Seperti disebutkan di atas, istilah ATN dengan benar mengidentifikasi
lokasi cedera, meskipun relatif
beberapa sel epitel ginjal mengalami nekrosis yang jelas. Lebih umum, perubahan kecil dalam sel-sel epitel tubular ginjal hadir dan dengan demikian istilah cedera tubular akut mungkin lebih sesuai. Yang penting, bahkan perubahan kecil dapat berdampak besar pada penurunan tersebut di GFR itu adalah ciri khas AKI. Secara klinis, ATN dan penurunan terkait GFR dapat dibagi menjadi inisiasi, fase perluasan, pemeliharaan, dan pemulihan. Fase klinis ini berhubungan langsung dengan seluler peristiwa yang terjadi selama proses cedera dan pemulihan (Gambar 1). Meski jelas Penjelasan mekanistik antara cedera tubular dan penurunan GFR tetap sulit dipahami, vasokonstriksi arteriol aferen sebagai respons terhadap umpan balik tubuloglomerular, backleak filtrat glomerulus, dan obstruksi tubular semuanya telah dipostulatkan sebagai mekanisme untuk penurunan GFR pada ATN (lihat di bawah). Ketiga mekanisme ini dapat secara langsung terkait perubahan yang terjadi pada sel epitel tubulus ginjal. Fase inisiasi ATN terjadi ketika aliran darah ginjal (RBF) menurun ke suatu tingkat mengakibatkan penipisan ATP seluler yang parah yang pada gilirannya menyebabkan cedera sel akut dan penyelewengan fungsi. Cedera sel epitel tubular ginjal adalah fitur utama dari Fase Inisiasi (532). Iskemia ginjal in vivo dengan cepat menginduksi sejumlah perubahan struktural dan fungsional pada sel epitel tubulus proksimal ginjal yang berhubungan langsung secara spasial dan temporal dengan gangguan kerangka kerja normal aktin filamen (F-aktin) dalam sel (14, 502, 542) (Dijelaskan dalam bagian III). Tingkat perubahan ini tergantung pada tingkat keparahan dan durasi cedera iskemik. Meskipun perubahan ini biasanya gagal menjadi mematikan sel, mereka mengganggu kemampuan sel epitel tubulus ginjal dan pembuluh darah ginjal sel endotel untuk mempertahankan fungsi ginjal normal. Selain itu, cedera iskemik pada pembuluh darah sel otot polos dan sel endotel selama fase inisiasi juga dapat berkontribusi kelainan struktural yang diamati pada pembuluh darah ginjal selama AKI iskemik (285, 358, 541).
Bukti terbaru sekarang menunjukkan bahwa "aktivasi" sel epitel
dan mungkin endotel selama fase inisiasi awal menghasilkan pengaturan berbagai kemokin dan sitokin (446, 522) yang berperan dalam memulai kaskade inflamasi (Lihat di bawah). Lokalisasi seluler dari fenomena ini di dalam ginjal baru saja mulai dijelaskan (131). Karena ini dan kejadian lainnya yang mengakibatkan perubahan seluler tidak baik diidentifikasi secara morfologis, mereka sulit untuk dievaluasi menggunakan standar metodologi. Karena itu, apa peran respon seluler awal ini dalam memburuk lebih lanjut perfusi ginjal masih harus ditentukan. Fase ekstensi diantar oleh dua peristiwa besar: hipoksia lanjutan mengikuti kejadian iskemik awal dan respons inflamasi (Gambar 1). Kedua acara itu lebih banyak diucapkan di persimpangan corticomedullary (CMJ), atau wilayah medula luar, dari ginjal. Dokumentasi aliran darah, stasis dan akumulasi RBC sangat berkurang dan WBC telah dicatat secara historis (Lihat Gambar 2), namun, konsekuensi epitelial dari peristiwa-peristiwa ini baru saja terungkap (329, 446). Selama fase inilah ginjal Kerusakan sel endotel vaskular kemungkinan memainkan peran kunci dalam iskemia lanjutan epitel tubular ginjal, serta, respons inflamasi yang diamati dengan iskemik ARF. Selama fase ini, sel terus mengalami cedera dan kematian dengan nekrosis dan apoptosis hadir terutama di medula luar (257). Sebaliknya, proksimal sel tubulus di korteks luar, di mana aliran darah telah kembali ke tingkat mendekati normal, sebenarnya menjalani perbaikan sel dan meningkat secara morfologis selama fase ini.
Karena cedera seluler berlanjut di wilayah CMJ selama fase
ekstensi, GFR terus turun. Ada melanjutkan produksi dan pelepasan kemokin dan sitokin yang semakin meningkatkan kaskade inflamasi (132). Mengganggu amplifikasi kaskade inflamasi ini mungkin memiliki implikasi terapeutik. Meskipun fase ekstensi mungkin yang paling fase yang menjanjikan untuk intervensi terapeutik yang sukses dalam iskemik ATN, ada yang singkat jendela peluang. Berdasarkan model hewan iskemia ginjal, sel inflamasi infiltrasi di daerah medula luar ginjal signifikan selama 24 jam berikutnya iskemia (260, 445, 628) dan leukosit dapat mulai muncul sedini 2 jam setelahnya iskemia (606). Selama fase klinis yang dikenal sebagai pemeliharaan, sel-sel menjalani perbaikan, migrasi, apoptosis dan proliferasi dalam upaya membangun kembali dan mempertahankan integritas seluler dan tubulus (Gambar 1). GFR stabil meskipun pada tingkat yang ditentukan oleh tingkat keparahan kejadian awal. Tahap perbaikan dan reorganisasi seluler ini menghasilkan peningkatan fungsi seluler secara perlahan dan mengatur tahapan untuk peningkatan fungsi organ. Aliran darah kembali ke normal dan sel epitel membentuk homeostasis intraseluler dan antar sel. Selama pemulihan fase diferensiasi sel berlanjut, polaritas epitel dibangun kembali dan normal pengembalian fungsi seluler dan organ (191, 402, 542). Dengan demikian, fungsi ginjal bisa langsung terkait dengan siklus cedera dan pemulihan sel dan respons sel terhadap cedera ini akan terjadi dibahas secara lebih luas nanti dalam bab ini.