ENSAIO CLINICO

O ensaio clínico também conhecido por estudo clínico ou pesquisa clínica é

constituído por estudos de caráter experimental ou quase-experimental, realizado

com vários participantes. A pesquisa se concretiza com a observação de dois grupos

idênticos. Verifica-se a efeito produzido. Esse tipo de delineamento de pesquisa é

comum na área da saúde.

O diagnóstico do câncer ou de outras doenças graves de difícil tratamento e

prognóstico é sempre um momento difícil para pacientes, amigos e familiares. É

quando se inicia a procura de informações pelos caminhos a serem percorridos na

tentativa de responder a diversas dúvidas. As principais são os tipos de tratamentos

disponíveis e a existência de e novos estudos clínicos sendo realizados para obter

melhores resultados e como eles ocorrem.

A realização de ensaios clínicos em seres humanos colabora para a compreensão e

para a capacidade do tratamento de doenças, sendo parte fundamental no progresso

da prática clínica

Que é Ensaio Clínico?

Ensaio clínico ou estudo clínico é um método de investigação científica realizada em

seres humanos para elaboração de novos fármacos ou tratamentos. Os ensaios

clínicos são necessários para comprovar o mecanismo de ação de medicamentos, os

prováveis benefícios e seus eventos adversos, além de viabilizar a oferta de

tratamentos ainda não disponíveis na prática clínica. (BRASIL, 2019).

O ensaio clínico é o delineamento adotado no campo da saúde que mais se assemelha

ao plano experimental clássico e, por isso, é reconhecido como o mais poderoso para

avaliar a eficácia de um tratamento, seja ele efetivado por fármacos, por cirurgia ou
por qualquer outro tipo de intervenção. Com efeito, quando conduzidos

cuidadosamente, os ensaios clínicos apresentam uma chance de chegar a um resultado

mais seguro em comparação a outros tipos de pesquisa.

De acordo com a SBPPC – Sociedade Brasileira de Profissionais em Pesquisa Clínica-

SBPPC (2018), ensaios clínicos são estudos realizados em seres humanos objetivando

comprovar a eficácia e segurança de um medicamento, vacina, produto para saúde,

cosmético ou alimento, sujeitos ao controle sanitário. Em outras palavras, um ensaio

clínico é uma pesquisa científica que pretende responder um questionamento de uma

dada intervenção como um medicamento, um produto para a saúde, um alimento, um

cosmético, uma vacina, enfim, esta intervenção necessita ser controlada para

garantir sua segurança e a eficácia.

Os ensaios clínicos constituem um tipo de pesquisa em que o investigador aplica um

tratamento – denominado intervenção – e observa os seus efeitos sobre um desfecho.

São estudos de caráter experimental ou quase-experimental, realizados com

pessoas que deles participam voluntariamente. Em sua forma mais simples, os ensaios

clínicos utilizam dois grupos idênticos de pacientes: o grupo experimental ou de

estudo e o grupo controle. Os ensaios clínicos são utilizados principalmente para

verificar a eficácia de tratamentos e de medicamentos. Mas podem ser usados

também na avaliação de cuidados com a saúde. (Gil, 2019).

Diferença entre Grupo Experimental e Grupos de Controle

O grupo experimental (ou de estudo) avalia o efeito de um novo tratamento. O grupo

de controle recebe o tratamento convencional ou placebo.

O placebo é um medicamento de aparência idêntica ao administrado no grupo

experimental, com a diferença de que não contém o princípio ativo, sendo, portanto,
inócuo. Assim, estuda-se o efeito de um novo tratamento comparado ao de outro já

conhecido ou o efeito de uma nova droga contra o efeito do placebo.

Objetivos dos Ensaios Clínicos

Segundo Gil (2019), seu objetivo fundamental é o de responder questões referentes

à eficácia de novas drogas ou tratamentos.

Os ensaios clínicos objetivam responder questões e gerar conhecimento, podendo

beneficiar futuros pacientes e, a partir da medicina baseada em evidências e sua

hierarquia de níveis de evidência, auxiliar a melhoria dos cuidados médicos. A prática

médica tem como objetivo oferecer a melhor assistência para um paciente ou grupo.

(GOUY; PORTO; PENIDO, 2018).

Segundo a ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária (2015), os ensaios

clínicos são pesquisas realizadas em seres humanos com o objetivo de descobrir ou

confirmar os efeitos clínicos e/ou farmacológicos e/ou qualquer outro efeito

farmacodinâmico do medicamento experimental e/ou identificar qualquer reação

adversa ao medicamento experimental e/ou estudar a absorção, distribuição,

metabolismo e excreção do medicamento experimental para verificar sua segurança

e/ou eficácia.

Exemplos de Ensaios Clínicos

Os ensaios clínicos podem ser utilizados, por exemplo, para avaliar a contribuição de

serviços psicossociais na reabilitação de usuários de drogas; o papel de agentes de

saúde na prevenção de fraturas em pessoas idosas; os efeitos de exercícios

aeróbicos no volume do leite produzido por mulheres lactantes; e a eficácia dos

cuidados geriátricos na reabilitação de pacientes com fraturas. (GIL, 2019).

De acordo com a ABRALE – Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (2016), por

exemplo, um grupo recebe o tratamento padrão e outro recebe a combinação entre o

tratamento padrão e novo tratamento. Os ensaios clínicos experimentam novas

terapias contra os diversos tipos de câncer existentes. Nestas pesquisas se estudam

medicamentos, interação medicamentosa, ou seja, mistura entre as drogas. Os

ensaios clínicos podem inclusive estudar novas formas para realização de cirurgias,

administrar o tratamento, ou o medicamento. Todas as terapias atuais contra o

câncer já foram ensaios clínicos no passado.

Metodologia do Ensaio Clínico

A metodologia do ensaio clínico é a experimentação, ou o método experimental, que

provoca artificialmente a aparição dos fenômenos em certas circunstâncias

determinadas, de acordo com a hipótese a ser verificada. É pela experimentação que

se conclui a validade ou não das hipóteses de trabalho estabelecidas. A partir da

experimentação e confirmação da hipótese, parte-se desta situação particular para

a generalização, que é o processo de método indutivo. (SANTOS; PARRA FILHO,

2017).

A ABRALE (2016) designa a randomização como um grupo ao acaso. Embora existam

outras técnicas, é geralmente feita por um computador, garantindo que todos os

grupos de participantes (pacientes voluntários) sejam semelhantes. Alguns ensaios

clínicos sorteiam o mesmo número de participantes para cada grupo, já outros

estudos randomizam números diferentes. É importante salientar que os grupos podem

ou não ter o mesmo número de participantes voluntários.

Ensaio Clínico Randomizado

Segundo Marconi e Lakatos (2017) o delineamento do ensaio clínico randomizado é

composto por: a definição do objetivo; seleção de participantes; a medição de

variáveis; a definição dos procedimentos de tratamento (dosagem, frequência,

duração do tratamento, efeitos colaterais, tratamento auxiliar, distribuição da

droga, comparação de políticas de tratamento); e randomização (indivíduos

selecionados divididos em dois grupos: um recebe tratamento; outro recebe placebo.

Randomizar é tornar a seleção dos participantes do estudo aleatória, ou seja, é

aleatorizar. É garantir que a probabilidade de paciente ser designado para o grupo

intervenção ou grupo experimental é igual a de ser alocado para o grupo controle. A

importância da randomização é equilibrar os grupos e torná-los comparáveis quanto

as características de base dos pacientes, fatores prognósticos ou de risco,

conhecidos e desconhecidos, que possam comprometer os desfechos investigados

(fatores de confundimento).

Um único estudo frequentemente é insuficiente para detectar ou excluir com

segurança moderada, porém clinicamente relevante, a diferença de efeitos entre dois

tratamentos. Devido a isto, elaborar um ensaio clínico randomizado, com estimativas

corretas para calcular o tamanho do universo amostral e poder estatístico pertinente

exige, em sua maioria, um tamanho amostral bastante significativo.

Os ensaios clínicos randomizados são o mais confiável método para avaliar a eficácia

de um tratamento ou intervenção. Independentemente dos resultados de um ensaio

clínico randomizado conseguirem ou não significância estatística, o desenho do

estudo, a condução e o relato dos dados devem ser elaborados com alta qualidade.

Qualidade do Ensaio Clínico Randomizado

As principais competências que caracterizam um ensaio clínico randomizado de

qualidade são:

 Randomização adequada (geração da sequência de alocação),

 Garantia do sigilo de alocação, o esquema de cegamento;

 Análise por intenção de tratar, as perdas de seguimentos, bem como outras

fontes de viés, como interrupção precoce do estudo por benefício.

Através desses dados, é composta uma tabela descritiva que permite a comparação

entre os estudos e uma visão geral para a realização de um julgamento qualitativo e

concluir se os estudos incluídos possuem a qualidade metodológica comprometida.

(BRASIL, 2015).

Técnicas de Randomização

As técnicas para randomização pode ser a utilização de uma central via internet

(web); ou de um sistema de interação por ligação telefônica; se não for possível

utilizar os métodos anteriores, se pode fazer uma lista de números aleatórios, anotá-

los sequencialmente, inseri-los em envelopes e selá-los. É imprescindível garantir que

os envelopes sejam opacos, e que impeçam a visualização por contraste da luz.

Classificação da Randomização

A randomização pode ser classificada como:

a) Adequada: seria quando o método de randomização está descrito de forma clara

e sem gerar dúvidas quanto ao procedimento

b) Inadequada: seriam a utilização de números alternados par-ímpar, dias da semana,

envelopes abertos ou qualquer informação que indique a quebra do sigilo de alocação.

c) Não reportada: seria quando o artigo afirma que o estudo é um ensaio clínico

randomizado, porém não descreve o método. (BRASIL, 2012).

Objetivos da Randomização

Os objetivos da randomização é garantir que os elementos participantes dos grupos

apresentem em nível de igualdade:

 Fatores de risco;

 Cegamento;

 O acompanhamento de aderência ao protocolo (há pessoas que participam da

pesquisa do início ao fim, outras que desistem no meio do caminho; se o número de

pessoas que deixam de aderir ao protocolo se tornar significativo, os resultados da

pesquisa perdem a confiabilidade);

 A medição do desfecho;

 A análise dos resultados.

Formas de Cegamento de Estudos Randomizados

A randomização é importante porque garante que sejam semelhantes, além de

garantir a imparcialidade por parte dos pesquisadores que conduzem o estudo. Uma

das formas de garantia da imparcialidade da pesquisa é a utilização do processo de

“cegamento” o qual pode ser:

 Estudo simples-cego ou unicego: ensaio em que apenas o investigador sabe

que participante da pesquisa recebeu tratamento, ou seja, o médico sabe em que

grupo o paciente está, mas não o paciente.

 Estudo duplo-cego: estudo em que nem o pesquisador nem os indivíduos

submetidos ao tratamento sabem a que grupos pertencem (um que recebeu droga,

outro que recebeu placebo) nem o médico, nem o paciente sabem em que grupo estão;

 Estudo não-cego: ensaio em que pesquisador e integrantes da pesquisa

sabem a que grupo pertence cada indivíduo, ou seja, médico e paciente sabem em que

grupo estão. (ABRALE, 2016) (MARCONI; LAKATOS, 2017).

Fases do Ensaio Clínico

Segundo a ABRALE (2016), a fim de obter a aprovação da ANVISA para que o

medicamento seja liberado e torne-se padrão, é necessário demonstrar que sua

eficácia e efeitos colaterais não são proibitivos.

De acordo com SBPPC (2018), é importante saber que antes da primeira fase do

ensaio clínico, o produto deve ter passado por uma fase pré-clínica de

desenvolvimento, onde são realizados os testes em animais. Uma vez comprovado a

segurança e o potencial do produto nos testes em animais iniciam-se as pesquisas em

seres-humanos. Segundo descrição do Ministério, os estudos clínicos são divididos,

basicamente, em 4 fases distintas:

a) Fase I

O produto é analisado em um pequeno número de pessoas voluntárias (grupos entre

20 e 100 pessoas), geralmente sadias. Em algumas raras situações envolve indivíduos

portadores de doenças específicas como câncer ou AIDS objetivando estabelecer

segurança, tolerabilidade e farmacocinética do produto e se possível, estabelecer um

perfil farmacodinâmico. Aproximadamente 70% dos produtos resultam seguros e

passam para serem testados na próxima fase.

b) Fase II

Estudos realizados em pacientes portadores de determinadas doenças e objetivam

determinar a segurança do produto a curto prazo, estabelecer a dose-resposta e

analisar a eficácia, comprovando se o produto funciona. O número de pacientes que

participam desta fase ainda é considerado pequeno, porém maior que a fase anterior

(grupos entre 70 e centenas de pessoas). Somente os produtos com resultados

promissores passarão para o estudo clínico fase III. Cerca de 33% dos produtos são

considerados seguros.

c) Fase III

Neste ponto da pesquisa, o produto ou tratamento novo é comparado com o padrão

existente. O número de pacientes voluntários aumenta (grupos entre 300 a 3.000

pessoas), sendo principal o objetivo determinar a relação risco/benefício a curto e

longo prazo, assim como o valor terapêutico. Também são explorados o tipo e perfil

das reações adversas prevalentes. Nesta fase é comum que os estudos sejam ensaios

clínicos randomizados. Cerca de 25 a 30% dos produtos testados são aprovados.

d) Fase IV

Estudos realizados a fim de confirmar se os resultados alcançados na fase III são

aplicáveis na maioria da população doente. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado

para comercialização. A vantagem dos estudos fase IV é a possibilidade de

acompanhamento dos efeitos dos medicamentos a longo prazo incluindo o

aparecimento de novas reações adversas.

Depois todas as etapas concluídas com sucesso, as autoridades regulatórias, no caso

do Brasil, a ANVISA avalia os resultados e se forem aprovados, ou seja,

satisfatórios, o medicamento ou produto são registrados podendo ser prescrito ou

utilizado por médicos, dentistas ou demais profissionais devidamente qualificados.

Como participar de um Ensaio Clínico?

Todo estudo de ensaio clínico possui critérios de participação e para participar do

ensaio clínico, o paciente voluntário deve satisfazer os critérios de inclusão:

a) Critério de Inclusão: determina se uma pessoa possui os critérios para participar

da pesquisa, tais como, idade, sexo e tipo específico de diagnóstico.

b) Critério de exclusão: responsável por impedir a participação do paciente

voluntário, considerando as condições médicas do indivíduo e os medicamentos

anteriores que possam ter sido usados para o tratamento a fim de evitar interação

medicamentosa e comprometer o estudo.

Um paciente aprovado no critério de inclusão, se em alguma fase do estudo migrar

para o critério de exclusão, poderá ser excluído do ensaio clínico.

Vantagens dos Ensaios Clínicos

 Aumento das consultas médicas objetivando o monitoramento do paciente

perante o estudo;

 Em caso de comprovação de eficiência do medicamento, ter prioridade

terapêutica, uma vez que ao participar do estudo, o paciente voluntário se beneficia

com o seu uso durante os estudos;

 Contribuir diretamente com avanço da ciência no Brasil, ao participar de uma

pesquisa que pode mudar determinados tratamentos.

Desvantagens e riscos do Ensaio Clínico

 Estar sujeito aos efeitos colaterais e o novo tratamento pode

apresentar eventos adversos, ou seja, efeitos desconhecidos para os pesquisadores

ou médicos;

 O novo tratamento pode ter uma incidência de eficácia inferior tratamento

padrão, ou pode simplesmente ser ineficaz;

 O novo tratamento pode não funcionar em alguns pacientes voluntários e

funcionar em outros;
 O paciente pode necessitar ser submetido a consultas médicas ou testes

extras. (ABRALE, 2016).

Que é um Evento Adverso?

É qualquer ocorrência médica adversa em um paciente ou participante do ensaio

clínico a quem um produto farmacêutico foi administrado e que não e tenha necessária

relação causal ao tratamento. Como resultado, um evento adverso pode ser qualquer

sinal, sintoma, ou doença desfavorável e não intencional (incluindo resultados fora da

faixa de referência), relacionado com o uso de um produto sob investigação, quer

seja relativa a ele ou não.

Tipos de Eventos Adversos

a) Evento Adverso Grave: é aquele resultante de qualquer experiência adversa com

medicamentos, produtos biológicos ou dispositivos, havendo em qualquer dose e que

resulte em qualquer um dos seguintes resultados: óbito; ameaça à vida;

incapacidade/invalidez persistente ou significativa; exija internação hospitalar ou

prolongue a internação; anomalia congênita ou defeito de nascimento; qualquer

suspeita de transmissão de agente infeccioso por meio de um medicamento ou; evento

clinicamente significante.

b) Evento Adverso Inesperado: é aquele que não está descrito como reação adversa

na brochura do medicamento experimental ou na bula. (BRASIL, 2015).

Protocolo de Ensaio Clínico

Antes de se iniciar um estudo, desenvolve-se um plano, denominado protocolo. Ele

explica como o estudo será conduzido, além de detalhar a importância de cada etapa.
Para a SBPPC (2018) protocolo é um conjunto de documentos vaiável de acordo com o

tema, que inclui o projeto de pesquisa, e sua proposta de pesquisa será enviada para

apreciação e análise através do Sistema CEP- Comitê de Ética em Pesquisa. Esse

conjunto de documentos deve contemplar a folha de rosto, o projeto de pesquisa e a

respectiva descrição da pesquisa em seus aspectos essenciais e as informações

referentes aos participantes de pesquisa, à qualificação dos pesquisadores e a todas

as instâncias responsáveis.

De acordo com a ABRALE (2016) o protocolo, deve ser seguido pelo médico, ser

formado por no mínimo cinco membros, incluindo um cientista, um não-cientista e um

representante dos pacientes. O CEP apreciará o estudo de ensaio clínico antes de

seu início e analisará durante todo seu andamento, podendo realizar modificações ou

interrompê-lo a seu critério e em qualquer momento da pesquisa. Isso ocorre porque

o principal objetivo do CEP é garantir que os direitos, segurança e bem-estar do

paciente estejam protegidos.

Comitê de Ética em Pesquisa – CEP

Todo estudo clínico é obrigatoriamente avaliado pelo Comitê de Ética em Pesquisa,

que, junto com a equipe envolvida no estudo, garante que os direitos e o bem-estar

dos pacientes estejam protegidos. (BRASIL, 2019).

Os Ensaios clínicos precisam ser aprovados e acompanhados por instancias éticas e

regulatórias aa fim de assegurar que a conduta ética e os aspectos técnicos das

pesquisas estejam em conformidade com os padrões exigidos. Esse processo é

primordial para que os estudos sejam delineados e conduzidos conforme os padrões

exigidos, sendo parte essencial para a capacitação técnica e científica nacional. No

Brasil, a avaliação dos estudos é realizada pelos comitês de ética em pesquisa, pela

Comissão Nacional de Ética em Pesquisa e pela Agência Nacional de Vigilância

Sanitária.
A conduta ética é o guia essencial na administração de todos os projetos de pesquisa

e é assegurada através da avaliação e aprovação prévia dos protocolos e do seu

acompanhamento contínuo. No Brasil, todo o trâmite de comunicação e envio de

documentos para apreciação ética é feito pela plataforma online, denominada

“Plataforma Brasil” a qual é uma base nacional e unificada de registros de pesquisa

com seres humanos, tendo como objetivo assegurar a agilidade e transparência ao

permitir o envio de documentação por meio digital e o acompanhamento dos processos

pela internet. (GOUY; PORTO; PENIDO, 2018).

Registro de Ensaios Clínicos

O registro do ensaio clínico em bases de dados públicas possibilita o acesso à

informação sobre os efeitos de um produto ou procedimento em investigação. Desta

forma, também colabora para a transparência na pesquisa, pelo fortalecimento dos

valores éticos que abrangem os estudos científicos em seres humanos. (BRASIL,

2012).

O Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (ReBEC) é uma entidade pública, uma

organização de pesquisa governamental e sem fins lucrativos. Consiste uma

plataforma virtual de acesso livre para registro de estudos experimentais e não-

experimentais realizados em seres humanos e conduzidos em território brasileiro,

por pesquisadores brasileiros e estrangeiros. O ReBEC é um Projeto conjunto do

Ministério da Saúde (DECIT/MS), da Organização Panamericana de Saúde (OPAS) e

da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ). O Comitê Executivo do RebEC é composto

pelas instituições supracitadas e ANVISA.. (REBEC, 2010).

Segundo a ANIVSA (2015), todos os ensaios clínicos nas fases I, II, III e IV, devem

apresentar comprovante de registro da pesquisa clínica na base de dados do Registro

Brasileiro de Ensaios Clínicos (ReBEC), ou comprovante de submissão.

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