valproato

En 1962, en Francia, George Sintetizaron la

Carraz, y sus colegas (P. valpromida (Depamide)
Eymard H. Meunier y Y. un derivado del ác
El ácido valproico fue Meunier) utilizaron el ac. valproico.
sintetizado por primera Valproico junto con otros Este hallazgo
vez en 1881, por Beverly compuestos que estaban inesperado se presentó
S. Burton, pero no hubo evaluando (kelina). en una reunión de la
un uso clínico, se utilizó Descubrieron que las Sociedad Francesa de
como disolvente soluciones que contenían Terapéutica y
orgánico y como acido valproico, prevenían la Farmacodinámica en
diluyente en la industria aparición de convulsiones 1962, y fue publicado
farmacéutica. generadas, provocadas por por en la revista
pentilenetetrazol. francesa Therapie en
1963.

F Lopez Muñoz. Historia de la Psicofarmacología. España; Editorial Médica Panamericana S.A. 2007 Wolfgang Loscher. The discovery of valproate
 Ensayos clínicos de fármacos : Propiedades
antiepilépticas y mejora del ánimo

Carraz colaboró con Sergio Borselli, y

Pierre Lambert en Francia, realizaron
ensayos clínicos con pacientes En Alemania también
epilépticos. Lambert describió: “Los descubrieron de forma
pacientes se sentían más ellos mismos, independiente , el efecto
el embotamiento mental que a veces antimaníaco. El valproato se
era la norma habitual con los agentes comercializó por primera vez
más antiguos era menor. Vimos la para el tratamiento de la
desaparición de la tendencia a la epilepsia como "Depakine" en
depresión, a veces incluso una leve Francia en 1967 y se
euforia”. Fue la primera publicación de comercializó posteriormente en
los efectos estabilizadores del ánimo más de 100 países
del valproato, en la literatura francesa.

F Lopez Muñoz. Historia de la Psicofarmacología. España; Editorial Médica Panamericana S.A. 2007
 Investigadores de Abbot Company
(Illinois), propietarios de la patente del
divalproex sódico, promovieron un Junto con este y otros estudios La
ensayo clínico multicéntrico FDA aprobó en 1993 la indicación
aleatorizado, a doble ciego, controlado del valproato para tto de estados
con placebo y grupos paralelos. Se maníacos
incluyó 179 pacientes con dx de manía Entre 1994 y 1997 el n° de
aguda. Resultados: tanto el divalproex prescripciones de divalproex
como litio era significativamente más creció en USA, simultáneamente
eficaces que el PBO en reducción de las de litio disminuían año tras
síntomas de la manía aguda y el año.
divalproex tenía eficacia antimaníaca
similar a la del litio.

F Lopez Muñoz. Historia de la Psicofarmacología. España; Editorial Médica Panamericana S.A. 2007
LAMOTRIGINA
 Lamotrigina como Agente Antiepiléptico

La lamotrigina fue Se sintetizó por primera

sintetizada vez a principios de la
originalmente por un década de 1980, basado
científico de los en la evidencia que el
Entre las series de
Laboratorios Wellcome folato era pro convulsivo
compuestos
en respuesta a una y la sugerencia de que
desarrollados, se
necesidad no satisfecha muchas de las drogas
encontró que la
de tratamientos antiepilépticas en uso
lamotrigina tiene
farmacológicos en ese momento eran
una considerable
antiepilépticos con antagonistas del ácido
actividad
perfiles de seguridad fólico, se inició un
anticonvulsiva en
mejorados e índices programa racional de
modelos animales
terapéuticos más descubrimiento de
amplios fármacos.

Francisco López-Muñoz et al. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. International Journal of Medical Science, 2018
 La Lamotrigina en la Prevención de Episodios Depresivos
en el Trastorno Bipolar

Lamotrigina entró en los estudios

de fase I en humanos a principios Los primeros ensayos clínicos de
de la década de 1980. Una epilepsia también proporcionaron
extensa serie de ensayos clínicos una señal de potencial utilidad
culminó con su primera clínica en mejorar el estado de
aprobación para su uso en ánimo y la capacidad de
epilepsia en 1990 en Irlanda, comunicación de los pacientes
seguida por aprobaciones que reciben ttto con LTG. Esto
reglamentarias mundiales para recordaba la observación anterior
la epilepsia en los próximos años. con otros anticonvulsivantes, que
En 1994, la FDA aprobó la habían llevado a la sugerencia de
lamotrigina para uso adyuvante que podría ser útil en el
en la epilepsia en los Estados tratamiento del trastorno bipolar
Unidos.

Francisco López-Muñoz et al. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. International Journal of Medical Science, 2018
 La Lamotrigina en la Prevención de Episodios Depresivos
en el Trastorno Bipolar
1996 Aparecieron datos sobre la
buena respuesta al tto con LTG,
en pacientes refractarios, Como resultado, la
cicladores rápidos, caracterizados FDA, en 2003
Richard H. Weisler
por predominancia de síntomas aprobó su uso para
trató con LTG, a 2
depresivos. Resultados en tto de esta indicación. En
pacientes con
la manía aguda fueron ambos ensayos se
trastorno bipolar
desalentadores. concluyeron que el
refractarios a los ttos
litio es superior a la
disponibles en ese Los mejores resultados con LTG LTG y al placebo en
momento , con éxito. se obtuvieron en estudios de la prevención de
Notó una mejora profilaxis de recaídas en las fases maníacas
inmediata en el pacientes con T. bipolar que se y que la LTG es
estado de ánimo y la mostraron en 2 ensayos superior al litio y al
energía, fue bien aleatorios doble ciego que placebo en la
tolerada y no notó compararon eficacia de la LTG prevención de las
evidencias de ciclismo. con la de litio y PBO durante 18 fases depresivas.
meses.
Francisco López-Muñoz et al. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. International Journal of Medical Science, 2018
CLASIFICACIÓN DE LOS
ESTABILIZADORES DEL
ÁNIMO
 Clasificación de los estabilizadores del ánimo
Según la familia de fármacos
Ácido valproico
Litio Carbamazepina
Lamotrigina
Antiepilépticos Gabapentina
Topiramato
Oxcarbacepina
Clorpromazina

Típico Olanzapina
Antipsicóticos Quetiapina
Estabilizadores Atípicos
Risperidona
del ánimo
BZD Aripiprazol
Otros
agentes Bloq. Canal Ziprasidona
Ca
Ac. Grasos Omega
Alan F. Shatzberg. Manual de Psicofarmacología Clínica. 8va ed.Stephen M. Stahl. Psicofarmacología Esencial de Stahl. 4ta ed. 2013
2015
 Clasificación de los estabilizadores del ánimo:
Según su orden de aparición
Litio

Clásicos Ácido Valproico

Estabilizador Carbamazepina
es del ánimo
Lamotrigina
Nuevos Gabapentina
Topiramato
Oxcarbacepina

Alan F. Shatzberg. Manual de Psicofarmacología Clínica. 8va ed.

2015
 Clasificación de los estabilizadores del ánimo:
Según su aprobación por La FDA

Oxcarbacepin
a
Litio Topiramato

Aprobados Ácido valproico Eficacia Gabapentina

por FDA como Incierta o
Estabilizadore Dudosa en el
Carbamazepina trastorno Pregabalina
s del ánimo Bipolar Tiagabina
Lamotrigina
Levetiracetam,
Zonisamida

Alan F. Shatzberg. Manual de Psicofarmacología Clínica. 8va ed. 2015 Francisco López-Muñoz et al. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder.
International Journal of Medical Science, 2018
Francisco López-Muñoz et al. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. International Journal of Medical Science, 2018
 Según su acción en las fases del trastorno bipolar
Diferentes agentes pueden ser
eficaces para diferentes fases del T.
bipolar

Reducen y/o previenen síntomas de

la manía

Reducen y/o previenen

síntomas de la depresión
Bipolar

Stephen M. Stahl. Psicofarmacología Esencial de Stahl. 4ta ed. 2013

Stephen M. Stahl. Psicofarmacología Esencial de Stahl. 4ta ed. 2013
Alan F. Shatzberg. Manual de Psicofarmacología Clínica. 8va ed.
2015
Alan F. Shatzberg. Manual de Psicofarmacología Clínica. 8va ed.
Gracias