HE4 Levels in Ovarian Cancer-Resistant Menopausal

Women
Kadar HE4 PADA Perempuan Menopause Yang resisten
Kanker Ovarium

Abstrak
Objektif : Untuk menganalisis nilai prediksi dari HE4 pada pasien kanker
ovarium berdasarkan resistensi dan status menopause.

Metode: Dilakukan pengukuran kadar HE4 menggunakan metode mikropartikel

immunoassay ARCHITECT HE4 Terhadap Pasien Kanker ovarium terdiri dari
13 Perempuan premenopause dan 25 Perempuan menopause. Pasien
dikategorikan menjadi resisten dan tidak resisten yang telah melakukan 6 siklus
kemoterapi selain gejala klinis dan USG.

Hasil: Rerata kadar HE4 rata-rata lebih tinggi pada kelompok yang resisten
dibandingkan dengan kelompok yang tidak resisten (274,97 pmol / l vs 128,83
pmol / l; p = 0.015). Terdapat 5 Perempuan menopause yang resisten kanker
ovarium dan 2 Perempuan kelompok yang tidak resisten dengan kadar HE4> 140
pmol / l. Pada kelompok premenopause, 8 Perempuan yang resisten dengan
Tingkat HE4> 70 pmol / l sedangkan 4 Perempuan Kelompok tidak resisten.
Kadar HE4 menopause Dan premenopause untuk review kedua Kanker
ovarium resisten dan tidak resisten tidak signifikan (p> 0,05).

Kesimpulan: Kadar HE4 pada pasien kanker ovarium resisten lebih tinggi
daripada tidak resisten tetapi jangan memprediksi resistensi kanker ovarium
berdasarkan status menopausenya.
 PENGANTAR

Kanker ovarium merupakan penyebab kematian nomor lima pada

wanita. Kebanyakan pasien kanker ovarium yang didiagnosis pada stadium
lanjut (FIGO stadium III-IV); maka, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada
kanker ovarium tergantung pada stadiumnya, pada tahap awal tingkat
kelangsungan hidup kanker ovarium sekitar 80-90% sedangkan pada stadium
lanjut itu hanya sekitar 30%. Meskipun kemajuan dalam pengobatan, tingkat
kelangsungan hidup tetap tidak berubah. Oleh karena itu, pemahaman tentang
patogenesis molekul neoplasma ovarium diperlukan agar target terapi baru atau
biomarker untuk deteksi dini kanker ovarium atau neoplasma ovarium dapat
diidentifikasi dan meningkatkan hasil pengobatan.
Antigen kanker 125 (CA125) banyak digunakan sebagai biomarker
serologi di rutin untuk mengelola pasien dengan kanker ginekologi tetapi terbatas
karena sensitivitas dan spesifisitas. Human epididimis protein-4 (HE4) adalah
penanda baru yang menjanjikan yang lebih dinyatakan dalam jaringan sehat dan
kanker ovarium. Ekspresi tidak tergantung pada CA125. Serum HE4 lebih
spesifik dibandingkan CA125 dalam membedakan tumor keganasan.
Tingkat HE4 serum mungkin memiliki nilai prognostik untuk mengevaluasi
respon pengobatan, termasuk chemoresistance. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk menganalisis nilai prediksi dari HE4 pada pasien kanker ovarium
berdasarkan resistensi dan status menopausenya.

METODE

Pasien kanker ovarium, premenopause dan menopause, yang terdaftar

dalam studi crosssectional dilakukan di rumah sakit terafiliasi dari Obstetri dan
Ginekologi Departemen Universitas Hasanuddin, Makassar, Sulawesi Selatan.
Pasien dikategorikan sebagai resisten dan tidak resisten setelah enam siklus
kemoterapi di samping gejala klinis mereka dan ultrasound kanker. Tingkat HE4
diukur dengan menggunakan otomatis chemiluminescent mikropartikel
immunoassay ARCHITECT HE4 (Diagnostik Fujirebio, Abbott, UK) sesuai
dengan instruksi produsen. uji Mann Whitney digunakan untuk membandingkan
tingkat HE4 rata-rata antara pasien resisten dan tidak resisten. Sebuah p-value
<0,05 dianggap signifikan secara statistik.

HASIL

Tabel 1 menunjukkan pasien di usia menopause itu 28 (73,7%)

perempuan, dan dalam 10 (26,3%) perempuan premenopause, 23 (60,6%)
perempuan multipara, 24 (63,2%) perempuan tidak menggunakan metode
kontrasepsi, dan 33 (86,8%) adalah menikah. Temuan histologis menunjukkan
jenis kanker ovarium terdiri dari serosa (63,2%) dan mucinous (35,8%) dengan
78,9% dari pasien dalam stadium lanjut FIGO (III-IV).

Sebuah perbedaan yang signifikan dalam tingkat HE4 antara acara kanker
ovarium resisten dan tidak resisten dalam tabel 2. Tingkat HE4 rata lebih tinggi
pada kelompok resisten dibandingkan dengan kelompok tidak resisten (274,97
pmol / l vs 128,83 pmol / l; p = 0,015 ). Lima perempuan resisten menopause
dengan HE4 tingkat> 140 pmol / l dibandingkan dengan dua wanita dalam
kelompok tidak resisten. Pada kelompok pra-menopause, delapan wanita resisten
dengan HE tingkat> 70 pmol / l sedangkan empat wanita dalam kelompok tidak
resisten. HE tingkat dalam menopause dan premenopause untuk kedua kanker
ovarium resisten dan tidak resisten tidak berbeda (p> 0,05).

DISKUSI

Studi kami menunjukkan bahwa rata-rata tingkat HE4 pada wanita dengan
kanker ovarium resisten pada usia menopause dibandingkan yang lebih tinggi
dengan wanita dengan kanker ovarium tidak resisten premenopause. Mirip dengan
temuan kami, studi sebelumnya yang menunjukkan mean HE4 plasma pada
wanita dengan kanker ovarium adalah 225,83 pmol / l.
Pasca terapi, 91,3% pasien kanker ovarium resisten memiliki peningkatan kadar
HE4 hingga 2 kali lipat dibandingkan dengan tingkat HE4 sebelum terapi. Karena
usia rata-rata studi kami adalah perempuan di masa menopause, kadar HE4
ditemukan pada wanita kanker ovarium tidak resisten berbeda dari temuan
penelitian sebelumnya.
Tingkat HE4 dipengaruhi oleh usia. Urban et al merekomendasikan
penggunaan ambang batas berdasarkan usia per dekade untuk mencapai 95% HE4
spesifisitas. Kisaran ambang batas yang diusulkan adalah 41,4 pmol / lµm untuk
wanita berusia 30 tahun ke 82,1 pmol / l untuk wanita berusia 80 tahun. Selain
usia, tingkat HE4 juga dipengaruhi oleh kehamilan. Selama kehamilan, tingkat
HE4 menurun dibandingkan dengan wanita premenopause yang tidak hamil.
Wanita dengan akhir menarche dan merokok memiliki tingkat HE4 lebih tinggi.
Sementara siklus menstruasi, endometriosis, penggunaan kontrasepsi yang
mengandung estrogen dan progestin tidak mengubah tingkat HE4 serum.
Beberapa studi juga tidak menemukan hubungan yang signifikan antara
tingkat HE4 dan resistance karsinoma ovarium pada pasien premenopause.
Namun, tinjauan di 28 studi klinis menemukan bahwa kadar HE4 menurun segera
setelah terapi tapi sekali lagi meningkat ketika kekambuhan terjadi. Kegagalan
tingkat HE4 untuk kembali ke tingkat normal setelah pemberian terapi
menunjukkan prognosis yang lebih buruk. Ketika membandingkan empat
markers, termasuk CA 125, HE4, MMP-7, dan mesothelin dimonitor pada pasien
dengan kanker ovarium stadium lanjut setelah operasi dan kemoterapi, tingkat
HE4 meningkat dalam 4,5 bulan kekambuhan. Pada pasien dengan peningkatan
kadar CA 125, tingkat HE4 telah meningkat sebelum CA125 ditinggikan.
Pada pasien dengan kekambuhan negatif menurut CA 125 tingkat dan
pencitraan menunjukkan, tingkat HE4 lebih tinggi dari nilai cut-off. HE4 telah
dikenal untuk memicu migrasi dan adhesi sel kanker ovarium. Dalam sebuah studi
in vitro, HE4 mengarah ke penghambatan pertumbuhan tumor. HE4 berlebih di
lini sel kanker endometrium menginduksi in vivo dan in vitro proliferasi sel.
Temuan ini mendukung peran HE4 dalam perkembangan tumor. HE4 bertindak
sebagai inhibitor protease, mengurangi aktivitas protease tenang Prss35 dan
Prss23, yang terdegradasi tipe I kolagen terakumulasi di fibrosis ginjal. Fibrosis
dihambat oleh tiga model mouse ketika diberikan HE4 antibodi. temuan ini
menunjukkan bahwa HE4 berpotensi sebagai target terapi fibrosis ginjal. HE4
juga memiliki peran tambahan dalam menjaga kekebalan bawaan.
Studi prospektif terkontrol pertama mengevaluasi sensitivitas dan
spesifisitas HE4 dalam mendeteksi kanker ovarium resisten. Dari 68 pasien
dengan kanker ovarium, sensitivitas dan spesifisitas HE4 dalam memprediksi
kanker ovarium resisten dengan cut-off 70 pmol / l adalah 73% dan 100%,
masing-masing. Prospektif terdaftar 73 pasien dengan kanker ovarium resisten
dan menemukan bahwa tingkat HE4 250 pmol / l sebagai cut-off memiliki%
sensitivitas 52 dan 93.8% spesifisitas dalam memprediksi tahan penyakit. Studi
lain menunjukkan HE4 memiliki nilai prognostik resistensi kanker ovarium
dengan sensitivitas superior dibandingkan dengan CA125 (91,3% vs 52,7%,
masing-masing). HE4 memiliki sensitivitas 96,9% dalam studi lain. Dalam
penelitian ini, sensitivitas dan spesifisitas 73,68% dan 68,2% menurut cut-off dari
140 pmol /l sebagai tingkat HE4 rata pada semua wanita dengan kanker ovarium
resisten di menopause.
Nilai ini berarti bahwa tingkat HE4 dapat diandalkan untuk mendeteksi
risiko kanker ovarium resisten. Perbedaan spesifisitas dan sensitivitas beberapa
penelitian sebelumnya mungkin karena perbedaan yang digunakan dalam
penelitian ini. Dalam studi sebelumnya, HE4 memiliki kekhususan tinggi dan
sensitivitas pada kanker ovarium menopause. Sensitivitas yang lebih tinggi dan
spesifisitas (98% dan 100%, masing-masing) dari HE4 dibandingkan dengan
CA125 antara perempuan normal dan wanita dengan massa panggul akibat kanker
ginekologi (kanker ovarium, endometrium, serviks).
Prediksi ROMA tentang kepekaan terhadap kanker ovarium lebih tinggi
pada menopause dibandingkan dengan premenopause dengan sensitivitas 94%
dan 75% spesifisitas.18 Meskipun kemajuan pengobatan kanker ovarium,
sebagian besar pasien akan kambuh setelah respon klinis yang lengkap dan
kebanyakan pasien tidak dapat disembuhkan. Akibatnya, pengobatan resisten
merupakan aspek penting dari manajemen keseluruhan kanker ovarium epitel.
Pada kanker ovarium epitel resisten, tingkat HE4 meningkat secara signifikan
pada pasien yang menerima berbasis platinum kemoterapi adjuvan.
Memperkenalkan HE4 sebagai penanda baru untuk memprediksi platinum-
sensitivitas dan cytoreduction optimal interval menjanjikan.
Meskipun studi ini menunjukkan tidak ada hubungan antara tingkat HE4
dan risiko kanker ovarium resisten, hasil penelitian harus ditafsirkan dengan hati-
hati karena keterbatasan penelitian kami. Yang pertama adalah ukuran sampel
yang relatif kecil sehingga hasil penelitian ini mungkin dipengaruhi oleh
kebetulan. Meskipun kami telah dikendalikan variabel pengganggu dengan
pengecualian, variabel pengganggu lainnya seperti stadium klinis, derajat, tingkat
CA125, dan residu penyakit pasca-kemoterapi tidak dianalisis.
KESIMPULAN
Kesimpulannya, tingkat HE4 pada pasien kanker ovarium resisten lebih
tinggi dibandingkan dengan tidak resisten tapi tidak dapat memprediksi resistensi
kanker ovarium didasarkan pada status menopause pasien.
 REFERENSI

1. Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG. Frekuensi gejala kanker
ovarium pada wanita yang datang ke klinik perawatan primer. JAMA. 2004; 291
(22): 2705-12.
2. Reich R, Hadar S, Davidson B. Ekspresi dan peran klinis protein regenerasi hati
(PRL) fosfatase pada karsinoma ovarium. Int J Mol Sci. 2011; 12 (2): 1133-45.
3. Schwartz DR, Kardia SL, Shedden KA, Kuick R, Michailidis G, et al. ekspresi
gen pada kanker ovarium mencerminkan morfologi dan perilaku biologis,
membedakan sel jelas dari miskin-prognosis karsinoma ovarium lainnya. Kanker
Res. 2002; 62 (16): 4722-9.
4. Lee KR, Tavassoli FA, Prat J, Dietel M, Gersell DJ, Karselatze AI, Hauptmann
S, histologi Rutgers J. WHO tumor ovarium (bab 2). Dalam: Tassoli FA, Decilee
O, editor. Dalam patologi dan genetika tumor payudara dan organ genital
perempuan. Lyon: IARC Tekan; 2003: 1113-1161.
5. GalganoMT, HamptonGM, analisis FriersonHFJr.Comprehensive ekspresi HE4
di jaringan manusia normal dan ganas. Mod Pathol. 2006; 19: 847Y853.
6. Steffensen KD, Waldstrom M, Brandslund saya, Jakobsen A. prognosis
dampak tingkat prechemotherapy serum HER2, CA125, dan HE4 pada pasien
kanker ovarium. Int J Kanker Gynecol. 2011; 21: 1040-7.
7. Escudero JM, JM Auge, Filella X, Torne A, Pahisa J, Milna R. Perbandingan
serum manusia protein epididimis 4 dengan antigen kanker 125 sebagai penanda
tumor pada pasien dengan penyakit ganas dan nonmalignant. Clin Chem. 2011;
57: 1534-1544.
8. Innao P, Pothisuwan M, Pengsa P.Does Manusia epididimis Protein 4 (HE4)
Memiliki Peran dalam Prediksi berulang epitel Kanker ovarium. Asia Pac J
Kanker Prev. 2016; 17 (9): 4483-6.
9. Perkotaan N, Thorpe J, Karlan BY, McIntosh MW, Palomares MR, et al.
Interpretasi tindakan tunggal dan serial HE4 dan CA125 pada wanita tanpa gejala
berisiko tinggi untuk kanker ovarium. Kanker Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;
21 (11): 2087-94.
10. Simmons AR, Baggerly K, Bast RC Jr. Peran muncul dari HE4 dalam evaluasi
karsinoma ovarium dan endometrium epitel. Onkologi (Williston Park). 2013; 27
(6): 548-56.
11. PiovanoE, AttamanteL, MacchiC, CavalleroC, Romagnolo C, et al. Peran HE4
di ovarium kanker
tindak lanjut: tinjauan. Int J Kanker Gynecol. 2014; 24 (8): 1359-1365.
12. LeBleu VS, Teng Y, O'Connell JT, Charytan D, Müller GA, et al. Identifikasi
Manusia epididimis Protein-4 sebagai Mediator Novel Fibroblast-Berasal dari
Fibrosis. Nat Med. 2013; 19 (2): 227-31.
13. Plotti F, Capriglione S, Terranova C, Montera R, Aloisi A, et al. Apakah HE4
memiliki peran sebagai biomarker dalam kambuhnya kanker ovarium? Tumor
Biol. 2012; 33 (6): 2117-23.
14. Braicu EI, Fotopoulou C, Van Gorp T, Richter R, Chekerov R, Hall C, et al.
Ekspresi HE4 pra operasidalam plasma memprediksi hasil bedah pada pasien
kanker ovarium primer: hasil dari studi OVCAD.Gynecol Oncol. 2013; 128 (2):
245-51.
15. Anastasi E, Marchei GG, Viggiani V, Gennarini G, Frati L, Reale MG. HE4:
potensi biomarker awal baru untuk kambuhnya kanker ovarium. Tumor Biol.
2010; 31 (2): 113-9.
16. Wei S, Li H, Zhang B. Nilai diagnostik dari serum HE4 dan CA-125 dan
indeks ROMA pada kanker ovarium. Biomed Rep 2016.; 5 (1): 41-4.