KANKER LIDAH ORAL: TINJAUAN LITERATUR DAN MANAJEMEN

SAAT INI

Abstrak

Pada tahun 2018, diperkirakan sekitar 51, 540 kasus baru dari penyakit rongga mulut
dan kanker faring akan berkembang, yang mewakili sekitar 3-5% dari semua kanker
di Amerika Serikat. Selama periode waktu yang sama diperkirakan akan ada sekitar
10.030 kematian. Angka insidensi lebih dari dua kali lipat pada pria dibandingkan
pada wanita (Kasus pria – 37.160, kasus wanita – 14.380). Dari 2006 hingga 2010,
angka kejadian tetap stabil pada pria dan telah menurun 0,9% per tahun pada wanita.
Kanker lidah oral memerlukan pendekatan multidisiplin untuk mengobatinya yang
mencakup ahli onkologi bedah, onkologi medis, ahli onkologi radiasi, ahli terapi
wicara dan rehabilitasi fisik serta dukungan emosional melalui bantuan psikolog atau
pekerja sosial. Dalam makalah tinjauan ini kita akan membahas manajemen terkini
dari tumor kompleks ini.

PENGANTAR

Pada tahun 2018, diperkirakan sekitar 51.540 kasus baru penyakit rongga mulut dan
kanker faring akan berkembang, yang mewakili sekitar 3-5% dari semua kanker di
Amerika Serikat [1,2]. Selama periode waktu yang sama diperkirakan akan ada
sekitar 10.030 kematian [1,2]. Angka insidensi lebih dari dua kali lebih tinggi pada
pria dibandingkan pada wanita (Kasus pria-37.160, kasus wanita-14.380) [1]. Dari
2006 hingga 2010 tingkat kejadian tetap stabil pada pria dan telah menurun 0,9% per
tahun pada wanita [1]. Dari 2005 hingga 2014, tingkat kejadian menurun lebih dari
2% per tahun di antara orang kulit hitam, tetapi meningkat sekitar 1% per tahun di
antara orang kulit putih, sebagian besar didorong oleh kenaikan tingkat terhadap
subset kanker yang terkait dengan infeksi human papillomavirus (HPV) yang muncul
pada orofaring.
Tingkat kematian telah menurun selama tiga dekade terakhir; dari 2006 hingga 2010,
tingkat menurun sebesar 1,2% per tahun pada pria dan 2,1% per tahun pada wanita
[1]. Pada tahun 2018, diperkirakan 17.110 kasus baru kanker mulut akan terjadi, dari
jumlah ini 12.490 akan terjadi pada pria dan 4620 akan terjadi pada wanita (sepertiga
dari kasus akan terjadi pada wanita). Perkiraan tingkat kematian akibat kanker lidah
pada tahun 2018 adalah 2.510 kematian (1.750 pada pria dan 760 pada wanita) (Tabel
1) [1]. Sebagian besar kanker kepala dan leher hadir dengan penyakit metastasis pada
saat diagnosis, dengan keterlibatan nodal regional dan penyakit metastasis yang jauh
di 43% dan 10% dari kasus, masing-masing [3].

Tabel 1. Diperkirakan kasus baru dan kematian untuk tahun 2018 di Amerika Serikat [1]

Perkiraan Kasus Baru Perkiraan Kematian

Rongga Mulut dan Faring 51.540 (M: 37.160; F: 14.380) 10.030 (M: 7.280; F: 2.750)
Lidah 17.111 (M: 12.490; F: 4.620) 2.510 (M: 1.750; F: 760)
Dasar Mulut 13.580 (M: 7.980; F: 5.600) 2.650 (M: 1.770; F: 880)
Bagian lain dari rongga mulut 3.260 (M: 2.440; F: 820) 1.640 (M: 1.280; F: 360)
Pasien kanker kepala dan leher sering mengalami tumor primer kedua, hal tersebut
karena mereka memiliki faktor risiko yang sama [4]. Tumor primer kedua ini
berkembang pada tingkat tahunan sebesar 3-7% dan 50-75% dari kanker baru ini
terletak di saluran pencernaan atas atau paru-paru [3].

Anatomi bedah rongga mulut

 Batas rongga mulut:

 Perbatasan superior - dari perbatasan vermillion ke persimpangan palatum
keras dan lunak.
 Perbatasan inferior - dari perbatasan vermillion ke papilla sirkumulus dari
lidah.
 Batas lateral-adalah mukosa mulut hingga pilar tonsil anterior.

Rongga mulut meliputi bibir, mukosa bukal, ridge alveolar atas dan bawah, gingiva,
trigonum retromolar, dasar mulut, palatum durum, dan dua pertiga anterior lidah
(“lidah oral”). Drainase limfatik utama adalah ke level IA (segitiga submental), IB
(segitiga submandibular) dan II (kelenjar jugularis dalam atas) [5].
ANATOMI LIDAH

Lidah yang terletak di rongga mulut dan orofaring adalah massa otot yang hampir
sepenuhnya tertutup oleh selaput lendir yang tebal. Fungsi utama lidah adalah sensasi
rasa, tetapi juga membantu pengunyahan, deglutisi, artikulasi, dan pembersihan mulut
[6]. Persarafan kompleks dari organ multifungsi ini disediakan oleh lima saraf kranial
[7].

Asal-usul embriologis lidah pertama kali muncul pada usia kehamilan 4 minggu
[7,8]. Lengkungan cabang pertama bertanggung jawab untuk pengembangan lidah
dan turunannya. Hal tersebut menimbulkan dua pembengkakan lingual lateral dan
satu pembengkakan median (dikenal sebagai tuberculum impar) [7,8]. Dua
pembengkakan lingual lateral tumbuh di atas impar tuberculum dan bergabung,
membentuk dua pertiga anterior lidah [8]. Bagian dari lengkungan cabang kedua,
ketiga, dan keempat memunculkan dasar lidah [9]. Otot otot intrinsik lidah berasal
dari somit oksipital yang menimbulkan myoblas [8].

Secara makroskopis dari anterior ke posterior, lidah memiliki tiga permukaan: ujung,
tubuh, dan pangkal. Ujung lidah adalah bagian lidah yang sangat mobile, runcing, dan
anterior. Di belakang ujungnya terletak tubuh lidah, yang memiliki permukaan dorsal
(superior) dan ventral (inferior). Median sulcus lidah memisahkan tubuh menjadi kiri
dan kanan. Terminal sulkus adalah alur berbentuk huruf V yang memisahkan tubuh
lidah dari pangkal lidah. Di ujung sulkus ini adalah foramen cecum, sisa dari saluran
tiroglosus proksimal. Pangkal lidah mengandung lingual tonsil, bagian paling rendah
dari cincin Waldeyer [7-9].

Tubuh lidah memiliki tampilan permukaan yang khas karena adanya lingual papila,
yang merupakan proyeksi dari lamina propria yang ditutupi dengan epitel [6]. Ada
empat jenis lingual papila yang berbeda: circumvallate (vallate), foliate, fliform, dan
fungiform [6]. Papilla circumvallate adalah papillae gemuk dan menonjol yang
dikelilingi oleh palung. Terdapat sekitar delapan hingga 12 papilla sirkumvalata, yang
terletak tepat di anterior terminal sulkus. Saluran kelenjar lingual von Ebner
mengeluarkan lipase lingual ke dalam palung sekitarnya untuk memulai proses
lipolisis [10]. Pada permukaan lateral papilla foliate lidah diidentifikasi, yang
merupakan lipatan kecil mukosa. Papilla fliform tipis dan panjang dan merupakan
papila yang paling melimpah di lidah. Mereka terletak di sepanjang dorsum lidah,
tetapi mereka tidak terlibat dalam sensasi rasa [6]. Papilla berbentuk jamur disebut
papilla fungiformis. Mereka tersebar paling padat di sepanjang ujung dan permukaan
lateral lidah. Lidah manusia memiliki sekitar 200 hingga 300 papilla fungiformis.

Setiap papilla circumvallate, foliate, dan fungiformis masing-masing mengandung

perasa (250, 1000, dan 1600 perasa), dipersarafi oleh beberapa serat saraf. Semua
taste buds bisa merasakan lima kualitas rasa yang berbeda: garam, manis, pahit,
asam, dan umami. Sel pengecap (taste buds) terdiri dari reseptor rasa, sel basal, dan
sel tepi. Ketika molekul rasa berikatan dengan reseptor rasa, sel reseptor
mendepolarisasi, menyebabkan infuks Ca++, yang menghasilkan pelepasan
neurotransmitter yang tidak dikenal [6]. Setelah depolarisasi, jalur saraf aferen
tergantung pada lokasi pengecap yang dirangsang. Di dua pertiga anterior lidah,
cabang chorda tympani dari saraf wajah (saraf kranial VII) distimulasi [6,11]. Cabang
lingual-tonsillar dari saraf glossopharyngeal (saraf kranial IX) menyampaikan
informasi rasa dari sepertiga posterior lidah [6,11].

Lidah memiliki empat otot intrinsik dan empat ekstrinsik [7,9,11]. Otot-otot di setiap
sisi lidah dipisahkan oleh septum lingual fibrous. Otot ekstrinsik disebut demikian
karena berasal dari luar lidah dan otot intrinsik berada dalam substansi organ dan
tidak berinsersi pada tulang. Meskipun otot tidak bertindak dalam kondisi isolasi, otot
intrinsik umumnya mengubah bentuk lidah, sedangkan otot ekstrinsik mengubah
posisinya [7].

Otot ekstrinsik lidah adalah genioglossus, hyoglossus, styloglossus, dan palatoglossus

[7]. Saraf hipoglosus memberikan motor persarafan ke semua otot lidah kecuali
palatoglossus, yang dipasok oleh pleksus faring [7,11]. Pasokan arteri ke lidah dan
mulut berasal dari cabang lingual, sublingual, dan lingual yang dalam dari arteri
lingual [11]. Drainase vena lidah adalah ke dalam vena lingual, yang mengalir ke
vena wajah dan retromandibular, yang bergabung membentuk vena wajah pada
umumnya.

Rongga mulut secara terus menerus, terpapar oleh karsinogen yang dihirup dan
dikonsumsi, dan karenanya merupakan tempat yang paling umum sebagai asal usul
neoplasma epitel ganas untuk daerah kepala dan leher. Lokasi yang paling umum
untuk tumor ganas rongga mulut adalah dua pertiga anterior lidah. Karsinogen yang
dikenal di rongga mulut termasuk yang ada dalam tembakau, alkohol, dan pinang.
Hubungan human human papilloma virus (HPV) dengan kanker mulut tidak sekuat
kanker orofaring. Tumor primer rongga mulut dapat timbul dari epitel permukaan,
kelenjar ludah minor, jaringan lunak submukosa, dan tumor yang berasal dari dento-
alveolar [11]. Lebih dari 90% kanker di rongga mulut berasal dari sel skuamosa dan
kami akan memfokuskan ulasan kami pada neoplasma ini.

EPIDEMIOLOGI

Neoplasma ganas lidah jauh lebih umum pada pria daripada wanita (66-95% kasus),
hasil mirip dengan data statistik yang ditelaah pada penyakit rongga mulut lainnya[1].
Kejadian berdasarkan jenis kelamin bervariasi tergantung pada lokasi anatomis dan
telah berubah karena peningkatan jumlah wanita yang merokok. Rasio pria terhadap
wanita saat ini 3: 1 [1].

Insiden rongga mulut dan kanker lidah meningkat dengan bertambahnya usia,
terutama setelah usia 50 tahun. Sebagian besar pasien berusia antara 50 dan 70 tahun
tetapi juga dapat terjadi pada pasien yang lebih muda [3].

Ada perbedaan besar dalam kejadian kanker rongga mulut di antara wilayah geografis
yang berbeda. Insidensi tertinggi penyakit ini ditemukan di Asia dan diyakini akan
merefleksikan prevalensi faktor risiko tertentu, seperti mengunyah pinang [12,13] dan
penggunaan tembakau tanpa asap (snuf) [14]. Di Amerika Serikat, di daerah
perkotaan, insidensi tinggi di kalangan laki-laki diperkirakan akibat terpapar dengan
tembakau dan alkohol. Di antara wanita di daerah pedesaan di Amerika Serikat
peningkatan risiko kanker rongga mulut dikaitkan dengan penggunaan tembakau
tanpa asap (snuf) [1].

ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO

Salah satu faktor risiko terpenting untuk pengembangan squamous cell carcinoma
(SCC) lidah adalah tembakau. Merokok, cerutu, atau pipa; tembakau kunyah; dan
menggunakan snuf adalah faktor risiko tunggal terbesar untuk semua kanker kepala
dan leher termasuk lidah. Delapan puluh lima persen (85%) kanker kepala dan leher
terkait dengan penggunaan tembakau [15,16]. Perokok pasif juga dapat meningkatkan
risiko seseorang terkena kanker kepala dan leher [17].

Berdasarkan studi epidemiologi, merokok cerutu merupakan faktor risiko penting

untuk tumor rongga mulut dan satu-satunya perbedaan akibat dari merokok kretek
dan merokok cerutu adalah bahwa keduanya memicu perubahan lokasi anatomi pada
tumor jenis ini [1,18]. Penggunaan tembakau tanpa asap juga terkait dengan
peningkatan insiden kanker rongga mulut [1,2]. Mengunyah snuf adalah penyebab
utama SCC dari rongga mulut dan orofaring di India, bagian dari Asia Tenggara,
Cina, dan Taiwan, terutama ketika dikonsumsi dengan sirih yang mengandung pinang
[19].

Alkohol dengan sendirinya adalah faktor risiko untuk pengembangan kanker rongga
lidah dan mulut, meskipun karsinogen kurang kuat daripada tembakau [20,21]. Orang
yang menggunakan tembakau dan alkohol, faktor-faktor risiko ini tampaknya sinergis
dan menghasilkan peningkatan risiko multiplikasi, 30 hingga 36 kali lebih tinggi
untuk orang yang merokok dan banyak mengkonsumsi alkohol [22].

Pasien yang edentulous dan kebersihan mulut yang buruk dapat menjadi faktor risiko
kanker rongga mulut [23,24]. Penggunaan obat kumur yang memiliki kandungan
alkohol tinggi bisa menjadi faktor risiko untuk SCC lidah dan rongga mulut (tidak
terbukti) [24,25]. Konsumsi minuman teh, mate (dikonsumsi oleh orang Amerika
Selatan), telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker rongga mulut [26].

Studi epidemiologis menunjukkan bahwa asupan vitamin A, β-karoten, dan α-

tokoferol dapat mengurangi risiko pengembangan kanker rongga mulut [27-32].
Sindrom tertentu yang disebabkan oleh cacat bawaan (mutasi) pada gen tertentu
memiliki risiko sangat tinggi terkena kanker rongga mulut dan lidah. Anemia Fanconi
adalah penyakit yang dapat disebabkan oleh cacat bawaan pada beberapa gen yang
berkontribusi pada perbaikan DNA. Orang dengan sindrom ofen ini memiliki
masalah hematologi pada usia dini, yang dapat menyebabkan leukemia atau anemia
aplastik. Mereka juga memiliki risiko terkena kanker rongga mulut, terutama kanker
lidah [33,34]. Dyskeratosis congenita adalah sindrom genetik yang dapat
menyebabkan anemia aplastik, ruam kulit, dan kelainan kuku tangan dan kaki;
mereka juga meningkatkan risiko terkena kanker rongga mulut [35,36].

MEKANISME KARSINOGENESIS

Berkembangnya SCC lidah dan rongga mulut adalah perkembangan multistep yang
melibatkan perubahan yang terkait dengan gen spesifik, peristiwa epigenetik, dan
transduksi sinyal dalam sel [37]. Asap tembakau mengandung agen yang dapat
bertindak sebagai mutagen. Selain itu, ekstrak asap tembakau telah terbukti
mengaktifkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal atau epidermal growth factor
receptor (EGFR) secara in vitro dan aktivasi EGFR telah ditunjukkan, pada
gilirannya, untuk meningkatkan produksi prostaglandin, termasuk PGE2 yang dapat
bertindak dengan cara umpan balik positif dengan meningkatkan EGFR transduksi
sinyal. Cyclin-D1 sering diekspresikan secara berlebihan pada kanker kepala dan
leher dan peningkatan aktivitas cyclin-D1 adalah peristiwa yang dipicu oleh aktivasi
EGFR [38].

Peristiwa epigenetik penting dalam perkembangan menjadi kanker adalah silencing

daerah gen promotor melalui hipermetilasi [39], yang telah terbukti berefk terhadap
penekan tumor p16, DAPkinase, dan E-cadherin. Juga, gen untuk reseptor asam beta-
retinoat (RAR-beta) di-silencing dengan cara memetilasi promotornya [40].

Perubahan genetik yang ada pada awal perjalanan karsinogenesis adalah mutasi atau
penghapusan kromosom 3p dan 9p. Aktivasi telomerase juga terjadi pada awal
karsinogenesis. Mutasi atau penghapusan pada kromosom 17p (melibatkan gen
penekan tumor p53), dan kromosom 13q dan kromosom 18q umumnya terlihat
kemudian dalam proses. Pasien yang tumornya mengandung HPV mRNA memiliki
tingkat penghapusan kromosom 3p, 9p, dan 17p yang jauh lebih rendah,
menunjukkan mekanisme molekuler alternatif pada pasien ini. Protein virus E6 dan
E7 telah terbukti menyebabkan deregulasi siklus sel dengan menonaktifkan protein
p53 dan retinoblastoma, yang mungkin merupakan mekanisme karsinogenesis yang
dimediasi HPV [41].

Selain penghapusan atau mutasi gen individu, ada bukti yang menunjukkan bahwa
ketidakseimbangan kromosom numerik, yang dikenal sebagai aneuploidi, mungkin
menjadi penyebab daripada konsekuensi dari transformasi maligna [42]. Aneuploidy
dapat terjadi sebagai akibat dari mutasi pada gen yang mengendalikan segregasi
kromosom selama mitosis dan kelainan centrosome.

DIAGNOSA

Kebutuhan akan diagnosis cepat dan rujukan pasien ke dokter ahli dengan keahlian
dalam manajemen tumor kepala dan leher sangat penting karena diagnosis dini dapat
menyebabkan penurunan angka kematian [3]. Pemeriksaan fisik adalah cara terbaik
untuk mendeteksi lesi pada saluran pencernaan atas. Sering penilaian awal juga
menunjukkan tingkat keparahan dan kronisnya penyakit. Karena sering terjadinya
tumor primer sinkron pada pasien dengan kanker kepala dan leher (sekitar 5%),
evaluasi yang cermat dari seluruh saluran pencernaan atas diperlukan pada saat
diagnosis [43]. Kanker lidah biasanya menyebabkan gejala yang berhubungan dengan
saluran pencernaan atas, termasuk perubahan dalam menelan, berbicara, mendengar
dan bernafas. Selama interogasi, dokter harus memberikan penekanan pada gejala-
gejala berikut: nyeri lidah, tukak yang tidak sembuh pada lidah, dan perubahan
kemampuan untuk membentuk kata-kata. Pemeriksaan fisik lengkap harus dilakukan
pada setiap pasien dengan penekanan khusus pada pemeriksaan kepala dan leher
(inspeksi, palpasi, pemeriksaan otoskopik, laringoskopi tidak langsung, dan bila
diindikasikan nasofaringolaringoskopi) dan pemeriksaan neurologis dengan
penekanan pada saraf kranial V, sampai XII. Keluhan utama pasien dengan tumor
lidah adalah nyeri atau benjolan. Kanker mukosa lidah dapat muncul sebagai ulkus
yang indurated dengan tepi terangkat (Gambar 1) atau sebagai pertumbuhan
exophytic. Pendarahan dari permukaan lesi adalah karakteristik keganasan dan segera
menimbulkan kecurigaan untuk proses neoplastik. Sekitar sepertiga dari pasien
datang dengan benjolan leher [44].

Gambar 1. Lesi ulserasi pada lidah

Biopsi lesi lidah sering tidak dapat dilakukan di tempat praktek atau sebagai pasien
operasi rawat jalan tergantung pada lokasi anatomi dan preferensi pasien. Seseorang
dapat melakukan biopsi di tempat praktek menggunakan biopsi punch atau
menggunakan forsep biopsi (Gambar 2). Biopsi harus diperoleh dari tepi lesi, jauh
dari area nekrosis yang jelas atau keratinisasi berlebihan.

Gambar 2. Biopsi punch dan forceps untuk melakukan biopsy

Aspirasi jarum halus atau Fine needle aspiration (FNA) adalah modalitas diagnostik
yang berguna [45- 47] untuk membedakan dari metastasis kelenjar getah bening jinak
dan ganas di leher. Jarum pengukur atau gauge needle (gauge #23) membuat
beberapa lintasan melewati lesi saat pengisapan (suction) dilanjutkan. Suction harus
dilepaskan sebelum melepaskan jarum dari lesi. Prosedur ini memiliki tingkat negatif
palsu 7% [47]. Sitologi sangat berguna untuk membedakan metastasis SCC dari
histologi ganas lainnya. Namun, hasil negatif tidak boleh ditafsirkan sebagai "tidak
adanya penyakit" ketika skenario klinis sangat dicurigai sebagai keganasan. Biopsi
jarum inti tidak boleh dilakukan dalam benjolan di leher, kecuali limfoma yang sudah
didiagnosis. Martin Hayes dalam komunikasi dengan profesi medis secara umum
menyatakan "tidak hanya pada jarum tetapi juga kemungkinan bahaya eksisi dari
biopsi kelenjar getah bening pada langkah awal dalam diagnosis kanker" [48]. Biopsi
terbuka harus dilakukan hanya ketika diagnosis belum dibuat setelah evaluasi klinis
yang luas dan setidaknya dua FNA non-diagnostik. Ahli bedah yang melakukan
biopsi terbuka harus siap untuk melakukan perawatan bedah defnitif pada saat itu,
yang mungkin melibatkan diseksi leher formal jika diagnosis ternyata berupa SCC.

Gambar 3. CT kepala dan leher menunjukkan erosi tulang

Computed tomography (CT) mungkin adalah tes paling informatif dalam evaluasi
tumor rongga mulut dan lidah [49]. Alat ini dapat membantu menggambarkan tingkat
penyakit dan keberadaannya serta tingkat keterlibatan kelenjar getah bening. CT
memberikan resolusi spasial yang tinggi, dapat membedakan antara lemak, otot,
tulang dan jaringan lunak lainnya. CT lebih baik dari magnetic resonance imaging
(MRI) dalam mendeteksi erosi tulang (Gambar 3) [50], memiliki sensitivitas 100%
dan spesifisitas 85% [51]. MRI dapat memberikan informasi yang akurat tentang
ukuran, lokasi dan tingkat keterlibatan tumor pada jaringan lunak. Namun sangat
tidak dapat diandalkan untuk memberikan informasi mengenai ekstensi tulang,
kecuali, ada keterlibatan penuh dari kavitas meduler. MRI memiliki sensitivitas yang
relatif lebih tinggi daripada CT tetapi memiliki spesifisitas yang lebih rendah [49-52].
PET telah dievaluasi tehadap karsinoma primer dan berulang pada kepala dan leher.
Dalam studi prospektif multicenter, pasien yang baru didiagnosis dengan tumor
kepala dan leher, hasilnya tidak jelas ketika PET dibandingkan dengan CT pada 43%
kasus, dan rencana terapi diubah pada 14% pasien [53]. PET tidak boleh secara rutin
digunakan dalam diagnosis atau evaluasi pasien dengan tumor awal rongga mulut.

PATOLOGI DAN DERAJAT HISTOLOGIS TUMOR RONGGA MULUT

DAN MULUT

Lebih dari 90% kanker kepala dan leher (termasuk tumor rongga mulut) adalah SCC.
World Health Organization mengklasifikasikan tumor skuamosa kepala dan leher
dalam subtipe histologis yang berbeda [54,55]:

- Konvensional
- Verrucous
- Basaloid
- Papillary
- Sel Spindle (Sarcomatoid)
- Acantholytic
- Adenosquamous
- Cuniculatum

Masing-masing varian ini dapat berkembang di daerah yang berbeda dari kepala dan
leher dengan pengecualian subtipe Cuniculatum, yang hanya berkembang di lapisan
rongga mulut [56]. Varian SCC sering muncul dalam mukosa saluran pencernaan
atas, menyumbang hingga 15% dari SCC di daerah ini. Varian yang paling umum
termasuk veruka, exophytic atau papillary, spindlecell (sarcomatoid), basaloid dan
karsinoma adenosquamous. Masing-masing varian memiliki penampilan
histomorfologis yang unik, yang menimbulkan sejumlah pertimbangan diagnostik
yang berbeda, dengan keputusan manajemen yang relevan secara klinis. Tahap untuk
tahap masing-masing subtipe SCC yang berbeda ini memiliki prognosis yang sama
dan penatalaksanaannya identik.

Sistem penilaian Broder adalah yang pertama dari sistem tersebut, yang memulai
penilaian kuantitatif kanker. Sistem klasifikasi ini didasarkan pada estimasi rasio
elemen yang terdiferensiasi dan tidak terdiferensiasi dalam tumor. Ada empat nilai
histologis berdasarkan jumlah keratinisasi [56,57]:

• Tumor yang terdiferensiasi dengan baik-> keratinisasi 75%.

• Keratinisasi tumor dengan diferensiasi sedang - 50-75%.
• Tumor dengan keratinisasi 25-50% yang terdiferensiasi buruk.
• Tumor anaplastik atau undiferentiated - keratinisasi <25%.

Tingkat histologis bukanlah prediktor yang konsisten dari perilaku klinis.

Karakteristik yang memprediksi perilaku agresif termasuk infltrasi perineural, invasi
limfatik, dan ekstensi tumor di luar kapsul kelenjar getah bening [56,58]. Studi
imunohistokimia mungkin berguna pada lesi yang berdiferensiasi buruk untuk
membantu membuat diagnosis karena SCC mengekspresikan penanda epitel seperti
sitokeratin. Sel-sel skuamosa positif terhadap kekebalan untuk sitokeratin tertentu
seperti AE1/AE3 dan pancytokeratin. CK5/CK6 dan p63 juga merupakan penanda
yang sangat baik untuk membedakan skuamosa [59].

Konsep Field Cancerization (Field Defect)

Field Cancerization adalah konsep penting yang terkait dengan sejarah alami kanker
rongga mulut. Istilah ini menggambarkan cedera difus epitel daerah kepala dan leher,
paru-paru dan kerongkongan akibat paparan kronis terhadap karsinogen [60]. Secara
klinis, field cancerization bermanifestasi akibat seringnya terjadi kelainan mukosa,
seperti leukoplakia dan displasia, di luar batas kanker rongga mulut atau tumor
primer secondary. Risiko seumur hidup pasien dengan kanker rongga mulut untuk
berkembang menjadi kanker baru adalah 20-40% [61].
Klasifikasi TNM dari tumor kepala dan leher

Sistem penilaian TNM dari AJCC mempertahankan keseragaman dalam penilaian

tumor kepala dan leher dan didasarkan pada perkiraan terbaik sejauh mana penyakit
sebelum perawatan (Tabel 2-5). Penilaian tumor primer didasarkan pada inspeksi dan
palpasi bila memungkinkan, dengan pemeriksaan cermin tidak langsung dan
endoskopi langsung bila perlu [62].

Tabel 2. Klasifikasi TNM kanker rongga mulut - tumor primer (T) [62]

TX Tumor primer tidak dapat dinilai

T0 Tidak ada bukti tumor primer
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor ≤ 2 cm dalam dimensi terbesar, kedalaman invasi ≤ 5mm (DOI)
T2 Tumor ≤ 2 cm, DOI> 5mm dan ≤ 10 mm atau tumor> 2 cm tetapi ≤ 4 dan ≤ 10 mm DOI
T3 Tumor > 4 cm dalam dimensi terbesar, atau tumor apa pun> 10 mm DOI
T4a Penyakit lokal moderate advance:
(Bibir) - Tumor menyerang kortikal tulang kortikal, saraf alveolar inferior, dasar mulut atau
kulit wajah (dagu)
(Rongga mulut) - Tumor hanya menyerang struktur yang berdekatan (misalnya, kortikal tulang
kortikal, [mandibula atau rahang atas], otot ekstrinsik lidah, sinus maksilaris atau kulit wajah)
T4b Penyakit lokal very advance:
Tumor menyerang ruang masticator, lempeng pterigoid, pangkal atau tengkorak dan/atau
membungkus arteri karotis interna

Tabel 3. Klasifikasi TNM kanker rongga mulut - kelenjar getah bening (N) [62]

NX Wilayah kelenjar getah bening tidak dapat dinilai

NO Tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional
N1 Metastasis dalam limfa ipsilateral tunggal, ≤ 3 cm dalam dimensi terbesar ENE (-)
N2 Metastasis dalam limfa ipsilateral tunggal,> 3 cm, tetapi ≤ 6 cm dalam dimensi terbesar ENE
(-)
Metastasis pada beberapa kelenjar getah bening ipsilateral, tidak ada> 6 cm dalam dimensi
terbesar ENE (-)
Metastasis pada bilateral o kelenjar getah bening kontralateral, tidak ada> 6 cm
cm dalam dimensi terbesar ENE (-)
N2a Metastasis dalam limfa ipsilateral tunggal,> 3 cm, tetapi ≤ 6 cm dalam dimensi terbesar
N2b ENE (-)
N2c Metastasis pada beberapa kelenjar getah bening ipsilateral, tidak ada> 6 cm dalam dimensi
terbesar ENE (-)
Metastasis pada kelenjar getah bening kontralateral bilateral, tidak ada> 6
cm dalam dimensi terbesar ENE (-)
N3 Metastasis di kelenjar getah bening> 6 cm dalam dimensi terbesar ENE (-) atau metastasis di
nodus mana saja (s) dan secara klinis terang-terangan ENE (+)
N3a Metastasis di kelenjar getah bening> 6 cm dalam dimensi terbesar ENE (-)
N3b Metastasis di nodus mana saja dan ENE (+) yang jelas secara klinis
Tabel 4. Klasifikasi TNM dari kanker rongga mulut – metastasis jauh (M) [62]

M0 Tidak ada metastasis jauh

M1 Metastasis jauh

Tabel 5. Kelompok penilaian anatomi dan prognostik [62]

Penilaian T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
IVA T4a N0 M0
T4a N1 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N2 M0
T4a N1 M0
IVB Any T N3 M0
T4b Any N M0
IVC Any T Any N M1
Prognosis sangat berkorelasi dengan stadium penyakit saat mendiagnosis.
Kelangsungan hidup pasien dengan penyakit stadium I melebihi 80% [2]. Untuk
pasien dengan penyakit lanjut secara lokal pada saat diagnosis (yaitu, stadium III dan
IV), kelangsungan hidup turun di bawah 40% [63]. Perkembangan metastasis pada
kelenjar getah bening mengurangi kelangsungan hidup pasien dengan tumor primer
kecil sebesar 50% [2,3]. Sebagian besar pasien dengan kanker kepala dan leher pada
saat diagnosis ditemukan stadium III atau IV [62,64].

POLA KEKAMBUHAN

Meskipun diberikan pengobatan yang agresif, kebanyakan kekambuhan paling terjadi

di daerah yang sama dari tumor rongga mulut primer. Rekurensi lokal dan regional
mewakili sekitar 80% dari kegagalan pengobatan primer [65]. Metastasis jauh
meningkat seiring perkembangan penyakit dan lebih sering termasuk paru-paru, dan
pada tingkat lebih rendah, tulang dan hati. Hal ini adalah alasan untuk digunakannya
PET/CT untuk menilai penyebaran kanker pada pasien dengan kambuhnya
perkembangan penyakit. Pada 10-30% pasien metastasis jauh terdeteksi pada saat
kematian [63].

PILIHAN PENGOBATAN

Penatalaksanaan kanker lidah memerlukan tim multidisiplin yang terdiri dari ahli
onkologi bedah yang khusus menangani kanker kepala dan leher, dokter gigi,
prostodontis, ahli bedah plastik rekonstruktif, ahli kanker onkologi, ahli onkologi
radiasi, ahli terapi bicara, ahli terapi rehabilitasi fascial, pekerja sosial, dan psikolog.
Pengobatan tergantung pada lokasi, luasnya tumor primer, dan status kelenjar getah
bening, dan mungkin termasuk [49,63,66]:

• Pembedahan saja.
• Terapi radiasi saja.
• Kombinasi di atas.

Pendekatan terapi terbaik untuk tumor primer tergantung pada situs anatomi.
Sebagian besar kanker lidah awal dapat diobati sama baiknya dengan pembedahan
atau terapi radiasi, oleh karena itu metode yang dipilih untuk mengobati leher
didasarkan pada mode yang telah dipilih untuk tumor primer. Ketika tumor primer
sedang diobati dengan radiasi, kelenjar getah bening regional yang "berisiko" juga
disertakan ke dalam pengobatan [3]. Faktor dan pengalaman pasien harus
memengaruhi pilihan perawatan. Karena morbiditas yang lebih rendah dari reseksi
bedah primer tumor lidah oral dibandingkan dengan terapi radiasi primer, sebagian
besar pedoman internasional merekomendasikan pembedahan sebagai modalitas
primer [67]. Kanker yang lebih besar mungkin memerlukan reseksi komposit dengan
rekonstruksi bagian yang mengalami defek dengan pedicle faps dan seringkali
memerlukan terapi tambahan dengan radiasi dan kemoterapi [68,69].

Prinsip onkologi bedah klasik diterapkan pada kanker lidah. Reseksi enbloc lengkap
diperlukan. Untuk menetapkan margin yang memadai dapat menjadi tantangan
tersendiri karena struktur penting di area ini [70]. Rekontruksi setelah operasi adalah
reseksi yang kompleks dari tumor lidah karena prosedur pembedahan mungkin
memiliki dampak penting pada fungsi bicara dan menelan. Ahli bedah
berpengalaman harus melakukan keputusan mengenai tingkat reseksi. Rehabilitasi
prostodontik ialah penting, terutama pada tahap awal kanker, untuk memastikan
kualitas hidup yang lebih baik.

Untuk lesi lidah oral, pembedahan harus mengangkat semua lesi makroskopis
penyakit dengan mengingatadanya kemungkinan perluasan mikroskopis. Jika nodus
regional positif, diseksi kelenjar getah bening serviks biasanya dilakukan dalam
prosedur yang sama. Diseksi leher harus distandarisasi (mis. Diseksi anatomi
lengkap, alih-alih biopsi acak) dalam situasi ini untuk mencegah pembedahan yang
tidak lengkap. Diseksi leher elektif direkomendasikan untuk pasien yang memiliki
tumor rongga mulut dengan ketebalan minimum 4 mm [3], meskipun beberapa
peneliti percaya bahwa ketebalan tumor 2-3 mm akan menjadi potongan yang lebih
tepat [71,72] (Tabel 6).

Tabel 6. Ketebalan dari kanker mulut memprediksi kelangsungan hidup dan kegagalan [72]

Ketebalan 5 y Kelangsungan Kegagalan

Tumor Hidup Pengobatan
Keseluruhan
<2 mm 97% 2%
2 - 8 mm 83%
> 8 mm 65% 45%
Diseksi leher supraomohyoid direkomendasikan pada pasien dengan stadium klinis
N0 yang dirawat dengan pembedahan. Ada bukti dari skip metastasis melalui leher
[73] dan dalam beberapa kasus hanya melibatkan level IV tanpa melibatkan level
pertama. Karena itu beberapa penulis merekomendasikan diseksi leher
supraomohyoid yang diekstensi[73]. Diseksi leher bilateral dilakukan jika tumor
dekat atau berbatasan dengan garis tengah.

Sentinel lymph node (SLN) biopsi adalah pilihan baru untuk diseksi leher elektif
standar untuk mengidentifikasi terjadinya metastasis servikal pada pasien dengan
kanker lidah oral stadium awal (T1 atau T2) di rumahsakit di mana keahlian untuk
prosedur ini ada [74,75]. Pasien yang ditemukan memiliki penyakit metastasis pada
pemeriksaan SLN mereka harus menjalani diseksi leher lengkap sementara mereka
yang tidak memiliki SLN positif dapat diamati dengan tindak lanjut. Ketepatan biopsi
SLN untuk penilaian leher pada kanker rongga mulut stadium awal telah diuji
panjang lebar dalam beberapa uji coba single-center dan dalam dua studi multi-
institusional terhadap standar referensi diseksi leher elektif dengan perkiraan
sensitivitas yang dikumpulkan sebesar 0,93 dan nilai prediksi negatif mulai dari 0,88
hingga 1 [74-79]. Hal ini merupakan prosedur teknis di mana tingkat keberhasilan
tergantung pada pengalaman dan keahlian ahli bedah. Dalam mengetahui
perbandingan langsung dengan diseksi leher elektif masih kurang [77], jadi kami
sarankan untuk menggunakan prosedur ini dengan sangat selektif. Sebagai contoh,
karsinoma rongga mulut stadium sangat awal (T1 atau mungkin T2), tidak termasuk
dari tumor dasar mulut (floor of the mouth tumors) karena keakuratan dalam
penelitian yang kami perbarui lebih rendah daripada situs anatomi lain dalam rongga
mulut seperti lidah [74,76], yang memiliki ketebalan tumor kurang dari 4 mm.

Terapi radiasi untuk kanker rongga mulut dapat diberikan dengan external beam
radiotherapy (EBRT) atau implantasi interstitial saja. Sulit mendapatkan dosis yang
cukup untuk primer dengan brachytherapy sambil tetap memberikan dosis yang
cukup untuk node regional, sehingga untuk banyak situs menggunakan kedua
modalitas menghasilkan kontrol yang lebih baik dan hasil fungsional yang lebih baik
[80]. Kanker superfisial kecil dapat diobati dengan sangat sukses dengan implantasi
lokal menggunakan salah satu dari berbagai sumber radioaktif (terapi kerucut
intraoral, atau elektron) [81]. Lesi yang lebih besar sering dikelola menggunakan
radioterapi sinar eksternal, yang mencakup situs primer dan kelenjar getah bening
regional (bahkan jika tidak secara klinis terpengaruh) [63]. Suplementasi dengan
sumber radiasi interstitial mungkin diperlukan untuk mencapai dosis yang memadai
untuk tumor primer besar yang besar dan/atau metastasis kelenjar getah bening.
Sebuah tinjauan dari hasil klinis yang dipublikasikan dari terapi radiasi radikal untuk
tumor kepala dan leher menunjukkan hilangnya kontrol lokal yang signifikan ketika
pemberian terapi radiasi diperpanjang, oleh karena itu, perpanjangan program
pengobatan standar harus dihindari sebisa mungkin [82,83].

Terapi radiasi dengan maksud kuratif biasanya melibatkan perawatan harian selama 6
hingga 7 minggu (dosis total: 60-70 Gy) [67]. Meskipun tidak ada kehilangan
jaringan dengan terapi radiasi seperti dengan operasi, komplikasi potensial termasuk
mulut kering, fibrosis jaringan, trismus, nekrosis tulang, hipotiroidisme, dan disfagia
[84-86]. Beberapa masalah ini sering terjadi dan cukup melemahkan sehingga
membutuhkan perhatian yang signifikan selama perencanaan perawatan. Bedah
sering menghasilkan lebih sedikit morbiditas di rongga mulut, sedangkan terapi
radiasi menyebabkan morbiditas lebih sedikit di daerah lain seperti orofaring, laring
dan nasofaring.

Indikasi defnitif untuk radioterapi pasca operasi adalah margin positif, beberapa node
positif dengan penyakit metastasis, dan ekstensi nodal ekstra kapsuler [66,87].
Indikasi yang kurang pasti termasuk invasi ruang limfovaskular, penyebaran
perineural, kelenjar getah bening positif dienkapsulasi tunggal, dan tumor tebal [87].
Tumor dengan ketebalan antara 3 sampai 9 mm memiliki 44% positif nodus subklinis
dan 7% tingkat kekambuhan lokal dan tumor dengan ketebalan lebih dari 9 mm
memiliki 53% positif nodus subklinis dan 24% tingkat kekambuhan lokal [87].

Tabel 7. Kemungkinan Indikasi untuk radioterapi pasca operasi

margin tertutup atau positif

Nodus limfa yang terkena> 3 cm
Beberapa kelenjar getah bening terlibat
Ekstensi kapsul ekstra (ECE)
Pasien yang telah melakukan open biopsi pada nodus leher yang mencurigakan dan tidak menjalani
diseksi leher pada saat itu
Invasi perineural, invasi ruang limfovaskular, invasi tulang rawan, tulang atau jaringan lunak dalam
Rekomendasi ahli bedah karena temuan intraoperatif
Radioterapi pasca operasi (60 hingga 70 Gy dalam 6-7 minggu) mengurangi tingkat
kekambuhan lokal dan regional dari 50-15% untuk tumor dengan fitur patologis yang
memprediksi tingkat kegagalan lokal dan regional yang tinggi [81,88,89]. Indikasi
untuk radioterapi pasca operasi sudah mapan dan diuraikan dalam Tabel 7. Dua uji
klinis acak dilakukan untuk menentukan apakah menambahkan kemoterapi ke dalam
terapi radiasi meningkatkan kontrol lokal/regional dan kelangsungan hidup pada
pasien berisiko tinggi dengan kanker kepala dan leher setelah reseksi bedah resnitif
bedah yang buruk . Hasil uji coba ini diterbitkan pada tahun 2004 [88,90] (Tabel 8).

Tabel 8. Hasil dari Studi EORTC 22931 dan RTOG 9501

EORTC 22931 RTOG 9501

Titik Akhir RT RT + CT Nilai P RT RT + CT Nilai P
5 y Kelangsungan Hidup Bebas 36% 47% 0,04 61% 78% 0,004
Penyakit
Kontrol LR 69% 82% 0,007 72% 82% 0,01
OS 40% 53% 0,002 57% 63% 0,19

Dalam analisis komparatif dari dua percobaan, kehadiran ekstensi ekstrakapsular

dan/atau margin bedah yang terlibat secara mikroskopis adalah satu-satunya faktor
risiko untuk dampak positif dari radiasi kemo untuk peningkatan kelangsungan hidup
yang lebih baik [91]. Perawatan ajuvan untuk pasien dengan kanker lidah oral
dirangkum dalam Tabel 9.

Tabel 9. Ringkasan pengobatan ajuvan kanker rongga mulut

Risiko Berdasarkan Faktor terhadap Manajemen

Kegagalan Pengobatan
Risiko Rendah Tidak Ada radiasi tambahan
Terapi Radiasi Risiko Menengah (- Margin, - ECE) (60 Gy)
Risiko tinggi (+ Margin dan/atau + ECE) Radiasi kemo (60-66 Gy) dengan Cisplatin
Baru-baru ini hasil RTOG-0234 memeriksa kemoradioterapi dan cetuximab
bersamaan dalam perawatan pasca operasi pasien dengan karsinoma sel skuamosa
kepala dan leher atau head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) dengan fitur
patologis risiko tinggi diterbitkan [92]. Penelitian ini merekrut 238 pasien dengan
HNSCC stadium III hingga IV dengan reseksi total menunjukkan margin positif
dan/atau ekstensi nodal ekstrasapsular dan/atau dua atau lebih metastasis nodal.
Pasien secara acak diberikan radiasi 60 Gy dengan cetuximab sekali per minggu
ditambah cisplatin 30 mg/m2 atau docetaxel 15 mg/m2 sekali per minggu. Dengan
tindak lanjut rata-rata 4,4 tahun, kelangsungan hidup 2 tahun keseluruhan (OS)
adalah 69% untuk kelompok cisplatin dan 79% untuk kelompok docetaxel;
Kelangsungan hidup bebas penyakit 2 tahun atau disease-free survival (DFS) masing-
masing adalah 57% dan 66%. DFS dalam penelitian ini dibandingkan dengan
kemoradioterapi dari percobaan RTOG-9501, yang memiliki rasio bahaya 0,76 untuk
cisplatin versus kontrol (P = 0,05) dan 0,69 untuk docetaxel versus kontrol (P= 0,01),
merefleksikan peningkatan absolut dalam DFS 2 tahun masing-masing sebesar 2,5%
dan 11,1%. Pemberian kemoradioterapi dan cetuximab pasca operasi kepada pasien
dengan HNSCC ialah mungkin dan ditoleransi dengan toksisitas yang dapat
diprediksi. Regimen docetaxel menunjukkan hasil yang baik dengan peningkatan
DFS dan OS relatif terhadap kontrol historis dan telah memulai pengujian formal
dalam uji coba fase II / III (RTOG 1216).

Rekomendasi untuk tindak lanjut didasarkan pada risiko kekambuhan, second

primaries, gejala sequelae, dan toksisitas termasuk riwayat dan fisik (termasuk
pemeriksaan kepala dan leher lengkap; pemeriksaan cermin dan fiberoptic yang
diindikasikan secara klinis setiap 1 hingga 3 bulan untuk tahun pertama, setiap 2-6
bulan untuk tahun kedua, setiap 4 hingga 8 bulan tahun 3 hingga 5, dan setiap 12
bulan lebih dari 5 tahun.Untuk memfasilitasi ini kelompok kami mengunjungi pasien
setiap tiga bulan selama lima tahun pertama. Pencitraan baseline post-treatment
primer (dan leher, jika turut ditangani) direkomendasikan dalam waktu 6 bulan
pengobatan, pencitraan lebih lanjut diindikasikan berdasarkan tanda dan gejala (tetapi
tidak direkomendasikan secara rutin tanpa manifestasi yang mengkhawatirkan).
Pencitraan dada seperti yang ditunjukkan secara klinis untuk pasien dengan riwayat
merokok. Jika leher diradiasi, pedoman NCCN merekomendasikan pengujian hormon
perangsang tiroid atau thyroid stimulating hormone (TSH) setiap 6 hingga 12 bulan.
Konseling merokok dan alkohol seperti yang ditunjukkan secara klinis [67].

Kesimpulan

Kanker lidah oral memerlukan pendekatan tim multidisiplin untuk penanganannya

yang meliputi ahli onkologi bedah, ahli kanker onkologi, ahli onkologi radiasi, dokter
gigi, ahli bedah rahang atas mulut, prostodontis, terapis rehabilitasi, terapis wicara
pidato, serta dukungan emosional oleh psikolog atau sosial pekerja. Rujukan awal ke
pusat yang memiliki keahlian dalam pengelolaan tumor kompleks ini telah terbukti
meningkatkan hasil dan sangat dianjurkan.