Jurnal
Jurnal
Oleh:
Disusun oleh :
Nurul Amaliyah
Nuur Lailatul Jamilah
Pembimbing:
dr. Teguh Wibowo, Sp. S
KEPANITERAAN KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SULTAN AGUNG
SEMARANG
2019
Terapi Ganda Dengan Aspirin Dan Cilostazol Kemungkinan
Memperbaiki Agregasi Platelet Pada Pasien Stroke Non-Kardio
Emboli
Yoichi Ohnuki, Yuko Ohnuki, Saori Kohara, Mie Shimizu dan Shunya Takizawa
Abstrak
Tujuan Beberapa penelitian sebelumnya telah menemukan manfaat klinis terapi antiplatelet
ganda dengan aspirin dan cilostazol untuk mencegah stroke sekunder, tetapi mekanisme
fisiologis yang terlibat masih belum diketahui. Kami bertujuan untuk mengidentifikasi efek
terapi aspirin / cilostazol pada fungsi trombosit dan endotel pada pasien dengan stroke
iskemik nonkardioembolik akut, dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan aspirin
saja.
Metode Studi pendahuluan prospektif secara acak ini mengumpulkan 24 pasien dalam waktu
satu minggu setelah timbulnya stroke iskemik nonkardoemboli. Pasien secara acak
dialokasikan untuk menerima aspirin (100 mg / hari) (kelompok A; 11 pasien) atau cilostazol
(200 mg / hari) plus aspirin (100 mg / hari) (kelompok CA; 13 pasien). Kami mengukur
agregasi trombosit, aktivasi trombosit, dan trombomodulin (TM), protein reaktif C yang
sangat sensitif (hs CRP), molekul adhesi antar-1 (ICAM-1), molekul adhesi sel-1 (VCAM-1)
dan von Willebrand (vWF) tingkat antigen dan aktivitas vWF selama 4 minggu setelah
pengumpulan.
Hasil Tidak ada perbedaan signifikan dalam fungsi trombosit kelompok A dan CA. Namun,
agregasi trombosit yang diinduksi oleh adenosine difosfat (ADP) menurun pada 2 dan 4
minggu (p <0,05) setelah pengobatan dibandingkan dengan hasil sebelum perawatan pada
kelompok CA, tetapi tidak pada kelompok A. Aktivasi trombosit, dan nilai hs CRP, TM,
ICAM-1, VCAM 1 dan vWF tidak menurun secara signifikan setelah pengobatan pada kedua
kelompok.
Kesimpulan Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam agregasi trombosit,
aktivasi trombosit atau tingkat biomarker endotel dari kelompok A dan CA, terapi ganda
dengan aspirin dan cilostazol menghambat agregasi trombosit dibandingkan dengan hasil
sebelum perawatan, sama dengan pasien yang menerima aspirin saja. Dari hasil penelitian
kami menyarankan kegunaan klinis terapi ganda dengan aspirin dan cilostazol dalam
pengobatan pasien dengan stroke iskemik nonkardoemboli.
Kata kunci: cilostazol, aspirin, agregasi trombosit
Pendahuluan
Pasien dengan stroke iskemik berisiko tinggi mengalami stroke berulang. Terapi
antiplatelet mengurangi risiko kejadian vaskular setelah stroke indeks atau transient ischemic
attack (TIA). Dengan demikian, pedoman saat ini merekomendasikan terapi antiplatelet untuk
pencegahan kekambuhan stroke dan kejadian vaskular lainnya pada pasien ini. Walaupun
aspirin direkomendasikan secara luas untuk pengobatan stroke iskemik akut, aspirin gagal
menghambat agregasi trombosit pada 5-55% individu. Resistensi aspirin klinis diketahui
sebagai penyebab penting kegagalan pengobatan.
Cilostazol, antagonis selektif fosfodiesterase 3, juga menghambat agregasi trombosit.
Konsentrasi plasma cilostazol setelah pemberian oral meningkat dalam 1 jam, mencapai
puncaknya sekitar 3,6 jam; efek maksimal pada agregasi platelet terlihat pada sekitar 6 jam
setelah pemberian. Uji coba CSPS II (cilostazol untuk pencegahan stroke sekunder), uji coba
terkontrol dengan aspirin, double-blind, acak, menunjukkan bahwa cilostazol secara
signifikan dapat menurunkan risiko stroke dibandingkan dengan aspirin dan berhubungan
dengan lebih sedikitnya kejadian stroke hemoragik. Percobaan yang lain juga menunjukkan
bahwa cilostazol lebih unggul dari aspirin untuk pencegahan kejadian vaskular sekunder,
termasuk stroke, serangan iskemik transien, angina pectoris, infark miokard, gagal jantung,
dan perdarahan yang memerlukan masuk rumah sakit. Otsuki et al. menunjukkan bahwa
cilostazol secara signifikan menekan tingkat molekul adhesi sel vaskular permukaan-1
(VCAM-1); protein ini memediasi adhesi selektif leukosit mononuklear ke endotel pembuluh
darah, yang ditingkatkan oleh faktor nekrosis tumor (TNF) -α dalam sel endotel. Dengan
demikian, cilostazol dapat menjadi pilihan yang baik untuk pengobatan akut stroke iskemik.
Terapi antiplatelet ganda dengan aspirin dan clopidogrel, tetapi bukan aspirin dan cilostazol,
telah menjadi pengobatan standar untuk stroke iskemik non-kardioembolik akut dan TIA.
Nakamura et al. merancang sebuah studi acak untuk membandingkan efek aspirin saja dan
aspirin plus cilostazol pada pasien stroke dengan stroke iskemik noncardioemboli. Studi
mereka menunjukkan bahwa pengobatan gabungan menghasilkan penurunan signifikan
dalam penurunan neurologis awal dibandingkan dengan aspirin saja dalam 14 hari pertama
setelah dimulainya pengobatan. Cilostazol tidak hanya memiliki efek penghambatan pada
agregasi platelet, tetapi juga memiliki efek vasodilatasi, melindungi endotel dan anti-
inflamasi, yang mungkin berkontribusi pada hasil yang menguntungkan. Namun, efek
cilostazol pada agregasi trombosit dan endotelium tetap harus diklarifikasi sepenuhnya.
Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk menguji efek terapi antiplatelet ganda dengan
aspirin dan cilostazol pada biomarker yang terkait dengan agregasi trombosit atau
perlindungan endotel pada pasien dengan stroke iskemik nonkardioembolik akut,
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan aspirin saja.
Hasil
Karakteristik dasar
Selama periode penelitian, 32 pasien (aspirin saja, n = 14; aspirin dan cilostazol, n =
18) terdaftar. Dua puluh empat dari pasien ini (aspirin saja, n = 11; aspirin dan cilostazol, n =
13) memenuhi kriteria inklusi, dan tes agregasi platelet diulang 2 dan 4 minggu setelah tes
awal. Karakteristik klinis dari pasien ini dirangkum dalam Tabel 1. Kelompok A termasuk 6
pasien dengan atherothrombosis, 5 dengan infark lacunar dan 1 dengan transient ischemic
attack (TIA). Kelompok CA termasuk 2 pasien dengan atherothrombosis, 8 dengan infark
lacunar, 1 dengan TIA dan 2 dengan stroke yang tidak terklasifikasi. Tidak ada perbedaan
signifikan yang diamati antara 2 kelompok sehubungan dengan usia, jenis kelamin, atau
proporsi faktor risiko yang ada untuk stroke iskemik (Tabel 1).
Diskusi
Penelitian ini merupakan contoh studi prospektif pertama untuk menguji efek terapi
antiplatelet ganda dengan aspirin dan cilostazol pada agregasi platelet pada pasien dengan
stroke iskemik noncardioembolic akut, dibandingkan dengan aspirin saja. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam fungsi trombosit atau tingkat biomarker endotel dari kelompok A
dan CA. Meskipun kami menemukan bahwa terapi ganda dengan aspirin dan cilostazol
menghambat induksi agregasi trombosit oleh ADP pada 4 minggu dibandingkan dengan hasil
sebelum perawatan, sulit untuk menyimpulkan terapi ganda lebih efektif daripada terapi
tunggal dengan aspirin karena ada variasi dalam tingkat agregasi platelet yang diinduksi ADP
pada kelompok CA.
Cilostazol adalah obat antiplatelet yang menghambat fosfodiesterase 3, sehingga
meningkatkan konsentrasi Cyclic adenosine mono-phosphate (cAMP) dan akibatnya
menghambat agregasi platelet. Ini menghambat agregasi platelet yang diinduksi asam
arakidonat lebih efektif daripada aspirin. Cilostazol menghambat agregasi platelet primer dan
sekunder yang disebabkan oleh kolagen, ADP, asam arakidonat, dan epinefrin. Dalam
penelitian sebelumnya yang membandingkan efek cilostazol dan ticlopidine pada agregasi
platelet porcine, cilostazol secara signifikan menghambat ADP dan kolagen menginduksi
agregasi platelet, sedangkan ticlopidine tidak menunjukkan efek. Studi-studi sebelumnya ini
konsisten dengan temuan kami bahwa ADP yang diinduksi agregasi platelet, selain agregasi
platelet yang diinduksi kolagen dan AA, mungkin telah dihambat pada kelompok CA.
Agregasi platelet yang diinduksi ADP memainkan peran dominan dalam terjadinya
kejadian vaskular berulang setelah stroke iskemik akut. Dengan demikian, ada kemungkinan
bahwa peningkatan ADP yang diinduksi agregasi platelet setelah stroke iskemik akut
mungkin tetap tidak diatur oleh aspirin saja. Oleh karena itu kami merancang penelitian untuk
menyelidiki hubungan antara tingkat agregasi trombosit yang diinduksi ADP dan kejadian
peristiwa vaskular atau kematian dalam 90 hari masa tindak lanjut pada pasien stroke iskemik
akut yang diobati dengan aspirin. Peningkatan agregasi platelet yang diinduksi ADP pada
pasien yang menerima aspirin dikaitkan dengan hasil yang buruk setelah stroke iskemik akut.
Dalam kasus seperti itu, dianjurkan agar aspirin diganti dengan jenis lain dari agen anti-
platelet (atau bahwa agen tersebut harus diberikan selain aspirin). Namun, uji coba tersebut
berfokus pada efektivitas terapi ganda dengan aspirin plus clopidogrel. Di sisi lain, cilostazol
juga dikenal efektif untuk membatasi fungsi platelet dan mengurangi kemungkinan kejadian
vaskular berulang. Hasil kami saat ini menunjukkan bahwa terapi ganda dengan aspirin plus
cilostazol dapat menghambat agregasi trombosit sama dengan monoterapi dengan aspirin.
Dengan demikian, terapi ganda ini mungkin menjadi pilihan untuk pengobatan pasien dengan
kejadian vaskular berulang setelah stroke iskemik akut.
Cilostazol adalah inhibitor fosfodiesterase yang memiliki potensi antiinflamasi selain
efek vasodilator dan anti platelet. Ini juga menghambat VCAM-1 melalui penekanan faktor
transkripsi nuklir kappa B (NF-kB) dalam kultur sel endotel yang diambil dari tali pusat
manusia. Namun, VCAM-1 tidak menurun secara signifikan pada salah satu kelompok dalam
penelitian kami. Aspirin dapat menghambat molekul adhesi seperti VCAM-1 dan ICAM-1,
sama efektifnya dengan aspirin plus cilostazol. Sayangnya, kami tidak mengamati efek anti
inflamasi langsung dalam penelitian ini, yang berbeda dengan penelitian sebelumnya. Ada
kemungkinan bahwa perbedaan karakteristik latar belakang pasien, seperti tingkat kerusakan
otak, dapat menjelaskan hal ini, karena pasien kami dalam keadaan yang tidak cukup parah.
Keterbatasan utama penelitian kami adalah ukuran sampel yang kecil. Namun, ukuran
sampel dianggap memadai untuk studi percontohan. Selain itu, tes fungsional trombosit yang
digunakan dalam penelitian ini mungkin tidak umum digunakan; Namun, penggunaan baterai
uji dan hasil mengenai efektivitas pengobatan untuk pencegahan sekunder stroke
menunjukkan bahwa metodologi uji fungsional trombosit saat ini dapat diandalkan. Namun
demikian, penelitian skala besar dan multisenter lebih lanjut akan diperlukan untuk
mengkonfirmasi kegunaan terapi anti-platelet ganda dengan aspirin dan cilostazol untuk
pencegahan sekunder stroke.
Kesimpulan
Penelitian ini merupakan studi pertama yang meneliti efek terapi ganda dengan
aspirin dan cilostazol pada pasien dengan stroke iskemik oncardioembolic fase akut.
Meskipun kami tidak menemukan perbedaan antara pasien yang menerima terapi ganda
dengan aspirin dan cilostazol dan mereka yang menerima terapi mono dengan aspirin
sehubungan dengan agregasi trombosit, aktivasi trombosit, atau tingkat biomarker, hasil kami
menunjukkan bahwa itu mungkin berguna setidaknya dalam beberapa pasien. Insiden
komplikasi tidak meningkat pada pasien yang menerima terapi ganda.