Anda di halaman 1dari 13

DASAR TEORI

1. Kulit
Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap pengaruh luar
(Aiache, 1993). Kulit berfungsi sebagai sistem epitel pada tubuh untuk menjaga
keluarnya substansi-subtansi penting dari dalam tubuh dan masuknya subtansi-subtansi
asing ke dalam tubuh (Chien, 1987). Meskipun kulit relatif permeabel terhadap senyawa-
senyawa kimia, namun dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa-
senyawa obat atau bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek
toksik baik yang bersifat setempat maupun sistemik (Aiache, 1993). Dari suatu penelitian
diketahui bahwa pergerakan air melalui lapisan kulit yang tebal tergantung pada
pertahanan lapisan stratum corneum yang berfungsi sebagai rate-limiting barrier pada
kulit (Swarbirck dan Boylan, 1995).
Kulit mengandung sejumlah bentukan bertumpuk dan spesifik yang dapat
mencegah masuknya bahan-bahan kimia. Hal tersebut disebabkan oleh adanya lapisan
tipis lipida pada permukaan lapisan tanduk dan lapisan epidermis malphigi. Sawar kulit
terutama disusun oleh lapisan tanduk (stratum corneum), namun demikian cuplikan
lapisan tanduk (stratum corneum) terpisah mempunyai permeabilitas yang sangat
rendahdengan kepekaan yang sama seperti kulit utuh. Lapisan tanduk saling berikatan
dengan kohesi yang sangat kuat merupakan pelindung kulit yang paling efisien (Aiache,
1993). Secara mikroskopik, kulit tersusun dari berbagai lapisan yang berbeda, berturut-
turut dari luar kedalam yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis yang tersusun atas
pembuluh darah dan pembuluh getah bening dan lapisan dibawah kulit yang berlemak
atau yang disebut hipodermis (Aiache, 1993). Struktur kulit yang terdiri dari lapisan
epidermis, dermis dan hipodermis dapat dilihat pada gambar dibawah ini.
2. Absorpsi Perkutan
Absorpsi perkutan adalah masuknya molekul obat dari luar kulit ke dalam
jaringan di bawah kulit, kemudian masuk ke dalam sirkulasi darah dengan mekanisme
difusi pasif (Chien, 1987). Mengacu pada Rothaman, penyerapan (absorpsi) perkutan
merupakan gabungan fenomena penembusan suatu senyawa dari lingkungan luar ke
bagian kulit sebelah dalam dan fenomena penyerapan dari struktur kulit ke dalam
peredaran darah dan getah bening. Istilah perkutan menunjukkan bahwa penembusan
terjadi pada lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang
berbeda (Aiache, 1993).
Fenomena absorpsi perkutan (atau permeasi pada kulit) dapat digambarkan dalam
tiga tahap yaitu penetrasi pada permukaan stratum corneum, difusi melalui stratum
corneum, epidermis dan dermis, masuknya molekul kedalam mikrosirkulasi yang
merupakan bagian dari sirkulasi sistemik. Mekanisme penghantaran obat melalui
transdermal digambarkan pada gambar 2. (Chien, 1987).
Absorbsi per kutan suatu obat pada umumnya disebabkan oleh penetrasi obat
melalui stratum korneum yang terdiri dari kurang lebih 40% protein (pada umumnya
keratin) dan 40% air dengan lemak berupa trigliserida, asam lemak bebas, kolesterol dan
fosfat lemak. Stratum korneum sebagai jaringan keratin akan berlaku sebagai membran
buatan yang semi permeabel, dan molekul obat mempenetrasi dengan cara difusi
pasif, jadi jumlah obat yang pindah menyebrangi lapisan kulit tergantung pada
konsentrasi obat.
Bahan-bahan yang mempunyai sifat larut dalam minyak dan air, merupakan
bahan yang baik untuk difusi melalui stratum korneum seperti juga melalui epidermis dan
lapisan-lapisan kulit. Prinsip absorbsi obat melalui kulit adalah difusi pasif yaitu proses di
mana suatu substansi bergerak dari daerah suatu sistem ke daerah lain dan terjadi
penurunan kadar gradien diikuti bergeraknya molekul.
Penetrasi melintasi stratum corneum dapat terjadi melalui penetrasi
transepidermal dan penetrasi transappendageal. Pada kulit normal, jalur penetrasi obat
umumnya melalui epidermis (transepidermal), dibandingkan penetrasi melalui folikel
rambut maupun melewati kelenjar keringat (transappendageal). Jumlah obat yang
terpenetrasi melalui jalur transepidermal berdasarkan luas permukaan pengolesan dan
tebal membran. Kulit merupakan organ yang bersifat aktif secara metabolik dan
kemungkinan dapat merubah obat setelah penggunaan secara topikal. Biotransformasi
yang terjadi ini dapat berperan sebagai faktor penentu kecepatan (rate limiting step) pada
proses absorpsi perkutan (Swarbrick dan Boylan, 1995).
Transappendageal Rute transappendageal merupakan rute yang sedikit digunakan
untuk transport molekul obat, karena hanya mempunyai daerah yang kecil (kurang dari
0,1% dari total permukaan kulit). Akan tetapi, rute ini berperan penting pada beberapa
senyawa polar dan molekul ion hampir tidak berpenetrasi melalui stratum corneum
(Moghimi dkk, 1999). Rute transappendageal ini dapat menghasilkan difusi yang lebih
cepat, segera setelah penggunaan obat karena dapat menghilangkan waktu yang
diperlukan oleh obat untuk melintasi stratum corneum. Difusi melalui transappendageal
ini dapat terjadi dalam 5 menit dari pemakaian obat (Swarbrick dan Boylan, 1995).
Sebagian besar penetrasi zat adalah melalui kontak dengan lapisan stratum
corneum. Jalur penetrasi melalui stratum corneum ini dapat dibedakan menjadi jalur
transelular dan interseluler. Prinsip masuknya penetran kedalam stratum corneum adalah
adanya koefisien partisi dari penetran. Obat-obat yang bersifat hidrofilik akan
berpenetrasi melalui jalur transeluler sedangkan obat-obat lipofilik akan masuk kedalam
stratum corneum melalui rute interseluler. Sebagian besar difusan berpenetrasi ke dalam
stratum corneum melalui kedua rute tersebut, hanya kadang-kadang obat-obat yang
bersifat larut lemak berpartisipasi dalam corneocyt yang mengandung residu lemak. Jalur
interseluler yang berliku dapat berperan sebagai rute utama permeasi obat dan
penghalang utama dari sebagian besar obat-obatan (Swarbrick dan Boylan, 1995).

3. Lintasan Membran
Membran dalam kajian formulasi dan biofarmasi merupakan suatu fase padat,
setengah padat atau cair dengan ukuran tertentu, tidak larut atau tidak tercampurkan
dengan lingkungan sekitarnya dan dipisahkan satu dan lainnya, umumnya oleh fase cair.
Dalam biofarmasi, membran padat digunakan sebagai model pendekatan membran
biologis. Membran padat juga digunakan sebagai model untuk mempelajari kompleks
atau interaksi antara zat aktif dan bahan tambahan serta proses pelepasan dan pelarutan
(Aiache, 1993).
Dalam studi pelepasan zat aktif yang berada dalam suatu bentuk sediaan
digunakan membran padat tiruan yang berfungsi sebagai sawar yang memisahkan sediaan
dengan cairan disekitarnya. Teknik pengukuran laju pelepasan yang tidak menggunakan
membran akan mengalami kesulitan karena perubahan yang cepat dari luas permukaan
sediaan yang kontak dengan larutan uji. Pengadukan pada media reseptor sangat berperan
untuk mencegah kejenuhan lapisan difusi yang kontak dengan membran (Aiache, 1993).
Perlintasan membran sintetik umumnya berlangsung dalam dua tahap. Tahap awal
adalah proses difusi zat aktif menuju permukaan yang kontak dengan membran. Pada
tahap ini daya difusi merupakan mekanisme pertama untuk menembus daerah yang tidak
diaduk, dari lapisan yang kontak dengan membran. Tahap kedua adalah pengangkutan.
Tahap ini dapat dibagi atas dua bagian. Bagian yang pertama adalah penstabilan gradien
konsentrasi molekul yang melintas membran sehingga difusi terjadi secara homogen dan
tetap. Bagian kedua adalah difusi dalam cara dan jumlah yang tetap. Hal ini menunjukkan
bahwa perbedaan konsentrasi tidak berubah sebagai fungsi waktu. Dalam hal ini
diasumsikan bahwa interaksi zat aktif-pelarut dan pelarut-pelarut tidak berpengaruh
terhadap aliran zat aktif. Difusi dalam jumlah yang tetap dinyatakan dengan hukum Fick
I.
Dimana J adalah fluks atau jumlah Q linarut yang melintasi membran setiap
satuan waktu t, A adalah luas permukaan efektif membran, Cd dan Cr adalah konsentrasi
pada kompartemen awal dan dalam kompartemen reseptor, h adalah tebal membran dan
D’ adalah tetapan dianalisa atau koefisien permeabilitas (Aiache, 1993).

4. Penghantaran Obat melalui Transdermal

Sebagian besar obat-obat yang diberikan melalui kulit berpenetrasi dengan


mekanisme difusi pasif (Aiache, 1993; Swarbrick dan Boylan, 1995). Difusi didefinisikan
sebagai suatu proses perpindahan massa molekul suatu zat yang dibawa oleh gerakan
molekular secara acak dan berhubungan dengan adanya perbedaan konsentrasi aliran
molekul melalui suatu batas, misalnya suatu membran polimer. Perjalanan suatu zat
melalui suatu batas bisa terjadi karena permeasi molekular sederhana atau gerakan
melalui pori dan lubang (saluran) (Martin dkk, 1993). Laju penyerapan melalui kulit tidak
segera mencapai keadaan tunak, tetapi selalu teramati adanya waktu laten (gambar 3).
Waktu laten ditentukan oleh tebal membran dan tetapan difusi obat dalam stratum
corneum (Aiache,1993). Obat akan mengalami difusi sesuai gradien konsentrasi dengan
gerakan yang acak (Swarbrick dan Boylan, 1995).

Kecepatan penetrasi obat menembus epidermis untuk mencapai lapisan papilar di


dermis dapat dinyatakan dengan hukum Fick’s I dengan persamaan berikut (Aiache,
1993; Chien, 1987):
Dimana Cd dan Cr adalah konsentrasi zat yang berpenetrasi melalui kulit dalam
kompartemen donor (konsentrasi obat pada permukaan stratum corneum) dan dalam
kompartemen reseptor (tubuh). Ps adalah koefisien permeabilitas jaringan kulit.
Koefisien permeabilitas dapat dinyatakan dengan persamaan (Chien, 1987):

Dimana K adalah koefisien partisi molekul, D adalah koefisien difusi penetran


melalui jaringan kulit pada keadaan tunak dan h adalah tebal jaringan kulit (Chien, 1987).
Koefisien difusi melalui jaringan kulit dapat dipengaruhi oleh viskositas. Semakin tinggi
viskositas maka koefisien difusinya rendah, sehingga pelepasan obatnya akan kecil,
seperti yang dinyatakan pada persamaan Stokes-Einstein dengan persamaan berikut
(Martin dkk, 1993):

Dimana Dv adalah koefisien difusi, K adalah konstanta boltzman, T adalah


temperatur, η adalah viskositas, dan π bernilai 3,14.
5. Keuntungan Penghantaran Obat Secara Transdermal
Penghantaran obat secara transdermal didasarkan pada absorpsi obat ke kulit
setelah aplikasi topikal. Rute transdermal untuk penghantaran obat secara sistemik telah
banyak diakui dan dimanfaatkan. Penghantaran obat secara transdermal memberikan
banyak keuntungan dibanding dengan bentuk pemberian obat yang lain. Perbedaan
dengan pemberian secara oral, senyawa masuk ke dalam tubuh melewati kulit sehingga
menghindari terjadinya first-pass metabolism di hati dan sering kali menghasilkan
bioavailabilitas yang lebih tinggi. Penghantaran obat secara transdermal dapat digunakan
untuk pasien dengan nausea, sedikit dipengaruhi oleh pemasukan makanan dan dapat
dengan mudah dihilangkan. Perbedaan dengan penghantaranobat secara intravena,
pemberian obat secara transdermal tidak invasif dan resiko terjadinya infeksi sangat kecil.
Selain itu, penggunaan sediaan transdermal relatif memudahkan pasien untuk
menggunakan dan melepaskannya. Penghantaran obat secara transdermal memberikan
penghantaran obat secara kontinyu, frekuensi dosis obat bolus dengan t ½ yang pendek
dihindari, sehinggasebagai hasilnya efek samping atau variabilitas efek terapetik pada
puncak dan konsentrasi obat pada plasma yang terlihat pada pemberian obat melewati
bolus dapat diminimalisasi (Phipps dkk, 2004).
Penghantaran obat secara transdermal harus mampu mengatasi hambatan pada
kulit. Kulit melindungi tubuh dari lingkungan secara efektif dan umumnya hanya
permeabel untuk obat yang kecil dan lipofilik. Sistem penghantaran transdermal tidak
hanya bertujuan untuk memberikan obat ke kulit pada kondisi yang stabil, tetapi juga
harus memberikanpeningkatan permiabilitas kulit secara lokal untuk senyawa obat yang
besar,bermuatan dan hidrofilik dengan meminimalkan terjadinya iritasi (Phipps dkk,
2004).
6. Gel
Gel adalah sistem padat atau setengah padat dari paling sedikit dua konstituen
yang terdiri dari massa seperti pagar yang rapat dan diselusupi oleh cairan. Jika matrik
yang saling melekat kaya akan cairan, maka produk ini seringkali disebut jelly (Martin
dkk, 1993).
Gel mempunyai kekakuan yang disebabkan oleh jaringan yang saling menganyam
dari fase terdispersi yang mengurung dan memegang medium pendispersi. Perubahan
dalam temperatur dapat menyebabkan gel tertentu mendapatkan kembali bentuk sol atau
bentuk cairnya. Juga beberapa gel menjadi encer setelah pengocokan dan segera menjadi
setengah padat atau padat kembali setelah dibiarkan tidak terganggu untuk beberapa
waktu tertentu, peristiwa ini dikenal sebagai tiksotropi (Ansel,1989).
Penyerapan senyawa pada pemberian transdermal berkaitan dengan pemilihan
bahan pembawa sehingga bahan aktif dapat berdifusi dengan mudah ke dalam struktur
kulit. Bahan pembawa dapat mempengaruhi keadaan dengan mengubah permeabilitas
kulit dalam batas fisiologik dan bersifat reversibel terutama dengan meningkatkan
kelembaban kulit (Aiache, 1993).
Basis pada sediaan gel dapat digunakan hydroxypropyl methilcellulose (HPMC)
merupakan serbuk putih atau putih kekuningan, tidak berbau dan berasa, larut dalam air
dingin, membentuk cairan yang kental, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%)
dan eter. HPMC biasanyadigunakan dalam sediaan oral dan topikal, HPMC biasanya
digunakan sebagai emulgator, suspending agent dan stabilizing agent dalam sediaan salep
dan gel topikal (Harwood, 2006).

7. Parasetamol
Parasetamol (Acetamenophen) adalah turunan dari senyawa sintetis dari p-
aminofenol yang merupakan metabolit aktif dari fenasetin, namun tidak memiliki sifat
karsinogenik (menyebabkan kanker) seperti halnya fenasetin. Khasiatnya analgetis dan
antipiretis, tetapi tidak anti radang. Dewasa ini pada umumnya di anggap sebagai zat anti
nyeri yang paling aman, juga untuk swamedikasi (pengobatan mandiri). Tetapi jika
senyawa ini bila dikombinasikan dengan obat anti inflamasi non steroid (NSAID) atau
obat pereda nyeri opioid, dapat digunakan untuk mengobati nyeri yang lebih parah (Tan
dan Kirana, 2002; Hardman, 2001).
Namun senyawa obat parasetamol ini tidak seperti obat pereda nyeri lainnya
(aspirin dan ibuprofen), tidak digolongkan ke dalam obat anti inflamasi non steroid
(NSAID) karena memiliki khasiat anti inflamasi yang relatif kecil karena itu dianggap
aman. Tapi pada dosis tinggi dapat menyebabkan kerusakan hati. Risiko kerusakan hati
ini diperparah apabila pasien juga meminum alcohol (Hardman, 2001; Foye, 1995).
Parasetamol memiliki sebuah cincin benzena, tersubstitusi oleh satu gugus
hidroksil dan atom nitrogen dari gugus amida pada posisi para. Senyawa ini dapat
disintesis dari senyawa asal fenol yang dinitrasikan menggunakan asam sulfat dan
natrium nitrat. Parasetamol dapat pula terbentuk apabila senyawa 4-aminofeno l
direaksikan dengan senyawa asetat anhidrat (Hardman, 2001).

Nama Kimia : N-acetyl-p-aminophenol atau p-asetamedofenol atau 4’-


hidroksiasetanilida
Rumus Empiris : C8H9NO2 Berat Molekul : 151,16
Pemerian : Kristal putih tidak berbau atau serbuk kristalin dengan rasa pahit, jarak lebur
atau titik lebur pada 169°-172°C
Kelarutan : 1 g dapat larut dalam kira-kira 70 ml air pada suhu 25°C, 1 g larut dalam 20
ml air mendidih, dalam 7 ml alkohol, dalam 13 ml aseton, dalam 50 ml kloroform, dalam
40 ml gliserin, dalam 9 ml propilenglikol, dan larut dalam arutan alkali hidroksida. Tidak
larut dalam benzen dan eter. Larutan jenuh mempunyai pH kira-kira 6. pKa= 9
(Connors, 1992; Ditjen POM, 1995)
Mekanisme kerja : Parasetamol menghambat produksi prostaglandin (senyawa penyebab
inflamasi), namun parasetamol hanya sedikit memiliki khasiat anti inflamasi. Telah
dibuktikan bahwa parasetamol mampu mengurangi bentuk teroksidasi enzim
siklooksigenase (COX), sehingga menghambatnya untuk membentuk senyawa penyebab
inflamasi. Sebagaimana diketahui bahwa enzim siklooksigenase ini berperan pada
metabolisme asam arakidonat menjadi prostaglandin H2, suatu molekul yang tidak stabil,
yang dapat berubah menjadi berbagai senyawa pro-inflamasi. Kemungkinan lain
mekanisme kerja parasetamol ialah bahwa parasetamol menghambat enzim
siklooksigenase seperti halnya aspirin, namun hal tersebut terjadi pada kondisi inflamasi,
dimana terdapat konsentrasi peroksida yang tinggi. Pada kondisi ini oksidasi parasetamol
juga tinggi, sehingga menghambat aksi anti inflamasi. Hal ini menyebabkan parasetamol
tidak memiliki khasiat langsung pada tempat inflamasi, namun malah bekerja di sistem
syaraf pusat untuk menurunkan temperatur tubuh, dimana kondisinya tidak oksidatif.
(Hardman, 2001; Munaf, 1994; Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007)

8. Uji Penetrasi Secara In vitro Menggunakan Sel Difusi Franz


Studi penetrasi kulit secara in vitro berhubungan dengan mengukur kecepatan dan
jumlah komponen yang menembus kulit dan jumlah komponen yang tertahan pada kulit.
Salah satu cara untuk mengukur jumlah obat yang terpenetrasi melalui kulit yaitu
menggunakan sel difusi franz. Sel difusi franz terbagi atas dua komponen yaitu
kompartemen donor dan kompartemen reseptor. Membran yang digunakan dapat berupa
kulit manusia atau kulit hewan. Membran diletakkan di antara kedua kompartemen,
dilengkapi dengan o-ring untuk menjaga letak membran. Gambar alat sel difusi franz
dapat dilihat pada gambar berikut ini.
Kompartemen reseptor diisi dengan larutan penerima. Suhu pada sel dijaga
dengan sirkulasi air menggunakan water jacket disekeliling kompartemen reseptor.
Sediaan yang akan diuji diaplikasikan pada membran kulit. Pada interval waktu tertentu
diambil beberapa ml cairan dari kompartemen reseptor dan jumlah obat yang terpenetrasi
melalui kulit dapat dianalisis dengan metode analisis yang sesuai. Setiap diambil sampel
cairan dari kompartemen reseptor harus selalu digantikan dengan cairan yang sama
sejumlah volume yang terambil (Anggraeni, 2008).
9. Spektrofotometer UV-Vis
Spektrofotometri serap merupakan pengukuran interaksi antara radiasi
elektromagnetik panjang gelombang tertentu yang sempit dan mendekati monokromatik,
dengan molekul atau atom dari suatu zat kimia. Hal ini didasarkan pada kenyataan bahwa
molekul selalu mengabsorbsi cahaya elektromagnetik jika frekuensi cahaya tersebut sama
dengan frekuensi getaran dari molekul tersebut. Elektron yang terkait dan elektron yang
tidak terkait akan tereksitasi pada suatu daerah frekuensi, yang sesuai dengan cahaya
ultraviolet dan cahaya tampak (UV-Vis) (Henry, Suryadi, Yanuar 2002).
Spektrum absorbsi daerah ini adalah sekitar 220 nm sampai 800 nm dan
dinyatakan sebagai spektrum elektron. Suatu spektrum ultraviolet meliputi daerah bagian
ultraviolet (190-380 nm), spektrum Vis (Visibel) bagian sinar tampak (380-780 nm)
(Henry, dkk., 2002). Instrumentasi dari spektrofotometer UV-Vis ini dapat diuraikan
sebagai berikut :
a. Suatu sumber energi cahaya yang berkesinambungan yang meliputi daerah
spektrum yang mana alat tersebut dirancang untuk beroperasi.
b. Suatu monokromator, yakni sebuah piranti untuk memencilkan pita
sempitpanjang gelombang dari spektrum lebar yang dipancarkan oleh sumber
cahaya.

c. Suatu wadah untuk sampel (dalam hal ini digunakan kuvet)

d. Suatu detektor yang berupa transduser yang merubah energi cahaya menjadi
suatu isyarat listrik.

e. Suatu amplifier (pengganda) dan rangkaian yang berkaitan yang membuat


isyarat listrik itu memadai untuk dibaca.

f. Suatu sistem baca dimana diperagakan besarnya isyarat listrik yang ditangkap.
(Henry, dkk., 2002)
Spektrofotometri UV-Vis digunakan terutama untuk analisa kuantitatif, tetapi
dapat juga untuk analisa kualitatif. Penggunaan untuk analisa kuantitatif didasarkan pada
hukum Lambert-Beers yang menyatakan hubungan empirik antara intensitas cahaya yang
ditransmisikan dengan tebalnya larutan (Hukum Lambert/Bouger), dan hubungan antara
intensitas tadi dengan konsentrasi zat (Hukum Beers) (Henry, dkk., 2002). Hukum
Lambert-Beer dapat dijelaskan dengan persamaan berikut :
A = Log Io/It = Ɛ. b. c = a. b. c
Keterangan :
A = serapan; Io = intensitas sinar yang datang;
It = intensitas sinar yang diteruskan (ditransmisikan);
Ɛ = absorbtivitas molekuler / konstanta ekstingsi (L.mol-1. Cm-1);
a = daya serap (L.g-1.cm-1); b = tebal larutan / kuvet (cm);
c = konsentrasi (g.L-1 , mg. mL-1)
( Henry, Suryadi, Yanuar 2002)
Panjang gelombang yang digunakan untuk melakukan analisis kuantitatif suatu
zat biasanya merupakan panjang gelombang di mana zat yang bersangkutan memberikan
serapan pada umumnya landai sehigga perubahan yang tidak terlalu besar pula (dapat
diabaikan) (Henry, dkk., 2002).
Serapan yang optimum untuk pengukuran dengan spektrofotometri Uv-Vis ini
berkisar antara 0,2-0,8. Namun menurut literature lain, serapan sebesar 2-3 relatif masih
memberikan hasil perhitungan yang cukup baik untuk campuran, walaupun disarankan
agar serapan berada dibawah 2 untuk hasil yang lebih baik, dengan cara mengencerkan
larutan zat yang akan di ukur (Henry, dkk., 2002).

DAFTAR PUSTAKA
Aiache, 1993, Farmasetika 2: Biofarmasi, terjemahan Widji Soeratri, Airlangga University
Press, Surabaya, 156-177, 213-224, 450-470.
Anggraeni, Citra Ayu. 2008. Pengaruh Bentuk Sediaan Krim, Gel dan Salep Terhadap Penetrasi
Aminofilin Sebagai Antiselulit Secara In Vitro Menggunakan Sel Difusi Franz. Skripsi Sarjana
Farmasi : FMIPA UI.
Ansel, H.C., 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Ibrahim, F., UI
Press, Jakarta,392.
Chien, Y.W., 1987, Novel Drug Delivery, Marcel Dekker Inc., New York, 301-375.
Departemen Farmakologi dan Terapeutik. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta :
Fakultas Kedokteran UI. Hal. 235-239
Ditjen POM. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta : DEPKES RI. Hal. 649.
Foye, William O. 1995. Principle Medical Chemistry Fourth Edition. New York : Williams and
Wilkins Publisher. Page. 544-545.
Hardman, J.G. 2001. The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition. New York :
McGraw Hill Publisher. Page. 687-731.
Harwood, R.J., 2006, Hydroxypropyl Methylcellulose in Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Fifth Edition, Rowe, R.C., P. J., Sheskey, P. J., Owen, S.C, Pharmacutical Press,
London, 252-255.
Henry, Arthur dkk. 2002. Analisis Spektrofotometri UV-Vis Pada Obat Influenza Dengan
Menggunakan Aplikasi Sistem Persamaan Linier. Jakarta : KOMMIT UGM
Martin, A., Bustamante, P., dan Chun, A.H.C., 1993, Physical Pharmacy, 5th Edition, Lea and
Febiger, Washington, Philadelpia, 1083-1096, 324.
Munaf, Sjamsuir. (1994). Catatan Kuliah Farmakologi Bagian II. Jakarta : Penerbit Buku
Kedokteran EGC. Hal. 183-184.
Phipps, B., Cormier, M., Gale, B., Osdol, B., Audett, J., Padmanabhan, R and Daddona, P., 2004,
Encyclopedia of Biomaterial and Biomedical Engineering,1677-1689.
Swarbrick, J. dan Boylan, J., 1995, Percutaneous Absorption, in Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, Volume 11, Marcel Dekker Inc., NewYork, 413-445.
Tan, T. H. dan Kirana. (2002). Obat-obat Penting Khasiat Penggunaan dan Efek-efek
Sampingnya Edisi V. Jakarta : PT.Elex Media Komputindo. Hal. 295-297.