Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup semua

mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa

nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen. Subtrat utama bagi glukoneogenesis
adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat. Hati dan ginjal
merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena kedua organ tersebut mengandung
komplemen enzim-enzim yang diperlukan.

Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak
tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Pasokan glukosa yang terus
menerus diperlukan sebagai sumber energi, khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit.
Kegagalan pada Glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di
bawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan
koma dan kematian. Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai
sumber gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan
kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan dalam
keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi organisme tersebut,
selalu terdapat kebutuhan basal tertentu aaakan glukosa. Glukosa merupakan satu-
satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi otot rangka pada keadaan
anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar payudara dan
secara aktif diambil oleh janin. Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk
membersihkan berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, misal laktat
yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus
diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik utama yang
dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah biak, merupakan
substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh spesies ini.

Substrat untuk glukoneogenesis adalah :

Asam laktat yang berasal dari otot, sel darah merah, medulla dari glandula supra-
renalis,retina dan sumsum tulang.

Gliserol, yang berasal dari jaringan lemak.

Asam propionat, yang dihasilkan dalam proses pencernaan pada hewan memamah biak.

Asam amino glikogenik 21

Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan

karbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis
berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat
dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui
serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).

Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang
tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari
katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam
keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis.
Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi
alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses
glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya
diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.

Glukosa + ATP=====> Glukosa-6-fosfat + ADP (glukokinase)

2. Fruktosa-6-fosfat + ATP =====>fruktosa-1,6-difosfat + ADP (fosfofruktokinase)

3. Fosfenol piruvat + ADP======>asam piruvat + ATP (piruvatkinase)

Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase
mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis
glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses
glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain. Reaksi tahap pertama
glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim
dan organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi
malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.

Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP),
jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan
dalam 4 langkah. Pertama, piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk
oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh
piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2,
pada reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya. Oksaloasetat direduksi menjadi
malat oleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara
singkat mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat. Malat
meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali
oksaloasetat. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk
PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh
PEP karboksikinase.

Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase

mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang
dikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan
metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah
glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.

Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika

ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan
diubah dari lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan
energi. Dua fosfat berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP.
ATP tambahan digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-
bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi
gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa,
maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6
ATP dan 2 NADH.
Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama. Oleh karena
itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi
bahan bakar lain, terutama asam lemak. Walaupun lemak menyediakan sebagian besar
energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom
karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai akibat struktur siklus asam sitrat.
Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom
karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA. Asetil KoA
menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus
2 karbon hilang sebagai CO2. Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan
peningkatan jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat
dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas pembentukan ATP dari sel akan
segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis
karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.

Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh
katabolisme asam amino. Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami
degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui
reaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5
karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan
oksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalam
protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang
menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.

Pengaturan Glukoneogenesis

Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa

melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar
kedua lintasan ini bekerja serentak. Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa
aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa
selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis
dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif
glukagon dan insulin dalam sirkulasi.

Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan
jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan
peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino
secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino
terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain
glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya
memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah
penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan
piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu,
menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat
oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk
menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh
senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan
pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh
fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar
dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila
glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara
alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase.
Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila
kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi
fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan
glukoneogenesis.

Perubahan asam laktat menjadi glukosa

Asam laktat di dalam sitoplasma diubah menjadi asam piruvat, kemudian asam piruvat
masuk kedalam mitokhondria dan diubah menjadi oksaloasetat. Karena oksaloasetat
tidak dapat melewati membran mitokhondria, maka diubah dulu menjadi malat. Di
sitoplasma malat diubah kembali menjadi oksaloasetat. Oksaloasetat kemudian diubah
menjadi fosfoenol-piruvat yang selanjutnya berjalan ke arah kebalikan jalur Embden-
Meyerhof dan akhirnya akan menjadi glukosa.