Gagal Jantung pada Anak dengan Penyakit Jantung Bawaan

Abstrak: Gagal jantung (HF) adalah sindrom klinis kompleks yang dihasilkan dari
penyebab primer dan sekunder yang beragam dan memberikan jalur perkembangan penyakit,
berhubungan dengan angka kematian, morbiditas, dan biaya yang cukup besar. HF pada anak-anak
paling sering muncul bersamaan dengan penyakit jantung bawaan, dengan risiko yang berbeda
tergantung pada jenis tertentu dari malformasi. Penanganan saat ini dan terapi untuk HF pada anak-
anak diekstrapolasi dari pendekatan pengobatan pada orang dewasa. Ulasan ini membahas
penyebab, epidemiologi, dan manifestasi dari HF pada anak-anak dengan penyakit jantung bawaan
dan menyajikan karakteristik klinis, genetik, dan molekul yang sama atau berbeda dari HF pada
dewasa. Tujuan dari kajian ini adalah untuk menyediakan kerangka kerja untuk memahami
peningkatan pesat informasi genetik dan molekuler dalam konteks menantang fenotip yang rinci.
Kami meninjau studi penelitian klinis dan translasi dari HF pada penyakit jantung bawaan
termasuk di genom, transcriptome, dan tingkat epigenetik. Isu-isu yang belum terselesaikan dan
arah untuk studi masa depan disajikan.
Perkumpulan Internasional untuk Transplantasi Jantung dan Paru mendefinisikan gagal
jantung pediatrik (HF) sebagai sindrom klinis dan patofisiologis yang dihasilkan dari disfungsi
ventrikel, volume, atau tekanan yang berlebihan, sendiri atau dalam kombinasi. Pada anak-anak,
itu mengarah ke tanda-tanda dan gejala, seperti pertumbuhan yang buruk, kesulitan makan,
gangguan pernapasan, intoleransi latihan, dan kelelahan dan berhubungan dengan peredaran darah,
neurohormonal, dan abnormalitas molekular. Penyakit jantung bawaan (PJB) sering dikaitkan
dengan disfungsi ventrikel, volume, atau tekanan yang berlebihan. HF pada pasien anak dengan
PJB memiliki berbagai penyebab, beberapa di antaranya tumpang tindih dengan penyebab
kardiomiopati, sehingga kedua mekanisme yang berbeda dan berbagi menyebabkan disfungsi
ventrikel dan manifestasi klinis HF (Gambar 1). Dalam ulasan ini, kita fokus pada dasar, translasi,
dan penelitian klinis yang berlaku untuk HF pada pasien anak dengan PJB.

Diagnosis dan Epidemiologi

Mendefinisikan HF pada Anak Dengan PJB Memberikan Tantangan yang Signifikan
HF didefinisikan oleh American Heart Association dan American College of Cardiology
sebagai sindrom klinis yang kompleks yang merupakan hasil dari setiap gangguan jantung
struktural atau fungsional yang mengganggu kemampuan ventrikel untuk mengisi atau
mengeluarkan darah. Kriteria untuk diagnosis HF sebagian besar klinis, dan beberapa standar
sistem klasifikasi diagnostik telah dibuat. HF anak mencakup lebih luas dari temuan terkait dari
HF dewasa sebagian karena dari usia yang bervariasi. Sebagai entitas klinis, HF dibagi lagi
berdasarkan onset, akut, dan tingkat keparahan. Klasifikasi Gagal Jantung oleh NYHA tidak
berlaku baik untuk anak-anak dan pada tingkat praktis diduga kekurangan sensitivitas yang
diperlukan untuk menilai dan mengetahui perkembangan keparahan HF pada anak-anak. Untuk
alasan ini, Klasifikasi Gagal Jantung Ross dikembangkan untuk penilaian bayi dengan HF, dan
Ross Klasifikasi dimodifikasi dikembangkan untuk diterapkan ke rentang usia tambahan anak-
anak. New York University Pediatric Heart Failure Index menyediakan skor tertimbang (Tabel
1). Dalam prakteknya, sistem klasifikasi ini tidak banyak digunakan. Sebagaimana dibahas dalam
bagian berikutnya, ini menciptakan tantangan-tantangan khusus untuk penelitian.
Presentasi klinis PJB digambarkan terutama dalam hal fisiologis, misalnya, obstruksi
saluran keluar (tekanan yang berlebihan) atau over-sirkulasi pulmonal (overload volume).
Pengobatan PJB biasanya dengan koreksi bedah (anatomi), dan karena HF tidak memiliki
kekhususan dalam konteks ini, Istilah disfungsi ventrikel sering digunakan. Namun, disfungsi
ventrikel dapat berhubungan dengan kontraktilitas yang buruk (disfungsi sistolik) atau relaksasi
yang buruk (disfungsi diastolik), dengan atau tanpa kehadiran klinis HF, sehingga menciptakan
tantangan semantik yang mencakup upaya klinis dan penelitian di bidang kardiologi pediatrik dan
bedah kardiotoraks. variasi praktek pada tiap-tiap center signifikan mengacaukan masalah ini.
Bahkan kelompok multicenter besar, termasuk Pediatric Heart Network (PHN), Society of
Thoracic Surgeons, Pediatric Registry Cardiomyopathy, Pediatric Cardiac Genomics Consortium,
dan National Pediatric Cardiology Quality Improvement Collaborative, menggunakan pendekatan
yang berbeda untuk mengidentifikasi HF dan mengklasifikasikan tingkat keparahan, menciptakan
inkonsistensi yang tidak diinginkan dalam literatur, akhirnya menghasilkan penelitian yang sulit
untuk digunakan. Sebagai contoh, PHN, jaringan klinis utama bidang ini, telah digunakan
pendekatan yang berbeda untuk mengklasifikasikan disfungsi jantung atau gagal jantung dalam
studi yang berbeda, seperti membandingkan fungsi antara kelompok tanpa membedakan disfungsi,
menggunakan kriteria Ross, atau berfokus pada bukti pencitraan dari disfungsi tanpa
mengomentari HF. Meskipun ada alasan yang sah untuk perbedaan-perbedaan tertentu dalam
desain penelitian, kurangnya pendekatan terpadu untuk disfungsi ventrikel dan HF mengacaukan
analisis terpadu dari literatur kolektif. Populasi kecil ukuran yang tersedia untuk setiap jenis
tertentu dari PJB lebih lanjut menghambat kemampuan untuk melakukan pengamatan
digeneralisasikan. Bersama-sama, pengamatan ini menggambarkan bahwa tantangan utama di
lapangan yang mengatasi variasi latihan dan standardisasi fenotip. Namun demikian, adalah
penting untuk mengenali bahwa itu layak untuk bekerja menuju solusi menggunakan beberapa
jaringan yang ada dan konsorsium untuk mengoptimalkan penggunaan data yang sudah
dikumpulkan dalam kohort besar.
Epidemiologi HF Pediatric Kurang Dipahami
Faktor-faktor yang telah memberikan kontribusi untuk kesulitan dalam menyusun insiden
dan prevalensi perkiraan akurat untuk HF anak termasuk kurangnya fenotip standar untuk
PJBongenital dan HF dan keragaman penyebab HF pada anak dengan penyakit jantung kongenital.
HF telah menjadi masalah kesehatan masyarakat yang utama selama beberapa dekade. Di Amerika
Serikat,> 550.000 kasus baru didiagnosa setiap tahun, dan prevalensi keseluruhan adalah> 6 juta
orang. Pediatric HF berkontribusi besar terhadap dampak ekonomi dari penyakit ini sebagai hasil
dari seringnya kebutuhan untuk prosedur berbasis intervensi dan tingginya morbiditas dan
mortalitas. Anak-anak yang dirawat di rumah sakit ini dipersulit oleh HF memiliki lebih dari 20
kali lipat peningkatan risiko kematian. Diperkirakan 11.000-14.000 anak akan dirawat di rumah
sakit dengan HF setiap tahun di U.S. Angka ini meliputi anak-anak dengan kardiomiopati, dengan
kejadian tahunan diperkirakan 1,13 kasus per 100.000 anak-anak, dan anak-anak dengan PJB,
dengan kejadian tradisional dikutip dari 8 per 1000 kelahiran hidup dan kebutuhan untuk intervensi
jantung di 3 dari setiap 1000 kelahiran.Ada studi epidemiologi yang komprehensif mengatasi HF
pada populasi anak di Amerika Serikat, tapi 2 studi tunggal-situs di Eropa menunjukkan bahwa
lebih dari setengah dari kasus HF pediatrik berada pada anak-anak dengan PJB. Dalam studi ini,
ada perbedaan dalam tingkat HF pada populasi PJB mereka, dengan satu penelitian
mengidentifikasi HF sebanyak 10,4% dari semua pasien dengan penyakit jantung bawaan dan
diperoleh dan penelitian lainnya sebanyak 34%, menunjukkan perbedaan dalam desain studi atau
definisi HF.Dalam populasi PJB, tingkat HF adalah 6,2% dan 39%, masing-masing.

PJB Adalah Penyebab Paling Sering dari HF pada Anak

HF memiliki banyak penyebab yang merupakan konsekuensi dari gangguan jantung dan
nonjantung, baik bawaan atau didapat. Pada populasi anak, demam rematik merupakan penyebab
paling umum dari HF pada anak-anak di Amerika Serikat pada 1950-an dan terus menjadi
penyebab umum HF anak di negara berkembang (Tabel 2). Secara tradisional, HF telah identik
dengan kardiomiopati dalam literatur penyakit jantung pediatrik, tapi seiring waktu, menjadi jelas
bahwa kardiomiopati hanyalah salah satu penyebab HF. Meskipun proporsi pasien PJB dengan HF
lebih rendah dari proporsi dengan gangguan irama atau kardiomiopati, PJB merupakan penyakit
jauh lebih umum sehingga berpengaruh lebih banyak kasus untuk jumlah HF secara keseluruhan.
Hampir 60% kasus HF pada pasien anak terjadi dalam tahun pertama kehidupan, namun dalam
studi ini, kematian secara keseluruhan lebih rendah pada populasi PJB dibandingkan pada pasien
dengan HF yang disebabkan hal lain. Kenyataan bahwa risiko HF bervariasi tergantung pada
penyebab yang mendasarinya menimbulkan pertanyaan mendasar apakah HF adalah proses
penyakit yang sama di seluruh spektrum rentang usia dan pencetus penyebab. Selain itu, ini
menunjukkan bahwa mungkin ada potensi untuk stratifikasi risiko dan kustomisasi terapi.
HF adalah morbiditas yang sering diidentifikasi pada populasi CHD dewasa, rentang usia
rumit oleh faktor tambahan dan tidak tercakup dalam banyak penelitian pediatrik. HF diketahui
terjadi di ≈25% pasien PJB dewasa pada usia 30, dan insiden meningkat dengan usia. Pelacakan
sejarah alam jenis PJB tertentu atau penyebab genetik tertentu, dan membandingkan persamaan
dan perbedaan dari HF pada anak-anak dan orang dewasa, berjanji untuk memberikan wawasan
risiko HF pada saat diagnosis di masa kecil. Secara bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa
HF merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas pada PJB anak dan dewasa, dan HF
pada populasi ini adalah heterogen berkaitan dengan penyebab yang mendasari dan outcome. Isu-
isu yang muncul dalam pengelolaan populasi PJB dewasa telah di bahas akhir-akhir ini. Disini kita
focus pada HF dan PJB pada anak.
Penyebab Overlapping
Mutasi yang Menyebabkan Cardiomyopathy Dapat Juga Menyebabkan PJB
Data terbaru menunjukkan bahwa mutasi pada gen sarcomeric berhubungan dengan PJB
di samping cardiomyopathy. Mutasi pada domain protein spesifik gen MYH7 menyebabkan
anomali Ebstein selain menyebabkan cardiomyopathy. Menariknya, dalam deskripsi asli, 6% dari
kohort pasien dengan Ebstein anomali, cacat pembentukan dan posisi katup trikuspid, memiliki
mutasi MYH7, di antaranya 75% memiliki left ventrikel noncompaction cardiomyopathy (LVNC).
Dalam keluarga mereka, keluarga MYH7 mutasi juga diidentifikasi pada individu dengan jenis
lain dari PJB dan pada individu dengan LVNC terisolasi tetapi tidak ditemukan pada anggota
keluarga yang tidak terpengaruh. Kasus-kasus ini menggambarkan bahwa fenotipe PJB dan
kardiomiopati terjadi dengan variabel ekspresivitas pada anggota keluarga membawa penyakit
yang sama yang menyebabkan mutasi, menunjukkan bahwa faktor-faktor lain, termasuk pengubah
genetik, dapat mempengaruhi ekspresi fenotipik. LVNC yang diketahui terkait dengan jenis
tertentu dari PJB pada beberapa kasus. LVNC ditandai dengan trabekulasi ventrikel abnormal dan
berlebihan dan miokardium berdinding tipis. Sedangkan mutasi pada gen sarcomeric telah
dikaitkan dengan fenotipe LVNC, mutasi pada jalur sinyal perkembangan lama diketahui terkait
dengan PJB seperti jalur Notch dan pensinyalan nonkanonik Wnt juga menyebabkan LVNC pada
model hewan dan manusia. Mengingat perkembangan pentingnya jalur sinyal ini untuk
cardiogenesis, penelitian masa depan menyelidiki bersama perkembangan mekanisme yang
mengarah ke kedua PJB dan kardiomiopati dari gangguan di jalur ini kemungkinan akan
informatif.
Selain gen MYH7, mutasi pada gen sarcomeric lainnya dapat menyebabkan kedua PJB dan
kardiomiopati. Mutasi di MHY6, encoding α-myosin rantai berat, menyebabkan hypertrophic
cardiomyopathy (HCM), dilatasi kardiomiopati (DCM), familial defek septum atrium, dan sick
sinus syndrome. Demikian pula, mutasi pada ACTC1, encoding aktin α-cardiac, komponen
filamen tipis sarkomer, bisa menyebabkan kardiomiopati dengan atau tanpa mutasi defek septal.
Mutasi di MYBPC3 dan TNNI3 juga telah dijelaskan dengan baik pada PJB dan cardiomyopathy.
Anehnya, analisis gen mutasi sarcomeric belum diterapkan pada populasi PJB secara
komprehensif untuk menentukan apakah varian langka atau polimorfisme umum di gen ini
mungkin terkait dengan fungsi ventrikel. Apakah pasien yang telah PJB dengan disfungsi miokard
yang tidak sesuai dengan cacat jantung mereka mungkin memiliki penyakit otot jantung primer
yang tidak diketahui. Studi untuk menganalisis riwayat alami dari pasien dengan mutasi pada gen
sarcomeric dan PJB yang diperlukan untuk menilai penetrasi dari disfungsi ventrikel kiri (LV) atau
kardiomiopati pada pasien ini.
Sindrom Genetik Yang Terkait Dengan Penyakit Jantung Kongenital Juga Penyebab
Cardiomyopathy
Perkembangan jantung adalah di bawah kontrol genetik, dan PJB terutama penyakit
genetik, meskipun teratogen dapat secara independen menyebabkan malformasi, dan faktor ibu
dapat berkontribusi untuk manifestasi penyakit. Penyebab genetik dari PJB termasuk kelainan
kromosom, kelainan genom, penyebab gen tunggal, dan penyebab multifaktor. Secara
keseluruhan, kemungkinan mengidentifikasi penyebab genetik dari PJB lebih sedikit dibanding
pada kardiomiopati (Tabel 3). Pada bagian, ini berasal dari fakta bahwa kardiomiopati paling
sering menggambarkan pewarisan Mendel dalam pola autosomal dominan. PJB, sebaliknya, yang
paling sering multifaktorial dengan interaksi yang rumit dari beberapa gen dan lingkungan
berkontribusi kerentanan untuk pengembangan defek struktural. Pengecualian untuk ini adalah
sindrom PJB, di mana tingkat diagnostik yang lebih tinggi. sindrom genetik sering dikaitkan
dengan kelas khusus malformasi kardiovaskular, tetapi fenotipe heterogenitas umum. Selain
variabilitas ini, kasus-kasus ini menggambarkan nonpenetrance sesekali cacat jantung yang tidak
dipahami dengan baik. Secara keseluruhan, sindrom genetik telah sangat informatif untuk
mengidentifikasi gen yang menyebabkan PJB. Paradigma yang memahami dasar genetik dari PJB
sindrom dapat mengidentifikasi gen penting yang menyebabkan atau memodifikasi PJB terisolasi
secara konseptual penting.
Beberapa kondisi genetik dengan penetrasi tinggi PJB juga terkait dengan HF dan
kardiomiopati. Misalnya, sindrom Noonan, autosomal kondisi genetik dominan ditandai dengan
perawakan pendek, cacat jantung, dan fitur dismorfik, disebabkan oleh mutasi pada gen dalam
jalur RAS / MAPK . Pasien-pasien ini dapat menunjukkan bukti HCM, CHD (stenosis katup
pulmonal), atau keduanya. Ada risiko seumur hidup untuk pengembangan HCM dengan sindrom
Noonan, memerlukan pengawasan jantung yang sedang berlangsung bahkan pada individu yang
terkena tanpa PJB . RASopathies lainnya termasuk sindrom Cardiofaciocutaneous, sindrom
Costello, dan sindrom Noonan dengan sindrom multipel lentigo (NSML; sebelumnya LEOPARD).
NSML biasanya disebabkan oleh mutasi pada PTPN11, protein tirosin fosfatase 2 yang mengatur
kaskade RAS / MAPK. Mutasi pada PTPN11 juga merupakan penyebab paling umum dari
sindrom Noonan, di mana mereka menghasilkan aktivasi konstitutif protein. Sebaliknya, di NSML,
mutasi di PTPN11 membuat protein katalitis terganggu. Lebih besar dari 80% pasien dengan
NSML memiliki HCM yang disebabkan oleh hyperactivation dari jalur AKT / mTOR.
Menggunakan model tikus NSML, kemampuan untuk mencegah HCM diselidiki oleh pengobatan
dini dengan rapamycin mTOR inhibitor. Tikus diobati dini tidak berkembang menjadi HCM, dan
mereka dirawat di tahap-tahap selanjutnya menunjukkan pembalikan penyakit. Baru-baru ini,
sidang pertama dari inhibitor mTOR dilaporkan pada bayi dengan NSML dan HCM progresif
cepat dengan tujuan menghentikan perkembangan hipertrofi dan outflow obstruksi saluran sampai
saat transplantasi. Pemahaman tentang dasar genetik dari HF dalam hal ini menyebabkan
percobaan inhibitor jalur khusus untuk pengobatan.
Sindrom Marfan (MFS), gangguan jaringan ikat yang disebabkan oleh mutasi pada matriks
ekstraselular (ECM) protein yang dikode oleh fbn1, adalah sindrom lain yang data baru melibatkan
kecenderungan untuk HF dari individu yang terkena. Mutasi pada fibrillin-1 menyebabkan sebuah
peningkatan regulasi mengubah faktor sinyal pertumbuhan-β pada individu dengan MFS. Jaringan
struktural mikrofibril yang mengontrol pelepasan sinyal molekul penting untuk morfogenesis dan
homeostasis jaringan. Laporan kasus mendokumentasikan perkembangan disfungsi LV atau DCM
pada pasien dengan MFS menunjukkan potensi tumpang tindih dalam jaringan molekul
mengendalikan fungsi jantung. Menggunakan model tikus MFS, ditetapkan bahwa DCM dalam
hasil tikus kekurangan fibrillin-1- dari mechanosignaling abnormal dengan cardiomyocytes.
Secara khusus, tikus spontan dikembangkan meningkatkan sinyal Reseptor angiotensin II tipe I
dan hilangnya aktivitas adhesi kinase focal tanpa adanya penyakit aorta atau katup. Sebuah studi
tambahan diidentifikasi 2 fenotipe yang berbeda pada tikus Marfan, salah satunya adalah
pembesaran LV dikaitkan dengan peningkatan ERK1 / 2 dan p38 MAPK fosforilasi dan ekspresi
BNP tinggi. Respon variabel fenotip dicatat dalam penelitian ini parallel pada sebagian kecil
pasien MFS yang berkembang menjadi DCM. pendekatan digabungkan dengan menggunakan
genomik, model tikus, dan penelitian berorientasi pasien akan diminta untuk membedah interaksi
kompleks yang mendasari variabilitas fenotipik ini.
Pengawasan
Perkembangan HF pada PJB Tergantung pada Usia dan Jenis Lesi
Meskipun penyebab genetik dari PJB atau kardiomiopati dapat mengidentifikasi anak-anak
berisiko tinggi berkembang menjadi HF, ini terjadi pada sebagian kecil kasus. Faktor klinis yang
berhubungan dengan fenotipe dan presentasi tetap cara yang paling umum untuk mengevaluasi
risiko dan melembagakan surveilans untuk HF. Umur merupakan faktor penting dalam menilai
fitur klinis HF. Pada janin, HF ditandai dengan gerakan menurun janin, efusi perikardial, dan
ascites. Dalam prematur berat badan lahir rendah yang baru lahir, HF ditandai dengan asidemia,
anemia, dan hipoksemia. Pada bayi baru lahir, takipnea, kelelahan dengan menyusui, dan output
urin menurun adalah gejala umum dari HF. Dekompensasi pada usia ini sering cepat, dengan bayi
berubah dari tanpa gejala menuju shock jantung cepat karena cadangan jantung menurun pada usia
ini. Demikian, tanda-tanda yang lebih klasik HF, seperti edema dan denyut patologis, kurang
umum dan sering tidak hadir. Waktu munculnya HF adalah petunjuk untuk malformasi yang
mendasari. Misalnya, HF pada sindrom hipoplasia jantung kiri (HLHS) berkembang pada hari 3-
7 dari kehidupan, sedangkan HF pada koarktasio berat cenderung untuk mengembangkan pada
hari 7 sampai 10. Beberapa jenis PJB tidak bermanifestasi menjadi HF setelah pembuluh darah
paru resistensi menurun, misalnya, defect septum ventrikel besar (VSD) atau defek septum
atrioventrikular (AVSD), dalam hal HF berkembang dalam 1 sampai 3 bulan. Tapi lesi lainnya,
seperti defek septum atrium, tidak menyebabkan gejala sampai 3 sampai 5 tahun kehidupan.
Meskipun beberapa dari pengamatan ini hanya mencerminkan anatomi dan fisiologi yang
mendasari, itu semakin diakui bahwa faktor tambahan, termasuk gen dan lingkungan, memberikan
kontribusi pada waktu timbulnya penyakit.
Jenis lesi adalah faktor lain yang berguna untuk stratifikasi risiko untuk HF. HF pada pasien
dengan PJB biasanya dikaitkan dengan tekanan bersamaan atau volume overload. Oleh karena itu,
bayi dengan jenis tertentu dari PJB akan mengalami HF tanpa koreksi bedah, misalnya, kritikal
stenosis aorta (tekanan yang berlebihan) atau Ebstein anomali dengan regurgitasi trikuspid yang
berat (overload volume). Namun, faktor genetik, serta berbagai pemicu lingkungan, yang terlibat
dalam proses kompleks yang mengarah ke HF. Dengan demikian, mengidentifikasi disfungsi
ventrikel baru-onset penting bagi negara berkembang untuk strategi intervensi awal. Secara umum,
anak-anak di luar tahun pertama kehidupan memiliki kesehatan lebih baik secara keseluruhan dan
cadangan jantung lebih besar daripada orang dewasa dan dapat tetap dalam keadaan kompensasi
untuk waktu yang lebih lama, tetapi cenderung untuk transisi cepat untuk HF akut. Proporsi kasus
jenis tertentu PJB yang memiliki disfungsi ventrikel atau HF pada saat diagnosis bervariasi.
Misalnya, insufisiensi paru pada pasien dengan tetralogi of Fallot yang sudah dipebaiki mungkin
tidak menyebabkan disfungsi ventrikel dan HF, dan kemampuan untuk memprediksi peristiwa ini
terbatas. Semakin tinggi tingkat HF di diagnosis, semakin tinggi risiko HF di kemudian hari.
Koordinasi pendekatan lesi-spesifik untuk HF dapat memberikan algoritma pengawasan
ditingkatkan.
Standarisasi dan Detil Fenotip Adalah Penting
Jenis tertentu PJB secara umum menghasilkan HF yang dapat ditangani oleh perbaikan
bedah. esiFungsional ventrikel tunggal (SV) l (berbagai malformasi dikelompokkan untuk
fisiologi bersama mereka, dimana 1 ventrikel yang kurang dikembangkan, dan ventrikel lainnya
mendukung sirkulasi paru dan sistemik) memiliki insiden tertinggi disfungsi ventrikel dan HF pada
saat diagnosis, diikuti oleh lesi conotruncal (misalnya, tetralogi Fallot dan transposisi arteri besar),
left to right shunt (misalnya, VSD dan AVSD), dan penyakit katup (misalnya, stenosis aorta dan
insufisiensi paru). Dalam beberapa kasus, keputusan tentang waktu operasi didasarkan pada
keseimbangan kebutuhan bayi untuk usia dan tumbuh dan morbiditas terkait dengan HF, termasuk
pertumbuhan yang buruk. Setelah pembedahan, mengidentifikasi pasien pada risiko disfungsi
ventrikel persisten atau HF dikacaukan oleh banyak faktor, termasuk heterogenitas dalam
kelompok lesi, faktor operasi khusus, dan perbedaan dalam manajemen medis. Pendekatan untuk
meningkatkan kemampuan kita untuk mengidentifikasi pasien berisiko untuk HF pra- dan post
bedah diperlukan. Menganalisis hasil dalam sub kelompok kohort multisenter besar akan
menjelaskan karakteristik klinis umum dan fitur molekul pasien yang disfungsi ventrikel tidak
sembuh dan berkembang menjadi HF.
Defek SV fungsional merupakan malformasi kompleks yang berkontribusi proporsional
dengan prevalensi HF sebagian karena mereka mungkin memiliki kedua masalah tekanan dan
volume yang berlebihan mempengaruhi sirkulasi baik sistemik dan paru, dan sebagian karena lesi
sianosis juga berisiko untuk iskemia subendokard. Dalam beberapa lesi SV, seperti atresia paru
dengan ventrikel septum utuh (PA / IVS), LV adalah ventrikel sistemik, sedangkan pada lesi lain,
seperti HLHS, ventrikel kanan (RV) adalah ventrikel sistemik. Perbedaan ventrikel kiri dan kanan,
serta interaksi ventrikel-ventrikel, sangat penting untuk memahami fungsi dan kinerja jantung.
Dalam HLHS, RV dilatasi dan hipertrofi dan mengelola 3 × output jantung normal. Morfologi RV
tidak dibangun untuk tuntutan sirkulasi sistemik. Ukuran RV yang diketahui penting di PA / IVS,
dan bentuk telah terbukti menghasilkan hasil yang berbeda di HLHS. Hal ini dimungkinkan bahwa
setiap lesi mungkin lebih dibedakan oleh pola temuan tertentu, untuk misalnya, apakah katup aorta
adalah atretic atau stenotic di HLHS. fenotip-jantung penting untuk menentukan apakah
subphenotypes tertentu memiliki penyebab genetik dan molekul yang unik dan karakteristik.
Meskipun defek SV fungsional memiliki tingkat tinggi disfungsi ventrikel atau HF, banyak
lesi yang lebih sulit untuk diukur. Misalnya, memprediksi kebutuhan dan waktu operasi untuk
penyakit katup (stenosis dan regurgitasi) dapat menantang. Stenosis aorta mungkin keadaan
darurat pada periode baru lahir tetapi biasanya asimtomatik pada anak usia sampai hasil
perkembangan di HF. HF juga umum, tetapi tidak universal, dalam konteks insufisiensi paru kronis
yang berat setelah perbaikan di kemudian hari. Manifestasi dari disfungsi ventrikel atau HF oleh
lesi juga bervariasi. Left to right shunt termasuk AVSD lengkap, yang seragam mengembangkan
refraktori HF dalam beberapa bulan lahir tanpa koreksi bedah. Sebaliknya, lesi conotruncal, seperti
tetralogi Fallot, mungkin memiliki HF pada saat diagnosis jika ada sedikit atau tidak ada RV
obstruksi saluran, tetapi biasanya sianosis menentukan klinis anak-anak ini sebelum perbaikan.
Jaringan parut Pascaoperasi atau kelainan irama dapat menyebabkan HF dari waktu ke waktu.
Namun, dengan tidak adanya cedera ini, kerentanan yang berbeda-beda dari pasien untuk HF, baik
pada periode pascaoperasi gejala sisa segera atau jangka panjang, menunjukkan bahwa faktor
tambahan seperti genetika dapat mempengaruhi risiko relatif untuk HF dan akhirnya jangka
panjang hasil. Kemampuan untuk memprediksi disfungsi ventrikel dan HF menggunakan
informasi genetik dan molekuler seperti biomarker prediktif dapat menginformasikan perawatan
dan meningkatkan hasil di masa depan.
 Banyak skema klasifikasi untuk PJB telah dikembangkan, yang pertama atlas Maude
Abbott Fyler et al kemudian mengembangkan sistem halus menekankan anatomi dan fisiologi, dan
sistem klasifikasi ini tetap digunakan secara luas diberikan aplikasi praktis untuk intervensi bedah.
Baru-baru ini, National Birth Defects Prevention Network telah mengembangkan skema baru yang
menggabungkan pertimbangan perkembangan dan etiologi menjadi sistem yang mengatur lesi
rinci dalam grup. Jenis organisasi ini akan diperlukan untuk menggabungkan informasi genetik
dan molekuler ke dalam fenotip. Selain itu, Society of Thoracic Surgeons telah mengembangkan
sistem klasifikasi yang digunakan oleh Registry mereka di Amerika Utara, dan Komite
Nomenklatur Internasional baru-baru ini menghasilkan International Pediatric Cardiac Code untuk
cross-mapping. Namun, tidak satupun dari sistem ini mengidentifikasi disfungsi ventrikel atau HF
sebagai fenotipe independen, tapi bukti yang muncul yang menunjukkan dasar genetik dari sifat-
sifat ini menunjukkan mungkin bijaksana untuk mempertimbangkan kembali.
Dalam banyak hal, kemampuan kita untuk membakukan data yang rinci dan akurat fenotip
telah tertinggal di belakang kemampuan kita ke penemuan database genomic. Bidang phenomics
hasil dari kebutuhan untuk memperoleh terstruktur, data fenotipe yang komprehensif, disebut
fenotip dalam, serta Phenomic komputasi analysis. Metode analisis data besar ini memberikan
kesempatan besar bagi kemajuan. Secara keseluruhan exome dan seluruh sekuensing genom
menjadi lebih umum baik dalam penelitian dan perawatan klinis, kekayaan data terakumulasi yang
dapat diinterogasi. Namun, untuk mengeksploitasi sumber daya ini untuk mulai memahami fenotip
klinis kompleks seperti HF pada populasi PJB, itu harus benar dikombinasikan dengan akurat,
fenotip standar dan longitudinal pasien tindak lanjut.
Mekanisme yang Berbeda
Genome dan transcriptome Pada PJB dan HF
Karena faktor transkripsi, jalur sinyal, dan protein struktural yang penting untuk
cardiogenesis yang digambarkan, jaringan tumpang tindih dengan gen yang diperlukan untuk
kedua struktur jantung dan fungsi jantung muncul. Sebagaimana dibahas di atas, sekarang ada
contoh yang jelas dari PJB yang dihasilkan dari mutasi pada gen yang menyebabkan kardiomiopati
dan HF, memberikan bukti bahwa ekspresi abnormal gen yang bertanggung jawab untuk fungsi
kontraktil jantung juga dapat menyebabkan cacat jantung struktural. Demikian juga, ada contoh
cacat genetik yang menyebabkan PJB yang juga dapat menyebabkan kardiomiopati atau HF dalam
beberapa proporsi pasien. Contoh-contoh ini menyiratkan bahwa jaringan gen berlebihan
bertanggung jawab untuk struktur dan fungsi jantung dapat menyebabkan fenotipe yang berbeda
ketika abnormal. Seperti Ulasan di Fahed et al, ada peningkatan bukti bahwa setidaknya beberapa
kasus disfungsi LV dalam hasil PJB dari predisposisi genetik dan interaksi kombinatorial gen dan
lingkungan (misalnya, stres hemodinamik) menghasilkan HF pada populasi pasien ini.
Mempelajari latar belakang genetik dalam jenis PJB tertentu dapat lebih mengembangkan ide ini
dan membantu mengidentifikasi individu dengan resiko.
Jalur Molekuler HF tumpang tindih pada PJB dan Cardiomyopathy
Ada penyebab genetik dibagi antara PJB dan kardiomiopati yang meningkatkan
kemungkinan HF dalam konteks PJB. Namun, mengingat frekuensi disfungsi ventrikel dan HF
terjadi pada individu dengan CHD, penyebab genetik tunggal bersama tidak mungkin untuk
menjelaskan sebagian besar kasus. Perkembangan HF di himpunan bagian dari pasien dengan
sindrom genetik tertentu mengisyaratkan tumpang tindih jaringan gen. Bagaimana dengan PJB
nonsyndromic lebih umum? Di sini, arsitektur genetik menunjukkan bahwa sebagian besar kasus
hasil dari penyebab multifaktorial dan berperilaku sebagai sifat yang kompleks, meskipun
pewarisan Mendel tidak terjadi, meskipun jarang. Penelitian terbaru di keluarga multipleks dengan
PJB terisolasi telah mengidentifikasi mutasi TBX5, GATA4, TFAP2B, ELN, MYH6, dan
NOTCH1.63-65 Dari catatan, 2 gen ini, MYH6 dan NOTCH1, diketahui tumpang tindih dengan
kardiomiopati. Kedua, TBX5 dan TFAP2B menyebabkan sindrom Holt-Oram dan sindrom Char,
masing-masing, 2 kondisi sindrom genetik yang dapat memiliki temuan extracardiac sangat halus,
menyoroti pentingnya fenotip hati-hati. De novo mutasi penyebab penting lain PJB terisolasi. Studi
terbaru menunjukkan bahwa ≤10% dari PJB nonsyndromic dapat dijelaskan oleh mechanisme ini.
Menariknya, mutasi pada protein histon-memodifikasi yang biasa diamati terjadi sebagai de novo
mutasi, menunjukkan bahwa pola jantung abnormal yang dihasilkan dari perubahan epigenetik
mungkin relatif umum.
Perbedaan antara monogenik dan sifat-sifat yang kompleks dapat terlalu sederhana, seperti
yang menggambar batas yang jelas antara penyebab sindrom dan nonsyndromic mengingat bahwa
varian gen diketahui menyebabkan bentuk sindrom dari PJB sekarang diidentifikasi dalam kasus
nonsyndromic. Selain itu, ciri-ciri yang tampak monogenik dapat dipengaruhi oleh variasi dalam
beberapa gen pengubah, seperti contoh di atas disfungsi jantung di MFS menggambarkan.
sebaliknya juga benar: sifat kompleks dapat sangat dipengaruhi oleh variasi dalam gen tunggal.
Temuan ini dapat menjelaskan penetrasi menurun dan variabel ekspresivitas yang sangat umum di
CHD.
Dalam upaya untuk lebih memahami penyebab genetik dari PJB, pendekatan sistem biologi
telah digunakan untuk menilai konvergensi fungsional gen PJB penyebab, secara efektif
menggabungkan pengetahuan dari genetika dan perkembangan jalur biology. Perkembangan
bertindak secara independen atau terkoordinasi berkontribusi untuk perkembangan jantung. jalur
ini sering menunjukkan luas, menunjukkan sebuah lingkungan yang sangat kompleks di mana
varian genetik individu atau beberapa berpotensi bertindak untuk mengganggu morfogenesis
jantung normal. Integrasi analisis genetik dengan pengetahuan biologi perkembangan
menyediakan kemampuan untuk mulai mengungkap efek aditif alel kerentanan beberapa dalam
kombinasi. Menariknya, pendekatan ini telah menyarankan bahwa faktor risiko PJB yang berbeda
lebih cenderung untuk bertindak atas komponen yang berbeda dari jaringan fungsional umum
daripada langsung berkumpul di sebuah target genetik atau molekul tunggal.
HF merupakan hasil fenotipik beberapa penyebab heterogen, baik yang diperoleh
lingkungan dan genetik. Seperti PJB, pendekatan sistem biologi telah diterapkan untuk HF dalam
upaya untuk mengintegrasikan interaksi kompleks. Namun, pasien dengan PJB dan HF merupakan
kombinasi yang kebanyakan studi tidak dipertimbangkan. Tanggapan adaptif molekuler untuk
ketidakcocokan tuntutan energik pada jantung melibatkan reinduction dari program gen janin dan
beberapa transkripsi dan jalur sinyal. Sudah ada sebelumnya kelainan genetik di jalur ini
berpotensi membahayakan respon adaptif, sehingga menyebabkan HF (Gambar 1). Untuk
menggambarkan bagaimana mutasi patogen yang menyebabkan baik kardiomiopati atau penyakit
jantung koroner mungkin berpotongan, kami melakukan analisis jaringan dasar menggunakan gen
yang tersedia di klinik panel pengujian genetik saat ini (Gambar 2). Meskipun ada beberapa
kategori yang berhubungan dengan hanya PJB atau kardiomiopati, Gambar 2A menggambarkan
bahwa berbagai kategori terkait dengan kedua kardiomiopati dan PJB. Misalnya, fitur ruang
morfogenesis jantung peta untuk keduanya, sedangkan kontraksi otot lurik peta hanya untuk
kardiomiopati. Garis gelap menunjukkan kekuatan asosiasi, sehingga aritmia lebih sangat terkait
dengan kardiomiopati dari PJB. Gambar 2B menunjukkan temuan yang sama di tingkat gen.
Selain faktor genetik berkontribusi HF, ada kepentingan substansial dalam peran
epigenetik di PJB dan HF. MicroRNAs (miRNAs) yang noncoding RNA yang terdiri dari 18
sampai 22 nukleotida. Mereka telah diidentifikasi regulator penting dari ekspresi gen di tingkat
pasca-transkripsi dan bertindak modulator penting dari hipertrofi jantung, HF, dan fibrosis.74
miRNAs menunjukkan janji sebagai beredar biomarker dan stabilitas relatif mereka dalam darah
bila dibandingkan dengan mRNA meningkatkan mereka kesesuaian untuk terjemahan untuk
perawatan klinis. Studi miRNAs pada model tikus telah menunjukkan bahwa berlebih dapat
mengakibatkan hipertrofi jantung dan HF dan penghapusan yang dapat menjadi pelindung.
miRNAs Profibrotic dapat diblokir oleh antagomirs yang mengakibatkan penurunan fibrosis
interstitial dan meningkatkan fungsi jantung pada model tikus hipertrofi disebabkan oleh tekanan
yang berlebihan. Peningkatan regulasi miRNAs tertentu juga dapat dilihat pada pasien dengan
HF.Pengembangan antagomirs untuk digunakan terapi di HF dilaporkan di perkembangan
praklinik. Menariknya, pasien HF anak tampaknya memiliki profil Mirna yang unik, menunjukkan
bahwa penyelidikan lebih lanjut yang khusus untuk populasi anak diperlukan untuk aplikasi terapi
berbasis antagomir. RNA noncoding panjang (lncRNAs) adalah kelompok lain dari molekul RNA
yang memainkan peran penting dalam pengembangan dan penyakit. lncRNAs adalah> 200
pasangan basa RNA yang berfungsi dalam regulasi peristiwa transkripsi dan pasca-transkripsi.
Meskipun kurang baik belajar di HF dari miRNAs, lncRNAs muncul sebagai penting dalam proses
penyakit ini. Sebagai contoh, mitokondria lncRNA LIPCAR diidentifikasi pasien yang menjalani
renovasi jantung yang independen berisiko untuk masa depan CHAST kematian kardiovaskular
adalah lncRNA lain yang baru-baru ini terbukti dideregulasi tekanan yang berlebihan yang
disebabkan hipertrofi jantung pada tikus dan secara signifikan diregulasi di jantung hipertrofik
jaringan dari pasien stenosis aorta, ini akan menjadi penting untuk menentukan sejauh mana anak
Mirna dan lncRNA profil berubah dengan cara tahap tertentu perkembangan.
Singkatnya, nampaknya faktor genetik dan epigenetik dapat combinatorially
mempengaruhi kerentanan terhadap kedua PJB dan HF, dan beberapa varian akan meningkatkan
atau menurunkan risiko baik PJB atau HF atau keduanya. Mengidentifikasi pola-pola molekul
memerlukan sistem pendekatan biologi, keahlian bioinformatika, dan metode genetik statistik.
Selain itu, meningkatkan perhatian dan metodologi untuk fenotip yang akurat sangat penting.
Integrasi temuan genetik dan epigenetik dengan fenotip yang mendalam akan meningkatkan
pemahaman kita tentang penyakit, menyebabkan, sebagian oleh mengelaborasi faktor genetik yang
berbeda dan berbagi dan akhirnya memajukan perawatan medis.
Mekanisme Berbagi
HF Dimodifikasi oleh Faktor Metabolik, Molekuler, dan Neurohormonal
 Sebagian besar dari apa yang kita ketahui tentang hasil HF dari studi pada orang dewasa.
metabolisme, molekul, dan kelainan ini neurohormonal yang terjadi pada HF telah menjadi subyek
dari ulasan baru-baru ini, termasuk masalah Compendium sebelumnya pada HF, dan pembaca
disebut di sana untuk informasi mendalam tentang topic ini kompleks. Temuan ini telah diterapkan
untuk populasi anak. Pada tingkat molekuler, HF ditandai dengan transkripsi, translasi, dan
perubahan epigenetik yang merupakan konsekuensi dari mekanisme adaptif dan kompensasi yang
digunakan oleh jantung dalam upaya untuk merespon tuntutan fungsional (Gambar 3). Dalam
kedua orang dewasa dan HF anak, kerusakan progresif fungsi miokard menyebabkan
ketidakmampuan jantung untuk memenuhi kebutuhan tubuh dan, pada dasarnya, ketidakcocokan
penawaran dan permintaan. kelaparan energi diusulkan sebagai mekanisme pemersatu kontraktil
jantung yang mendasari kegagalan ini sering merupakan hasil dari sebuah spiral ke bawah dari
peristiwa di mana penurunan oksigen dan substrat ketersediaan memicu adaptif mekanisme,
termasuk neuroendokrin overdrive, aktivasi jalur sinyal, ECM renovasi , dan perubahan beban
mekanik, antara lain. Meskipun mekanisme adaptif menstabilkan fungsi kontraktil dalam jangka
pendek, jangka panjang mereka dapat menyebabkan kompromi lebih lanjut karena lingkaran setan
ditandai sebagian oleh ketidakcocokan peningkatan pasokan: permintaan ratio.Karena renovasi
metabolisme berlangsung dari adaptasi. Maladaptasi, gagal jantung kehilangan kemampuan untuk
berfungsi efisien.

Regulasi Metabolisme Jantung berdampak pada HF

Pada tingkat metabolisme, HF merupakan keadaan pengeluaran energi yang tidak efisien.
Jantung menggunakan asam lemak dan glukosa sebagai sumber energi dengan mantan sebagai
substrat yang lebih disukai. Disfungsi mitokondria adalah karakteristik kunci dari HF dan
merupakan sebab dan akibat dari energetics.85 yang abnormal Beberapa konsekuensi dari
disfungsi mitokondria termasuk gangguan oksidasi asam lemak, peningkatan kerusakan DNA dan
apoptosis, dan perubahan dalam kadar kalsium mitokondria. Sebelum lahir, hati menggunakan
glukosa sebagai substrat energi utama. Postnatal, ada transisi dari lingkungan oksigen intrauterin
rendah untuk lingkungan oksigen tinggi yang disertai dengan beralih dari glikolisis anaerob untuk
oksidasi asam lemak dan fosforilasi oksidatif sebagai alat produksi ATP, metode metabolik yang
lebih efisien energi , transisi dalam pemanfaatan substrat ini disertai dengan proliferasi
mitokondria dan jendela transisi kritis. Misalnya, bayi dengan kesalahan bawaan langka
metabolisme seperti gangguan oksidasi asam lemak atau gangguan mitokondria sering mengalami
dekompensasi jantung selama masa transisi ini. Ada perbedaan penting dalam ekspresi gen
mitokondria nuklir dikodekan selama pengembangan, menunjukkan bahwa kontrol tahap-spesifik
biogenesis mitokondria. Rentang sementara di mana hal ini terjadi pada manusia belum
didefinisikan dengan baik. model tikus telah menunjukkan bahwa ada aktivasi yang kuat dari
biogenesis mitokondria pada miokard selama periode perinatal. Ablasi transkripsi faktor penting
untuk ini beralih metabolik, seperti TFAM atau PGC-1 isoform, hasil di peningkatan regulasi gen
glikolitik dan HF neonatal cepat fatal . Menariknya, sekarang ada bukti bahwa transisi dari oksigen
yang rendah untuk lingkungan oksigen tinggi setelah lahir mengarah ke mitokondria kerusakan
yang menghasilkan blok progresi siklus sel dan penarikan dari siklus sel. Sebaliknya, kardiomiosit
hipoksia mempertahankan fenotipe janin atau neonatus ditandai dengan ukuran yang lebih kecil,
lebih sedikit mitokondria, dan bukti kurang dari kerusakan oksidatif, mononucleation, dan yang
penting, meningkatkan kapasitas .Proliferatif studi ini memiliki implikasi untuk pendekatan untuk
regenerasi dan manajemen jantung tuntutan energik selama HF.

Arsitektur Sarkomerik Dapat Mengembalikan menuju Keadaan Fetal melaui Perubahan

Molekular
Perubahan Sarkomer isoform dan reinduksi dari program gen janin terjadi pada HF. Bukti
lebih baru menunjukkan bahwa perubahan ini berlaku untuk miRNAs . Aparattus kontraktil
responsif terhadap ion, terutama kalsium, dan sistem saraf otonom. Eksitasi-kontraksi kopling
yang terjadi sebagai akibat dari masuknya kalsium ke miosit dan pelepasan kalsium berikutnya
dari retikulum sarkoplasma dasarnya abnormal pada HF, biasanya menghasilkan gaya kontraktil
menurun dan tertunda atau relaksasi lengkap. Meskipun HF pediatrik rekapitulasi banyak dari
perubahan ini, sarkomer janin dan neonatus tidak identik dengan dewasa. Protein sarcomeric,
myosin, aktin, troponin, tropomiosin, dan titin, menunjukkan isoform beralih selama
perkembangan sebagai akibat dari ekspresi gen yang berbeda. Selama HF, transisi isoform terjadi,
sering dengan reinduction program gen janin. Selain itu, transien kalsium berbeda pada neonatus,
dengan peningkatan pemanfaatan kalsium fluks trans-Sarkolema. Secara bersama-sama dengan
perbedaan kontraktilitas karena perbedaan sarkomer isoform, jantung neonatal lebih kaku, dengan
kurang cadangan kontraktil dari jantung dewasa.
Matrix Memiliki Dampak Struktural dan Fungsional
Selain komponen sarkomer itu, ECM memainkan peran struktural dan sinyal penting
selama perkembangan HF. Peningkatan hasil deposisi ECM di fibrosis interstitial dan perivaskular.
peningkatan kadar penanda serum omset kolagen mungkin berguna untuk stratifikasi risiko mereka
yang berisiko tinggi kematian dan HF rawat inap pada dewasa. Selain itu, studi tentang deposisi
ECM dan perbedaan dalam konten mikrofibril kardiomiosit neonatal menunjukkan bahwa
kemungkinan berbeda fibrosis tergantung pada usia kardiomiosit tersebut. Ultrastruktur dari
kardiomiosit janin berbeda dari kardiomiosit dewasa, yang berisi mikrofibril lebih sedikit dan
mitokondria. Selanjutnya, jumlah kardiomiosit berbeda dengan usia, dengan nomor cardiomyocyte
meningkat segera setelah lahir tetapi kemudian secara permanen menarik diri dari siklus sel
meninggalkan jantung dengan kapasitas regeneratif yang terbatas. Jelas, pemahaman tentang
perbedaan perkembangan dalam menanggapi cardiomyocyte cedera memiliki penting terapi
implikasi, namun studi ini juga menunjukkan bahwa pengobatan bayi dengan HF mungkin
memerlukan pendekatan secara substansial berbeda dari pasien HF dewasa. Karena hati manusia
terus tumbuh dalam ukuran dalam organisme berkembang, adalah logis untuk menyimpulkan
bahwa perbedaan tambahan dan perubahan yang sedang berlangsung dampak HF pada anak-anak
yang lebih tua.

Temuan baru dalam Regulasi Kaskade Sinyal Adrenergik pada Bayi dan Anak-anak
Ada literatur yang menjelaskan sinyal adrenergik selama HF, efek buruk dari rangsangan
kronis dan peningkatan drive yang simpatik, fungsi yang berbeda dari α1, α2, dan ß reseptor, dan
pentingnya sistem adrenergik sebagai target terapi. Pada pasien anak dengan HF, terapi diarahkan
pada mengurangi ini meningkat simpatik, analog dengan pengobatan pada populasi orang dewasa.
Namun, studi penelitian klinis dan translasi mulai mengidentifikasi perbedaan penting pada pasien
HF anak. model hewan sebelumnya telah menunjukkan bahwa β-adrenergik reseptor-adenilat
siklase cAMP jalur-dimediasi respon kontraktilitas kurang kuat di jantung bayi baru lahir / janin
versus jantung orang dewasa. Selanjutnya, phosphodiesterase penghambatan memiliki efek kurang
pada kontraktilitas saja, tetapi ditingkatkan kontraktilitas bila dikombinasikan dengan
isoproterenol. Beberapa penelitian terbaru menyelidiki temuan molekuler di dalam hati explanted
dari anak-anak dengan HF dan menunjukkan perbedaan yang berkaitan dengan usia yang sama
dengan yang terlihat pada tikus. pasien anak dengan DCM menunjukkan adaptasi diferensial dari
sinyal jalur β-adrenergik bila dibandingkan dengan orang dewasa dengan DCM atau nonfailing
controls. Secara khusus, downregulation reseptor β1- dan β2-adrenergik diidentifikasi pada anak-
anak, sedangkan ekspresi β2-AR dipertahankan di orang dewasa. Perbedaan status fosforilasi
fosfolamban juga mencatat pada anak-anak dibandingkan dewasa. Investigasi ekspresi
phosphodiesterase isoform dan tanggap terhadap penghambatan phosphodiesterase juga berbeda
dalam pediatrik dibandingkan samples dewasa. Meskipun pendekatan terapi medis mirip, ada
kekurangan data pada respons adaptif dipicu pada pasien dengan hati struktural yang abnormal
bila dibandingkan dengan orang dengan penyakit otot jantung primer. Dalam penyelidikan
ekspresi phosphodiesterase, perbedaan menarik yang dicatat dalam sampel dari eksplan DCM bila
dibandingkan dengan single hati RV PJB dalam respon miokard untuk milrinone. Penelitian
tambahan diperlukan untuk memahami program-program adaptif karakteristik dipanggil oleh
disfungsi ventrikel penyebab yang berbeda. Temuan ini menyarankan respon diferensial untuk
terapi medis HF tergantung pada usia, kesimpulan yang membutuhkan penyelidikan lebih lanjut
Penelitian klinis untuk Disfungsi Ventricular Pediatric dan HF Terbatas
HF telah dipelajari secara ekstensif pada orang dewasa, tetapi hanya baru-baru mulai
dievaluasi pada populasi pediatrik. Untuk menilai penelitian klinis saat ini di daerah ini, kita tanya
website uji klinis (www.clinicaltrials.gov) dan menetapkan bahwa 1,3% dari studi HF saat ini
terbuka untuk pendaftaran termasuk anak-anak dengan penyakit jantung koroner (n = 29).
pertanyaan mendasar tentang apakah HF merupakan penyakit yang sama pada anak-anak tetap
harus dijawab, tetapi jumlah kecil dan heterogenitas yang bermasalah. Di bawah ini, kami
memberikan contoh uji klinis dalam populasi SV, yang telah dipelajari secara ketat dalam beberapa
tahun terakhir. Salah satu keterbatasan penelitian saat ini adalah sulitnya dengan membandingkan
hasil antara uji coba yang berbeda. Sebagai contoh, Genomics Consortium Pediatric Jantung belum
dilaporkan adanya disfungsi ventrikel atau HF sebagai fenotipe yang berbeda atau memodifikasi,
dan Pediatric Cardiology Peningkatan Kualitas Collaborative Nasional telah dianalisis hanya
kasus-kasus yang setidaknya cukup abnormal. Kebutuhan menyeluruh yang jelas adalah untuk
memanfaatkan yang ada kohort dengan menggabungkan mereka untuk memfasilitasi uji coba di
mana pertanyaan kedua primer dan sekunder dapat dijawab. Mengadopsi sistem kesehatan
pembelajaran, seperti National Pediatric Cardiology Peningkatan Kualitas Collaborative, dapat
meningkatkan hasil uji coba dilakukan dengan menggunakan kohort yang ada karena pendekatan
ini telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam partisipasi pasien, keterbatasan umum
dalam penyakit jantung pediatrik trials. Uji klinis menggunakan belajar sistem kesehatan dapat
meningkatkan hasil melalui upaya peningkatan kualitas dan mempercepat temuan dan penyebaran
selanjutnya. Kemitraan dengan organisasi nirlaba memfasilitasi jenis penelitian sebagian oleh
asumsi beberapa biaya, tetapi yang lebih penting dengan memobilisasi pasien dan mengorganisir
pengalaman kolektif pasien untuk mengidentifikasi dan pertanyaan yang relevan penelitian pasien
yang berorientasi.
Pada pasien dengan PJB, cacat kompleks memiliki tingkat yang lebih tinggi dari HF terkait.
SV fungsional memperhitungkan cacat jantung untuk bagian yang tidak proporsional dari
morbiditas dan mortalitas pada PJB, dan kematian pada tahun pertama kehidupan berkisar dari
10% sampai 35% . Selain itu, manajemen pasien ini dikaitkan dengan beban ekonomi yang
signifikan dan tinggi tingkat kebutuhan sumber daya. penelitian klinis, termasuk studi yang
dilakukan oleh PHN, telah melaporkan hasil klinis rinci pada populasi pasien ini.
Prediktor klinis hasil yang buruk di cacat SV fungsional didasarkan pada jenis PJB dan
komplikasi yang dikembangkan selama perbaikan paliatif dipentaskan. Meskipun pendekatan
bedah serupa di antara lesi SV, penyebab genetik yang mendasari berbeda, dan baik-ditandai
kondisi sindrom genetik memprediksi hasil buruk. The PHN SV Rekonstruksi Percobaan telah
memberikan informasi pada hasil di populasi pasien ini. Dalam perbandingan awal Blalock-
Taussig dibandingkan jenis shunt arteri RV-paru untuk SV, kelangsungan hidup transplantasi
bebas pada 12 bulan adalah 74% dan 64%, masing-masing, dengan tidak ada perbedaan yang
signifikan terlihat pada 3 tahun. Kematian dengan stadium I paliatif (Norwood) berkisar antara 7%
sampai 19% dan antara tahap I dan tahap II paliatif, 4% sampai 15%. Menariknya, kelainan genetik
diidentifikasi sebagai faktor risiko independen, menunjukkan bahwa beberapa derajat variasi
diamati pada HF terjadinya keparahan disebabkan factors genetik . Pasien SV dengan sirkulasi
Fontan, di mana aliran balik vena bypasses SV dan diarahkan ke arteri pulmonalis, menghadapi
banyak masalah medis, termasuk masalah pertumbuhan, kompromi hemodinamik, termasuk
sianosis, penghalang jalur dan disfungsi katup, aritmia, atau efusi pleura, dan ascites. Fontan hasil
sirkulasi dalam disfungsi sistem multiorgan progresif, dan Fontan gagal membutuhkan
transplantasi jantung. Studi untuk menentukan kelangsungan hidup berbagai jenis malformasi SV,
seperti HLHS vs atresia trikuspid, sedang berlangsung. Dalam konteks kompleks ini, sulit untuk
mengisolasi penyebab dan dampak dari disfungsi ventrikel dan HF, namun potensi penggunaan
pengetahuan ini adalah substansial. Misalnya, kemampuan untuk stratifikasi pasien menjadi
berisiko tinggi atau berisiko rendah disfungsi miokard dapat menyebabkan pendekatan yang lebih
disesuaikan dan protokol untuk memantau pasien dan medis intervensi.
Fitur anatomi dan morfologi dari ventrikel juga penentu penting dari hasil. RV tidak
beradaptasi dengan baik dengan tuntutan ventrikel sistemik. Penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa setidaknya 50% dari pasien dengan CHDs mana RV adalah ventrikel
sistemik, seperti l-TGA (kongenital dikoreksi transposisi arteri besar) dan HLHS,
mengembangkan disfungsi RV. Selain itu, ada kejadian 15% dari kematian atau transplantasi
jantung pada awal masa dewasa disebabkan oleh dysfunctionmiokard transkripsi profiling telah
menunjukkan bahwa ketidakmampuan RV untuk menanggapi kelebihan tekanan kronis
berkorelasi dengan ketidakmampuannya untuk mengasumsikan pola ekspresi LV gen seperti
angiotensin, reseptor adrenergik, G-protein, sitoskeletal, dan kontraktil components. Sama seperti
variasi dalam gen sarcomeric mungkin menjelaskan proporsi dari HF, atau kecenderungan untuk
HF dalam kasus PJB, adalah mungkin bahwa variasi genetik di jalur ini predisposisi beberapa
individu untuk disfungsi miokard ketika ditumpangkan pada latar belakang PJB (Gambar 1).
Dengan demikian, variasi yang mungkin diam pada populasi normal dapat sangat predisposisi
(atau melindungi dari) hasil yang buruk pada populasi PJB. Tingkat variasi genetik belum
dieksplorasi. Meskipun ekspresi menganalisa belum dilakukan pada pasien SV, sangat menggoda
untuk berspekulasi bahwa tanggapan maladaptif bahwa RV pameran di bawah tekanan yang
berlebihan akan sama di bawah beban volume yang kronis. Dengan demikian, pasien dengan LV
SVs tradisional memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan RV SVs.
Lebih baik memahami dasar perkembangan dan genetik perbedaan dan perkembangan untuk HF
seharusnya tidak hanya memberikan wawasan kontribusi relatif dari tekanan dan volume kelebihan
tetapi juga memberikan data penting baru bagi terapi baru.
Uji klinis sedang berlangsung untuk mengevaluasi terapi sel induk sebagai pengobatan
untuk cacat SV seperti HLHS. Pada 2015, injeksi intracoronary tali pusar sel darah yang
diturunkan mononuklear atau administrasi intracoronary dari autologus cardiosphere yang
diturunkan Sel-sel telah berhasil digunakan pada pasien HLHS. Dalam kasus cardiosphere yang
diturunkan infus sel, fraksi ejeksi RV tetap terus-menerus meningkat selama 36 bulan follow-up.
uji klinis tambahan sedang berlangsung menggunakan sumber dari jenis sel progenitor yang telah
memiliki hasil yang dapat diandalkan dan aman dalam studi sebelumnya, termasuk allogenic sel
batang mesenchymal, sel-sel sumsum yang diturunkan tulang, c-kit + sel, atau tali pusat cells.132
Meskipun ada optimisme bahwa terapi sel induk merupakan arah baru yang dapat memberikan
keuntungan yang signifikan untuk manajemen pada populasi pediatrik, ada banyak masih harus
dipelajari tentang sel-tipe tertentu persyaratan, waktu pemberian, dampak jangka panjang pada
status jantung, dan mekanisme action. Induced sel induk berpotensi majemuk yang mekanisme
lain untuk mempelajari dan pemodelan proses.
Terapi medis dan Farmakogenomik
Terapi medis untuk HF pada pasien dengan PJB biasanya ekstrapolasi dari orang dewasa
dengan HF iskemik. Ada data terbatas untuk mendukung penggunaan pada anak-anak. Misalnya,
percobaan terbaru dari valsartan, reseptor blocker angiotensin II, pada pasien dengan RV sistemik
gagal menunjukkan efek menguntungkan pada titik akhir utama dari RV ejeksi fraction.136
Demikian pula, uji coba secara acak dari enalapril pada bayi dengan SV tidak mengubah HF
keparahan atau meningkatkan pertumbuhan atau fungsi ventrikel. Secara bersama-sama,
pengamatan ini menunjukkan bahwa HF pediatrik mungkin memiliki penyebab yang berbeda dan
kontribusi faktor tambahan dan karena itu akan memerlukan terapi baru dan berbeda.
Farmakogenomik didefinisikan sebagai hubungan antara faktor genetik dan respon obat.
Variasi antarindividu dalam menanggapi obat dapat menyebabkan kegagalan terapi (misalnya,
metabolisme ultrarapid) dan tanggapan obat yang merugikan (metabolisme miskin). Sedangkan
berbagai uji klinis farmakogenomik telah terjadi pada populasi HF dewasa, sangat sedikit studi
yang telah dilakukan dalam PJB population. tantangan khusus untuk mempelajari
pharmacogenomics pada populasi PJB termasuk variabilitas penyebab yang mendasari
(variabilitas genetik), heterogenitas dalam jenis dari CHDs dan pengobatan mereka (variabilitas
fenotipik), ukuran sampel yang kecil, sering perubahan dosis dengan usia dan perubahan respon
obat dengan usia. Selain itu, ada variabilitas yang signifikan dalam pengobatan dan manajemen
pasien di pusat-pusat yang berbeda, yang mengarah ke tantangan untuk studi multisite.
 Untuk saat ini, satu-satunya studi untuk mengatasi HF atau remodeling ventrikel dalam
PJB dilakukan oleh Mital et al, dengan pendekatan kombinatorial untuk menyelidiki dampak dari
5 polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen dalam jalur renin-angiotensin-aldosteron sebagai
bagian dari PHN SV Rekonstruksi Trial. Hasil menunjukkan hubungan dengan genotipe renin-
angiotensin-aldosteron dan kegagalan renovasi terbalik setelah operasi. Keterbatasan penelitian
penting ini adalah bahwa itu terdiri dari populasi yang relatif kecil dan condong ke pasien yang
masih hidup melewati tahap I paliatif. Pada tahun 2014, sama renin-angiotensin-aldosteron
polimorfisme nukleotida tunggal terbukti secara independen dikaitkan dengan peningkatan
takiaritmia setelah operasi CHD (rasio odds, 1,6; 95% confidence interval, 1,1-2,3; P = 0,02) 0,138
Dengan demikian, ada adalah bukti awal untuk penggunaan potensi pharmacogenetics pada
populasi PJB, namun studi yang lebih besar dengan meningkatnya jumlah yang diperlukan. Pada
akhirnya, stratifikasi risiko individu dan perawatan pribadi tergantung pada kemampuan kita untuk
(1) menentukan penyebab utama PJB, (2) mengidentifikasi faktor-faktor genetik sekunder yang
menyebabkan kerentanan terhadap atau perlindungan dari disfungsi miokard dalam konteks PJB
dan stres lingkungan / mekanik , dan (3) memilih terapi medis yang tepat berdasarkan respon
farmakogenomik diprediksi. Ini adalah interaksi kombinasi dari pengaruh-pengaruh genetik
primer, sekunder, dan tersier yang pada akhirnya menentukan fenotip klinis dan hasil secara
multifaktorial.
Ringkasan
HF Pediatric adalah entitas klinis yang dihasilkan dari ketidakmampuan jantung untuk
memenuhi tuntutan kerja. Meskipun berbagi banyak fitur metabolisme dan molekul dengan orang
dewasa dengan HF, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3, anak-anak memiliki penyebab yang
mendasarinya, presentasi, dan kursus penyakit yang mungkin berbeda dari orang dewasa. Dengan
demikian, pertanyaan mendasar adalah apakah HF pada populasi pediatrik adalah proses penyakit
yang sama seperti pada orang dewasa. Apa bukti untuk terapi HF standar pada pasien PJB anak?
Apakah standar HF alat prognostik bekerja pada pasien ini? Bagaimana perbedaan dalam
miokardium pada masa bayi dan anak usia dini mempengaruhi manajemen dan terapi? Penelitian
tambahan diperlukan untuk mengatur data dan leverage didirikan kohort yang ada untuk menjawab
pertanyaan-pertanyaan ini. Misalnya, menganalisis hasil dalam sub kelompok kohort besar dengan
PJB perlu untuk memahami karakteristik klinis umum dan fitur molekul pasien yang disfungsi
ventrikel tidak menyelesaikan atau berkembang menjadi HF. Ada bukti awal bahwa miokardium
memiliki sifat molekul yang berbeda berdasarkan usia dan lokasi (RV vs LV). Selain itu, respon
dari miokardium untuk obat bervariasi berdasarkan usia. penyelidikan tambahan perbedaan-
perbedaan ini perlu mengambil risiko stratifikasi dan menyesuaikan terapi. Terapi sel induk
memegang janji besar sebagai pendekatan baru untuk HF di PJB, tapi dasar, translasi, dan
penelitian klinis diperlukan untuk memahami bagaimana untuk menerapkannya. penelitian masa
depan menyelidiki mekanisme perkembangan bersama yang mengarah ke kedua PJB dan
kardiomiopati kemungkinan akan informatif untuk memahami jalur genetik dan epigenetik yang
meningkatkan kerentanan terhadap HF.
Pendekatan penelitian banyak telah digunakan untuk menyelidiki HF (Tabel 4), dan
komunitas riset adalah posisi yang baik untuk memanfaatkan sumber daya tersebut. penelitian
dasar di HF substansial, dan meskipun tidak fokus ulasan ini, ada kebutuhan yang jelas untuk
model hewan tambahan HF di PJB. pendekatan genetik dan genomik mengalami kemajuan pesat,
tetapi kita perlu biorepositories standar yang menggabungkan pengumpulan data harmonis untuk
mewujudkan strategi pengobatan ditingkatkan. Studi sekunder dari percobaan multicenter besar
diperlukan untuk lebih mencirikan penyakit pada mereka kohort. Peningkatan penekanan pada
integrasi berbagai komponen HF dapat mempercepat identifikasi jendela terapi baru (Gambar 3).
Pada akhirnya, pendekatan penelitian multifaset dan dikombinasikan akan maju perawatan medis
dengan memungkinkan stratifikasi risiko oleh usia, lesi, dan penyebab yang mendasarinya dan
akan menyebabkan peningkatan protokol untuk intervensi medis dan terapi.