Inmunidad viral

Flor H. Pujol
IVIC
E-mail: fpujol@ivic.ve

• Inmunidad viral
• VHB
• Influenza
• Dengue Inmunopatología
• Chikungunya
• Zika
 Invasión de mucosas viremia células blanco

INNATA ADAPTIVA

Título de Virus CTL

Anticuerpo
PMN Antiviral
TNF-a NK
IL12
Actividad relativa

IFN-a/b

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Días post- infección
Limitar la diseminación

Eliminar las células blanco infectadas

Inmunidad viral:
cronología
 Efectos del IFN-α (administrado)

TH / TS TS TH

TC ++
Inducción de
MHC clase I
Inhibición
de replicación

NK

Maduración y
Estimulación
Pre
NK de NK
Relación virus huésped: un equilibrio delicado

Rotavirus VHA

LCM
VFHV
en ratones adultos

Virus Ebola VHG

Infecciones agudas vs. persistentes
 Mecanismos de persistencia viral

• Destrucción del sistema inmune

• Tolerización

• Evasión de la respuesta inmune

Reducción de síntesis de Ags virales (latencia)
Infección de sitios inmunoprivilegiados
Mutantes de escape a Acs y CTLs
Inhibición de presentación antigénica
Inhibición de acción de citokinas
Oldstone MB.
•Viral persistence: mechanisms and consequences. Curr Opin Microbiol (1998)1:436-441.
•How viruses escape from cytotoxic T lymphocytes: molecular parameters and players.
Virology (1997) 234: 179-185.
VIH
 CUASIESPECIES VIRALES

A B C
&O + * # * * + OO &
O+ +
+ & *&
# +^ * ^# O & &
#+
* O + &
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** ^ O # &

* O &

SECUENCIAS CONSENSO
Cuasiespecie y evasión de respuesta inmune
Inhibición de presentación antigénica
Gale and Katze, Pharmacol Ther., 78:29-46, 1998.
Virus que infectan el tracto respiratorio

SARS
Coronavirus
Familia Orthomyxoviridae
Influenza A
Influenza B
Influenza C

• 16 subtipos de HA y
9 subtipos de NA
• 144 combinaciones
posibles: 86 descritas.
• 3 circulan en
humanos: H1N1, H2N2
y H3N2
Influenza A viruses circulating in the human population.
Viruses with three different hemagglutinin subtypes (H1, H2 or H3) and two neuraminidase
subtypes (N1 or N2) have been identified in humans. Solid squares indicate the introduction of
the pandemic H1N1, H2N2 and H3N2 strains in 1918, 1957 and 1968, respectively. In 1977,
H1N1 viruses similar to those of 1950 were reintroduced. Broken lines indicate the absence of
virus isolates and only indirect evidence for circulating strains based on serologic data.
Rearreglo génico en influenza:
Shift vs. Drift antigénico
 Cerdo: mediador del rearreglo

Neu5Acα 2-3 Gal

α 2-3
y
α 2-6
Neu5Acα 2-6 Gal

Pero: H5N1 y H9N2:

transmisión directa a humanos
Total desde 2003: 421 casos, 257 muertes en 16 países
(23 de Abril 2009)
Inmunopatología en la infección por virus Influenza

Osterholm N Engl J Med 352;18 (2005)

 Factores que afectan la morbi-mortalidad de
la infección
• Presencia o no de niveles de inmunidad previos contra la
variante infectante.
 No todos los virus H1N1 son iguales.

• Características propias de la variante infectante.

 H5N1: capacidad de invasión mayor en el humano.
 H1N1 pandémica: mayor tasa de transmisión que la
estacional.

• Inmunopatología.
 La respuesta inmunitaria del humano puede ser exacerbada
y conducir a una patología más severa.
 FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE
FIEBRE HEMORRÁGICA POR DENGUE

• INFECCIÓN SECUNDARIA CON UN SEROTIPO DIFERENTE.

Clínica Infección primaria Infección secundaria

Fiebre dengue 99,81% 96,9%
Fiebre hemorrágica dengue 0,18% 2,0%
Síndrome de shock dengue 0,007% 1,1%

• VIRULENCIA DE LA CEPA.

• FACTORES DEL HUÉSPED: EDAD, DETERMINANTES

GENÉTICOS, SEXO, ESTADO NUTRICIONAL
 Potenciación Dependiente de Acs

Ac neutralizante (homotípico)

PROTEINA DE ENVOLTURA

PROTEINA DE MEMBRANA

PROTEINA DE CAPSIDE

CAPA LIPIDICA

Ac subneutralizante (heterotípico)

=> rec. Fc en células dendríticas => potenciación de infeción

Homologous Antibodies
Form Non-infectious
Complexes

Dengue 1 virus
Neutralizing antibody to Dengue 1 virus
Non-neutralizing
antibody
Complex formed by neutralizing antibody
and virus
 Heterologous Antibodies
Form Infectious Complexes

Dengue 2 virus
Non-neutralizing antibody to Dengue 1
virus
Complex formed by non-neutralizing
antibody and virus
Heterologous Complexes Enter
More Monocytes, Where Virus
Replicates

Dengue 2 virus

Non-neutralizing antibody
Complex formed by non-
neutralizing antibody and
Dengue 2 virus
Distribución del Aedes aegypti en las
Américas
FIEBRE HEMORRÁGICA POR DENGUE EN AMÉRICA
GENOTIPOS DE VD-2
(RICO-HESSE Y COL., 1997)

FD
FHD
DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DEL AEDES AEGYPTI Y LA ACTIVIDAD DEL DENGUE

4 serotipos VD

Cuba y Haití: no FHD en Negros

 Dengue y raza negra

- Ultima epidemia de dengue y dengue hemorrágico en Cuba, 1981:

introducción del VD-2 tipo asiático en población infectada por VD-1 hace unos
cuantos años (Tablas 5 y 6 tomadas de dos artículos: Trans. Roy. Soc. Trop. Med.
Hyg., 1987; 81: 816-920 y Am. J. Trop. Med. Hyg., 1990; 42: 179-184.)
- Misma observación en Haití: Am. J. Trop. Med. Hyg., 2001; 65: 180-183.
- Respuesta celular: homotípica (dirigida exclusivamente contra epítopes T del
VD-1 en la sangre de individuos de raza negra que cursaron una sola infección
por VD-1. Raza blanca: respuesta celular cruzada con antígenos de VD-1 y 2.
- HLA y CD8 en predisposición a FHD: Strong HLA class I--restricted T cell
responses in dengue hemorrhagic fever: a double-edged sword?Loke H, et al. : J
Infect Dis. 2001 Dec 1;184(11):1369-1373.
 El pecado original

Proposed model of heterologous immunity in secondary dengue virus infections and its implications for the pathogenesis of
dengue hemorrhagic fever. Primary DENV-2 infection and sequential DENV-1 and DENV-2 infections are compared for
illustration purposes. The naive T cell repertoire (pale colors) likely contains some cells with higher avidity for DENV-1 than
DENV-2 (red; DENV-1 > DENV-2) and other cells with higher avidity for DENV-2 than DENV-1 (blue; DENV-2 > DENV-1).
During primary infection, T cell populations with higher avidity for the infecting serotype are preferentially expanded and enter
the memory pool (shown as darker colors).When DENV-2 infection follows DENV-1 infection, the memory T cell populations
with higher avidity for the earlier infection expand more rapidly than do naive T cell populations. Because these DENV-1–
specific memory T cells have lower avidity for DENV-2, viral clearance mechanisms are suboptimal, whereas proinflammatory
responses contribute to disease.
Rothman, J Clin Invest. 2004; 113: 946-51.
Guzman MG, Harris E. Lancet. 2014 Sep 12.
Chikungunya: “Que se encorva”
Ciclo de transmisión de Chikungunya
 Datos Clínicos
La mayoría de las personas infectadas desarrollan síntomas

Período de incubación usualmente 3-7 días (rango 1-12 días)

Los pacientes tipicamente presentan fiebre aguda y poliartralgia

Síntomas en las articulaciones usualmente simétricos a menudo

afectando pies y manos; pueden ser muy severos.

Otros síntomas incluyen: mialgias, artritis, cefaleas, conjuntivitis,

nausea/vómito, o erupciones

Resultados de laboratorio pueden incluir linfopenia, trombocitopenia, y

transaminasas hepáticas elevadas.

Mortalidad: 3-7 /10.000 infectados.

Patogénesis de artritis/miositis causadas por alfavirus

•Fase aguda: replicación

viral, infiltrado extenso de
infocitos, NK, neutrófilos
y macrófagos. Incremento
en citoquinas y
quimioquinas
proinflamatorias =>
artralgia/artirtis. Excreción
de metaloproteinasas en
tejido conectivo=> daño
articular.

•Persistencia de los
síntomas: presencia del
virus (algunas evidencias)
o Ags con subsecuente
acumulación de
mediadores inflamatorios
como IL-6 y GM-CSF

Biomed Res Int. 2013;2013: 973516.

 SINTOMAS CARACTERISTICOS
Fiebre de Zika
FIEBRE: Leve a moderada

Erupción en la piel o
sarpullido

Dolor de cabeza

Conjuntivitis no
purulenta

Comienzan entre los 2 y los 7 días

después de la picadura del mosquito
- Los síntomas duran entre 4 y 7 días
- Sintomatología muy parecida a la fiebre por
Dengue o Chikungunya.
- Alto porcentaje de infección asintomática (1 de
Dolores musculares
cada 4 personas desarrollan la enfermedad).
 Inmunopatología

Severidad (sintomatología)

Virus Dengue Chikungunya Zika

Flavivirus Alphavirus Flavivirus
Patología FHD SSD Artralgia 1. Microcefalia
persistente 2. SGB
Causa Infección Persistencia 1. Infección
secuencial (virus? Ags?) en intrauterina
articulaciones 2. Trastorno
autoinmune
Mecanismo Acs facilitadores Inflamación 1. Afectación del
Resp. Celular persistente SNC
Cepa viral 2.Mimetismo
molecular?
 • Infección intrauterina
• Primera etapa del embarazo
más crítica
• IL17: inflamación

No observada en primera
instancia en Polinesia francesa.
Al reevaluar se observó leve
aumento de casos
 Sindrome Guillain Barré
Polineuropatía inflamatoria desmielinizante

• Parálisis flácida simétrica

• Trastorno autoinmune contra SN periférico (mielina)
• Frecuentemente asociado a post-infección (o vacunación)
• Agente etiológico más frecuente es infección por C jejuni
(Ac anti-gangliósido).
• Tasa normal de SGB:1/100.000. Zika: 5/1000 (Polinesia
francesa)
• Tratamiento:
• plasmaféresis o Inmunoglobulina (reducir o interferir
con Acs y citoquinas producidas en respuesta al agente
infeccioso. “Amplio espectro” porque inespecífico)
• Ventilación mecánica
 C jejuni

Yuki, Hartung. N Engl J Med. 2012;366:2294

Yuki, Hartung. N Engl J Med. 2012;366:2294
 ¿Facilitación del Zika por dengue?
Envoltura de flavivirus 98DRXW101 Fusion loop MAb neutraliza (PLoS One. 2011 Jan 11;6(1):e16059.)

Zika-Col 73%
Homology matrix of 8 sequences DQ859064-Spon
Zika-Col 100% EF508207-D1 54%
DG859064-Spond 72.8% 100%
78%
EF508207-D1 57.6% 53.5% 100% KF709426-D3 68%
KF381202-D2 53.3% 52.3% 68.5% 100% KF381202-D2 61% 50%
KF709426-D3 58.0% 54.6% 77.9% 66.7% 100%
KT239367-D4 54.3% 50.9% 61.0% 60.8% 61.3% 100% KT239367-D4 43%
HQ596519-WN-NY 54.2% 53.3% 50.2% 47.2% 46.5% 48.6% 100% KQ596519-WN-NY
AY839635-YF 42.3% 42.7% 43.3% 45.4% 42.5% 39.6% 43.6% 100%
AY839635-YF
2 AcMo que neutralizan dengue facilitan infección de Zika en línea celular K562
Infección previa por dengue predispondría a una curso más severo de Zika
=> SGB, microcefalia?
 Vacunación
Virus Dengue Chikungunya Zika

Características 4 serotipos 1 serotipo 1 serotipo

(FHD)
Grado de Dengvaxia VLP Quimera
avance (Sanofi) Fase II FA/Z? 2017?
(quimera FA/D)

McArthur MA. , Viruses. 2017;9(6). pii: E143.

 J Virol. 2019 Jun 12. pii: JVI.02187-18. doi: 10.1128/JVI.02187-18.

(B) Crystal structures of ZIKV EDIII complexed with mAbs.

Neutralizing mAb ZV -67 is colored in orange (PDB ID:
5KVG) (10). Non -neutralizing mAb ZV -2 is colored in red
(PDB ID: 5KVD) (10). (C) Introducing an N - linked
glycosylation site to residue 375 of EDIII (after introducing
double mutations M375N/E377T to EDIII)
Inmunodominante

(A) Crystal structure of ZIKV E protein dimer (PDB ID: 5LBV).

The two monomeric subunits are colored green and cyan,
respectively. EDIII of monomeric subunit A is colored in
magenta. Residue 375 of EDIII is shown in sticks and colored
blue.