Halaman 1

Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Ekstrinsik atau

Mekanisme Intrinsik?
Jun Miyauchi *
Departemen Patologi dan Laboratorium Kedokteran, Tokyo Dental College Ichikawa
General Hospital, Ichikawa, Chiba-ken, Jepang
* Penulis yang sesuai: Jun Miyauchi, Profesor dan Direktur, Departemen Patologi dan
Laboratorium Kedokteran, Rumah Sakit Umum Tokyo Dental College Ichikawa,
5-11-13 Sugano, Ichikawa, Chiba-ken 272-8513, Jepang, Tel: + 81-47-322-0151; Faks: + 81-
47-325-4456; E-mail: jmiyauchi@tdc.ac.jp
Tanggal Rec: 4 Agustus 2014; Tanggal aka: 26 Agustus 2014; Tanggal publikasi: 31
Agustus 2014
Hak Cipta: © 2014 Miyauchi J, dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan
berdasarkan lisensi Creative Commons Attribution, yang memungkinkan tidak dibatasi
penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam medium apapun, asalkan penulis asli dan
sumbernya dikreditkan.
Abstrak
Myeloid leukemia pada sindrom Down anak-anak (DS) terdiri dari entitas penyakit yang
unik. Leukemia Transien (TL)
Pada neonatus dengan DS adalah kelainan neoplastik yang ditandai dengan leukemia myeloid
akut (AML) - seperti hematologis
kelainan, yang secara spontan sembuh dalam beberapa minggu atau bulan. Di sisi lain, AML
pada anak kecil
dengan DS (AML-DS), yang terjadi beberapa tahun kemudian, biasanya setelah remisi
spontan TL, tidak tuntas
secara spontan dan merupakan kelainan mematikan kecuali diobati. Dua jenis myeloid
leukemia di DS ini adalah spektrum
Kelainan dengan mutasi gen GATA1 yang umum dan latar belakang trisomi 21, namun timbul
pada organ yang berbeda pada
tahap perkembangan yang berbeda. TL diperkirakan timbul di hati janin dan sering disertai
dengan fibrosis hati
Pada kasus yang parah, sedangkan AML-DS muncul pada BM pascakelahiran dan sering
disertai myelofibrosis, dengan
fibrosis kedua organ disebabkan oleh mekanisme umum melalui sitokin yang dihasilkan oleh
ledakan leukemia. Itu
mekanisme remisi spontan TL tidak jelas dan dua hipotesis utama telah diajukan: 1) a
Peralihan organ hematopoietik utama dari hati ke BM setelah kelahiran mungkin
menghentikan pertumbuhan ledakan TL (ekstrinsik /
teori lingkungan); dan 2) mekanisme genetik yang mengendalikan pengalihan dari
haematopoiesis tipe janin ke dewasa
dapat memicu berakhirnya pertumbuhan ledakan TL (teori intrinsik / genetik).
Kata kunci: sindroma bawah; Leukemia transien; Sementara
mielopoiesis abnormal (TAM); Kelainan myeloproliferative transien
(TMD); Remisi spontan; Lingkungan mikro hematopoiet;
Leukemia mieloid akut (AML)
pengantar
Down syndrome (DS) adalah anomali perkembangan yang terkenal
10 sampai 20 kali lipat berisiko tinggi terkena leukemia meski padat
Kanker jarang terjadi dibandingkan dengan yang normal
individu. Myeloid leukemia pada anak kecil dengan DS miliki
Karakteristik biologis unik yang tidak terlihat pada mieloid akut
leukemia (AML) pada anak-anak tanpa DS atau orang dewasa. Data
Mengenai patogenesis leukemia myeloid di DS telah terjadi
semakin terakumulasi dalam beberapa tahun terakhir dan model multistep
leukemogenesis telah diusulkan dan diterima secara luas. Ulasan ini
Singkatnya merangkum ciri khas leukemia myeloid di
anak-anak dengan DS, terutama berfokus pada leukemia sementara (TL),
termasuk asal prenatal dan peran hematopoietik
lingkungan mikro dalam perkembangan penyakit dan / atau regresi, dan
membahas hipotesis yang saat ini diajukan untuk mekanisme
remisi spontan dari TL.
Myeloid leukemia pada anak-anak dengan Down Syndrome (DS)
Seperti pada kasus anak-anak tanpa DS, leukemia limfoblastik akut
(ALL) adalah jenis leukemia yang dominan pada pasien dengan DS berusia 4 tahun
tahun atau lebih. Di sisi lain, AML sama seperti yang biasa dilihat ALL
pada pasien dengan DS kurang dari 4 tahun [2]. Menariknya, akut
leukemia megakarioblastik (AMKL, atau M7 dalam klasifikasi FAB), a
subtipe AML yang langka pada pasien non-DS, terdiri dari mayoritas
(sekitar 70%) AML pada anak kecil dengan DS (AML-DS) [3].
Selanjutnya, pada neonatus dengan DS, ledakan itu tidak bisa dibedakan
Dari ledakan AML bisa muncul di darah, tapi biasanya spontan
hilang dalam beberapa minggu atau bulan tanpa atau hanya minimal
terapi. Karena kursus klinis unik ini, kontroversial di
Masa lalu apakah fenomena ini merupakan reaksi leukemoid akibatnya
hematopoiesis yang tidak efektif atau manifestasi neoplasma yang nyata, dan a
Berbagai nama telah diberikan pada gangguan ini, seperti TL, sementara
myeloproliferative disorder (TMD) dan transient abnormal
myelopoiesis (TAM). Karena ledakan TL dan AML-DS sangat mencolok
Karakteristik morfologis dan imunofenotip serupa
dan memiliki kelainan genetik yang umum seperti yang dijelaskan di bawah ini, dan
AML-DS biasanya terjadi beberapa tahun setelah resolusi spontan
dari TL pada 20-30% pasien [2,4], kelainan ini telah dipertimbangkan
sebuah entitas penyakit dan disebut "myeloid leukemia sindrom Down",
yang kemudian berganti nama menjadi "proliferasi myeloid yang berhubungan dengan Down
sindrom "di Organisasi Kesehatan Dunia saat ini (WHO)
Klasifikasi yang diterbitkan pada tahun 2008 [2].
Transient leukemia (TL) dan model multistep
leukemogenesis
TL biasanya terjadi pada periode neonatal (usia rata-rata saat diagnosis, 7
hari; kisaran, 1-65 hari) [5] pada 4-10% pasien dengan DS [4,6]. Klinis
manifestasi pada kasus simtomatik meliputi hepatosplenomegali,
efusi, perdarahan dan ruam kulit. Tidak jarang, ada
tidak ada tanda-tanda gejala yang berhubungan dengan TL dan diagnosisnya dibuat sebagai a
Hasil pemeriksaan kesehatan rutin atau pemeriksaan darah insidental
dilakukan karena penyakit lain yang tidak berhubungan. Penyakitnya bertahap
menghilang dalam 3 bulan pertama kehidupan (rata-rata, 84 hari) [5] paling banyak
kasus tanpa terapi dan prognosis umumnya baik.
Namun, komplikasi parah yang mengancam jiwa, seperti hati
penyelewengan fungsi,
cardiopulmonary
penyakit,
hyperleukocytosis,
Jurnal Leukemia
Miyauchi, J Leuk 2014, 2: 4
http://dx.doi.org/10.4172/2329-6917.1000149
Mengulas artikel
Akses terbuka
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 2
hiperviskositas dan hepatosplenomegali, terjadi pada kira-kira 15%
dari pasien [7]. Kasus janin TL, yang mengakibatkan lahir mati, juga telah terjadi
Dilaporkan, namun kejadian pasti TL in utero tidak jelas karena janin
Kasus yang mengalami resolusi spontan mungkin tidak terdeteksi dan fatal
Kasus mungkin dilewatkan kecuali dilakukan otopsi.
Gambar 1: Skema representasi faktor yang mempengaruhi ekspansi klon dan regresi spontan
leukemia transien (TL) pada
Down syndrome (DS)
Selain sifatnya yang sementara, TL memiliki fitur yang lebih unik sebagai berikut:
1) Rasio ledakan di sumsum tulang (BM) biasanya serupa dengan, atau
lebih rendah dari pada darah [3,5,8]. Fenomena ini cukup
Tidak biasa untuk AML biasa, dimana BM ditempati oleh ledakan
ketika sejumlah besar ledakan muncul dalam darah; itu dijelaskan oleh
Hipotesis bahwa TL muncul di hati janin (FL), tapi bukan BM, seperti
dijelaskan di bawah; 2) dalam kasus otopsi TL, karakteristik diffuse
Fibrosis sinusoidal sering terlihat pada lobulus hepatik [9], alasannya
yang juga dapat dijelaskan dengan hipotesis yang disebutkan di atas
dan akan dibahas di bawah ini; dan 3) ledakan TL memiliki kemampuan
Membedakan sel darah matang dari beberapa garis keturunan secara in vitro,
termasuk megakaryocyte, basophil / mast cell dan eosinophil series
[10,11]. Ini juga sangat tidak biasa untuk ledakan AML, di mana
Diferensiasi morfologi sebagian besar terbatas.
Analisis molekuler telah menunjukkan bahwa ledakan TL adalah
asal monoklonal [12,13], menunjukkan bahwa TL adalah neoplastik
gangguan daripada reaksi leukemoid, meskipun oligoklonal
populasi neoplastik dapat terjadi pada beberapa pasien [14]. Karena
Sifat transien TL, banyak peneliti menganggapnya sebagai preleukemia
yang belum memiliki potensi untuk kemajuan terus-menerus. Di TL,
Namun, ledakan yang tidak dapat dibedakan dari ledakan AML menunjukkan pertumbuhan
berlebih
dan infiltrasi jaringan, yang dapat menyebabkan kematian pasien karena organ
kegagalan dalam kasus yang parah Dengan demikian, TL adalah kelainan yang berbeda
sindrom myelodysplastic, contoh tipikal preleukemia pada orang dewasa,
dan dianggap oleh orang lain sebagai bentuk khusus dari leukemia [8], yang berasal
dari sel prenatal dengan potensi pertumbuhan self-limiting. Dalam kasus ini,
TL tampaknya serupa dengan neuroblastoma infantil [15], yang terbentuk
Lesi massa tumor dengan histologi sama dengan yang agresif fatal
bentuk dan bisa bermetastasis ke organ tetangga atau bahkan jauh,
menyebabkan kematian beberapa pasien, tapi biasanya secara spontan mengalami
kemunduran
dan mayoritas pasien menunjukkan hasil yang menguntungkan bahkan jika metastasis
telah terjadi.
Studi molekuler yang lebih baru telah mengungkapkan bahwa gen GATA1 ,
yang mengkodekan GATA1, salah satu keluarga Gata dari zinc-finger
faktor transkripsi dengan situs pengikatan DNA umum untuk
Urutan nukleotida konsensus (T / A) GATA (A / G), bermutasi dalam a
cara yang diperoleh secara eksklusif, dan hampir di semua kasus, TL dan
AML-DS [16-20]. Berbagai mutasi GATA1 telah ditemukan, namun
Hampir semua mutasi ini mengakibatkan kelainan seragam pada
tingkat protein, yaitu kekurangan protein full-length GATA1 dan
Ekspresi eksklusif isoform pendek protein GATA1, disebut
GATA1s, yang kekurangan domain transaktivasi N-terminal [16].
Meskipun TL adalah kelainan pada pasien DS, jarang terjadi di
pasien non-DS fenotipik normal dengan trisomi 21 mosaik,
yang selalu hadir dalam ledakan [21-23]. Fakta ini menunjukkan hal itu
trisomi 21 juga merupakan prasyarat untuk leukemogenesis di TL. Walaupun itu
telah ditunjukkan bahwa mutasi GATA1 dan trisomi 21 masing-masing
dapat menyebabkan hiperproliferasi mamogram megakaryocytic (MkPs) di Indonesia
FL, TL tidak terjadi di bawah kondisi dimana hanya satu di antaranya
hadir Oleh karena itu, diperoleh mutasi GATA1 di samping
trisomi konstitusional atau mosaik 21 dianggap memainkan peran penting
peran dalam leukemogenesis TL, dan mutasi tambahan pascakelahiran adalah
diperlukan untuk menyebabkan transisi dari TL ke AML-DS. Multistep ini
model myeloid leukemogenesis di DS sekarang diterima secara luas [1,3,4]
(Gambar 1).
Asal prenatal dan banyak klon TL
Ada banyak data, meski tidak langsung, itu menunjukkan bahwa
Mutasi GATA1 terjadi pada rahim. Misalnya, karena TL biasanya
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Mekanisme
Ekstrimik atau Intrinsik? J Leuk 2: 149.
doi: 10.4172 / 2329-6917.1000149
Halaman 2 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 3
ditemukan pada neonatus dan merupakan kelainan neoplastik yang membutuhkan waktu
Berevolusi, itu harus muncul dalam rahim. Contoh lainnya adalah sama
Mutasi GATA1 telah terdeteksi pada ledakan AML-DS dari dua
kembar identik pada usia yang lebih tua [19,24]. Dalam kasus ini, ledakan di salah satu
kembar dengan mutasi GATA1 pasti telah bermigrasi ke kembar lainnya
utero melalui anastomosing pembuluh darah di plasenta. Lain
Contohnya termasuk titik darah neonatal pasien AML-DS
telah ditunjukkan untuk menyimpan mutasi GATA1 tidak jarang banyak
bentuk, termasuk yang sama seperti ledakan AML dan tambahan
yang berbeda, pada pasien tunggal [25]. Lebih dari satu bentuk GATA1
mutasi pada individu juga telah terdeteksi pada pasien dengan TL
[10,14]. Temuan ini menunjukkan bahwa berbagai bentuk GATA1
mutasi dapat terjadi di rahim, menyebabkan banyak klon leukemia
sel pada satu pasien di kedua TL dan AML-DS. Molekul baru-baru ini
analisis lebih jauh mengungkapkan bahwa, selain 8,5% DS neonatus
dengan mutasi GATA1 yang terdeteksi oleh Sanger sequencing / high-
kromatografi cair kinerja, kelimpahan GATA1 mutan rendah
Kloning yang terdeteksi oleh sequencing generasi berikutnya yang ditargetkan hadir di
sekitar 20% DS neonatus [26]. Secara keseluruhan, sekarang sudah jelas
Mutasi GATA1 terjadi pada frekuensi yang jauh lebih tinggi pada janin DS daripada
pernah dipikirkan dan satu atau lebih klon dari GATA1 ini
Sel mutan dapat berkembang menjadi TL pada tahap janin / neonatal dan kemudian
AML-DS.
Asal mula kelahiran TL juga telah diusulkan oleh percobaan
data pada tikus Li et al. [27] menciptakan tikus knock-in GATA1, yang
secara eksklusif menghasilkan GATA1s, dan menunjukkan bahwa tindakan dominan
GATA1 menyebabkan hiperproliferasi MkPs secara in vitro berasal
kuning telur dan FL awal, tapi bukan BM postnatal, dari tikus. Data ini
menunjukkan bahwa embrio / janin MkP secara selektif sensitif terhadap
efek GATA1 dan bisa menjadi target transformasi leukemia
di TL, dengan demikian menghitung sifat transien TL (Gambar 1).
TL dan lingkungan mikro hematopoietik
Hepatik fibrosis di TL
Salah satu ciri khas AMKL adalah sangat sering,
Meski tidak selalu, disertai myelofibrosis dan hal itu dipikirkan
bahwa sitokin, termasuk mengubah faktor pertumbuhan β (TGF-β) dan
faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet (PDGF), diproduksi oleh leukemia
megakaryoblasts merangsang fibroblas pada BM dan penyebabnya
myelofibrosis [28]. Terlepas dari kenyataan bahwa ledakan TL menunjukkan a
fenotipe megakaryoblastic, serupa dengan ledakan AML-DS,
myelofibrosis jarang terjadi dan malah fibrosis hati sering ditemukan dalam otopsi
kasus TL [9]. Alasan untuk ini diperkirakan adalah bahwa TL muncul di
FL, di mana sitokin yang dihasilkan oleh ledakan TL merangsang hati
fibroblas (atau sel stellate) dan menyebabkan fibrosis hati dengan cara yang sama
dengan myelofibrosis di AML-DS. Sebenarnya, ekspresi TGF-β
dan PDGF dalam ledakan TL di FL telah ditunjukkan [29,30]. Hati
Fibrosis yang terlihat pada pasien TL menunjukkan bentuk sinusoidal berdifusi yang unik
fibrosis pada lobulus hepatik [9]. Fakta ini konsisten dengan otopsi
temuan bayi yang lahir mati dengan TL bahwa ledakan berkembang biak di hati
lobulus [31] seperti yang dijelaskan di bawah ini. Alasan untuk rasio ledakan
BM yang sejajar dengan darah perifer juga bisa dijelaskan
dengan hipotesis di atas bahwa TL berasal dari FL. BM biasanya
organ yang paling penting untuk proliferasi sel leukemia, tapi ini
Bukan kasus di TL, dan BM hanya yang kedua karena penyakit
perkembangan di TL.
Ledakan TL dan faktor pertumbuhan hematopoietik
Kami dan peneliti lainnya telah menunjukkan bahwa in vitro
Pertumbuhan dan diferensiasi ledakan TL bergantung pada tertentu
faktor pertumbuhan hematopoietik [10,32,33]. Ini termasuk Interleukin-3
(IL-3), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF),
Faktor sel punca (SCF) atau disebut faktor pertumbuhan sel mast
[MCGF]), trombopoietin (TPO) dan faktor pertumbuhan mirip insulin 2
(IGF2). Sebagian besar faktor pertumbuhan hematopoietik ini (GM-CSF, SCF,
TPO dan IGF2) telah terbukti diproduksi oleh sel-sel di FL,
termasuk sel stroma [34] dan hepatosit / hepatoblast [35,36].
Oleh karena itu, FL bisa menjadi lingkungan mikro yang penting itu
menyediakan kondisi yang sesuai untuk perluasan klon TL blast
nenek moyang dan perkembangan penyakit.
Pertumbuhan in vivo dan diferensiasi ledakan TL pada janin
organ
Observasi patologis terhadap kasus otopsi TL yang lahir mati dan
Bayi yang baru lahir segera setelah melahirkan telah menunjukkan karakteristiknya
pola pertumbuhan in vivo dan diferensiasi ledakan TL pada janin
organ: Ledakan TL dan megakaryocytes atipikal, yang sangat mungkin terjadi
untuk menjadi keturunan mereka yang terdiferensiasi, hadir secara istimewa di dalamnya
organ tertentu, termasuk hati, limpa, jantung dan dalam darah
kapal dari berbagai organ [23,31,37] (data literatur dirangkum dalam
Tabel 1 di ref. 37). Di antara organ janin, hati paling sering terjadi
terlibat dalam TL, dengan beberapa kasus disertai dengan fibrosis hati
seperti pada kasus postnatal TL, menunjukkan bahwa FL adalah organ utama untuk
pertumbuhan dan diferensiasi TL. TPO itu penting
faktor pertumbuhan hematopoietik yang mendorong megakaryopoiesis dan
Sumber utama TPO diketahui sebagai hepatosit dan hepatoblast
[35], yang melepaskannya ke dalam darah. Menimbang bahwa ledakan TL menunjukkan
Karakteristik morfologi dan fenotipik megakaryoblasts,
memiliki potensi untuk berdiferensiasi menjadi sel matang, termasuk
megakaryocytes, dan bahwa ledakan TL dan megakaryocytes atipikal adalah
terutama terletak di sinusoid FL dan pembuluh darah berbagai
organ [31,37], tampaknya masuk akal jika TPO terlibat
diferensiasi megakaryositik ledakan TL.
Pertumbuhan in vitro dari ledakan TL dan sel stroma FL
Hanya data terbatas yang memberikan bukti langsung fungsional
Hubungan antara sel-sel yang terdiri dari hematopoietik janin
lingkungan mikro dan ledakan TL telah dilaporkan. Kita punya
baru-baru ini menganalisis efek in vitro FL manusia dan BM janin (FBM)
sel stroma pada ledakan TL menggunakan metode budidaya kokang dan klonal
[34]. Pertumbuhan progenitor ledakan TL didukung secara efisien oleh
FL, tapi bukan FBM, sel stroma jika tidak ada kontak sel-ke-sel. FL
Sel stroma menghasilkan faktor pertumbuhan hematopoietik dan dilepaskan
mereka ke dalam medium kultur pada konsentrasi tinggi. Percobaan
dengan antibodi penetral telah menunjukkan bahwa, di antara pertumbuhan
Faktor yang terkandung dalam media kultur, GM-CSF sangat penting bagi
pertumbuhan progenitor ledakan TL. Data ini kompatibel dengan in
pengamatan vivo yang dijelaskan di atas, menunjukkan bahwa FL adalah organ utama
untuk pertumbuhan ledakan TL, dan mendukung hipotesis bahwa TL muncul di
FL.
Sel stromal FL yang kita gunakan menyatakan nestin, CD146 dan α-
aktin otot polos, yang dikenal sebagai penanda perivaskular
sel induk mesenkim dan sel stellata hepatik (sel Ito) [34]. Ini
Jenis sel diketahui mendukung sel induk hematopoietik dan
hematopoiesis [38,39]. Selain itu, sel stromal FL kami juga diungkapkan
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Mekanisme
Ekstrimik atau Intrinsik? J Leuk 2: 149.
doi: 10.4172 / 2329-6917.1000149
Halaman 3 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 4
sitokeratin 8, antigen epitel, menunjukkan bahwa sel-sel ini memiliki
Sifat sel unik dalam transisi epitelial mesenchymal (EMT)
[40]. Sel stroma tersebut dengan fenotipe EMT telah ditunjukkan
Hadir di FL dan untuk mendukung hematopoiesis hati [41].
Mekanisme remisi spontan TL
Saat ini belum jelas mengapa TL secara spontan menyelesaikannya tanpa adanya apapun
terapi. Atas dasar temuan klinis dan penelitian sebelumnya, dua
hipotesis utama telah diajukan [1.942] (Gambar 1): 1) As
dijelaskan di atas, telah ditunjukkan bahwa ledakan TL berasal dari
nenek moyang hematopoietik pada organ hematopoietik prenatal dan itu
pertumbuhan ledakan TL bergantung pada lingkungan mikro
FL, bukan BM. Sejak organ utama hematopoiesis berangsur-angsur
bergeser dari hati ke BM pada tahap akhir kehidupan prenatal dan hati
hematopoiesis berhenti sesaat setelah kelahiran, ini bisa berakibat pada hilangnya
lingkungan mikro yang diperlukan untuk ledakan TL dan penangkapan pertumbuhan mereka.
Ada kemungkinan juga bahwa ada beberapa faktor yang tidak diketahui dalam BM
pascakelahiran
lingkungan mikro yang menghentikan proliferasi ledakan TL. Ini
skenario disebut teori mikroenvironmental atau "ekstrinsik"; dan
2) Hematopoiesis terjadi pada beberapa gelombang di berbagai organ di Indonesia
ontogeni: itu berasal dari "erythropoiesis primitif" di kantong kuning telur,
lalu pindah ke FL, di mana tipe orang dewasa hematopoiesis ("definitif
hematopoiesis ") dimulai, dan selanjutnya bergerak ke BM pada almarhum janin
tahap dimana terus berlanjut sepanjang hidup [43]. Contoh bagus dari
Pergeseran perkembangan terlihat pada sintesis hemoglobin: beberapa jenis
hemoglobin, tetramer yang terdiri dari 2 pasang globin subunit (ζ, α, ε,
γ, δ, β), berturut-turut dihasilkan dari embrional (HbE; ζ2ε2)
melalui tipe janin (HbF; α2γ2) sampai dewasa (HbA; α2β2) sesuai
dengan transisi situs hematopoietik, dan subtipe hemoglobin ini
switch terutama diatur oleh mekanisme genetik dan tidak
ditentukan oleh situs erythropoiesis [44]. Jika ledakan TL diturunkan
dari nenek moyang hematopoietik prenatal, mereka mungkin sudah demikian
ditakdirkan untuk menghentikan proliferasi dan / atau mati pada waktu yang tepat
sesuai dengan program genetik preset, bahkan jika mereka neoplastik
sel (teori genetik atau "intrinsik"). Selain hipotesis ini, yang lain
Kemungkinan tambahan adalah kemampuan ledakan TL untuk membedakan
ke dalam sel darah matang mungkin juga terlibat dalam remisi spontan
dari TL, terlepas dari apakah mekanisme anextrinsik atau intrinsik
memicu pengerahan kemampuan ini.
Percobaan in vitro baru-baru ini yang dijelaskan di atas telah menunjukkan bahwa,
Meskipun pertumbuhan ledakan TL bergantung pada FL, namun bukan FBM,
sel stroma, juga didukung oleh sel KM101, manusia dewasa BM-
turunan sel stroma [34]. Hasil ini tidak sesuai dengan
Hipotesis ekstrinsik bahwa pertumbuhan ledakan TL dilemahkan oleh sebuah transisi
dari organ hematopoietik utama dari hati ke BM. Tidak jelas,
Namun, apakah sel stroma BM neonatal memiliki fungsi penuh
Aktivitas setara dengan sel stroma BM dewasa dan di atas
hipotesis tetap memungkinkan Efek yang tepat dari BM neonatal
Lingkungan mikro pada ledakan TL harus dijelaskan untuk menjawabnya
pertanyaan.
Data terbaru lainnya mengenai resolusi TL spontan adalah yang
dari Woo dkk. [45], yang telah menunjukkan tahap perkembangan-
perbedaan spesifik antara MkPs di BM dewasa dan yang di awal FL
dengan menunjukkan gen interferon tipe I (IFN) -inducible
Diregulasi di BM-MkPs versus FL-MkPs pada tikus tipe liar dan itu
Ini masih terlihat pada tikus yang direkayasa secara eksklusif untuk mengekspresikan
GATA1s
("Tikus GATA1" yang dijelaskan di atas). Dalam percobaan mereka,
hiperproliferasi FL-MkP pada tikus GATA1 dihambat oleh
ditambahkan IFN-α secara eksogen, menunjukkan bahwa IFN-α / βsignaling
jalur mungkin kurang diaktifkan di FL namun berkontribusi pada
Resolusi hiperproliferasi GATA1s FL-MkPs secara spontan di Indonesia
BM pascalahir Data pendukung gagasan ini telah disediakan oleh
para penulis di BM-MkP dewasa di senyawa Ifnar 1 - / - :: GATA1s
tikus (dibuat dengan membiakkan tikus GATA1 dengan tikus Ifnar - / - ) atau yang di
dalamnya
Tikus GATA1 di hadapan antibodi anti-IFN-α yang menetralkan
sebagian dikembalikan ke keadaan hiperproliferatif. Temuan ini menunjukkan
bahwa faktor lingkungan, termasuk IFNs, mungkin berperan dalam
Resolusi spontan TL.
Kesimpulan
Remisi spontan kanker adalah fenomena aneh, yang mana
Sangat sering terlihat pada kanker infantil, seperti yang dijelaskan di atas, tapi juga
Kadang-kadang pada kanker orang dewasa, termasuk limfoma non-Hodgkin
(terutama limfoma tingkat rendah) [46-48]. Ekstranodal marjinal
limfoma zona jaringan limfoid terkait mukosa (MALT
limfoma) memiliki hubungan kausal yang terkenal dengan Helicobacter pylori dan
regresi tumor dapat dicapai dengan pemberantasan infeksi [49].
Contoh lainnya termasuk kasus limfoma non-Hodgkin, yang mana
mengalami regresi setelah penarikan metotreksat pada pasien dengan
rheumatoid arthritis [50]. Alasan tepat untuk spontan
regresi limfoma tidak diketahui dan berbagai mekanisme
telah diusulkan, termasuk bakteri atau virus bersamaan
infeksi, kemungkinan dimediasi oleh endotoksin atau interferon.
Di antara hipotesis yang diajukan, penyebab yang paling mungkin terjadi
dikaitkan dengan mekanisme imunologis [46,47]. Mendukung ini
Fakta bahwa kadar rendah, bukan kelas tinggi, limfoma sangat rentan
untuk mundur secara spontan, yang mungkin menunjukkan bahwa yang pertama tidak
kanker full-blown dan lebih rentan terhadap imunoregulasi
pengawasan. Infeksi dan penarikan imunosupresan itu
Sebagai metotreksat, bisa juga mengaktifkan respon imun. Berlawanan dengan
kanker dewasa, remisi spontan kanker infantil dengan a
asal sel prenatal, seperti TL dan neuroblastoma, terjadi dengan a
prenatal spesifik terhadap latar belakang genetik dan lingkungan pascakelahiran,
menunjukkan bahwa mekanismenya harus berbeda dari orang dewasa
kanker. Meski saat ini belum jelas apakah intrinsik dan / atau
Faktor ekstrinsik memainkan peran utama dalam pengampunan spontan
Kanker kekanak-kanakan, mungkin ada mekanisme dasar yang umum
mendasari jenis kanker khusus ini, bersamaan dengan berbeda
basa mekanistik untuk setiap kanker. Mekanisme spontan
Pengampunan kanker sudah, dan akan terus menjadi, yang atraktif
daerah penelitian karena penjelasan mekanisme tersebut akan mengarah pada
pengembangan strategi terapeutik baru untuk pasien kanker
melibatkan anak-anak dan orang dewasa.
Referensi
1.
Hitzler JK, Zipursky A (2005) Asal mula leukemia pada anak-anak dengan
Sindrom Down. Nat Rev Cancer 5: 11-20.
2.
Baumann I, Niemeyer CM, Brunning RD, Arber DA, Porwit A (2008)
Proliferasi myeloid berhubungan dengan sindrom Down. Klasifikasi WHO
tumor jaringan haematopoietik dan limfoid. PP 142-144, WHO
Tekan, Jenewa, Swiss.
3.
Roy A, Roberts I, Norton A, Vyas P (2009) megakarioblastik akut
leukemia (AMKL) dan gangguan mieloproliferatif sementara (TMD) pada
Down syndrome: model multi-langkah leukemogenesis myeloid. Br J
Haematol 147: 3-12.
4.
Roy A, Roberts I, Vyas P (2012) Biologi dan manajemen transien
myelopoiesis abnormal (TAM) pada anak-anak dengan sindrom Down.
SeminFetal Neonatal Med 17: 196-201.
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Mekanisme
Ekstrimik atau Intrinsik? J Leuk 2: 149.
doi: 10.4172 / 2329-6917.1000149
Halaman 4 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 5
5.
Massey GV, Zipursky A, Chang MN, Doyle JJ, Nasim S, dkk. (2006) A
studi prospektif tentang riwayat alami leukemia transien (TL) di Indonesia
neonatus dengan sindrom Down (DS): Children's Oncology Group (COG)
belajar POG-9481. Darah 107: 4606-4613.
6.
Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, Hilden JM, Sorrell AD, et al. (2011)
Riwayat alami kelainan myeloproliferative transien secara klinis
didiagnosis pada sindrom Down neonates: laporan dari Children's
Studi Kelompok Onkologi A2971. Darah 118: 6752-6759.
7.
Hitzler JK (2007) Leukemia megakaryoblastik akut pada sindrom Down.
Kanker Darah Pediatr 49: 1066-1069.
8.
Zipursky A (2003) Leukemia transien - bentuk leukemia jinak di Indonesia
bayi baru lahir dengan trisomi 21. Br J Haematol 120: 930-938.
9.
Miyauchi J, Ito Y, Kawano T, Tsunematsu Y, Shimizu K (1992) tidak biasa
fibrosis hati difus menyertai gangguan myeloproliferative transien
dalam sindrom Down: sebuah laporan dari empat kasus otopsi dan usulan a
hipotesa. Darah 80: 1521-1527.
10. Miyauchi J, Ito Y, Tsukamoto K, Takahashi H, Ishikura K, dkk. (2010)
Ledakan pada leukemia sementara pada neonatus dengan sindrom Down
berdiferensiasi menjadi basofil / mast-cell dan megakaryocyte lineages in vitro
dalam kaitannya dengan pengaturan turun dari bentuk terpotong dari GATA1. Br J
Haematol 148: 898-909.
11. Maroz A, Stachorski L, Emmrich S, Reinhardt K, Xu J, dkk. (2014)
GATA1s menginduksi hiperproliferasi prekursor eosinofil di Down
sindrom leukemia sementara Leukemia 28: 1259-1270.
12. Kurahashi H, Hara J, Yumura-Yagi K, Murayama N, Inoue M, dkk.
(1991) Sifat monoklonal mielopoiesis abnormal sementara di daerah Down
sindroma. Darah 77: 1161-1163.
13. Miyashita T, Asada M, Fujimoto J, Inaba T, Takihara Y, dkk. (1991)
Analisis klonal gangguan myeloproliferative transien di Down's
sindroma. Leukemia 5: 56-59.
14. Groet J, Mulligan C, Spinelli M, Serra A, McElwaine S, dkk. (2005)
Klon independen pada tahap terpisah diferensiasi, bantalan
Mutasi GATA1 berbeda, pada pasien TMD yang sama dengan Down
sindroma. Darah 106: 1887-1888.
15. Marshall GM, Carter DR, Cheung BB, Liu T, Mateos MK, dkk. (2014)
Asal-usul kanker prenatal. Nat Rev Cancer 14: 277-289.
16. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, Anastasi J, Karp JE, dkk. (2002)
Mutasi yang diakuisisi pada GATA1 pada leukemia megakaryoblastic pada
Sindrom Down. Nat Genet 32: 148-152.
17. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, Scherer SW, Zipursky A (2003) GATA1
mutasi pada leukemia sementara dan leukemia megakaryoblastik akut
Sindrom Down. Darah 101: 4301-4304
18. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, Greene ME, Arceci RJ, dkk.
(2003) Mutagenesis GATA1 adalah kejadian awal sindrom Down
leukemogenesis Darah 101: 4298-4300.
19. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, Teigler-Schlegel A, Stark B, dkk. (2003)
Mutasi pada ekson 2 GATA1 adalah kejadian awal dalam megakaryocytic
keganasan yang terkait dengan trisomi 21. Darah 102: 981-986.
20. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, Rinaldi A, Burtscher I, et al. (2003)
Mutasi yang didapat pada GATA1 pada neonatus dengan sindrom Down
gangguan myeloid transien Lancet 361: 1617-1620.
21. Brodeur GM, Dahl GV, Williams DL, Tipton RE, Kalwinsky DK (1980)
Reaksi leukemoid transien dan trisomi 21 mosaik di a
fenotip normal bayi baru lahir Darah 55: 691-693.
22. Kalousek DK, Chan KW (1987) Gangguan myeloproliferative sementara di
bayi normal bayi kromosom. Med PediatrOncol 15: 38-41.
23. Gamis AS, Smith FO (2012) Gangguan myeloproliferative transien di Indonesia
anak-anak dengan sindrom Down: kejelasan terhadap gangguan misterius ini. Br J
Haematol 159: 277-287.
24. Shimada A, Xu G, Toki T, Kimura H, Hayashi Y, dkk. (2004) asal janin
mutasi GATA1 pada kembar identik dengan transient
gangguan mieloproliferatif dan leukemia megakaryoblastik akut
sindrom Down yang menyertainya Darah 103: 366.
25. Ahmed M, Sternberg A, Hall G, Thomas A, Smith O, dkk. (2004) Alam
riwayat mutasi GATA1 pada sindrom Down. Darah 103: 2480-2489.
26. Roberts I, Alford K, Hall G, Juban G, Richmond H, dkk. (2013) GATA1-
Klon mutan sering dan sering tidak disangka pada bayi dengan Down
Sindrom: identifikasi populasi berisiko leukemia. Darah 122:
3908-3917.
27. Li Z, Godinho FJ, Klusmann JH, Garriga-Canut M, Yu C, dkk. (2005)
Efek selektif tahap perkembangan bermutasi secara somatik
faktor transkripsi leukemogenik GATA1. Nat Genet 37: 613-619.
28. Terui T, Niitsu Y, Mahara K, Fujisaki Y, Urushizaki Y, dkk. (1990)
produksi transformasi growth factor-β pada megakaryoblastic akut
leukemia dan kemungkinan implikasinya pada myelofibrosis. Darah 75:
1540-1548.
29. Hattori H, Matsuzaki A, Suminoe A, Ihara K, Nakayama H, dkk. (2001)
Ekspresi tinggi faktor pertumbuhan dan transformasi trombosit diturunkan
growth factor-β1 pada sel blast dari pasien Down Syndrome
menderita kelainan mieloproliferatif sementara dan fibrosis organ.
Br J Haematol 115: 472-475.
30. Arai H, Ishida A, Nakajima W, Nishinomiya F, Yamazoe A, dkk. (1999)
Studi imunohistokimia tentang transformasi growth factor-beta1
Ekspresi pada fibrosis hati pada sindrom Down dengan abnormal transien
myelopoiesis. Hum Pathol 30: 474-476.
31. Ishigaki H, Miyauchi J, Yokoe A, Nakayama M, Yanagi T, dkk. (2011)
Ekspresi penanda megakaryositik dan myeloid dalam ledakan transien
mielopoiesis abnormal pada kelahiran mati dengan sindrom Down: laporan
Temuan histopatologis dari kasus otopsi. Hum Pathol 42: 141-145.
32. Klusmann JH, Godinho FJ, Heitmann K, Maroz A, Koch ML, dkk.
(2010) Perkembangan interaksi khusus tahap GATA1 dan IGF
menandakan fetalmegakaryopoiesis dan leukemogenesis. Gen Dev 24:
1659-1672.
33. Toki T, Kanezaki R, Adachi S, Fujino H, Xu G, dkk. (2009) Peran kunci
faktor sel punca / sinyal KIT dalam proliferasi sel blast dari
Down syndrome terkait leukemia. Leukemia 23: 95-103.
34. Miyauchi J, Kawaguchi H (2014) Sel stroma hati janin mendukung ledakan
pertumbuhan mielopoiesis abnormal sementara pada sindrom Down
GM-CSF Biokimia J Cell 115: 1176-1186.
35. Wolber EM, Dame C, Fahnenstich H, Hofmann D, Bartmann P, dkk.
(1999) Ekspresi gen trombopoietin pada janin manusia dan
jaringan neonatal Darah 94: 97-105.
36. Sugiyama T, Nagasawa T (2012) Baut sumsum tulang untuk hematopoietik
sel induk dan sel kekebalan tubuh. Alergi Obat Alergi Target 11: 201-206.
37. Miyauchi J (2014) Peran lingkungan mikro hematopoietik di
Tentu proliferasi myeloid alami berhubungan dengan sindrom Down. J
Tokyo Wom Med Un
37. Miyauchi J (2014) Peran lingkungan mikro hematopoietik di
Tentu proliferasi myeloid alami berhubungan dengan sindrom Down. J
Tokyo Wom Med Univ 84 Ekstra: E257-267.
38. Corselli M, Chin CJ, Parekh C, Sahaghian A, Wang W, dkk. (2013)
dukungan perivaskular sel induk / progenitor hematopoietik manusia.
Darah 121: 2891-2901.
39. Crisan M, Yap S, Casteilla L, Chen CW, Corselli M, et al. (2008) A
asal perivaskular sel punca mesenchymal di beberapa manusia
organ. Cell Stem Cell 3: 301-313.
40. Kalluri R, Weinberg RA (2009) Dasar-dasar epitel-mesenchymal
transisi. J Clin Invest 119: 1420-1428.
41. Chagraoui J, Lepage-Noll A, Anjo A, Uzan G, Charbord P (2003) Janin
stroma hati terdiri dari sel-sel di epitel-to-mesenchymal transisi.
Darah 101: 2973-2982.
42. Gamis AS, Hilden JM (2002) gangguan mieloproliferatif Transient, sebuah
gangguan dengan terlalu sedikit data dan banyak pertanyaan yang belum terjawab: apakah itu
mengandung bagian penting dari teka-teki untuk memahami hematopoiesis
dan leukemia myelogenous akut? J PediatrHematolOncol 24: 2-5.
43. Dzierzak E, Speck NA (2008) Of garis keturunan dan warisan: pengembangan
mamalia sel induk hematopoietik. Nat Immunol 9: 129-136.
44. Cunningham JM, Jane SM (1996) Hemoglobin switching dan
reaktivasi fetalhemoglobin. SeminHematol 33: 9-23.
45. Woo AJ, Wieland K, Huang H, Akie TE, Piers T, et al. (2013)
perbedaan perkembangan di IFN signaling mempengaruhi GATA1s-induced
megakaryocyte hyperproliferation. J Clin Invest
Halaman 1
Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Ekstrinsik atau
Mekanisme Intrinsik?
Jun Miyauchi *
Departemen Patologi dan Laboratorium Kedokteran, Tokyo Dental College Ichikawa
General Hospital, Ichikawa, Chiba-ken, Jepang
* Penulis yang sesuai: Jun Miyauchi, Profesor dan Direktur, Departemen Patologi dan
Laboratorium Kedokteran, Rumah Sakit Umum Tokyo Dental College Ichikawa,
5-11-13 Sugano, Ichikawa, Chiba-ken 272-8513, Jepang, Tel: + 81-47-322-0151; Faks: + 81-
47-325-4456; E-mail: jmiyauchi@tdc.ac.jp
Tanggal Rec: 4 Agustus 2014; Tanggal aka: 26 Agustus 2014; Tanggal publikasi: 31
Agustus 2014
Hak Cipta: © 2014 Miyauchi J, dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan
berdasarkan lisensi Creative Commons Attribution, yang memungkinkan tidak dibatasi
penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam medium apapun, asalkan penulis asli dan
sumbernya dikreditkan.
Abstrak
Myeloid leukemia pada sindrom Down anak-anak (DS) terdiri dari entitas penyakit yang
unik. Leukemia Transien (TL)
Pada neonatus dengan DS adalah kelainan neoplastik yang ditandai dengan leukemia myeloid
akut (AML) - seperti hematologis
kelainan, yang secara spontan sembuh dalam beberapa minggu atau bulan. Di sisi lain, AML
pada anak kecil
dengan DS (AML-DS), yang terjadi beberapa tahun kemudian, biasanya setelah remisi
spontan TL, tidak tuntas
secara spontan dan merupakan kelainan mematikan kecuali diobati. Dua jenis myeloid
leukemia di DS ini adalah spektrum
Kelainan dengan mutasi gen GATA1 yang umum dan latar belakang trisomi 21, namun timbul
pada organ yang berbeda pada
tahap perkembangan yang berbeda. TL diperkirakan timbul di hati janin dan sering disertai
dengan fibrosis hati
Pada kasus yang parah, sedangkan AML-DS muncul pada BM pascakelahiran dan sering
disertai myelofibrosis, dengan
fibrosis kedua organ disebabkan oleh mekanisme umum melalui sitokin yang dihasilkan oleh
ledakan leukemia. Itu
mekanisme remisi spontan TL tidak jelas dan dua hipotesis utama telah diajukan: 1) a
Peralihan organ hematopoietik utama dari hati ke BM setelah kelahiran mungkin
menghentikan pertumbuhan ledakan TL (ekstrinsik /
teori lingkungan); dan 2) mekanisme genetik yang mengendalikan pengalihan dari
haematopoiesis tipe janin ke dewasa
dapat memicu berakhirnya pertumbuhan ledakan TL (teori intrinsik / genetik).
Kata kunci: sindroma bawah; Leukemia transien; Sementara
mielopoiesis abnormal (TAM); Kelainan myeloproliferative transien
(TMD); Remisi spontan; Lingkungan mikro hematopoiet;
Leukemia mieloid akut (AML)
pengantar
Down syndrome (DS) adalah anomali perkembangan yang terkenal
10 sampai 20 kali lipat berisiko tinggi terkena leukemia [1], meski padat
Kanker jarang terjadi dibandingkan dengan yang normal
individu. Myeloid leukemia pada anak kecil dengan DS miliki
Karakteristik biologis unik yang tidak terlihat pada mieloid akut
leukemia (AML) pada anak-anak tanpa DS atau orang dewasa. Data
Mengenai patogenesis leukemia myeloid di DS telah terjadi
semakin terakumulasi dalam beberapa tahun terakhir dan model multistep
leukemogenesis telah diusulkan dan diterima secara luas. Ulasan ini
Singkatnya merangkum ciri khas leukemia myeloid di
anak-anak dengan DS, terutama berfokus pada leukemia sementara (TL),
termasuk asal prenatal dan peran hematopoietik
lingkungan mikro dalam perkembangan penyakit dan / atau regresi, dan
membahas hipotesis yang saat ini diajukan untuk mekanisme
remisi spontan dari TL.
Myeloid leukemia pada anak-anak dengan Down Syndrome (DS)
Seperti pada kasus anak-anak tanpa DS, leukemia limfoblastik akut
(ALL) adalah jenis leukemia yang dominan pada pasien dengan DS berusia 4 tahun
tahun atau lebih. Di sisi lain, AML sama seperti yang biasa dilihat ALL
pada pasien dengan DS kurang dari 4 tahun [2]. Menariknya, akut
leukemia megakarioblastik (AMKL, atau M7 dalam klasifikasi FAB), a
subtipe AML yang langka pada pasien non-DS, terdiri dari mayoritas
(sekitar 70%) AML pada anak kecil dengan DS (AML-DS) [3].
Selanjutnya, pada neonatus dengan DS, ledakan itu tidak bisa dibedakan
Dari ledakan AML bisa muncul di darah, tapi biasanya spontan
hilang dalam beberapa minggu atau bulan tanpa atau hanya minimal
terapi. Karena kursus klinis unik ini, kontroversial di
Masa lalu apakah fenomena ini merupakan reaksi leukemoid akibatnya
hematopoiesis yang tidak efektif atau manifestasi neoplasma yang nyata, dan a
Berbagai nama telah diberikan pada gangguan ini, seperti TL, sementara
myeloproliferative disorder (TMD) dan transient abnormal
myelopoiesis (TAM). Karena ledakan TL dan AML-DS sangat mencolok
Karakteristik morfologis dan imunofenotip serupa
dan memiliki kelainan genetik yang umum seperti yang dijelaskan di bawah ini, dan
AML-DS biasanya terjadi beberapa tahun setelah resolusi spontan
dari TL pada 20-30% pasien [2,4], kelainan ini telah dipertimbangkan
sebuah entitas penyakit dan disebut "myeloid leukemia sindrom Down",
yang kemudian berganti nama menjadi "proliferasi myeloid yang berhubungan dengan Down
sindrom "di Organisasi Kesehatan Dunia saat ini (WHO)
Klasifikasi yang diterbitkan pada tahun 2008 [2].
Transient leukemia (TL) dan model multistep
leukemogenesis
TL biasanya terjadi pada periode neonatal (usia rata-rata saat diagnosis, 7
hari; kisaran, 1-65 hari) [5] pada 4-10% pasien dengan DS [4,6]. Klinis
manifestasi pada kasus simtomatik meliputi hepatosplenomegali,
efusi, perdarahan dan ruam kulit. Tidak jarang, ada
tidak ada tanda-tanda gejala yang berhubungan dengan TL dan diagnosisnya dibuat sebagai a
Hasil pemeriksaan kesehatan rutin atau pemeriksaan darah insidental
dilakukan karena penyakit lain yang tidak berhubungan. Penyakitnya bertahap
menghilang dalam 3 bulan pertama kehidupan (rata-rata, 84 hari) [5] paling banyak
kasus tanpa terapi dan prognosis umumnya baik.
Namun, komplikasi parah yang mengancam jiwa, seperti hati
penyelewengan fungsi,
cardiopulmonary
penyakit,
hyperleukocytosis,
Jurnal Leukemia
Miyauchi, J Leuk 2014, 2: 4
http://dx.doi.org/10.4172/2329-6917.1000149
Mengulas artikel
Akses terbuka
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 2
hiperviskositas dan hepatosplenomegali, terjadi pada kira-kira 15%
dari pasien [7]. Kasus janin TL, yang mengakibatkan lahir mati, juga telah terjadi
Dilaporkan, namun kejadian pasti TL in utero tidak jelas karena janin
Kasus yang mengalami resolusi spontan mungkin tidak terdeteksi dan fatal
Kasus mungkin dilewatkan kecuali dilakukan otopsi.
Gambar 1: Skema representasi faktor yang mempengaruhi ekspansi klon dan regresi spontan
leukemia transien (TL) pada
Down syndrome (DS)
Selain sifatnya yang sementara, TL memiliki fitur yang lebih unik sebagai berikut:
1) Rasio ledakan di sumsum tulang (BM) biasanya serupa dengan, atau
lebih rendah dari pada darah [3,5,8]. Fenomena ini cukup
Tidak biasa untuk AML biasa, dimana BM ditempati oleh ledakan
ketika sejumlah besar ledakan muncul dalam darah; itu dijelaskan oleh
Hipotesis bahwa TL muncul di hati janin (FL), tapi bukan BM, seperti
dijelaskan di bawah; 2) dalam kasus otopsi TL, karakteristik diffuse
Fibrosis sinusoidal sering terlihat pada lobulus hepatik [9], alasannya
yang juga dapat dijelaskan dengan hipotesis yang disebutkan di atas
dan akan dibahas di bawah ini; dan 3) ledakan TL memiliki kemampuan
Membedakan sel darah matang dari beberapa garis keturunan secara in vitro,
termasuk megakaryocyte, basophil / mast cell dan eosinophil series
[10,11]. Ini juga sangat tidak biasa untuk ledakan AML, di mana
Diferensiasi morfologi sebagian besar terbatas.
Analisis molekuler telah menunjukkan bahwa ledakan TL adalah
asal monoklonal [12,13], menunjukkan bahwa TL adalah neoplastik
gangguan daripada reaksi leukemoid, meskipun oligoklonal
populasi neoplastik dapat terjadi pada beberapa pasien [14]. Karena
Sifat transien TL, banyak peneliti menganggapnya sebagai preleukemia
yang belum memiliki potensi untuk kemajuan terus-menerus. Di TL,
Namun, ledakan yang tidak dapat dibedakan dari ledakan AML menunjukkan pertumbuhan
berlebih
dan infiltrasi jaringan, yang dapat menyebabkan kematian pasien karena organ
kegagalan dalam kasus yang parah Dengan demikian, TL adalah kelainan yang berbeda
sindrom myelodysplastic, contoh tipikal preleukemia pada orang dewasa,
dan dianggap oleh orang lain sebagai bentuk khusus dari leukemia [8], yang berasal
dari sel prenatal dengan potensi pertumbuhan self-limiting. Dalam kasus ini,
TL tampaknya serupa dengan neuroblastoma infantil [15], yang terbentuk
Lesi massa tumor dengan histologi sama dengan yang agresif fatal
bentuk dan bisa bermetastasis ke organ tetangga atau bahkan jauh,
menyebabkan kematian beberapa pasien, tapi biasanya secara spontan mengalami
kemunduran
dan mayoritas pasien menunjukkan hasil yang menguntungkan bahkan jika metastasis
telah terjadi.
Studi molekuler yang lebih baru telah mengungkapkan bahwa gen GATA1 ,
yang mengkodekan GATA1, salah satu keluarga Gata dari zinc-finger
faktor transkripsi dengan situs pengikatan DNA umum untuk
Urutan nukleotida konsensus (T / A) GATA (A / G), bermutasi dalam a
cara yang diperoleh secara eksklusif, dan hampir di semua kasus, TL dan
AML-DS [16-20]. Berbagai mutasi GATA1 telah ditemukan, namun
Hampir semua mutasi ini mengakibatkan kelainan seragam pada
tingkat protein, yaitu kekurangan protein full-length GATA1 dan
Ekspresi eksklusif isoform pendek protein GATA1, disebut
GATA1s, yang kekurangan domain transaktivasi N-terminal [16].
Meskipun TL adalah kelainan pada pasien DS, jarang terjadi di
pasien non-DS fenotipik normal dengan trisomi 21 mosaik,
yang selalu hadir dalam ledakan [21-23]. Fakta ini menunjukkan hal itu
trisomi 21 juga merupakan prasyarat untuk leukemogenesis di TL. Walaupun itu
telah ditunjukkan bahwa mutasi GATA1 dan trisomi 21 masing-masing
dapat menyebabkan hiperproliferasi mamogram megakaryocytic (MkPs) di Indonesia
FL, TL tidak terjadi di bawah kondisi dimana hanya satu di antaranya
hadir Oleh karena itu, diperoleh mutasi GATA1 di samping
trisomi konstitusional atau mosaik 21 dianggap memainkan peran penting
peran dalam leukemogenesis TL, dan mutasi tambahan pascakelahiran adalah
diperlukan untuk menyebabkan transisi dari TL ke AML-DS. Multistep ini
model myeloid leukemogenesis di DS sekarang diterima secara luas [1,3,4]
(Gambar 1).
Asal prenatal dan banyak klon TL
Ada banyak data, meski tidak langsung, itu menunjukkan bahwa
Mutasi GATA1 terjadi pada rahim. Misalnya, karena TL biasanya
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Mekanisme
Ekstrimik atau Intrinsik ?. J Leuk 2: 149.
doi: 10.4172 / 2329-6917.1000149
Halaman 2 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 3
ditemukan pada neonatus dan merupakan kelainan neoplastik yang membutuhkan waktu
Berevolusi, itu harus muncul dalam rahim. Contoh lainnya adalah sama
Mutasi GATA1 telah terdeteksi pada ledakan AML-DS dari dua
kembar identik pada usia yang lebih tua [19,24]. Dalam kasus ini, ledakan di salah satu
kembar dengan mutasi GATA1 pasti telah bermigrasi ke kembar lainnya
utero melalui anastomosing pembuluh darah di plasenta. Lain
Contohnya termasuk titik darah neonatal pasien AML-DS
telah ditunjukkan untuk menyimpan mutasi GATA1 tidak jarang banyak
bentuk, termasuk yang sama seperti ledakan AML dan tambahan
yang berbeda, pada pasien tunggal [25]. Lebih dari satu bentuk GATA1
mutasi pada individu juga telah terdeteksi pada pasien dengan TL
[10,14]. Temuan ini menunjukkan bahwa berbagai bentuk GATA1
mutasi dapat terjadi di rahim, menyebabkan banyak klon leukemia
sel pada satu pasien di kedua TL dan AML-DS. Molekul baru-baru ini
analisis lebih jauh mengungkapkan bahwa, selain 8,5% DS neonatus
dengan mutasi GATA1 yang terdeteksi oleh Sanger sequencing / high-
kromatografi cair kinerja, kelimpahan GATA1 mutan rendah
Kloning yang terdeteksi oleh sequencing generasi berikutnya yang ditargetkan hadir di
sekitar 20% DS neonatus [26]. Secara keseluruhan, sekarang sudah jelas
Mutasi GATA1 terjadi pada frekuensi yang jauh lebih tinggi pada janin DS daripada
pernah dipikirkan dan satu atau lebih klon dari GATA1 ini
Sel mutan dapat berkembang menjadi TL pada tahap janin / neonatal dan kemudian
AML-DS.
Asal mula kelahiran TL juga telah diusulkan oleh percobaan
data pada tikus Li et al. [27] menciptakan tikus knock-in GATA1, yang
secara eksklusif menghasilkan GATA1s, dan menunjukkan bahwa tindakan dominan
GATA1 menyebabkan hiperproliferasi MkPs secara in vitro berasal
kuning telur dan FL awal, tapi bukan BM postnatal, dari tikus. Data ini
menunjukkan bahwa embrio / janin MkP secara selektif sensitif terhadap
efek GATA1 dan bisa menjadi target transformasi leukemia
di TL, dengan demikian menghitung sifat transien TL (Gambar 1).
TL dan lingkungan mikro hematopoietik
Hepatik fibrosis di TL
Salah satu ciri khas AMKL adalah sangat sering,
Meski tidak selalu, disertai myelofibrosis dan hal itu dipikirkan
bahwa sitokin, termasuk mengubah faktor pertumbuhan β (TGF-β) dan
faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet (PDGF), diproduksi oleh leukemia
megakaryoblasts merangsang fibroblas pada BM dan penyebabnya
myelofibrosis [28]. Terlepas dari kenyataan bahwa ledakan TL menunjukkan a
fenotipe megakaryoblastic, serupa dengan ledakan AML-DS,
myelofibrosis jarang terjadi dan malah fibrosis hati sering ditemukan dalam otopsi
kasus TL [9]. Alasan untuk ini diperkirakan adalah bahwa TL muncul di
FL, di mana sitokin yang dihasilkan oleh ledakan TL merangsang hati
fibroblas (atau sel stellate) dan menyebabkan fibrosis hati dengan cara yang sama
dengan myelofibrosis di AML-DS. Sebenarnya, ekspresi TGF-β
dan PDGF dalam ledakan TL di FL telah ditunjukkan [29,30]. Hati
Fibrosis yang terlihat pada pasien TL menunjukkan bentuk sinusoidal berdifusi yang unik
fibrosis pada lobulus hepatik [9]. Fakta ini konsisten dengan otopsi
temuan bayi yang lahir mati dengan TL bahwa ledakan berkembang biak di hati
lobulus [31] seperti yang dijelaskan di bawah ini. Alasan untuk rasio ledakan
BM yang sejajar dengan darah perifer juga bisa dijelaskan
dengan hipotesis di atas bahwa TL berasal dari FL. BM biasanya
organ yang paling penting untuk proliferasi sel leukemia, tapi ini
Bukan kasus di TL, dan BM hanya yang kedua karena penyakit
perkembangan di TL.
Ledakan TL dan faktor pertumbuhan hematopoietik
Kami dan peneliti lainnya telah menunjukkan bahwa in vitro
Pertumbuhan dan diferensiasi ledakan TL bergantung pada tertentu
faktor pertumbuhan hematopoietik [10,32,33]. Ini termasuk Interleukin-3
(IL-3), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF),
Faktor sel punca (SCF) atau disebut faktor pertumbuhan sel mast
[MCGF]), trombopoietin (TPO) dan faktor pertumbuhan mirip insulin 2
(IGF2). Sebagian besar faktor pertumbuhan hematopoietik ini (GM-CSF, SCF,
TPO dan IGF2) telah terbukti diproduksi oleh sel-sel di FL,
termasuk sel stroma [34] dan hepatosit / hepatoblast [35,36].
Oleh karena itu, FL bisa menjadi lingkungan mikro yang penting itu
menyediakan kondisi yang sesuai untuk perluasan klon TL blast
nenek moyang dan perkembangan penyakit.
Pertumbuhan in vivo dan diferensiasi ledakan TL pada janin
organ
Observasi patologis terhadap kasus otopsi TL yang lahir mati dan
Bayi yang baru lahir segera setelah melahirkan telah menunjukkan karakteristiknya
pola pertumbuhan in vivo dan diferensiasi ledakan TL pada janin
organ: Ledakan TL dan megakaryocytes atipikal, yang sangat mungkin terjadi
untuk menjadi keturunan mereka yang terdiferensiasi, hadir secara istimewa di dalamnya
organ tertentu, termasuk hati, limpa, jantung dan dalam darah
kapal dari berbagai organ [23,31,37] (data literatur dirangkum dalam
Tabel 1 di ref. 37). Di antara organ janin, hati paling sering terjadi
terlibat dalam TL, dengan beberapa kasus disertai dengan fibrosis hati
seperti pada kasus postnatal TL, menunjukkan bahwa FL adalah organ utama untuk
pertumbuhan dan diferensiasi TL. TPO itu penting
faktor pertumbuhan hematopoietik yang mendorong megakaryopoiesis dan
Sumber utama TPO diketahui sebagai hepatosit dan hepatoblast
[35], yang melepaskannya ke dalam darah. Menimbang bahwa ledakan TL menunjukkan
Karakteristik morfologi dan fenotipik megakaryoblasts,
memiliki potensi untuk berdiferensiasi menjadi sel matang, termasuk
megakaryocytes, dan bahwa ledakan TL dan megakaryocytes atipikal adalah
terutama terletak di sinusoid FL dan pembuluh darah berbagai
organ [31,37], tampaknya masuk akal jika TPO terlibat
diferensiasi megakaryositik ledakan TL.
Pertumbuhan in vitro dari ledakan TL dan sel stroma FL
Hanya data terbatas yang memberikan bukti langsung fungsional
Hubungan antara sel-sel yang terdiri dari hematopoietik janin
lingkungan mikro dan ledakan TL telah dilaporkan. Kita punya
baru-baru ini menganalisis efek in vitro FL manusia dan BM janin (FBM)
sel stroma pada ledakan TL menggunakan metode budidaya kokang dan klonal
[34]. Pertumbuhan progenitor ledakan TL didukung secara efisien oleh
FL, tapi bukan FBM, sel stroma jika tidak ada kontak sel-ke-sel. FL
Sel stroma menghasilkan faktor pertumbuhan hematopoietik dan dilepaskan
mereka ke dalam medium kultur pada konsentrasi tinggi. Percobaan
dengan antibodi penetral telah menunjukkan bahwa, di antara pertumbuhan
Faktor yang terkandung dalam media kultur, GM-CSF sangat penting bagi
pertumbuhan progenitor ledakan TL. Data ini kompatibel dengan in
pengamatan vivo yang dijelaskan di atas, menunjukkan bahwa FL adalah organ utama
untuk pertumbuhan ledakan TL, dan mendukung hipotesis bahwa TL muncul di
FL.
Sel stromal FL yang kita gunakan menyatakan nestin, CD146 dan α-
aktin otot polos, yang dikenal sebagai penanda perivaskular
sel induk mesenkim dan sel stellata hepatik (sel Ito) [34]. Ini
Jenis sel diketahui mendukung sel induk hematopoietik dan
hematopoiesis [38,39]. Selain itu, sel stromal FL kami juga diungkapkan
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Mekanisme
Ekstrimik atau Intrinsik? J Leuk 2: 149.
doi: 10.4172 / 2329-6917.1000149
Halaman 3 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 4
sitokeratin 8, antigen epitel, menunjukkan bahwa sel-sel ini memiliki
Sifat sel unik dalam transisi epitelial mesenchymal (EMT)
[40]. Sel stroma tersebut dengan fenotipe EMT telah ditunjukkan
Hadir di FL dan untuk mendukung hematopoiesis hati [41].
Mekanisme remisi spontan TL
Saat ini belum jelas mengapa TL secara spontan menyelesaikannya tanpa adanya apapun
terapi. Atas dasar temuan klinis dan penelitian sebelumnya, dua
hipotesis utama telah diajukan [1.942] (Gambar 1): 1) As
dijelaskan di atas, telah ditunjukkan bahwa ledakan TL berasal dari
nenek moyang hematopoietik pada organ hematopoietik prenatal dan itu
pertumbuhan ledakan TL bergantung pada lingkungan mikro
FL, bukan BM. Sejak organ utama hematopoiesis berangsur-angsur
bergeser dari hati ke BM pada tahap akhir kehidupan prenatal dan hati
hematopoiesis berhenti sesaat setelah kelahiran, ini bisa berakibat pada hilangnya
lingkungan mikro yang diperlukan untuk ledakan TL dan penangkapan pertumbuhan mereka.
Ada kemungkinan juga bahwa ada beberapa faktor yang tidak diketahui dalam BM
pascakelahiran
lingkungan mikro yang menghentikan proliferasi ledakan TL. Ini
skenario disebut teori mikroenvironmental atau "ekstrinsik"; dan
2) Hematopoiesis terjadi pada beberapa gelombang di berbagai organ di Indonesia
ontogeni: itu berasal dari "erythropoiesis primitif" di kantong kuning telur,
lalu pindah ke FL, di mana tipe orang dewasa hematopoiesis ("definitif
hematopoiesis ") dimulai, dan selanjutnya bergerak ke BM pada almarhum janin
tahap dimana terus berlanjut sepanjang hidup [43]. Contoh bagus dari
Pergeseran perkembangan terlihat pada sintesis hemoglobin: beberapa jenis
hemoglobin, tetramer yang terdiri dari 2 pasang globin subunit (ζ, α, ε,
γ, δ, β), berturut-turut dihasilkan dari embrional (HbE; ζ2ε2)
melalui tipe janin (HbF; α2γ2) sampai dewasa (HbA; α2β2) sesuai
dengan transisi situs hematopoietik, dan subtipe hemoglobin ini
switch terutama diatur oleh mekanisme genetik dan tidak
ditentukan oleh situs erythropoiesis [44]. Jika ledakan TL diturunkan
dari nenek moyang hematopoietik prenatal, mereka mungkin sudah demikian
ditakdirkan untuk menghentikan proliferasi dan / atau mati pada waktu yang tepat
sesuai dengan program genetik preset, bahkan jika mereka neoplastik
sel (teori genetik atau "intrinsik"). Selain hipotesis ini, yang lain
Kemungkinan tambahan adalah kemampuan ledakan TL untuk membedakan
ke dalam sel darah matang mungkin juga terlibat dalam remisi spontan
dari TL, terlepas dari apakah mekanisme anextrinsik atau intrinsik
memicu pengerahan kemampuan ini.
Percobaan in vitro baru-baru ini yang dijelaskan di atas telah menunjukkan bahwa,
Meskipun pertumbuhan ledakan TL bergantung pada FL, namun bukan FBM,
sel stroma, juga didukung oleh sel KM101, manusia dewasa BM-
turunan sel stroma [34]. Hasil ini tidak sesuai dengan
Hipotesis ekstrinsik bahwa pertumbuhan ledakan TL dilemahkan oleh sebuah transisi
dari organ hematopoietik utama dari hati ke BM. Tidak jelas,
Namun, apakah sel stroma BM neonatal memiliki fungsi penuh
Aktivitas setara dengan sel stroma BM dewasa dan di atas
hipotesis tetap memungkinkan Efek yang tepat dari BM neonatal
Lingkungan mikro pada ledakan TL harus dijelaskan untuk menjawabnya
pertanyaan.
Data terbaru lainnya mengenai resolusi TL spontan adalah yang
dari Woo dkk. [45], yang telah menunjukkan tahap perkembangan-
perbedaan spesifik antara MkPs di BM dewasa dan yang di awal FL
dengan menunjukkan gen interferon tipe I (IFN) -inducible
Diregulasi di BM-MkPs versus FL-MkPs pada tikus tipe liar dan itu
Ini masih terlihat pada tikus yang direkayasa secara eksklusif untuk mengekspresikan
GATA1s
("Tikus GATA1" yang dijelaskan di atas). Dalam percobaan mereka,
hiperproliferasi FL-MkP pada tikus GATA1 dihambat oleh
ditambahkan IFN-α secara eksogen, menunjukkan bahwa IFN-α / βsignaling
jalur mungkin kurang diaktifkan di FL namun berkontribusi pada
Resolusi hiperproliferasi GATA1s FL-MkPs secara spontan di Indonesia
BM pascalahir Data pendukung gagasan ini telah disediakan oleh
para penulis di BM-MkP dewasa di senyawa Ifnar 1 - / - :: GATA1s
tikus (dibuat dengan membiakkan tikus GATA1 dengan tikus Ifnar - / - ) atau yang di
dalamnya
Tikus GATA1 di hadapan antibodi anti-IFN-α yang menetralkan
sebagian dikembalikan ke keadaan hiperproliferatif. Temuan ini menunjukkan
bahwa faktor lingkungan, termasuk IFNs, mungkin berperan dalam
Resolusi spontan TL.
Kesimpulan
Remisi spontan kanker adalah fenomena aneh, yang mana
Sangat sering terlihat pada kanker infantil, seperti yang dijelaskan di atas, tapi juga
Kadang-kadang pada kanker orang dewasa, termasuk limfoma non-Hodgkin
(terutama limfoma tingkat rendah) [46-48]. Ekstranodal marjinal
limfoma zona jaringan limfoid terkait mukosa (MALT
limfoma) memiliki hubungan kausal yang terkenal dengan Helicobacter pylori dan
regresi tumor dapat dicapai dengan pemberantasan infeksi [49].
Contoh lainnya termasuk kasus limfoma non-Hodgkin, yang mana
mengalami regresi setelah penarikan metotreksat pada pasien dengan
rheumatoid arthritis [50]. Alasan tepat untuk spontan
regresi limfoma tidak diketahui dan berbagai mekanisme
telah diusulkan, termasuk bakteri atau virus bersamaan
infeksi, kemungkinan dimediasi oleh endotoksin atau interferon.
Di antara hipotesis yang diajukan, penyebab yang paling mungkin terjadi
dikaitkan dengan mekanisme imunologis [46,47]. Mendukung ini
Fakta bahwa kadar rendah, bukan kelas tinggi, limfoma sangat rentan
untuk mundur secara spontan, yang mungkin menunjukkan bahwa yang pertama tidak
kanker full-blown dan lebih rentan terhadap imunoregulasi
pengawasan. Infeksi dan penarikan imunosupresan itu
Sebagai metotreksat, bisa juga mengaktifkan respon imun. Berlawanan dengan
kanker dewasa, remisi spontan kanker infantil dengan a
asal sel prenatal, seperti TL dan neuroblastoma, terjadi dengan a
prenatal spesifik terhadap latar belakang genetik dan lingkungan pascakelahiran,
menunjukkan bahwa mekanismenya harus berbeda dari orang dewasa
kanker. Meski saat ini belum jelas apakah intrinsik dan / atau
Faktor ekstrinsik memainkan peran utama dalam pengampunan spontan
Kanker kekanak-kanakan, mungkin ada mekanisme dasar yang umum
mendasari jenis kanker khusus ini, bersamaan dengan berbeda
basa mekanistik untuk setiap kanker. Mekanisme spontan
Pengampunan kanker sudah, dan akan terus menjadi, yang atraktif
daerah penelitian karena penjelasan mekanisme tersebut akan mengarah pada
pengembangan strategi terapeutik baru untuk pasien kanker
melibatkan anak-anak dan orang dewasa.
Referensi
1.
Hitzler JK, Zipursky A (2005) Asal mula leukemia pada anak-anak dengan
Sindrom Down. Nat Rev Cancer 5: 11-20.
2.
Baumann I, Niemeyer CM, Brunning RD, Arber DA, Porwit A (2008)
Proliferasi myeloid berhubungan dengan sindrom Down. Klasifikasi WHO
tumor jaringan haematopoietik dan limfoid. PP 142-144, WHO
Tekan, Jenewa, Swiss.
3.
Roy A, Roberts I, Norton A, Vyas P (2009) megakarioblastik akut
leukemia (AMKL) dan gangguan mieloproliferatif sementara (TMD) pada
Down syndrome: model multi-langkah leukemogenesis myeloid. Br J
Haematol 147: 3-12.
4.
Roy A, Roberts I, Vyas P (2012) Biologi dan manajemen transien
myelopoiesis abnormal (TAM) pada anak-anak dengan sindrom Down.
SeminFetal Neonatal Med 17: 196-201.
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan Leiemia sementara pada Down Syndrome: Mekanisme
Ekstrimik atau Intrinsik? J Leuk 2: 149.
doi: 10.4172 / 2329-6917.1000149
Halaman 4 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Edisi 4 • 1000149

Halaman 5
5.
Massey GV, Zipursky A, Chang MN, Doyle JJ, Nasim S, dkk. (2006) A
studi prospektif tentang riwayat alami leukemia transien (TL) di Indonesia
neonatus dengan sindrom Down (DS): Children's Oncology Group (COG)
belajar POG-9481. Darah 107: 4606-4613.
6.
Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, Hilden JM, Sorrell AD, et al. (2011)
Riwayat alami kelainan myeloproliferative transien secara klinis
didiagnosis pada sindrom Down neonates: laporan dari Children's
Studi Kelompok Onkologi A2971. Darah 118: 6752-6759.
7.
Hitzler JK (2007) Leukemia megakaryoblastik akut pada sindrom Down.
Kanker Darah Pediatr 49: 1066-1069.
8.
Zipursky A (2003) Leukemia transien - bentuk leukemia jinak di Indonesia
bayi baru lahir dengan trisomi 21. Br J Haematol 120: 930-938.
9.
Miyauchi J, Ito Y, Kawano T, Tsunematsu Y, Shimizu K (1992) tidak biasa
fibrosis hati difus menyertai gangguan myeloproliferative transien
dalam sindrom Down: sebuah laporan dari empat kasus otopsi dan usulan a
hipotesa. Darah 80: 1521-1527.
10. Miyauchi J, Ito Y, Tsukamoto K, Takahashi H, Ishikura K, dkk. (2010)
Ledakan pada leukemia sementara pada neonatus dengan sindrom Down
berdiferensiasi menjadi basofil / mast-cell dan megakaryocyte lineages in vitro
dalam kaitannya dengan pengaturan turun dari bentuk terpotong dari GATA1. Br J
Haematol 148: 898-909.
11. Maroz A, Stachorski L, Emmrich S, Reinhardt K, Xu J, dkk. (2014)
GATA1s menginduksi hiperproliferasi prekursor eosinofil di Down
sindrom leukemia sementara Leukemia 28: 1259-1270.
12. Kurahashi H, Hara J, Yumura-Yagi K, Murayama N, Inoue M, dkk.
(1991) Sifat monoklonal mielopoiesis abnormal sementara di daerah Down
sindroma. Darah 77: 1161-1163.
13. Miyashita T, Asada M, Fujimoto J, Inaba T, Takihara Y, dkk. (1991)
Analisis klonal gangguan myeloproliferative transien di Down's
sindroma. Leukemia 5: 56-59.
14. Groet J, Mulligan C, Spinelli M, Serra A, McElwaine S, dkk. (2005)
Klon independen pada tahap terpisah diferensiasi, bantalan
Mutasi GATA1 berbeda, pada pasien TMD yang sama dengan Down
sindroma. Darah 106: 1887-1888.
15. Marshall GM, Carter DR, Cheung BB, Liu T, Mateos MK, dkk. (2014)
Asal-usul kanker prenatal. Nat Rev Cancer 14: 277-289.
16. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, Anastasi J, Karp JE, dkk. (2002)
Mutasi yang diakuisisi pada GATA1 pada leukemia megakaryoblastic pada
Sindrom Down. Nat Genet 32: 148-152.
17. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, Scherer SW, Zipursky A (2003) GATA1
mutasi pada leukemia sementara dan leukemia megakaryoblastik akut
Sindrom Down. Darah 101: 4301-4304
18. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, Greene ME, Arceci RJ, dkk.
(2003) Mutagenesis GATA1 adalah kejadian awal sindrom Down
leukemogenesis Darah 101: 4298-4300.
19. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, Teigler-Schlegel A, Stark B, dkk. (2003)
Mutasi pada ekson 2 GATA1 adalah kejadian awal dalam megakaryocytic
keganasan yang terkait dengan trisomi 21. Darah 102: 981-986.
20. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, Rinaldi A, Burtscher I, et al. (2003)
Mutasi yang didapat pada GATA1 pada neonatus dengan sindrom Down
gangguan myeloid transien Lancet 361: 1617-1620.
21. Brodeur GM, Dahl GV, Williams DL, Tipton RE, Kalwinsky DK (1980)
Reaksi leukemoid transien dan trisomi 21 mosaik di a
fenotip normal bayi baru lahir Darah 55: 691-693.
22. Kalousek DK, Chan KW (1987) Gangguan myeloproliferative sementara di
bayi normal bayi kromosom. Med PediatrOncol 15: 38-41.
23. Gamis AS, Smith FO (2012) Gangguan myeloproliferative transien di Indonesia
anak-anak dengan sindrom Down: kejelasan terhadap gangguan misterius ini. Br J
Haematol 159: 277-287.
24. Shimada A, Xu G, Toki T, Kimura H, Hayashi Y, dkk. (2004) asal janin
mutasi GATA1 pada kembar identik dengan transient
gangguan mieloproliferatif dan leukemia megakaryoblastik akut
sindrom Down yang menyertainya Darah 103: 366.
25. Ahmed M, Sternberg A, Hall G, Thomas A, Smith O, dkk. (2004) Alam
riwayat mutasi GATA1 pada sindrom Down. Darah 103: 2480-2489.
26. Roberts I, Alford K, Hall G, Juban G, Richmond H, dkk. (2013) GATA1-
Klon mutan sering dan sering tidak disangka pada bayi dengan Down
Sindrom: identifikasi populasi berisiko leukemia. Darah 122:
3908-3917.
27. Li Z, Godinho FJ, Klusmann JH, Garriga-Canut M, Yu C, dkk. (2005)
Efek selektif tahap perkembangan bermutasi secara somatik
faktor transkripsi leukemogenik GATA1. Nat Genet 37: 613-619.
28. Terui T, Niitsu Y, Mahara K, Fujisaki Y, Urushizaki Y, dkk. (1990)
produksi transformasi growth factor-β pada megakaryoblastic akut
leukemia dan kemungkinan implikasinya pada myelofibrosis. Darah 75:
1540-1548.
29. Hattori H, Matsuzaki A, Suminoe A, Ihara K, Nakayama H, dkk. (2001)
Ekspresi tinggi faktor pertumbuhan dan transformasi trombosit diturunkan
growth factor-β1 pada sel blast dari pasien Down Syndrome
menderita kelainan mieloproliferatif sementara dan fibrosis organ.
Br J Haematol 115: 472-475.
30. Arai H, Ishida A, Nakajima W, Nishinomiya F, Yamazoe A, dkk. (1999)
Studi imunohistokimia tentang transformasi growth factor-beta1
Ekspresi pada fibrosis hati pada sindrom Down dengan abnormal transien
myelopoiesis. Hum Pathol 30: 474-476.
31. Ishigaki H, Miyauchi J, Yokoe A, Nakayama M, Yanagi T, dkk. (2011)
Ekspresi penanda megakaryositik dan myeloid dalam ledakan transien
mielopoiesis abnormal pada kelahiran mati dengan sindrom Down: laporan
Temuan histopatologis dari kasus otopsi. Hum Pathol 42: 141-145.
32. Klusmann JH, Godinho FJ, Heitmann K, Maroz A, Koch ML, dkk.
(2010) Perkembangan interaksi khusus tahap GATA1 dan IGF
menandakan fetalmegakaryopoiesis dan leukemogenesis. Gen Dev 24:
1659-1672.
33. Toki T, Kanezaki R, Adachi S, Fujino H, Xu G, dkk. (2009) Peran kunci
faktor sel punca / sinyal KIT dalam proliferasi sel blast dari
Down syndrome terkait leukemia. Leukemia 23: 95-103.
34. Miyauchi J, Kawaguchi H (2014) Sel stroma hati janin mendukung ledakan
pertumbuhan mielopoiesis abnormal sementara pada sindrom Down
GM-CSF Biokimia J Cell 115: 1176-1186.
35. Wolber EM, Dame C, Fahnenstich H, Hofmann D, Bartmann P, dkk.
(1999) Ekspresi gen trombopoietin pada janin manusia dan
jaringan neonatal Darah 94: 97-105.
36. Sugiyama T, Nagasawa T (2012) Baut sumsum tulang untuk hematopoietik
sel induk dan sel kekebalan tubuh. Alergi Obat Alergi Target 11: 201-206.
37. Miyauchi J (2014) Peran lingkungan mikro hematopoietik di
Tentu proliferasi myeloid alami berhubungan dengan sindrom Down. J
Tokyo Wom Med Univ 84 Ekstra: E257-267.
38. Corselli M, Chin CJ, Parekh C, Sahaghian A, Wang W, dkk. (2013)
dukungan perivaskular sel induk / progenitor hematopoietik manusia.
Darah 121: 2891-2901.
39. Crisan M, Yap S, Casteilla L, Chen CW, Corselli M, et al. (2008) A
asal perivaskular sel punca mesenchymal di beberapa manusia
organ. Cell Stem Cell 3: 301-313.
40. Kalluri R, Weinberg RA (2009) Dasar-dasar epitel-mesenchymal
transisi. J Clin Invest 119: 1420-1428.
41. Chagraoui J, Lepage-Noll A, Anjo A, Uzan G, Charbord P (2003) Janin
stroma hati terdiri dari sel-sel di epitel-to-mesenchymal transisi.
Darah 101: 2973-2982.
42. Gamis AS, Hilden JM (2002) gangguan mieloproliferatif Transient, sebuah
gangguan dengan terlalu sedikit data dan banyak pertanyaan yang belum terjawab: apakah itu
mengandung bagian penting dari teka-teki untuk memahami hematopoiesis
dan leukemia myelogenous akut? J PediatrHematolOncol 24: 2-5.
43. Dzierzak E, Speck NA (2008) Of garis keturunan dan warisan: pengembangan
mamalia sel induk hematopoietik. Nat Immunol 9: 129-136.
44. Cunningham JM, Jane SM (1996) Hemoglobin switching dan
reaktivasi fetalhemoglobin. SeminHematol 33: 9-23.
45. Woo AJ, Wieland K, Huang H, Akie TE, Piers T, et al. (2013)
perbedaan perkembangan di IFN signaling mempengaruhi GATA1s-induced
megakaryocyte hyperproliferation. J Clin Invest.
Kutipan:
Miyauchi J (2014) Remisi spontan dari Transient Leukemia di Down Syndrome: ekstrinsik
atau intrinsik Mekanisme ?. J Leuk 2: 149.
doi: 10,4172 / 2329-6.917,1000149
Halaman 5 dari 6
J Leuk
ISSN: 2329-6917 JLU, sebuah jurnal akses terbuka
Volume 2 • Issue 4 • 1.000.149

Halaman 6
46. Krikorian JG, Portlock CS, Cooney P, Rosenberg SA (1980) Spontan
regresi limfoma non-Hodgkin: laporan dari sembilan kasus. Kanker
46: 2093-2099.
47. Drobyski WR, Qazi R (1989) regresi spontan di non-Hodgkin
limfoma: pertimbangan klinis dan patogenetik. Am J Hematol 31:
138-141.
48. Horning SJ, Rosenberg SA (1984) Sejarah alami dari awalnya
kelas rendah limfoma non-Hodgkin yang tidak diobati ini. N Engl J Med 311:
1471-1475.
49. Bayerdörffer E, Neubauer A, Rudolph B, Thiede C, Lehn N, et al. (1995)
Regresi limfoma lambung utama limfoid mukosa terkait
jenis jaringan setelah menyembuhkan infeksi Helicobacter pylori. MALT Limfoma
Kelompok belajar. Lancet 345: 1591-1594.
50. Baird RD, van Zyl-Smit RN, Dilke T, Scott SE, Rassam SM (2002)
remisi spontan dari limfoma sel B kelas rendah non-Hodgkin
Berikut penarikan methotrexate pada pasien dengan arthritis
arthritis: laporan kasus dan kajian literatur. Br J Haematol 118:
567-568