‘Enhancing The Bioavailability of Simvastatin Using Microemulsion Drug Delivery

System’
Srinivas, C. dan Sagar, S. V. 2012.
Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research Vol 5, Issue 4, 2012

INTRODUCTION
 Peningkatan kelarutan obat merupakan tantangan terbesar di farmasi
 40% molekul farmasi poten memiliki kelarutan aqueous yang rendah, berakibat pada
konsentrasi efektif yang rendah dalam biofluid dan akhirnya bioavailabilitas buruk
 Simvastatin adalah agen penurun kolesterol yang menunjukkan first pass metabolism
hepatik yang penting, dengan menghambat HMG-CoA yaitu enzim yang menghambat
laju bio sintesis kolesterol.
 Absorpsi simvastatin dalam saluran pencernaan lamban, bervariasi, dan tidak sempurna.
Bioavailabilitas oral simvastatin adalah 5%. 95% dosis oral tidak diserap dan dibuang
melalui feses. Organ ekskresi utama untuk simvastatin adalah ginjal. Half-life plama
untuk simvastatin oral rata-rata selama 3 jam pada orang dewasa dengan fungsi ginjal
yang normal
 Banyak studi difokuskan untuk meningkatkan kelarutan obat yang susah larut dalam air
dan meningkatkan bioavailabilitas melalui jalur oral berujunga pada meningkatkan
kemanjuran klinis obat.
 Salah satu caranya adalah dengan memasukkan komponen aktif lipofilik ke dalam lipid
inert (‘vehicle’), seperti minyak, dispersi surfaktan, formulasi self-emulsifying, emulsi,
dan liposom.
 Pada penelitian ini, mikroemulsi ME dibuat menggunakan cremophore, transcutol P,
oleic acid, dan air. Diagram fase pseudoterner digunakan untuk menentukan zona ME
pada rasio surfaktan 1:1, 2:1, 3:1.
 Variabel formulasi berpengaruh pada karakteristik fisikokimia seperti ukuran globul,
konduktivitas listrik, dan viskositas. In vitro release di lakukan menggunakan USP II
dissolution test apparatus, dan in vitro intestinal permeation study dilakukan
menggunakan duodenum tikus. Formulasi mikroemulsi dibandingkan dengan tablet
pasaran.
 Tujuan : Membuat MEDDS baru untuk meningkatkan kelarutan, laju disolusi, dan pada
akhirnya meningkatkan bioavailabilitas oral dari obat yang susah larut dalam air,
simvastatin.
METHODS MATERIALS
 Material: simvastatin, chremophore RH 40, Transcutol P, oleic acid, acetonitrile,
buffering agents, HPLC grade water
 Solubility Study: kelarutan simvastatin di berbagai minyak, surfaktan dan kosurfaktan
dianalisa. 2 ml tiap carrier (‘vehicle’) ditambahkan ke dalam vial yang berisi excess
simvastatin 500 mg. Campuran dipanaskan pada 40 C di waterbath untuk membantu
pelarutan dengan vortex mixer. Kemudian campuran diguncang menggunakan shaker
pada 25 C selama 48 jam. Setelah setimbang, tiap vial disentrifugasi pada 3000 rpm
 selama 5 menit. Excess simvastatin yang tidak larut dibuang dengan filtrasi
menggunakan membrane filter. Konsentrasi simvastatin di analisa dengan HPLC.
 Diagram Fase: Diagram fase pseudoterner dibuat dengan surfactant titration method.
Rasio Campuran air dan minyak dititrasi dengan smix (1:1, 2:1, 3:1). Smix transparan
dan campuran homogen minyak dan obat dibentuk dengan magnetic stirring.
Kemudian diobservasi kejernihan fase dan kemampuan mengalir.
 Preparaasi formulasi ME: Jumlah simvastatin 10 mg/mL. Simvastatin dilarutkan
dengan kosurfaktan transcutol P dalam bial. Minyak dan surfaktan ditimbang dan
dimasukkan dalam vial. Komponen diaduk dengan vortex mixing dan dipanaskan pada
37 C dalam inkubator hingga simvastatin terlarut sempurna. Kemudian air ditambahkan
dan diaduk dengan magnetic stirrer hingga terbentuk campuran yang jernih dan
transparan. Campuran disimpan pada suhu ruang.
 Karakterisasi
 Kompatibilitas obat dengan carrier (‘vehicle’): Spektrum FTIR simvastatin dan
formulasi ME-obat. Sample dipreparasi dengan metode potassium bromide disk.
Spektra sampel dari senyawa yang sama dibandingkan dengan original.
 Ukuran droplet dan surface charge (zeta potensial): menggunakan nano zetasizer.
 Viskositas: viskometer, 3 kali dengan data rata-rata +- standar deviasi
 Konduktivitas listrik: menggunakan conductometer pada suhu antara 45 dan 90 C
dalam magnetic stirring 250 rpm. Suhu ini dapat agar mencapai kondisi steady state,
apakah emulsi O/W (high steady state) atau W/O (low steady state). Konduktivitas <10
micro cm-1 berarti fase kontinyu berupa minyak, dimana steady state tinggi menunjukan
air sebagai fase kontinyu. Pengukuran konduktivitas listrik dilakuakn menggunakan
0,01 N larutan NaCl bukannya air.
 Index refraktif dan % transmitansi: Index refraktif diukur dengan refraktometer. %
transmitansi diukur dengan UV spectrophotometer pada 238 nm dengan air sebagai
blanko
 Studi stabilitas termodinamik: formulasi ME dimasukkan dalam kapsul gelatin dan
studi dilakukan pada suhu dan kelembaban relatif 25C/60%; 30C/75%; 40C/75% dalam
stability chamber. Interval analisis 3 bulan untuk kondisi intermediet dan dipercepat
serta 6 bulan untuk kondisi jangka panjang. Konten obat dianalisa dengan HPLC
 In vitro release: Release simvastatin dari ME dan tablet pasaran ditentukan
menggunakn USP dissolution apparatus type II. 900 mL buffer fosfat digunakan dalam
dissolution vessel dan ME diisi dalam kapsul gelatin keras dan tablet dimasukkan dalam
medium disolusi dan diaduk pada 50 rpm 37 C. Interval waktu 5 menit selama 1 jam,
5ml sampel diambil dan konsentrasi diukur dengan HPLC pada panjang gelombang
maksimum 238 nm. Volume yang diambil diganti dengan medium disolusi yang baru.
 In vitro intestinal : menggunakan duodenum tikus…. HPLC
RESULTS DISCUSSION
 Studi kelarutan: ME harus berupa liquid jernih dan monofase dan memiliki properti
solven yang baik untuk membawa obat dalam larutan. Cremophore RH 40 dan
transcutol P memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan surfaktan lain dan oleic
acid sebagai minyak, untuk meningkatkan kemampuan drug loading.
 Kelarutan Simvastatin di berbagai carrier (vehicle)
 Diagram fase pseudoterner: Formasi sistem ME dilakukan pada suhu runangan.
Perilaku fase dilihat berdasarkan kemampuannya membentuk sistem ME transparan,
satu fase dan viskositas rendah. Proporsi minyak tertinggi ditemukan pada rasio smix
1:1. Bertambahnya jumlah minyak dalam ME dapat meningkatkan pelarutan
simvastatin. Ketika smix <50%, formulasi menjadi kurang kental. Formulasi optimum
OA 18,7% , smix 48,3% , air 32,9%.
 Kompatibilitas obat dan carrier: dianalisa menggunakan FTIR. Spektrum simvastatin
murni dan formulasi ME hampir sama karena gugus fungsi yang sama. Ini
menunjukkan tidak ada interaksi antara simvastatin dan carrier pada formulasi ME.

 Ukuran droplet dan zeta potensial: rata-rata ukuran droplet 60,1 nm. Penurunan di
ukuran droplet menunjukkan pembentukan film surfaktan yang lebih rapat pada
interface minyak-air, sehingga menstabilkan droplet minyak. Zeta potensial ditentukan
dengan nano zetasizer. Zeta potensial bernilai negatif (-75 mV).
 Karakteristik fisikokimia: sistem memiliki viskositas rendah. Smix nonionik, minyak,
dan air menunjukkan konduktivitas listrik walupun sifatnya yang non ionik. Dari
viskositas dan studi konduktivitas dapat disimpulkan bahwa sistem bertipe o/w. Index
refraktif mirp dengan air. Transmitansi >99%. Indeks refraktif dan transmitansi
membuktikan transparensi sistem. Range ukuran nanometrik partikel dapat
dipertahankan bahkan setelah 100 kali dilusi dengan air yang membuktikan
kompatibilitas sistem dengan excess air.

 Stabilitas termodinamik: formulasi tetap stabil selama 3 bulan pada kondisi intermediet
dan dipercepat dan selama 6 bulan pada kondisi jangka panjang. Formulasi cocok
digunakan dengan kapsul gelatin keras, karena tidak ada tanda deformasi kapsul. Tidak
ada separasi fase, presipitasi obat, atau kebocoran kapsul. Studi ini membuktikan
stabilitas formulasi dan kompatibilitasnya dengan kapsul gelatin keras.
 In vitro drug release: menggunakan USP dissolution medium. Release simvastatin jauh
lebih baik (98,62%) dibandingkan tablet pasaran (45,19%). Ini dapat diakibatkan oleh
molekul surfaktan yang meningkatkan kelarutan obat di dissolution medium.
 In vitro intestinal permeability : obat berdifusi dengan laju yang lebih cepat
dibandingkan tablet pasaran. 74,32% vs 32,54% setelah 1 jam.
KESIMPULAN
 ME simvastatin optimal berhasil dibuat dengan peningkatan laju disolusi, peningkatan
kelarutan, dan pada akhirnya, peningkatan bioavailabilitas. Laju permeabilitas
intestinal yang lebih tinggi. Stabilitas dibuktikan dari studi stabilitas. Sehingga,
formulasi ME dapat digunakan sebagai alternatif untuk formulasi oral tradisional
simvastain untuk meningkatkan bioavailabilitas.