Asam lemak mengembalikan penghambatan respirasi yang

disebabkan oleh obat antidiabetes

metformin untuk memfasilitasi oksidasi β mitokondria
M. Mar González-Barroso, Andrea Anedda, Eunate Gallardo-Vara, Mariano Redondo-
Horcajo, Leonor Rodríguez-Sánchez, Eduardo Rial

ABSTRAK :

Walaupun metformin telah dipergunakan untuk mengobati diabetes tipe 2 dengan sangat
luas selama lima tahun terakhir ini, mode of action dari obat ini masih belum jelas. Karena itu,
kami menginvestigasi perubahan jangka pendek pada energi metabolisme yang disebabkan
oleh penyebaran Metformin pada bagian 3T3-L1 adiposit. Kami menemukan bahwa
Metformin menghalangi pernafasan mitokondrial, walaupun begitu tingkat konsentrasi
ATP tetap konstan bersamaan dengan penurunan produksi mitokondrial telah terkompensasi
dengan adanya peningkatan Glycolysis. Di saat rasio AMP/ATP tidak terkena dampak apapun
oleh metformin, fosforalisasi dari AMPK dan arus target acetyl-CoA carboxylase bertambah.
Inhibisi dari respirasi menimbulkan penambahan yang cepat dan terus-menerus pada tingkat
konsentrasi superoxide, walaupun penambahan UCP2 dan superoxide membuat aktifitas
terdismutase. Inhibisa dari respirasi terus-menerus berulang oleh karena asam lemak dan
respirasi yang melemah karena sel yang diberi perlakuan dengan adanya pyruvate dan glukosa
sementara peningkatan identik dengan kontrol sel sewaktu palmitat dipakai sebagai
substratnya. Kami menyimpulkan bahwa metformin secara terus-menerus menghalangi
respirasi mitokondrial, metformin akan dengan cepatnya mengaktifasi AMPK tanpa harus
mengubah muatan energi, dan menghalangi sintesis asam lemak. Oksidasi Mitokondrial-beta
difasilitasi oleh pengulangan inhibisi yang kompleks I dan, rupanya, merilis inhibisi karnitin
palmitoyltransferase. Artikel ini adalah bagian dari Isu Spesial dengan judul: 17th European
Biogenetics Conference (EBEC 2012).

I. INTRODUKSI :
Metformin adalah obat yang termasuk pada kelompok senyawa biguanide yang telah
digunakan untuk pengobatan diabetes sejak 1950-an. Biguanides tidak mengubah sekresi
insulin melainkan meningkatkan sensitivitas insulin tersebut, mengurangi trigliserida plasma
dan konsentrasi LDL, menurunkan glukoneogenesis hati dan menghambat glikogenolisis.
Mekanisme kerja dimana metformin dan komponen senyawa yang terkait, seperti fenformin,
yang bekerja sebagai salah satu bahan aktif masih diperdebatkan, meskipun fosforilasi oksidatif
mitokondria muncul menjadi salah satu target utamanya. Dengan demikian, karya perintis
Hollunger pada tahun 1955 menunjukkan bahwa guanidin menghambat respirasi mitokondria.
Efek metformin pada rantai pernapasan sekarang ini sudah dapat dipastikan mempunyai
pengaruh yang kuat. Selama bertahun-tahun, hipotesis yang berlaku dinyatakan bahwa
gangguan mitokondria melemahkan sintesis ATP yang mengarah pada percepatan kompensasi
flukstuasi glikolitik dan peningkatan penyerapan glukosa. Bahkan, efek samping yang
merugikan biguanides adalah peningkatan generasi laktat, yang bisa memasuki sirkulasi dan
menghasilkan asidosis laktat. Terutama, fenformin ditarik dari penggunaan klinis pada 1970an
setelah laporan kasus asidosis laktat parah. Aktivasi protein kinase (AMPK-dependent AMPK)
adalah pusat dari kaskade pensinyalan yang dihasilkan dari aksi metformin. AMPK dianggap
sebagai pengendali utama metabolisme energi dengan "merasakan" tingkat ATP seluler. Ketika
terfosforilasi, AMPK aktif dan merangsang jalur penghasil energi, sambil menghambat proses
anabolik atau pertumbuhan sel. Nukleotida adenin sitosol memainkan peran penting dalam
mengendalikan aktivitas AMPK oleh karena itu AMP tidak hanya meningkatkan aktivitas
enzim yang terfosforilasi secara allorilasi tetapi juga melindungi AMPK dari defosforilasi.
Namun, beberapa penelitian melaporkan tidak terjadi perubahan dalam rasio AMP / ATP dalam
menanggapi pengobatan metformin, menunjukkan bahwa jalur pensinyalan alternatif
mendasari aktivasi AMPK dalam konteks ini. Penghambatan respirasi oleh metformin
menambah generasi mitokondria superoksida dan dengan demikian, telah terbukti
menyebabkan stres oksidatif setidaknya sebagai peristiwa awal.