Anda di halaman 1dari 32

International Anesthesia Research Society.

ARTIKEL TINJAUAN NARATIF

Pembaruan pada gagal ginjal akut perioperatif


Alexander Zarbock, MD, * Jay L. Koyner, MD, † Eric AJ Hoste, MD, ‡ dan John A.
Kellum, MD§

Abstrak : gagal ginjal akut (GGA) pada periode perioperatif merupakan komplikasi
umum dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Definisi
standar dan sistem derajat untuk GGA telah dikembangkan, menggabungkan
pengurangan output urin dan / atau peningkatan kreatinin serum. Biomarker baru
dapat mendeteksi kerusakan ginjal tanpa adanya perubahan fungsi dan juga dapat
memprediksi perkembangan GGA. Beberapa pertimbangan khusus untuk risiko
GGA penting pada pasien bedah. Pembedahan, terutama prosedur utama dan darurat
pada pasien sakit kritis, dapat menyebabkan GGA. Selain itu, komorbiditas tertentu,
seperti penyakit ginjal kronis dan gagal jantung kronis, merupakan faktor risiko
penting untuk GGA. Diuretik, agen kontras, dan obat nefrotoksik biasanya digunakan
pada periode perioperatif dan dapat menyebabkan jumlah GGA di rumah sakit yang
signifikan. Sebelum dan selama operasi, dokter anestesi seharusnya mengoptimalkan
pasien, termasuk mencegah dan mengobati hipovolemia dan mengoreksi anemia.
Episode hipotensi intraoperatif harus dihindari karena bahkan periode pendek
hipotensi dapat menyebabkan peningkatan risiko GGA. Selama periode intraoperatif,
output urin mungkin berkurang tanpa gagal ginjal atau dengan gagal ginjal, dengan
atau tanpa respon cairan. Karena itu, cairan harus digunakan dengan hati-hati untuk
menghindari hipovolemia dan hipervolemia. Penyakit Ginjal: Pedoman Peningkatan
Hasil Global menyarankan penerapan strategi pencegahan pada pasien berisiko
tinggi, yang termasuk optimalisasi hemodinamik, pemulihan volume sirkulasi,
pemantauan hemodinamik fungsional, dan penghindaran agen nefrotoksik dan
hiperglikemia. Dua studi yang baru-baru ini diterbitkan menemukan bahwa
penerapan bundel ini pada pasien berisiko tinggi mengurangi terjadinya GGA pada
periode perioperatif. Selain itu, penerapan prekondisi iskemik terpencil telah
dipelajari berpotensi mengurangi kejadian GGA perioperatif. Ulasan ini membahas
epidemiologi dan patofisiologi GGA terkait operasi, menyoroti pentingnya oliguria
intraoperatif, dan menekankan strategi pencegahan potensial. (Anesth Analg XXX;
XXX: 00–00)
gagal ginjal akut (GGA) adalah penurunan mendadak fungsi ginjal yang terjadi
dalam beberapa jam atau hari. Istilah GGA menunjukan bahwa penurunan fungsi
ginjal yang lebih kecil tidak menghasilkan kegagalan organ yang jelas masih relevan
secara klinis dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas.1 GGA
adalah kemungkinan sindrom reversibel yang dapat berkembang pada pasien dengan
dan tanpa komorbiditas. Sepsis, bedah mayor, dan berbagai obat adalah penyebab
utama GGA.1 Meskipun GGA merupakan komplikasi yang sering terjadi dalam
periode perioperatif, tetap merupakan kondisi klinis yang tidak terdiagnosis. Kriteria
konsensus yang dikembangkan baru-baru ini telah membantu menarik lebih banyak
perhatian terhadap sindrom klinis yang serius ini.2 Berdasarkan definisi baru, GGA
sekarang didiagnosis lebih sering selama 2 dekade terakhir. Definisi konsensus baru
didasarkan hanya pada output urin dan / atau kreatinin serum (serum creatinine, SC),
sehingga mengklasifikasikan tingkat keparahan GGA yang berbeda (Tabel 1).2 Sejak
munculnya kriteria standar untuk GGA yang memuncak dalam kriteria Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO),2 telah ada peningkatan temuan
untuk GGA baik dari segi frekuensi dan dampaknya terhadap kelangsungan hidup.
Selain itu, bahkan perubahan ringan pada fungsi ginjal, yang dinilai dari SC, output
urin, atau keduanya, tampaknya terkait dengan hasil buruk jangka pendek dan jangka
panjang. Namun, kedua penanda fungsional memiliki beberapa keterbatasan,
termasuk ketidakmampuan untuk diagnosis dini. Dengan demikian, ada kebutuhan
untuk identifikasi dini pasien risiko tinggi untuk segera memulai pengobatan
preventif.

Selama pertemuan IARS 2018 di Chicago, kami memiliki sponsor simposium


Anestesi & Analgesia yang menangani aspek terpenting dari GGA perioperatif,
termasuk epidemiologi dan patofisiologi GGA terkait operasi (SA-GGA), pentingnya
oliguria intraoperatif, dan potensi strategi pencegahan. Ulasan ini merangkum
pembicaraan dan mencakup aspek-aspek ini.
EPIDEMIOLOGI
GGA adalah komplikasi yang sering terjadi selama perawatan di rumah sakit. Di
Amerika Serikat, GGA diperkirakan terjadi pada 12% perawatan rumah sakit, yang
mempengaruhi 2,2 juta orang yang dirawat di rumah sakit per tahun. Hal Ini di ikuti
dengan korban meninggal 220.000 pasien per tahun, peningkatan lamanya perawatan
di rumah sakit selama 3 hari, dan perkiraan kelebihan biaya rumah sakit sebesar $ 12
miliar per tahun.3 Angka kematian 30 hari untuk pasien dengan GGA lebih tinggi
daripada kanker payudara, kanker prostat, gagal jantung, dan diabetes digabungkan.
GGA juga erat terkait dengan penyakit ginjal kronis (chronic kidney disease, CKD):
pasien dengan GGA berada pada risiko yang lebih besar untuk mengalami CKD, dan
sebaliknya, pasien dengan CKD berada pada risiko yang lebih besar untuk
mengembangkan GGA.4 Baik GGA dan CKD sekarang dianggap sebagai bagian dari
sindrom di mana masing-masing berada di ujung spektrum penyakit ginjal.
Mengingat semua elemen ini, penyakit ginjal sekarang dapat dianggap sebagai beban
kesehatan global yang signifikan.5,6

Pada pasien di unit perawatan intensif (intensive care unit, ICU), bedah mayor
adalah yang paling sering dilaporkan etiologi kedua dari GGA (SA-GGA).

Definisi GGA

GGA didefinisikan dan dikelompokan menjadi 3 tingkat keparahan dengan meninjau


peningkatan SC atau periode oliguria (Tabel 1).2 Pembalikan cepat GGA
didefinisikan dengan durasi ≤48 jam dan penyakit ginjal akut oleh sebuah episode
GGA yang berlangsung antara 7 dan 90 hari.7 Keterbatasan definisi ini termasuk
penggunaan konsentrasi SC dasar (Tabel 2). Dalam bedah elektif, ini dapat dinilai
dengan pengambilan darah pra bedah . Namun, dalam kasus darurat atau trauma,
nilai kreatinin dasar yang mewakili fungsi ginjal terbaru tidak selalu tersedia.
Perhitungan kembali dengan modifikasi diet dalam persamaan penyakit ginjal untuk
penilaian estimasi laju filtrasi glomerulus (Glomerular Filtration Rate, GFR) dapat
digunakan untuk memperkirakan SC awal untuk pasien tanpa CKD.8 ini perkiraan
hitam dihitung dari dasar SC yang mungkin dihitung berlebih atau dihitung kurang
GGA tahap 1, tetapi tidak mungkin salah untuk tahap 2 atau 3.9 Penurunan benar
fungsi ginjal dapat dinilai meragukan karena peningkatan dari SC dapat tumpul oleh
penurunan produksi kreatinin pada pasien sakit kritis atau pengenceran sebagai
konsekuensi dari resusitasi cairan.

Tabel 1. Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global, Diagnosis, dan Sistem


Grading untuk GGA

(1) GGA didefinisikan dengan peningkatan serum kreatinin atau penurunan output urin: Dalam
peningkatan kreatinin serum ≥0,3 mg / dL (26,5 µmol / L) ) dalam 48 jam atau peningkatan kreatinin
serum dengan ≥1,5 kali lipat di atas rata-rata, diketahui atau diasumsikan telah terjadi dalam 7 hari,
atau volume urin <0,5 mL / kg / jam selama 6 jam. (2) keparahan GGA dipentaskan oleh yang
terburuk baik perubahan kreatinin serum atau penurunan output urin.

Singkatan: GGA, gagal ginjal akut; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; RRT, terapi
penggantian ginjal.

Epidemiologi GGA

Dalam studi multisenter GGA di seluruh dunia, insidensi GGA dalam minggu
pertama setelah masuk ICU adalah 52% pada pasien yang dirawat setelah bedah
elektif dan 56% setelah bedah darurat. Angka ini dibandingkan dengan 62% pasien
di ICU medis dan insiden keseluruhan 57%.10

Mengingat etiologi heterogen dan multifaktorial GGA dan variasi luas dalam faktor
risiko yang berhubungan dengan pasien, perkiraan kejadian sangat bervariasi. Dalam
bedah kardio, meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa GGA memiliki tingkat rata-
rata 22%, dengan tingkat keparahan GGA tahap 1 yang sangat rendah dan
penggunaan terapi penggantian ginjal (renal replacement therapy, RRT) pada 3%
pasien.11

Tabel 2. Strategi untuk Mendiagnosis dan Mencegah / Mengobati GGA

Singkatan GGA: AKI, acute kidney injury; FDA, Food and Drug Administration; IGFBP7, insulin-
like growth factor-binding protein 7; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes; RIPC,
remote ischemic preconditioning; RRT, renal replacement therapy; TIMP2, tissue inhibitor of
metalloproteinases 2.

Dalam bedah abdomen, kejadian yang dilaporkan bervariasi dari 6,7% menjadi
39,3%.12

Beberapa database administrasi besar menunjukkan peningkatan bermakna dari


insiden GGA. Temuan ini dapat dijelaskan dengan pengkodean administrasi ambang
batas yang lebih baik dan lebih rendah yang untuk indikasi RRT. Namun, mengingat
perubahan profil pasien yang dirawat di rumah sakit yang semakin tua, lebih lemah,
dan memiliki lebih banyak komorbiditas, hal ini kemungkinan besar juga
mencerminkan peningkatan yang benar.13–16

Hasil Pasien

GGA berkaitan dengan hasil pasien yang lebih buruk, seperti peningkatan lama rawat
di ICU dan rumah sakit dan kematian di rumah sakit. Hubungan ini tetap bahkan
setelah penyesuaian untuk kovariat, dengan peningkatan bertahap risiko kematian
dengan meningkatnya tingkat keparahan GGA.10,17,18 Ini dapat dijelaskan dengan
efek merugikan GGA pada organ lain yang didominasi dan dimediasi oleh perubahan
inflamasi.19 GGA juga dikaitkan dengan hasil pasien jangka panjang yang buruk.
Dalam sebuah penelitian pada pasien dengan GGA yang diobati dengan RRT,
kematian 5 tahun dari 90-hari yang selamat adalah 30%.20 Sama dengan
kelangsungan hidup di rumah sakit, ada juga penurunan bertahap dari kelangsungan
hidup jangka panjang dengan meningkatnya tingkat keparahan GGA.21-25

Meskipun efek akut GGA pada hasil pasien dapat dijelaskan dari efek fungsi organ
yang jauh, efek pada hasil jangka panjang lebih sulit untuk dijelaskan. Sebagian
besar korban GGA memiliki bukti CKD, seperti yang ditunjukkan oleh perkiraan
GFR atau proteinuria yang menurun.20 Efek ini bahkan lebih jelas pada pasien yang
sudah memiliki CKD sebelum perkembangan GGA. Beberapa penelitian kohort
besar menunjukkan bahwa orang yang selamat dari GGA memiliki peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular seperti infark miokard, gagal jantung, dan stroke.26–28

PATOFISIOLOGI
GGA adalah sindrom klinis nonspesifik yang didefinisikan oleh hilangnya GFR
dengan cepat.29,30 Bahkan GGA perioperatif termasuk beberapa sindrom yang
berbeda (Gambar 1), dan terapi yang tepat dapat bervariasi secara luas.
Untuk mendukung diagnosis klinis dan memfasilitasi studi, GGA diklasifikasikan
berdasarkan kriteria klinis dan laboratorium tertentu.2 Namun, GGA adalah diagnosis
klinis, dan kriteria ini tidak mendefinisikannya dengan cara yang sama bahwa
perubahan EKG dan troponin tidak mendefinisikan infark miokard. Azotemia dan
oliguria merupakan indikasi patologi serta respon normal ginjal terhadap penurunan
volume ekstraseluler atau penurunan vaskularisasi ginjal. Faktanya, output urine
“normal” dan GFR dalam menghadapi penurunan volume sebenarnya akan
menunjukkan disfungsi ginjal. Dengan demikian, perubahan output urin dan GFR
tidak diperlukan dan tidak cukup untuk diagnosis patologi ginjal.31 Namun, mereka
berfungsi sebagai tulang punggung bagi kriteria diagnostik kami yang ada2 — daftar
periksa atau alat serupa dapat membantu dalam kasus-kasus sulit.32 Individu yang
sehat, terutama dewasa muda, memiliki cadangan ginjal33,34 dan dapat kehilangan
lebih dari setengah fungsi ginjal mereka sebelum perubahan SC.

Patogenesis GGA perioperatif

Taksonomi tradisional GGA berdasarkan lokasi pseudo-anatomi (pra, intra, dan post)
dalam referensi ke ginjal terlalu sederhana dan telah memberikan cara untuk
"paradigma GGA" spesifik,29 termasuk hepatorenal,35 cardiorenal,11 nefrotoksik,36
sepsis,37 dan obstruksi traktus urinarius. Semua sindrom ini memiliki patofisiologi
dan perawatan yang unik dan mungkin juga memiliki tanda tangan molekuler yang
berbeda.38 Pembedahan dapat melukai ginjal dalam beberapa cara, dan pasien bedah
dapat terkena sejumlah rangsangan berbahaya pada periode perioperatif (Gambar 1).
Untuk perawatan, berbagai sindrom ini perlu dipertimbangkan secara terpisah
daripada disatukan sebagai 1 penyakit. Kadang-kadang, terapi akan bertentangan
secara diametral.30

Sebagai contoh, apakah pasien dengan GGA akan mendapat manfaat dari pemberian
cairan, diuresis, atau tidak? Jawabannya tergantung pada apakah pasien memiliki
fisiologi kardiorenal dari gagal jantung akut dekompensata di mana jawabannya
biasanya diuresis atau syok septik dan di mana penggunaan cairan yang bijaksana
diperlukan (tetapi penggunaan cairan lebih lanjut tidak akan membantu) atau GGA
nefrotoksik di mana kedua cairan dan diuretik mungkin berbahaya. Sindrom GGA
perioperatif termasuk hemodinamik-, nefrotoksik-, pola molekuler terkait kerusakan
(DAMP) -induksi peradangan dan obstruksi (Gambar 1).29

Gambar 1. Sindrom GGA perioperatif. Mekanisme utama gagal ginjal akut dalam
pengaturan perioperatif. ACEi indicates angiotensin-converting enzyme inhibitor;
AKI, acute kidney injury; ARB, Angiotensin II receptor blockers; HMGB1,
High-Mobility-Group-Protein B1; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug.

GGA Hemodinamik

Bedah dapat menyebabkan hipovolemia, anestesi dapat menyebabkan venodilasi, dan


ventilasi tekanan positif dapat merusak vena kembali ke jantung — semua 3 preload
reduksi. Anestesi juga dapat mengurangi tonus arteri, lebih lanjut mengurangi
tekanan perfusi. Dokter biasanya dikondisikan dengan baik untuk menanggapi
ancaman ini. Namun, hemodinamik sisi kanan sangat penting juga. Dalam bedah
kardio, jantung kanan dapat dikompromikan dari kardioplegia. Dalam bedah toraks,
tekanan pleura tinggi dapat meningkatkan “tekanan balik” vena pada berbagai organ,
termasuk hati dan ginjal. Dalam bedah abdomen, tekanan tinggi mungkin di perut.
Dalam semua kasus ini, tekanan vena yang tinggi dapat melukai ginjal dengan
menyebabkan statis di dalam organ yang tidak dapat berkembang. Ini juga dapat
mengganggu perfusi, terutama jika tekanan darah arteri tidak meningkat untuk
memperhitungkan hilangnya tekanan perfusi. Oleh karena itu, cairan intravena yang
berlebihan dapat berkontribusi pada GGA, tetapi pengelolaan cairan yang terlalu
ketat juga dapat merugikan ginjal.39

GGA terinduksi DAMP

Konsekuensi lain dari perubahan hemodinamik adalah efek berkurangnya perfusi


jaringan di organ-organ terpencil (misalnya otot). Berbagai molekul dilepaskan
selama iskemia-reperfusi, termasuk mioglobin, asam urat, dan HighMobility-Group-
Protein B1 (HMGB1). Molekul-molekul ini berada dalam kelas DAMP yang dapat
memberi sinyal melalui reseptor pengenalan pola termasuk reseptor Toll-like seperti
reseptor Toll-like 4.37 Cedera jaringan karena trauma atau pembedahan itu sendiri
juga dapat melepaskan DAMP ke dalam sirkulasi. Memang, bahkan iskemia ringan-
reperfusi lengan dapat menghalangi pelepasan HMGB1 ke dalam sirkulasi dengan
memicu respon stres di ginjal.40 Bedah kardio dikaitkan dengan GGA, dan upaya
seperti menghindari bypass kardiopulmonal tampaknya mengurangi risiko GGA.
Dalam percobaan hampir 3000 pasien, bedah kardio "off-pump" mengurangi risiko
GGA (17,5% vs 20,8%; risiko relatif, 0,83; 95% interval kepercayaan [CI], 0,72-
0,97, P = 0,01) dibandingkan teknik standar menggunakan bypass kardiopulmonal.41
Selainhemodinamik efek dari bypass kardiopulmonal, sering ada hemolisis, dan
hemoglobin bebas plasma juga dapat berfungsi sebagai DAMP.

inflamasi
Pembedahan dan proses penyembuhan yang mengikuti adalah penyebab radang yang
diketahui. Mediator inflamasi seperti tumor necrosis factor-α serta aktivasi sel
efektor imun yang bersirkulasi dapat melukai ginjal. bypass kardiopulmonal juga
menginduksi peradangan. Sepsis menghasilkan peradangan sistemik yang mendalam
dan juga terkait dengan pelepasan pola molekuler terkait patogen yang memberi
sinyal melalui beberapa reseptor yang sama.37

GGA Nefrotoksik

GGA Nefrotoksik adalah kondisi yang sangat umum pada populasi ini, dan
tampaknya cukup mudah untuk melakukan perubahan.42 Goldstein43 di Rumah Sakit
Anak Cincinnati telah memelopori upaya untuk mengurangi nefrotoksisitas dengan
mengidentifikasi pasien secara elektronik. Antibiotik dapat nefrotoksik baik langsung
(misalnya, aminoglikosida) dan tidak langsung. Nefritis interstitial alergi, misalnya,
dapat terjadi bahkan pada pasien yang tidak menunjukkan tanda-tanda alergi lainnya.
Antibiotik juga membunuh bakteri, dan beberapa melepaskan lebih banyak produk
sel bakteri (misalnya endotoksin) ke dalam sirkulasi daripada yang lain. Pola-pola
molekuler yang berhubungan dengan patogen ini dapat secara langsung melukai
ginjal atau berkontribusi terhadap inflamasi sistemik.44 cairan tertentu juga dapat
berkontribusi untuk GGA.45,46

Pati hidroksietil telah dikaitkan dengan GGA dan penurunan kelangsungan hidup
pada pasien dengan sepsis berat.45 Meskipun hasil ini tidak dikonfirmasi dalam
percobaan yang lebih besar,47 paparan kurang, dan masih ada beberapa bukti
toksisitas ginjal, meskipun hanya di tingkat RRT akut. Saline meningkatkan tingkat
kerusakan ginjal (kematian, dialisis, atau disfungsi ginjal persisten) pada pasien sakit
kritis dan tidak kritis.48,49

Obstruksi Saluran Kemih

Pembedahan kolorektal, urologis, dan ginekologis sering dikaitkan dengan retensi


urin, meskipun obstruksi biasanya tidak lengkap. Retensi urin terkait obat juga
merupakan risiko. Cedera pada ureter selalu merupakan komplikasi potensial, dan
cedera unilateral dapat dengan mudah hilang. Malfungsi atau salah penempatan
kateter Foley atau penyumbatan kateter juga dapat menyebabkan obstruksi.

OLIGURIA DALAM PENGATURAN PERIOPERATIF

Oliguria dengan sendirinya mungkin merupakan respons yang tepat pada pasien
dengan deplesi volume intravaskular atau hipovolemia. Pada pasien ini, ekspansi
volume yang cukup dengan kristaloid yang tepat (nonhyperchloremic) atau koloid
harus membalikkan proses. Namun, oliguria juga bisa maladaptif dalam pengaturan
gagal jantung kongestif, penyakit hati stadium akhir dengan asites, dan tubular
necrosis akut / GGA dengan volume yang berlebihan. Dalam pengaturan ini, ginjal
tidak mampu memberikan natriuresis yang sesuai mungkin karena statis ginjal dalam
pengaturan peningkatan tekanan vaskular sisi kanan atau aktivitas hormon
antidiuretik (ADH). Menentukan sumber yang mendasari oliguria mungkin dapat
menyebabkan peningkatan status volume dan akhirnya meningkatkan fungsi ginjal.

Pada penelitian sebelumnya, keluaran urin yang terisolasi berdasarkan GGA telah
terbukti lebih sering tetapi terkait dengan hasil buruk yang kurang parah
dibandingkan berbasis SCR yang terisolasi GGA.50-53 Dalam penelitian kohort
retrospektif yang mengamati orang dewasa tanpa penyakit ginjal stadium akhir yang
menjalani bedah mayor nonkardiak, 4229 subjek memiliki pengukuran kreatinin dan
urin yang cukup (UOP) untuk analisis.50 Menambahkan UOP ke GGA berbasis SC
meningkatkan insiden GGA dari 8% menjadi 60%. Dalam analisis yang disesuaikan,
3tahap GGA berbasis UOP dikaitkan dengan 2,84 (1,41-5,70) peningkatan
kemungkinan mortalitas 30 hari dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki
GGA, tetapi ini kurang dibandingkan dengan mereka yang memiliki GGA berbasis
SCR stadium 3 (5,00). [1,65–15,17]) dan mereka dengan kombinasi UOP- dan SC
stadium 3 (7,85 [2,76–22,33]). Namun, Mizota et al54 mempublikasikan studi pusat
tunggal yang menunjukkan bahwa pada 320 donor hidup untuk transplantasi hepar,
12% memiliki GGA berbasis SCR, 22% memiliki perubahan UOP, dan 28%
memiliki GGA berdasarkan kedua kriteria. Mereka menunjukkan secara signifikan
lebih lama ICU dan rumah sakit tetap pada mereka dengan GGA berbasis UOP yang
terisolasi dibandingkan dengan GGA berbasis SCR. Studi-studi ini menyoroti bahwa
oliguria sering terjadi pada periode perioperatif dan dikaitkan dengan dampak yang
merugikan.

Oliguria biasanya disebabkan oleh deplesi volume intravaskular atau hipoperfusi


sistemik berkepanjangan, keduanya diyakini menyebabkan penurunan perfusi ginjal
dan mengakibatkan penurunan beban yang disaring dan produksi urin. Namun,
oliguria juga dapat terjadi pada pengaturan pelepasan ADH serta adanya peningkatan
sekresi aldosteron.55,56 Dalam pengaturan perioperatif, pelepasan ADH dapat berasal
dari berbagai rangsangan nonrenal, termasuk nyeri, mual, dan jenis pembedahan
(neurologis atau sebaliknya).56,57 Terlepas dari sumbernya, oliguria di ICU telah
menunjukan peningkatan mortalitas.51,52,58 Dalam tinjauan sistematis dan meta-
analisis, Prowle dan rekan kerja59 menyelidiki kejadian GGA perioperatif setelah
bedah abdomen. Meskipun mereka tidak memisahkan GGA berbasis UOP dari GGA
berbasis SCR, mereka menunjukkan bahwa GGA terjadi pada 13,4% pasien (dari 8
penelitian dan 82,514 pasien) dan dikaitkan dengan 12,6 kali lipat (95% CI, 6,8-23,4)
peningkatan risiko relatif mortalitas perioperatif jangka pendek.59

Keseimbangan cairan Intraoperatif dan UOP

Dampak manajemen cairan pada GGA dan UOP dalam pengaturan perioperatif telah
diteliti. Pemikiran yang berlaku yang adalah bahwa ekspansi volume dapat
menyebabkan perbaikan hemodinamik dan perfusi ginjal dan akibatnya lebih banyak
UOP dan mungkin sedikit GGA. Secara historis, dalam 2 uji coba terkontrol secara
terpisah yang menyelidiki pemberian cairan terbatas pada strategi cairan intravena
versus cairan-liberal, bukti menunjukkan bahwa strategi cairan-liberal menyebabkan
rawat inap rumah sakit lebih lama tinggal dan lebih banyak komplikasi
perioperatif.60,61 Namun, penelitian ini tidak menunjukkan perbedaan dalam GGA.
Menilai atau melaporkan hasil berbasis UOP.

Baru-baru ini, 2 uji coba terkontrol secara acak kecil menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam UOP intraoperatif pada pasien yang diacak untuk liberal (8-10 mL /
kg / jam) dibandingkan dengan strategi cairan restriktif (2-4 mL / kg / jam).62,63
Kedua studi terpisah pada 107 pasien yang menjalani bedah bariatrik laparoskopi
dan 102 pasien yang menjalani bedah thoracoscopic video tidak menunjukkan
perbedaan pada UOP intra bedah dan tingkat GGA pasca operasi pada pasien yang
menerima jari laktat.62,63 Beberapa telah berhipotesis bahwa kurangnya dampak pada
hasil UOP dan GGA adalah karena perubahan distribusi dan penghapusan cairan
intravena dalam pengaturan prosedur laparoskopi. Perubahan ini menyebabkan
pemberian cairan yang cepat (misalnya, sebagai bagian dari strategi cairan-liberal)
dan mungkin lebih tidak responsif terhadap diuretik serta menyebabkan peningkatan
edema perifer.64

Namun, hasil dari penelitian yang lebih kecil ini tidak terbukti dalam uji coba
internasional prospektif multisenter baru-baru ini yang mengamati 3000 pasien yang
memiliki peningkatan risiko untuk komplikasi yang menjalani pembedahan abdomen
besar dan yang secara acak menerima baik cairan-liberal atau cairan-restriktif.
strategi dalam 24 jam pertama pasca operasi (Terapi Cairan Oput Versus Liberal
untuk percobaan Bedah Abdominal Mayor).39 Sebanyak 1490 pasien di lengan
restriktif menerima median (kisaran interkuartil) 3,7 (2,9-4,9) L dibandingkan
dengan 6,1 ( 5.0–7.4) L dalam kelompok liberal, dan ini menyebabkan peningkatan
angka oliguria intraoperatif dan UOP intraoperatif yang lebih rendah pada kelompok
restriktif (250 [144– 440] vs 350 [200–600]; P <.001). Selain berdampak UOP
perioperatif, ada peningkatan tingkat KDIGO SC berbasis GGA di kelompok yang
terbatas (26,4% vs 19,0% pada kelompok liberal; P <0,001). Lebih khusus lagi,
pasien dalam kelompok restriktif dua kali lebih mungkin untuk mengalami GGA
stadium 2 atau 3 dibandingkan dengan mereka yang di lengan liberal (rasio odds
[OR], 2,02; 95% CI, 1,43-2,85; P <0,001). Akhirnya, 0,9% dari kelompok yang
membatasi membutuhkan RRT dibandingkan dengan 0,3% dari kelompok liberal
(rasio hazard, 3,27; 95% CI, 1,01-13,8; P = 0,048).39 Data yang muncul ini menunjuk
pada bahaya pot87ensial dari pembatasan volume pada fungsi ginjal perioperatif dan
dapat membantu memandu dokter masa depan dalam hal keseimbangan dalam
menemukan status volume optimal.

Sebelum penyelidikan skala besar ini, hanya ada beberapa penelitian kohort
retrospektif yang mempublikasikan data tentang interaksi antara UOP intraoperatif
dan GGA pasca operasi.65,66 Mizota et al66 menerbitkan penelitian kohort retrospektif
pusat tunggal dari 3560 pasien yang menjalani pembedahan abdomen dan
menyelidiki beberapa ambang oliguria intraoperatif untuk menentukan hubungan
mereka dengan GGA pasca operasi. Setelah mengeluarkan semua pasien yang
menerima diuretik intraoperatif (furosemide, peptida natriuretik atrium pada
manusia, atau manitol), mereka menunjukkan bahwa pasien dengan UOP antara 0,3
dan 0,5 mL / kg / jam tidak memiliki peningkatan risiko GGA pasca operasi (OR
yang disesuaikan, 1,37; 95% CI, 0,88-2,13, P = 0,160). Namun, UOP intraoperatif
<0,3 mL/kg/jam (yang terjadi pada 11,3% dari kelompok) secara independen terkait
dengan 2,65 kali lipat (1,77 hingga 3,97 kali lipat) peningkatan kemungkinan GGA
pasca operasi (P <0,001). 66 Efek ini hadir di berbagai subkelompok, termasuk
mereka yang melakukan dan tidak menerima bedah laparoskopi dan mereka dengan
dan tanpa 10 mL/kg kehilangan darah intraoperatif dan di beberapa jenis pembedah
an. Sementara cutoff data / novel ini perlu divalidasi lebih lanjut (misalnya, dalam
kohor lain seperti Terapi Larutan Restriktif Versus Liberal Versus Liberal untuk
Bedah Perut Mayor), masih harus dilihat apakah 0,3 mL / kg / jam adalah ambang
yang lebih baik untuk prediksi GGA pasca operasi dan efek samping lainnya.
Namun, ini sejalan dengan data yang muncul yang menunjukkan bahwa pemantauan
intensif UOP pada pasien rawat inap (didefinisikan sebagai tidak ada kesenjangan
dalam data output urin selama> 3 jam) mengarah pada deteksi GGA yang meningkat,
penurunan kejadian kelebihan cairan, dan peningkatan angka kelangsungan hidup
pada mereka yang menderita GGA.51 Dengan demikian, kami mengantisipasi studi
masa depan untuk mencoba untuk menyeimbangkan manfaat dari strategi cairan
liberal pasca operasi dengan risiko kelebihan beban volume dan untuk menentukan
strategi resusitasi yang optimal untuk mencegah oliguria pasca operasi dan resultan
GGA.

Tes Stres Furosemide

Mayoritas kerja ini sebelumnya berfokus pada keseimbangan cairan dan pemantauan
output urin selama operasi untuk memprediksi GGA. Baru-baru ini, beberapa
penelitian telah menyelidiki respon UOP ginjal terhadap dosis furosemide yang di
protokol untuk memprediksi hasil yang merugikan dalam pengaturan awal GGA (tes
stres furosemid).67–70 Furosemide adalah agen ideal untuk menginterogasi fungsi
ginjal karena memerlukan beberapa aspek nefron agar utuh. Pada pengiriman ke
ginjal melalui sirkulasi sistemik, furosemide diangkut dari sisi basolateral tubulus
proksimal melalui sel-sel tubular dan ke ruang kemih melalui transport anion
organik.71 Setelah itu, diperlukan fungsi hulu koloid Henle yang berfungsi tebal, di
mana ia bertindak pada saluran natrium, kalium 2 klorida, menghasilkan ekskresi
natrium meningkat dan peningkatan output urin. Akhirnya, diperlukan nefron distal
utuh dan mengumpulkan duktus untuk mempertahankan diuresis.

Awalnya, Chawla et al67 menunjukkan bahwa UOP kumulatif 2 jam setelah 1 atau
1,5 mg / kg furosemid intravena pada pasien di euvolemik atau hipervolemik ICU
dengan stadium 1 atau 2 GGA menyediakan area di bawah kurva (AUC; SE) sebesar
0,87. (0,09) untuk prediksi pengembangan ke tahap 3 GGA. Sejumlah <200 mL urin
dalam 2 jam pertama setelah tantangan furosemide memberikan sensitivitas 87% dan
spesifisitas 84% untuk perkembangan ke tahap 3. Sementara temuan penelitian ini
telah direplikasi pada pasien medis campuran serupa lainnya di bedah ICU, penulis
dari 2 penelitian lain menggunakan versi retrospektif yang dimodifikasi dari konsep
ini untuk menyelidiki kemampuan respon furosemide untuk memprediksi hasil
GGA.69,72 Dalam investigasi retrospektif pada bayi yang menjalani bedah kardio,
mereka menunjukkan bahwa bahkan setelah mengoreksi dampak keseimbangan
cairan pada SCyang menurunkan UOP setelah tantangan furosemide memprediksi
GGA pasca operasi dengan AUC 0,74 pada 2 jam tetapi 0,77 pada 6 jam .72 Titik
waktu 6 jam ini mirip dengan temuan yang diterbitkan oleh McMahon et al70 yang
menunjukkan UOP 6 jam setelah dosis tunggal 100 mg furosemid intravena
menyediakan AUC 0,85 untuk pengembangan fungsi graft yang tertunda pada orang
dewasa yang meninggal. transplantasi ginjal donor. Dengan demikian, sementara ada
banyak data yang terakumulasi tentang manfaat prognostik dari stress tes furosemide,
masih memerlukan penyelidikan prospektif lebih lanjut di beberapa jenis pasien
bedah.

PENCEGAHAN GGA

output Urin dan SC, 2 biomarker fungsional, berubah sangat terlambat selama
terbetuknya GGA dan memiliki keterbatasan tertentu (Tabel 2). Meskipun baru-baru
ini diterbitkan bukti menunjukkan hubungan antara output urin rendah dan hasil yang
merugikan pada pasien pediatrik73 dan orang dewasa,52 output urin tidak dapat
digunakan untuk mendeteksi kerusakan ginjal. Perubahan SC hanya menjadi nyata
setelah 50% dari massa ginjal hilang, yang mengarah ke penurunan GFR. Perubahan
sementara tidak dapat terdeteksi, meskipun kerusakan telah terjadi. Oleh karena itu,
pekerjaan ekstensif telah mengidentifikasi biomarker kerusakan baru yang
mendeteksi kerusakan ginjal sebelum penurunan fungsional (peningkatan sCr dan /
atau penurunan output uriner) terjadi (Tabel 2).74-76

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kerusakan biomarker GGA dapat mendeteksi


kerusakan ginjal tanpa kehilangan fungsi.74,75 Berdasarkan penelitian ini, istilah
"GGA subklinis" diperkenalkan (Gambar 2).
Bypass kardiopulmonal, trauma bedah, atau kejadian berbahaya lainnya dapat
memicu produksi dan pelepasan DAMP, mediator proinflamasi, dan kemungkinan
biomarker stres tubular awal. Aspek yang berbeda dari fungsi ginjal dan mekanisme
cedera yang berbeda dicerminkan oleh biomarker yang berbeda. Mereka mampu
mendeteksi GGA lebih awal dan mungkin mengidentifikasi etiologi yang mendasari.
Namun, sebelum menerapkan biomarker ini ke dalam praktek sehari-hari, beberapa
masalah harus ditangani, termasuk sensitivitas rendah terkait dengan heterogenitas
etiologi GGA dan spesifisitas rendah terkait dengan penyebab ekstrarenal untuk
fluktuasi tingkat biomarker.77 Kinerja biomarker GGA sangat baik ketika gagal
ginjal yang terdefinisi dengan baik diperiksa.78 Namun, pada populasi pasien
heterogen dengan onset variabel dan penyebab gagal ginjal, kinerja biomarker
berkurang. Untuk meningkatkan ketahanan kinerja prediksi GGA, konsep "angina
ginjal" diperkenalkan. Konsep ini menggabungkan kondisi klinis dengan
komorbiditas dan biomarker. Pengukuran biomarker pada pasien dengan profil risiko
tertentu sangat meningkatkan nilai prediktif negatif dari penanda.79

Berbagai intervensi telah diselidiki untuk mencegah perkembangan GGA, tetapi


hanya sedikit yang telah mencapai hasil yang menjanjikan.

Kontrol Hemodinamik

Mekanisme autoregulasi mengontrol aliran darah ginjal dalam berbagai tekanan


untuk mempertahankan GFR yang stabil. Faktor dan penyakit yang berbeda,
termasuk hipertensi, penyakit ginjal, dan bedah mayor, dapat mengganggu
autoregulasi ginjal, yang menyebabkan iskemia dan gagal ginjal.80 Mengurangi
aliran darah ginjal menyebabkan hipoksia ginjal, peradangan, dan fibrosis, yang
menyebabkan disfungsi mikrovaskular pada kondisi berkompromi hemodinamik.80,81
Pada pasien yang sakit akut, iskemia ginjal merupakan faktor GGA patogenetik yang
paling sering dan penting.82 Episode hipotensi berkepanjangan pada periode
intraoperatif dapat menurunkan perfusi ginjal, sehingga GGA pada pasien dengan
autoregulasi terganggu. Sebuah penelitian retrospektif termasuk 5127 pasien yang
83

menjalani bedah noncardiac mengamati GGA ketika tekanan arteri rata-rata intra
operasi adalah <60 mm Hg selama> 20 menit dan <55 mm Hg selama> 10 menit
(OR yang disesuaikan, 2,34; 95% CI, 1,35-4,05). .84 Berdasarkan data ini, durasi
episode hipotensi harus dijaga sependek mungkin (Tabel 2).84 Rekomendasi umum
untukrata-rata yang cukup tekanan arteritidak tersedia. Namun, percobaan yang baru-
baru ini diterbitkan menunjukkan bahwa kontrol tekanan darah individual pada
periode perioperatif dapat mengurangi terjadinya GGA.85 Mengoptimalkan situasi
hemodinamik diperlukan pada pasien yang berisiko tinggi untuk pengembangan
GGA karena sudah diketahui bahwa baik hipotensi dan hipertensi dapat berdampak
negatif pada mikrosirkulasi ginjal pada pasien dengan autoregulasi ginjal yang
terganggu.

Cairan
Tujuan utama dari resusitasi volume adalah pembentukan kembali situasi
hemodinamik yang stabil dan perfusi organ.86 Beberapa penelitian pada pasien sakit
kritis menunjukkan bahwa kelebihan volume berhubungan dengan edema organ,
yang menyebabkan perkembangan GGA dan memburuknya GGA yang sudah ada
sebelumnya.58,87 Karena kelebihan cairan dan oliguria pada pasien sakit kritis dengan
GGA yang sudah ada sebelumnya, manajemen cairan sangat menantang.
Hipovolemia dan hipervolemia pada pasien sakit kritis meningkatkan morbiditas
serta mortalitas. Namun, penggunaan diuretik intraoperatif hanya dapat
direkomendasikan untuk mengelola kelebihan cairan yang berat dan bukan untuk
mencegah GGA.2 Pada pasien dengan disfungsi ginjal yang sudah ada sebelumnya,
hubungan antara penggunaan dan dosis diuretik dan pengembangan GGA ada.88
Jumlah dan jenis cairan bersama-sama memainkan peran penting. Sejumlah besar
saline 0,9% menyebabkan asidosis hiperkloremik dan vasokonstriksi ginjal dan
meningkatkan risiko GGA (Tabel 2).89–91 Selanjutnya, penggunaan strategi solusi
berbasis garam menghasilkan insidensi GGA pasca operasi yang lebih tinggi
daripada penggunaan strategi cairan chloriderestrictive.92 Percobaan yang baru-baru
ini diterbitkan menunjukkan bahwa penggunaan saline pada pasien sakit kritis
menghasilkan tingkat yang lebih tinggi dari hasil gabungan dari kematian karena
penyebab apa pun, disfungsi ginjal persisten, atau RRT dibandingkan penggunaan
kristaloid seimbang.48,93 Oleh karena itu, penggunaan seimbang kristaloiddan kontrol
perioperatif yang memadai memastikan stabilitas hemodinamik direkomendasikan.

Gambar 2. GGA Subklinis: kerusakan tanpa kehilangan fungsi. Diagnosis GGA


berdasarkan penanda kerusakan (biomarker baru) dan fungsional (SC). Penggunaan
biomarker kerusakan memungkinkan deteksi kerusakan ginjal tanpa kehilangan
fungsi (GGA subklinis). GGA menunjukkan gagal ginjal akut; SCr, serum
kreatinin.
Prakondisi Iskemia jarak jauh

Remote preconditioning iskemik (RIPC) adalah teknik sederhana untuk memberikan


perlindungan organ. Hal ini dipicu oleh episode singkat iskemia dan reperfusi
transien, dan efek protektif tidak terbatas pada organ atau jaringan yang menerima
stimulus prekondisi tetapi juga dapat dilacak pada organ jarak jauh.
Karena tingkat metabolisme ginjal yang tinggi dan anatomi pembuluh darah yang
kompleks, sangat rentan terhadap cedera iskemia reperfusi.94 Dengan demikian,
RIPC berspekulasi menjadi prosedur yang efektif untuk memicu perlindungan
endogen terhadap kerusakan iskemik ginjal. Metode yang khas untuk menginduksi
RIPC adalah dengan meletakkan manset tekanan darah di sekitar lengan dan
mengembangkan manset hingga 50 mmHg di atas tekanan darah sistolik untuk
menginduksi iskemia. Setelah titik waktu tertentu (biasanya 5 menit), manset
mengempis dan reperfusi jaringan diperbolehkan. Siklus ini diulang beberapa kali.
Sampai saat ini, mekanisme yang mendasari RIPC tidak sepenuhnya dijelaskan.
Bukti menunjukkan bahwa RIPC mengarah pada pelepasan DAMP, yang kemudian
berikatan dengan reseptor pengenalan pola pada permukaan sel epitel tubular ginjal,
memperkenalkan episode singkat penangkapan siklus sel melalui pelepasan penanda
alarm. 95

Beberapa uji klinis menunjukkan bahwa RIPC dapat mengurangi terjadinya GGA
setelah operasi (Tabel 2),96,97 sedangkan yang lain tidak menunjukkan efek.98,99 Hasil
uji coba yang berbeda sulit untuk dibandingkan karena penggunaan titik akhir yang
berbeda dan heterogenitas desain percobaan dan populasi pasien. Namun, penting
untuk dicatat bahwa beberapa obat (misalnya, propofol, sulfonamide) mengurangi
efek protektif RIPC. Meskipun hasil yang bertentangan ada, RIPC harus
dipertimbangkan sebagai tindakan pencegahan karena tidak memaksakan biaya
tambahan, mudah diterapkan, dan tidak terkait dengan komplikasi.

KDIGO
Pedoman KDIGO mengusulkan untuk menerapkan serangkaian tindakan pencegahan
pada pasien yang berisiko tinggi untuk GGA. Bundel ini terdiri dari pemeliharaan
status volume dan tekanan perfusi, pemantauan SCr dan output urin, penghentian dan
penghindaran agen nefrotoksik, penggunaan alternatif untuk agen kontras radio,
pemeliharaan normoglikemia, dan pemantauan hemodinamik fungsional. Baru-baru
2

ini, uji klinis terkontrol secara tunggal-pusat (Prevaki) menunjukkan bahwa


penerapan pedoman KDIGO yang dipandu oleh biomarker dibandingkan dengan
perawatan standar secara signifikan menurunkan kejadian GGA pada pasien yang
menjalani bedah kardio (pengurangan risiko absolut, 16,6%; 95 CI) , 5.5-2.9.9; P =
0,004; Tabel 2) .100 Selain itu, percobaan pusat tunggal lainnya yang menyelidiki
pasien berisiko tinggi yang menjalani pembedahan abdomen juga menunjukkan
bahwa mengoptimalkan pasien dengan menggunakan bundel yang telah ditentukan
mengurangi terjadinya GGA moderat dan berat. GGA dan mempersingkat masa
rawat inap di ICU rumah sakit. 101

KESIMPULAN
Secara keseluruhan, mengurangi paparan nefrotoksin (termasuk garam) dapat
dianjurkan untuk semua pasien. Setelah ini, sehubungan dengan sifat heterogen
GGA, pendekatan perawatan multimodal yang kompleks, termasuk penilaian risiko
khusus, disarankan untuk mencegah dan manajemen GGA. Aplikasi perawatan
berdasarkan pedoman KDIGO tampaknya efektif pada pasien berisiko tinggi yang
dipilih menggunakan biomarker GGA.

PENGUNGKAPAN
Nama: Alexander Zarbock, MD.

Kontribusi: Penulis ini membantu melakukan tinjauan pustaka dan menyiapkan


naskah.
Nama: Jay L. Koyner, MD.

Kontribusi: Penulis ini membantu melakukan tinjauan pustaka dan menyiapkan


naskah.
Nama: Eric AJ Hoste, MD.

Kontribusi: Penulis ini membantu melakukan tinjauan pustaka dan menyiapkan


naskah.
Nama: John A. Kellum, MD.
Kontribusi: Penulis ini membantu melakukan tinjauan pustaka dan menyiapkan
naskah.
Naskah ini ditangani oleh: Jean-Francois Pittet, MD.

REFERENSI

1. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, et al; Beginning and Ending Supportive


Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Acute renal failure in
critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA. 2005;29:83–818.
2. KDIGO AKI Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney
injury. Kidney Int Suppl. 2012;2:1–138.
3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Clinical
decision support for in-hospital AKI. J Am Soc Nephrol. 2018;29:654–660.
4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic
kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med. 2014;371:58–66.
5. Eckardt KU, Coresh J, Devuyst O, et al. Evolving importance of kidney disease:
from subspecialty to global health burden. Lancet. 2013;382:158–169.
6. Lameire NH, Bagga A, Cruz D, et al. Acute kidney injury: an increasing global
concern. Lancet. 2013;382:170–179.
7. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, et al; Acute Disease Quality Initiative
Workgroup 16. Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the
Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup. Nat Rev Nephrol.
2017;13:241–257.
8. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute
renal failure—definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and
information technology needs: the Second International Consensus Conference
of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Critical Care. 2004
;8:R204–R212.
9. Závada J, Hoste E, Cartin-Ceba R, et al; AKI6 Investigators. A comparison of
three methods to estimate baseline creatinine for RIFLE classification. Nephrol
Dial Transplant. 2010;25:3911–3918.
10. Hoste EA, Bagshaw SM, Bellomo R, et al. Epidemiology of acute kidney injury
in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med.
2015;41:1411–1423.
11. Vandenberghe W, Gevaert S, Kellum JA, et al. Acute kidney injury in
cardiorenal syndrome type 1 patients: a systematic review and meta-analysis.
Cardiorenal Med. 2016;6:116–128.
12. Gameiro J, Fonseca JA, Neves M, Jorge S, Lopes JA. Acute kidney injury in
major abdominal surgery: incidence, risk factors, pathogenesis and outcomes.
Ann Intensive Care. 2018;8:22.
13. Kolhe NV, Muirhead AW, Wilkes SR, Fluck RJ, Taal MW. The epidemiology
of hospitalised acute kidney injury not requiring dialysis in England from 1998
to 2013: retrospective analysis of hospital episode statistics. Int J Clin Pract.
2016;70:330–339.
14. Waikar SS, Curhan GC, Wald R, McCarthy EP, Chertow GM. Declining
mortality in patients with acute renal failure, 1988 to 2002. J Am Soc Nephrol.
2006;17:1143–1150.
15. Xue JL, Daniels F, Star RA, et al. Incidence and mortality of acute renal failure
in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol. 2006;17:115–1142.
16. Wald R, McArthur E, Adhikari NK, et al. Changing incidence and outcomes
following dialysis-requiring acute kidney injury among critically ill adults: a
population-based cohort study. Am J Kidney Dis. 2015;65:870–877.
17. Nisula S, Kaukonen KM, Vaara ST, et al; FINNAKI Study Group. Incidence,
risk factors and 90-day mortality of patients with acute kidney injury in Finnish
intensive care units: the FINNAKI study. Intensive Care Med. 2013;39:420–428.
18. Vaara ST, Pettilä V, Kaukonen KM, et al; Finnish Acute Kidney Injury Study
Group. The attributable mortality of acute kidney injury: a sequentially matched
analysis*. Crit Care Med. 2014;42:878–885.
19. Scheel PJ, Liu M, Rabb H. Uremic lung: new insights into a forgotten condition.
Kidney Int. 2008;74:849–851.
20. Gallagher M, Cass A, Bellomo R, et al; POST-RENAL Study Investigators and
the ANZICS Clinical Trials Group. Longterm survival and dialysis dependency
following acute kidney injury in intensive care: extended follow-up of a
randomized controlled trial. PLoS Med. 2014;11:e1001601.
21. Hobson CE, Yavas S, Segal MS, et al. Acute kidney injury is associated with
increased long-term mortality after cardiothoracic surgery. Circulation.
2009;119:2444–2453.
22. Lafrance JP, Miller DR. Acute kidney injury associates with increased long-term
mortality. J Am Soc Nephrol. 2010;21:345–352.
23. Gammelager H, Christiansen CF, Johansen MB, Tønnesen E, Jespersen B,
Sørensen HT. Five-year risk of end-stage renal disease among intensive care
patients surviving dialysis-requiring acute kidney injury: a nationwide cohort
study. Crit Care. 2013;17:R145.
24. Rimes-Stigare C, Frumento P, Bottai M, et al. Evolution of chronic renal
impairment and long-term mortality after de novo acute kidney injury in the
critically ill: a Swedish multicentre cohort study. Crit Care. 2015;19:221.
25. Fuchs L, Lee J, Novack V, et al. Severity of acute kidney injury and two-year
outcomes in critically ill patients. Chest. 2013;144:866–875.
26. Hansen MK, Gammelager H, Mikkelsen MM, et al. Postoperative acute kidney
injury and five-year risk of death, myocardial infarction, and stroke among
elective cardiac surgical patients: a cohort study. Crit Care. 2013;17:R292.
27. Gammelager H, Christiansen CF, Johansen MB, Tønnesen E, Jespersen B,
Sørensen HT. Three-year risk of cardiovascular disease among intensive care
patients with acute kidney injury: a population-based cohort study. Crit Care.
2014;18:492.
28. Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL.
Association between AKI and long-term renal and cardiovascular outcomes in
United States veterans. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:448–456.
29. Kellum JA, Prowle JR. Paradigms of acute kidney injury in the
intensive care setting. Nat Rev Nephrol. 2018;14:217–230.
30. Kawano-Dourado L, Zampieri FG, Azevedo LCP, et al. LowVersus high-
chloride content intravenous solutions for critically ill and perioperative adult
patients: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg. 2018;126:513–
521.
31. Kellum JA. Acute kidney injury. Crit Care Med. 2008;36:S141–S145.
32. Kellum JA, Bellomo R, Ronco C. Does this patient have acute kidney injury?
An AKI checklist. Intensive Care Med. 2016;42:96–99.
33. Bellomo R, Kellum JA, Ronco C. Acute kidney injury. Lancet. 2012;80:76–766.
34. Fuhrman DY, Kellum JA. Biomarkers for diagnosis, prognosis and intervention
in acute kidney injury. Contrib Nephrol. 2016;187:47–54.
35. Al-Kafaji A, Naim MK, Kelum JA. Heporenal diorders. Chest. 2015;48:50–558.
36. Kane-Gill SL, LeBlanc JM, Dasta JF, Devabhakthuni S; Critical Care
Pharmacotherapy Trials Network. A multicenter study of the point prevalence of
drug-induced hypotension in the ICU. Crit Care Med. 2014;42:2197–2203.
37. Gomez H, Ince C, De Backer D, et al. A unified theory of sepsisinduced acute
kidney injury: inflammation, microcirculatory dysfunction, bioenergetics, and
the tubular cell adaptation to injury. Shock. 2014;41:3–11.
38. Huen SC, Parikh CR. Molecular phenotyping of clinical AKI with novel urinary
biomarkers. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F406–F413.
39. Myles PS, Bellomo R, Corcoran T, et al; Australian and New Zealand College of
Anaesthetists Clinical Trials Network and the Australian and New Zealand
Intensive Care Society Clinical Trials Group. Restrictive versus liberal fluid
therapy for major abdominal surgery. N Engl J Med. 2018;378:2263–2274.
40. Zarbock A, Schmidt C, Van Aken H, et al; RenalRIPC Investigators. Effect of
remote ischemic preconditioning on kidney injury among high-risk patients
undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313:2133–
2141.
41. Garg AX, Devereaux PJ, Yusuf S, et al; CORONARY Investigators. Kidney
function after off-pump or on-pump coronary artery bypass graft surgery: a
randomized clinical trial. JAMA. 2014;311:2191–2198.
42. Goldstein SL, Kirkendall E, Nguyen H, et al. Electronic health record
identification of nephrotoxin exposure and associated acute kidney injury.
Pediatrics. 2013;132:e756–e767.
43. Goldstein SL. Medication-induced acute kidney injury. Curr Opin Crit Care.
2016;22:542–545.
44. Peng ZY, Wang HZ, Srisawat N, et al. Bactericidal antibiotics temporarily
increase inflammation and worsen acute kidney injury in experimental sepsis.
Crit Care Med. 2012;40:538–543.
45. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al; 6S Trial Group; Scandinavian Critical
Care Trials Group. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in
severe sepsis. N Engl J Med. 2012;367:124–134.
46. Shaw AD, Bagshaw SM, Goldstein SL, et al. Major complications, mortality,
and resource utilization after open abdominal surgery: 0.9% saline compared to
Plasma-Lyte. Ann Surg. 2012;255:821–829.
47. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al; CHEST Investigators; Australian and
New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Hydroxyethyl starch
or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med. 2012;367:1901–
1911.
48. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al; SMART Investigators and the
Pragmatic Critical Care Research Group. Balanced crystalloids versus saline in
critically ill adults. N Engl J Med. 2018;378:829–839.
49. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al; SALT-ED Investigators. Balanced
crystalloids verss saline in nonritically ill adults. N Engl J Med. 2018;38:89–
828.
50. Quan S, Pannu N, Wilson T, et al. Prognostic implications of adding urine
output to serum creatinine measurements for staging of acute kidney injury after
major surgery: a cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:2049–2056.
51. Jin K, Murugan R, Sileanu FE, et al. Intensive monitoring of urine output is
associated with increased detection of acute kidney injury and improved
outcomes. Chest. 2017;152:972–979.
52. Kellum JA, Sileanu FE, Murugan R, Lucko N, Shaw AD, Clermont G.
Classifying AKI by urine output versus serum creatinine level. J Am Soc
Nephrol. 2015;26:2231–2238.
53. Gameiro J, Neves JB, Rodrigues N, et al. Acute kidney injury, long-term renal
function and mortality in patients undergoing major abdominal surgery: a cohort
analysis. Clin Kidney J. 2016;9:192–200.
54. Mizota T, Minamisawa S, Imanaka Y, Fukuda K. Oliguria without serum
creatinine increase after living donor liver transplantation is associated with
adverse post-operative outcomes. Acta Anaesthesiol Scand. 2016;60:874–881.
55. Rosner MH, Ronco C. Hyponatremia in heart failure: the role of arginine
vasopressin and its antagonism. Congest Heart Fail. 2010;16(suppl 1):S7–S14.
56. Ellison DH, Berl T. Clinical practice: the syndrome of inappropriate antidiuresis.
N Engl J Med. 2007;356:2064–2072.
57. Kleindienst A, Hannon MJ, Buchfelder M, Verbalis JG. Hyponatremia in
neurotrauma: the role of vasopressin. J Neurotrauma. 2016;33:615–624.
58. Teixeira C, Garzotto F, Piccinni P, et al; NEFROlogia e Cura INTensiva
(NEFROINT) Investigators. Fluid balance and urine volume are independent
predictors of mortality in acute kidney injury. Crit Care. 2013;17:R14.
59. O’Connor ME, Kirwan CJ, Pearse RM, Prowle JR. Incidence and associations of
acute kidney injury after major abdominal surgery. Intensive Care Med. 2016
;42:521–530.
60. Nisanevich V, Felsenstein I, Almogy G, Weissman C, Einav S, Matot I. Effect
of intraoperative fluid management on outcome after intraabdominal surgery.
Anesthesiology. 2005;103:25–32.
61. Brandstrup B, Tønnesen H, Beier-Holgersen R, et al; Danish Study Group on
Perioperative Fluid Therapy. Effects of intravenous fluid restriction on
postoperative complications: comparison of two perioperative fluid regimens: a
randomized assessor-blinded multicenter trial. Ann Surg. 2003;238:641–648.
62. Matot I, Paskaleva R, Eid L, et al. Effect of the volume of fluids administered on
intraoperative oliguria in laparoscopic bariatric surgery: a randomized controlled
trial. Arch Surg. 2012;147:228–234.
63. Matot I, Dery E, Bulgov Y, Cohen B, Paz J, Nesher N. Fluid management
during video-assisted thoracoscopic surgery for lung resection: a randomized,
controlled trial of effects on urinary output and postoperative renal function. J
Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146:461–466.
64. Olsson J, Svensén CH, Hahn RG. The volume kinetics of acetated Ringer’s
solution during laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg. 2004;99:1854–
1860.
65. Kheterpal S, Tremper KK, Englesbe MJ, et al. Predictors of postoperative acute
renal failure after noncardiac surgery in patients with previously normal renal
function. Anesthesiology. 2007;107:892–902.
66. Mizota T, Yamamoto Y, Hamada M, Matsukawa S, Shimizu S, Kai S.
Intraoperative oliguria predicts acute kidney injury after major abdominal
surgery. Br J Anaesth. 2017;119:1127–1134.
67. Chawla LS, Davison DL, Brasha-Mitchell E, et al. Development and
standardization of a furosemide stress test to predict the severity of acute kidney
injury. Crit Care. 2013;17:R207.
68. Lumlertgul N, Peerapornratana S, Trakarnvanich T, et al; FST Study Group.
Early versus standard initiation of renal replacement therapy in furosemide stress
test non-responsive acute kidney injury patients (the FST trial). Crit Care. 2018
;22:101.
69. Matsuura R, Komaru Y, Miyamoto Y, et al. Response to different furosemide
doses predicts GGA progression in ICU patients with elevated plasma NGAL
levels. Ann Intensive Care. 2018;8:8.
70. McMahon BA, Koyner JL, Novick T, et al. The prognostic value of the
furosemide stress test in predicting delayed graft function following deceased
donor kidney transplantation. Biomarkers. 2018;23:61–69.
71. Nigam SK, Wu W, Bush KT, Hoenig MP, Blantz RC, Bhatnagar V. Handling of
drugs, metabolites, and uremic toxins by kidney proximal tubule drug
transporters. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:2039–2049.
72. Kakajiwala A, Kim JY, Hughes JZ, et al. Lack of furosemide responsiveness
predicts acute kidney injury in infants after cardiac surgery. Ann Thorac Surg.
2017;104:1388–1394.
73. Kaddourah A, Basu RK, Bagshaw SM, Goldstein SL; AWARE Investigators.
Epidemiology of acute kidney injury in critically ill children and young adults. N
Engl J Med. 2017;376:11–20.
74. Haase M, Devarajan P, Haase-Fielitz A, et al. The outcome of neutrophil
gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a
multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol.
2011;57:1752–1761.
75. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Diagnostic and prognostic
stratification in the emergency deartment using urinar biomarkers of nephron
damage: a multicener prospective coort study. J Am Col Cardiol. 12;59:26–255.
76. Heimbürger O, Stenvinkel P, Bárány P. The enigma of decreased creatinine
generation in acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3973–3974.
77. Golden D, Corbett J, Forni LG. Peri-operative renal dysfunction: prevention and
management. Anaesthesia. 2016;71(suppl 1):S51–S57.
78. Meersch M, Schmidt C, Van Aken H, et al. Urinary TIMP-2 and IGFBP7 as
early biomarkers of acute kidney injury and renal recovery following cardiac
surgery. PLoS One. 2014;9:e93460.
79. Goldstein SL, Chawla LS. Renal angina. Clin J Am Soc Nphrol. 2010;5:93–949.
80. Venkatachalam MA, Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK. Failed tubule recovery,
AKI-CKD transition, and kidney disease progression. J Am Soc Nephrol.
2015;26:1765–1776.
81. Zafrani L, Ince C. Microcirculation in acute and chronic kidney diseases. Am J
Kidney Dis. 2015;66:1083–1094.
82. Matejovic M, Ince C, Chawla LS, et al; ADQI XIII Work Group. Renal
hemodynamics in AKI: in search of new treatment targets. J Am Soc Nephrol.
2016;27:49–58.
83. Dünser MW, Takala J, Ulmer H, et al. Arterial blood pressure during early
sepsis and outcome. Intensive Care Med. 2009;35:1225–1233.
84. Sun LY, Wijeysundera DN, Tait GA, Beattie WS. Association of intraoperative
hypotension with acute kidney injury after elective noncardiac surgery.
Anesthesiology. 2015;123:515–523.
85. Futier E, Lefrant JY, Guinot PG, et al; INPRESS Study Group. Effect of
individualized vs standard blood pressure management strategies on
postoperative organ dysfunction among high-risk patients undergoing major
surgery: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318:1346–1357.
86. Chuang CL. Fluid management in acute kidney injury. Contrib Nephrol.
2016;187:84–93.
87. Payen D, de Pont AC, Sakr Y, Spies C, Reinhart K, Vincent JL; Sepsis
Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) Investigators. A positive fluid
balance is associated with a worse outcome in patients with acute renal failure.
Crit Care. 2008;12:R74.
88. Wu X, Zhang W, Ren H, Chen X, Xie J, Chen N. Diuretics associated acute
kidney injury: clinical and pathological analysis. Ren Fail. 2014;36:1051–1055.
89. Bullivant EM, Wilcox CS, Welch WJ. Intrarenal vasoconstriction during
hyperchloremia: role of thromboxane. Am J Physiol. 1989;256:F152–F157.
90. McCluskey SA, Karkouti K, Wijeysundera D, Minkovich L, Tait G, Beattie WS.
Hyperchloremia after noncardiac surgery is independently associated with
increased morbidity and mortality: a propensity-matched cohort study. Anesth
Analg. 2013;117:412–421.
91. Krajewski ML, Raghunathan K, Paluszkiewicz SM, Schermer CR, Shaw AD.
Meta-analysis of high- versus low-chloride content in perioperative and critical
care fluid resuscitation. Br J Surg. 2015;102:24–36.
92. Kim JY, Joung KW, Kim KM, et al. Relationship between a perioperative
intravenous fluid administration strategy and acute kidney injury following off-
pump coronary artery bypass surgery: an observational study. Crit Care.
2015;19:350.
93. Semler MW, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, et al; SALT Investigators and the
Pragmatic Critical Care Research Group; SALT Investigators. Balanced
crystalloids versus saline in the intensive care unit: the SALT randomized trial.
Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:1362–1372.
94. Menting TP, Wever KE, Ozdemir-van Brunschot DM, Van der Vliet DJ, Rovers
MM, Warle MC. Ischaemic preconditioning for the reduction of renal ischaemia
reperfusion injury. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD010777.
95. Zarbock A, Kellum JA. Remote ischemic preconditioning and protection of the
kidney: a novel therapeutic option. Crit Care Med. 2016;44:607–616.
96. Zimmerman RF, Ezeanuna PU, Kane JC, et al. Ischemic preconditioning at a
remote site prevents acute kidney injury in patients following cardiac surgery.
Kidney Int. 2011;80: 861–867.
97. Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, et al. Effect of early vs delayed initiation of
renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney
injury: the ELAIN randomized clinical trial. JAMA. 2016;315:2190–2199.
98. Hausenloy DJ, Candilio L, Evans R, et al; ERICCA Trial Investigators. Remote
ischemic preconditioning and outcomes of cardiac surgery. N Engl J Med.
2015;373:1408–1417.
99. Meybohm P, Bein B, Brosteanu O, et al; RIPHeart Study Collaborators. A
multicenter trial of remote ischemic preconditioning for heart surgery. N Engl J
Med. 2015;373:1397–1407.
100. Meersch M, Schmidt C, Hoffmeier A, et al. Prevention of cardiac surgery-
associated AKI by implementing the KDIGO guidelines in high risk patients
identified by biomarkers: the PrevAKI randomized controlled trial. Intensive
Care Med. 2017;43:1551–1561.
101. Göcze I, Jauch D, Götz M, et al. Biomarker-guided intervention to prevent
acute kidney injury after major surgery: the prospective randomized BigpAK
study. Ann Surg. 2018;267:1013–1020.