JURNAL PRAKTIKUM

BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

PRAKTIKUM V : STUDI BIOEKUIVALEN PRODUK OBAT

PROFIL FARMAKOKINETIKA DAN KETERSEDIAAN HAYATI

TIGA SEDIAAN TABLET NATRIUM DIKLOFENAK SALUT ENTERIK

I Wayan Juniarsa

Kelompok II

171200248

A2D FARMASI KLINIS

TANGGAL PRAKTIKUM : 20 Mei 2019

DOSEN PENGAMPU : Dewa Ayu Putu Satrya Dewi, S. Farma., M.Sc.,Apt

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHTAN

MEDIKA PERSADA BALI

DENPASAR

2019
 STUDI BIOEKUIVALEN PRODUK OBAT
PROFIL FARMAKOKINETIKA DAN KETERSEDIAAN HAYATI
TIGA SEDIAAN TABLET NATRIUM DIKLOFENAK SALUT ENTERIK

A. Tujuan Praktikum
1. Mengetahui prinsip farmakokinetika dan ketersediaan hayati produk obat yang
berbeda.
2. Mengetahui cara simulasi data klinis qwdan ketersediaan hayati produk obat yang
berbeda.
3. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika dan ketersediaan
hayati produk obat yang berbeda.

B. Dasar Teori
Farmakokinetika adalah segala proses yang dilakukan tubuh terhadap obat berupa
absorpsi, distribusi, metabolisme (biotrans-formasi), dan ekskresi. Tubuh kita dapat
dianggap sebagai suatu ruangan besar, yang terdiri dari beberapa kompartemen yang
terpisah oleh membrane-membran sel. Setelah obat masuk ke dalam tubuh, molekul obat
akan diabsorbsi dari gastrointestinal. Kecepatan absorbsi dan eliminasi menetukan kadar
obat dalam darah yang dicapai oleh sirkulasi sistemik, organ, jaringan dan sel. Setelah
diabsorbsi, obat akan mengalami metabolisme di dalam hati, dikeluarkan dari hati ke
empedu akan mencapai sirkulasi sistemik. Proses absorpsi, distribusi dan ekskresi obat
dari dalam tubuh pada hakekatnya berlangsung dengan mekanisme yang sama, karena
proses ini tergantung pada lintasan obat melalui membran tersebut (Mutchler, 1991).
Membrane sel terdiri dari suatu lapisan lipoprotein (lemak dan protein) yang
mengadung banyak pori-pori kecil terisi dengan air. Membran dapat ditembus dengan
mudah olah zat-zat tertentu, dan sukar dilalui zat-zat yang lain, maka disebut semi
permeable. Zat-zat lopofil (suka lemak) yang mudah larut dalam lemak dan tanpa muatan
listrik umumnya lebih lancar melintasinya disbandingkan dengan zat-zat hidrofil dengan
muatan (ion).
Adapun mekanisme pengangkutan obat untuk melintasi membran sel ada dua
cara, yaitu secara pasif yang artinya tanpa menggunakan energi. Fitrasi, melalui pori-pori
kecil dari membran misalnya air dan zat hidrofil. Difusi, zat melarut dalam lapisan lemak
dan membran sel, contoh ion anorganik. Secara aktif yang artinya menggunakan energy.
Pengangkutan dilakukan dengan mengikat zat hidrofil (makromolekul atau ion) pada
enzim pengangkut spesifik. Setelah melalui membran, obat dilepaskan lagi. Cepatnya
penerusan tidak tergantung pada konsentrasi obat. Contohnya : glukosa, asam amino,
asam lemak, garam, besi, vitamin B1, B2 dan B12.
Sebelumnya obat mencapai tujuannya dalam tubuh yaitu : tempat kerja dan
menimbulkan efek, obat mengalami banyak proses, secara garis besar proses-proses
tersebut terbagi dalam tiga tingkat yaitu fase biofarmasetika, fase farmakokinetika, dan
fase farmakodinamika (Mutscher, 1991). Dalam tubuh obat mengalami beberapa proses,
sebagai berikut :
a. Absorbsi
Absorbsi merupakan proses pengambilan obat dari permukaan tubuh atau dari
tempat-tempat tertentu dalam organ dalam ke dalam aliran (Mutschler, 1991). Kecepatan
absorbsi terutama tergantung pada bentuk dan cara pemberian serta sifat fisik kimia dari
obat. Obat yang diabsorbsi tidak semuan mencapai sirkulasi sistemik, sebagian akan
dimetabolisme oleh enzim di dinding usus atau mengalami metabolisme eliminasi lintas
pertama (first pass metabolism or elimination). Obat yang demikian mempunyai
biovailibilitas oral yang tidak begitu tinggi meskipun absorbsi secara oralnya mungkin
hamper sempurna. Dengan demikian istilah biovailibilitas menggambarkan kecepatan,
kelengkapan absorbsi sekaligus metabolisme sebelum mecapai sirkulasi sistemik
(Ganiswarna, 2007).
Faktor-faktor seperti luas permukaan dinding usus, kecepatan pengosongan
lambung, pergerakan saluran cerna, dan aliran darah ketempat absorbsi dapat
mempengaruhi laju dan jumlah absorbsi obat dipengaruhi beberapa faktor, misalnya
formulasi, stabilitas obat terhadap asam lambung, enzim pencernaan dan makanan
(Shargel dan Yu, 2005).
b. Distribusi
Distribusi obat ke seluruh tubuh terjadi saat obat mencapai sirkulasi. Selanjutnya
obat mencapai sirkulasi. Selanjutnya obat harus masuk ke jaringan untuk bekerja (Neal,
2006). Distribusi obat dibedakan atas dua fase berdasarkan penyebarannya di dalam
tubuh. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke organ yang
perfusinya sangat baik misalnya jantung, hati, dan otak. Selanjutnya distribusi fase kedua
jauh lebih luas yang mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ di atas
misalnya, otot, visera, kulit, dan jaringan lemak. Distribusi ini baru mencapai
keseimbangan setelah waktu yang lebih lama (Ganiswarna, 2007).
c. Metabolisme dan Ekskresi
Sebelum dikeluarkan dari tubuh, obat mengalami proses metabolisme
(biotransfarmasi) terkebih dahulu. Biotransfarmasi atau metabolisme obat adalah proses
perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada
proses molekul obat diubah menjadi lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan
kurang larut dalam lemaksehingga lebih mudah di ekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada
umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransfarmasi sangat berperan dalam
mengakhiri kerja obat (Ganiswarna, 2007).
Metabolisme terjadi terutama di hati dan hanya dalam jumlah yang sangat rendah
terjadi dalam organ lain seperti dalam usus, ginjal, paru-paru, limpa, otot, kulit atau darah
(Mutscler, 1991). Seperti halnya metabolisme, ekskresi suatu obat dan metabolitnya
menyebabkan penurunan konsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh (Mutscher, 1991).
Ekskresi ginjal memegang tanggung jawab utama untuk eliminasi sebagian besar obat
(Neal, 2006).
 Bioavaliabilitas
Bioavaliabilitas (ketersediaan hayati) menunjukan suatu pengukuran laju dan
jumlah bahan aktif atau bagian aktif yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan tersedia
pada site aksi. Pproduk obat yang tidak ditujukan diabsorpsi ke dalam aliran darah,
bioavailabilitas dapat ditetapkan dengan pengukuran yang ditunjukkan untuk
mencermikan laju dan jumlah bahan aktif atau bagian aktif tersedia pada site aksi
(Shargel, 2012).
Bioavailabilitas, dapat dibagi menjadi dua yaitu bioavailabilitas absolut dan
bioavailabilitas relatif. Availabilitas absolute obat adalah availabilitas sistemik suatu
obat setelah pemakaian ekstravaskuler misalnya oral, rectal, transderma, subkutan.
Dibandingkan terhadap dosis i.v. availabilitas absolute suatu obat biasanya diukur dengan
membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian ekstravaskuler dan
i.v. pengukuran dapat dilakukan sepanjang VD dan k tidak bergantung pada rute
pemberian.
 Availabilitas Relatif Dan Absolut
AUC berguna sebagai ukuran dari jumlah obat total obat yang utuh tidak berubah
yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC tergantung pada jumlah total obat yang tersedia,
dibagi tetapan laju eliminasi,k dan volume distribusi, F adalah fraksi dosis terabsorpsi.
Setelah pemberian i.v, F sama dengan satu, karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi
sistemik dengan segera. Setelah pemberian obat secara oral, F dapat berbeda mulai dari
harga F sama dengan nol sampai F sama dengan satu (absorpsi obat sempurna).
 Availabilitas Relatif
Availabilitas relatif (apparent) adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk
obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. Fraksi dosis yang tersedia
secara sistemik dari suatu produk oral sukar dipastikan. Availabilitas obat dalam suatu
formula dibandingkan terhadap availabilitas obat dalam formula standar, yang biasanya
berupa suatu larutan dari obat murni, dievaluasi dalam studi “crossover”.Availabilitas
relative dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama
dapat diperoleh dengan persamaan berikut:
Availabilitas relative
Dimana produk obat B sebagai standar perbandingan yang telah dikethui. Fraksi
tersebut dapat dikalikan 100 untuk member persen availabilitas relative.
Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti dalam
persamaan berikut:
Availabilitas relative
Data eksresi obat lewat urine juga dapat digunakan untuk mengukur availabilitas
relative apabila jumlah total obat utuh yang diekresi dalam urine dikumpulkan. Persen
availabilitas relative dengan menggunakan data ekskresi urine dapat ditentukan sebagai
berkut :
Persen availabilitas relative
Di mana adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urine.

 Availabilitas Absolute
Availabilitas absolute obat adalah availabilitas sistemik suatu obat setelah
pemakaian ekstravaskuler misalnya oral, rectal, transderma, subkutan. Dibandingkan
terhadap dosis i.v. availabilitas absolute suatu obat biasanya diukur dengan
membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian ekstravaskuler dan
i.v. pengukuran dapat dilakukan sepanjang VD dan ktidak bergantung pada rute
pemberian. Availabilitas absolute setelah pemakaian oral dengan menggunakan data
plasma dapat ditentukan sebagai berikut:
Availabilitas absolute = F
Availabilitas absolute, F, dapat dinyatakan sebagai fraksi atau persen dengan mengalikan
F x 100. Availabilitas absolute yang menggunakan data ekskresi obat lewat urine dapat
ditentukan sebagai berikut :
Availabilitas absolute =
Availabilitas absolutnya sama juga dengan F. Availabilitas absolut kadang-kadang
dinyatakan sebagai persen, yakni F=I, atau 100%. Untuk obat-obatan yang diberikan
secara vaskuker seperti injeksi i.v, bolus, F=I oleh karena seluruh obat terbsorpsi
sempurna. Untuk semua rute pemakaian ekstravaskuler seperti rute oral, bioavailabilitas
absolut F tidak melebihi 100% (F=I). F biasanya ditentukan dengan persamaan 15.4 atau
15.5 dimana PO adalah rute oral atau rute oemakaian obat ekstravaskuler lainnya.
Studi klinis berguna dalam menentukan keamanan dan kemajuan produk obat.
Studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan pengaruh perubahan sifar fisikokimia
bahan obat dan pengaruh produk obat pada farmakokinetik obat. Studi bioekuivalensi
berguna dalam membandingkan bioavailabilitas obat yang sama dari berbagai produk
obat. Bioavailabilitas dan bioekuivalensi juga dapat dipertimbangkan sebagai ukuran
tampilan produk obat in vivo. apabila produk-produk obat dinyatakan bioekuivalen dan
ekuivalen terapeutik maka profil kemanjuran klinis dan keamanan produk obat tersebut
dianggap sama dan dapat digantikan satu dengan yang lain.
 Metode Penilaian Bioavailabilitas
Metode langsung dan tidak langsung digunakan untuk penilaian bioavailabilitas.
Bioavailabilitas in vivo suatu produk obat ditunjukan dengan laju dan jumlah aborpsi,
sebagaimana ditentukan melalui perbandingan parameter terukur, konsentrasi bahan obat
aktif dalam darah laju eksresi lewat urin, kumulatif atau efek farmakologi. Untuk produk
obat yang tidak ditujukan untuk diabsopsi dalam aliran darah, bioavailabilitas dapat
ditetapkan melalui pengukuran yang ditunjukan untuk mencerminkan laju dan jumlah
bahan aktif atau bagian aktif tersedia pada site aksi. Parameter farmakokinetika atau
farmakodinamika dan juga pengamatan klinis dan studi in vivo dapat digunakan untuk
menentukan bioavailabilitas obat dari suatu obat.
 Bioekivalensi
 Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi
farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya
akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
Bioekivalen ditetapkan jika bioavailabilitas in vivo dari suatu uji produk obat
(genetik) tidak berbeda secara bermakana yaitu secara statistic dan tidak bermakna.
Dalam laju dan jumlah absorpsi obat, seperti perbandingan parameter terukur
(konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju eksresi lewat urine, efek farmakodinamik)
dari obat pembanding ( produk nama dagang) jika diberikan pada molar dosis bagian
aktif yang sama dibawah kondisi percobaan yang sama, baik dosis tunggal maupun dosis
ganda.
Menurut Pedoman Uji Bioekivalen Badan POM RI, dua produk obat disebut
bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif
farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan
bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, baik dalam hal efikasi
maupun keamanan. Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmasetik jika keduanya
mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah dan bentuk sediaan yang sama. Dua
produk obat merupakan alternatif farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang
sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau
kekuatan.
 Ekivalensi farmaseutik
Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung zat
aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.

 Alternatif farmaseutik
Dua produk obat merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat
aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk
sediaan atau kekuatan.
 Dasar Untuk Penentuan Bioekuivalensi
Bioekuialensi ditetapakan jika bioavailabilitas in vivo dari suatu uji produk obat
(baiasanya produk obat generik) tidak berbeda secara bermakna(yakni secara statistic
tidak bermakna) dalam laju dan jumlah absorpsi obat, seperti ditentukan melalui
perbandingan parameter terukur (missal, konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju
eksresi lewat urin, atau efek farmakodinamik), dari obat pembanding biasanya produk
nama dagang jika diberikan pada molar dosis bagian aktif yang smaa dibawah kondisi
percobaan yang sama, baik dosis tunggal atau dosis ganda. Suatu produk obat berbeda
dari obat pembanding dalam laju absorpsi tetapi tidak dalam jumlah absorpsi dapat
dianggap bioekuivalen jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dicerminkan secara
tepat dalam label dan laju absopsi tidak merugikan terhadap keamanan dan kemanjuaran
produk obat.
 Penilaian Data
Metode analitikuntuk pengukuran obat harus divalidasi untuk akurasi, presisi,
sensivitas, dan spesifisitas. Penggunaan lebih dari satu metode analitik selama studi
bioekuivalensi tidak stabil oleh karena perbedaan metode dapat menghasilkan harga yang
berbeda. Data hendanya disajikan dalam table dan gambar untuk penilaian. Kurva
konsentrasi obat dalam plasma-waktu untuk tiap produk obat dan tiap subjek hendaknya
tersedia.
 Penilaian Data Farmakokinetik
Untuk studi dosis tunggal, meliputi studi keadaan puasa atau studi intervensi
makanan, analisis farmakokinetik meliputi perhitungan area bawah kurva untuk tiap
subjek dari konsentrasi yang dapat dikuantifikasi terakhir AUC 0-1 dan sampai tak
terhingga AUC . Tmaks dan Cmaks sebagai tambahan, tetapan laju eliminasi k, waktu
0-oo

paruh eliminasi, t1/2 dan parameter lain diperkirakan. Untuk studi dosis ganda, analisis
farmakokinetik meliputi perhitungan area bawah kurva untuk tiap subjek. AUC 0-t ,
Tmaks, Cmin, Cmaks, dan persen fluktuasi (100x (CmaksCmin)/Cmin). Penilaian statistic
yang tepat pada parameter farmakokinetik yang diperkirakan hendaknya dilakukan.
 Penilaian Statistik Dari Data
Pada umumnya bioekuivalensi ditentukan dengan menggunakan suatu perbandingan
rata-rata populasi dari suatu ukuran bioekuivalensi seperti AUC dan Cmaks. Pendekatan ini
disebut bioekuivalensi rata-rata, melibatkan perhitungan interval kepercayaan 90% untuk
rasio rata-rata dari ukuran bioekuivalensi produk obat uji dan pembanding. Penelitian
dengan rancang bangun standar acak silang digunakan untuk mendapatkan data.
Pendekatan lain diajukan oleh FDA dan lainnya disebut bioekuivalensi individual.
Bioekuivalensi individual memerlukan “replicate crossover design” dan memperkirakan
variabilitas dalam subjek untuk obat uji dan pembanding.
 Analisa Varian (Anova)
 Analisa varian adalah suatu prosedur statistic yang digunakan untuk menguji data
untuk perbedaan atar kelompol perlakuan dan control. Suatu produk harus menghasilkan
perbedaan yang tidak bermakna dalam semua parameter farmakokinetik yang diuji.
Ukuran bioavailabilitas yang lain juga diguanakan untuk membandingkan bioekuivalensi
dua atau lebih formulasi. Anova dapat mengevaluasi variabilitas dalam subjek, kelompok
perlakuan, waktu penelitian, formulasi dan variabel lain, bergantung pada rancangan
studi. Perbedaan statistic antarparameter farmakokinetik yang diperoleh dari dua atau
lebih produk obat dianggap bermakna secara statistic jika peluang kurang dari 1 dalam 20
kali. Untuk menurunkan peluang kegagalan untuk mendeteksi perbedaan kecil antar
produk uji dilakukan untuk menghitung peluang agar kesimpulan ANOVA sahih.
Kekuatan uji tergantung pada bersar sampel, varian data, dan tingkat kemaknaan yang
diharapkan. Makin tinggi kekuatan, makin peka pengujian dan makin besar peluang
kesimpulan ANOVA sahih.
 Parameter Farmakokinetika
Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari
model yang berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam
darah, urin atau cairan hayati lainya. Parameter farmakokinetik suatu obat ini dapat
digunakan untuk memperoleh gambaran dan mempelajari suatu kinetika absorpsi,
distribusi dan eliminasi didalam tubuh.
Parameter farmakokinetik yang digunakan pada praktikum kali ini diantaranya
adalah AUC (area under curve), Vd (volume distribusi), F (fraksi obat terabsorbsi atau
bioavailabilitas), t-max (waktu maksimal) dan Cp max (konsentrasi plasma maksimum).
1. AUC
AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan
jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan dengan efek farmakologi
suatu obat. Karena obat di dalam darah ditentukan pula oleh proses disposisi obat
(yaitu distribusi, metabolism dan ekskresi) sebagai fungsi waktu, maka semua proses
farmakokinetik ini terwujud dalam luas area dibawah kurva kadar obat didalam darah
terhadap waktu (AUC). Dengan kata lain, setiap perubahan AUC dapat
mencerminkan perubahan efek obat. Berikut merupakan persamaan yang dapat
digunakan untuk menghitung nilai AUC.
2. Volume Distribusi
 Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yangmengaitkan
konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalamkinetika kompartemen
ganda kita dapat menganggap secara matematik volume hipotesa, seperti dari
kompartemen sentral dan volume perifer atauvolume kompartemen jaringan. Untuk
suatu obat yang dianggap mengikutimodel kompartemen dua terbuka, ada beberapa
volume distribusi yang dapatdiperhitungan.
3. Clearance(Cl)
Klirens merupakan parameter eliminasi, diartikan sebagai pembersihan obat dari
volume darah (plasma atau serum) persatuan waktu. Nilai VD dan Cl saling tidak
bergantung, karena VD merupakan parameter distribusi obat, sedangkan Cl
merupakan parameter eliminasi. Adakalanya Cl dan VD dapat berubah searah dan
berlawanan dengan besaran yang tidak sama. Artinya benar-benar terjadi perubahan
eliminasi obat. Laju pembersihan obat bergantung pada konsentrasi obat pada semua
waktu. Pada hal ini waktu yang digunakan adalah waktu paruh eliminasi.
4. Waktu Paruh Eliminasi (T ½)
T ½ adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat di dalam darah berkurang
menjadi setengahnya (50%) dari kadar semula, Nilai waktu paruh eliminasi
dipengaruhi oleh perubahan volume distribusi dan klirens obat di dalam tubuh,
sehingga parameter ini tidak menerangkan perubahan eliminasi yang sebenarnya
terjadi di dalam tubuh.
5. T Max
Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Di samping Ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk
menunjukkan kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/dikalkulasi
dari pada Ka. Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari
mundurnya/memanjangnya T max. Satuan jam atau menit.
6. C Max
Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma.
Nilai ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan
pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi,
distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Selain menggambarkan
derajad absorpsi, nilai Cp max ini umumnya juga digunakan sebagai tolak ukur,
apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksik atau tidak. Dosis
dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimal
 (KTM). Satuan parameter ini adalah berat/volume (ug/ml atau ng/ml) dalam
darah/serum/plasma.

C. Alat dan Bahan

1. Alat
a. Kalkulator Scientific
b. Laptop
c. Kertas Semilogaritmik
d. Alat tulis
e. Penggaris
2. Bahan
a. Text Book
 Daftar Pustaka

Ganiswara, S., 2007, Farmakologi dan Terapi, edisi kelima, Bagian Farmakologi. FKUI, Jakarta,
Universitas Indonesia Press.

Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat, Buku Ajar Farmakologi dan Toksikologi,. Edisi 5

Neal, M.J. 2006. At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima. Jakarta : Penerbit Erlangga. Pp.
85.

Shargel, L.dkk. (2012). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kelima. Surabaya:
Airlangga University Press. Hal. 453-457, 465-467

Shargel, L., Yu, A., and Wu, S., 2005, Biofarmasetika dan Farmakokinetika. Terapan, Edisi
kedua , Airlangga University Press, Surabaya