BAB I

PENDAHULUAN

Bentuk, fungsi, dan patologi dari payudara wanita manusia adalah masalah utama dunia
kedokteran dan masyarakat. Mamalia mendefinisikan kelas biologis kita dengan kemampuan
payudara memberi nutrisi pada anak kita. Sebagai dokter kebidanan, kami berupaya meningkatkan
atau mengurangi fungsi, dan sebagai dokter kandungan, penampilan laktasi yang tidak tepat
(galaktorea), massa payudara, nyeri payudara, atau perubahan kontur payudara dapat menandakan
penyakit serius. Kanker payudara adalah kanker yang paling umum pada wanita. Referat ini
meninjau faktor-faktor yang terlibat dalam pertumbuhan normal dan perkembangan payudara,
termasuk fisiologi laktasi normal, menjelaskan berbagai faktor yang menyebabkan laktasi yang
tidak tepat, dan, akhirnya, membahas aspek endokrin kanker payudara.

1
 BAB II
TINJAUAN TEORI

2.1. Pertumbuhan dan Perkembangan

Komponen dasar lobulus payudara adalah alveolus berongga atau kelenjar susu yang
dilapisi oleh satu lapisan sel epitel yang mensekresi susu, berasal dari pertumbuhan ke dalam
epidermis ke lapisan mesenkim yang mendasarinya pada usia kehamilan 10-12 minggu. Setiap
alveolus terbungkus dalam pembungkus silang helai myoepithel kontraktil dan kaya akan jaringan
kapiler.
Lumen alveolus terhubung ke kumpulan duktus intralobular melalui saluran nonmuskular
yang tipis. Ada 15-20 duktus pengumpul intralobular per payudara, yang disusun secara radial ke
dalam lobulus payudara. Duktus intralobular pengumpul mencapai bagian luar payudara dan juga
dibatasi oleh sel otot kontraktil.
Pertumbuhan sistem penghasil susu ini tergantung pada banyak faktor hormonal yang
terjadi selama perkembangan embriologis, saat pubertas, dan kemudian pada kehamilan.
Meskipun ada banyak pengaruh hormon yang tumpang tindih, perbedaan jumlah rangsangan
dalam setiap keadaan dan ketersediaan faktor pencetus yang sepenuhnya unik (human placenta
lactogen [hPL] dan prolaktin) selama kehamilan memungkinkan perbedaan kronologis ini.
Kekuatan rangsangan hormonal ke jaringan payudara selama kehamilan bertanggung jawab atas
kenyataan bahwa hampir setengah dari bayi laki-laki dan perempuan yang baru lahir memiliki
sekresi payudara.

Gambar 1. Anatomi payudara

2
 Dalam perkembangan embriologis, ektoderm memunculkan komponen epitel kelenjar susu
dan mesoderm memunculkan stroma. Ini awalnya terbentuk sebagai garis mammae di permukaan
ventrikel embrio, membentuk satu pasang placode dari jaringan mammae pada kebanyakan
manusia karena kaskade pensinyalan kompleks dari TBX3, BMP4, FGF10, Lef1, dan Wnt10b.1,2
Palacode ini berasal dari permukaan epitel ke dalam mesenkim yang mendasarinya, meninggalkan
tangkai epitel.3 Setelah plasenta mamae mencapai bantalan lemak, epitel bercabang dan melumen
untuk membentuk saluran intralobular yang belum sempurna. Generasi puting terjadi dengan
penebalan epidermis dan penekanan pertumbuhan folikel rambut, dan ini diatur oleh protein yang
berhubungan dengan hormon paratiroid.4 Pada manusia, proses ini serupa pada pria dan wanita.
Diferensiasi payudara berdasarkan jenis kelamin pada manusia terjadi pada masa pubertas.
Pengaruh utama pada pertumbuhan payudara pada masa pubertas adalah hormon pertumbuhan
yang dimediasi oleh insulin-like growth factor 1 (IGF-1) dan estrogen.5 Pada kebanyakan anak
perempuan, respons pertama terhadap peningkatan kadar IGF-1, hormon pertumbuhan, dan
estrogen adalah peningkatan ukuran dan pigmentasi areola dan pembentukan massa jaringan
payudara tepat di bawah areola. Jaringan payudara mengikat estrogen dengan cara yang mirip
dengan rahim dan vagina. Payudara manusia mengekspresikan reseptor estrogen, ER-alpha dan
ER-beta.6 Perkembangan reseptor estrogen pada payudara tidak terjadi tanpa adanya prolaktin.
Efek utama estrogen pada mamalia subprimate adalah merangsang pertumbuhan bagian duktus
sistem kelenjar. Progesteron pada hewan-hewan ini, dengan adanya estrogen, memengaruhi
pertumbuhan komponen alveolar lobulus yang kemudian menjadi struktur penghasil susu.7
Namun, tidak ada hormon yang mampu menghasilkan pertumbuhan dan perkembangan payudara
yang optimal. Diferensiasi penuh kelenjar memerlukan insulin, kortisol, tiroksin, dan prolaktin.8
Bukti eksperimental pada model knockout tikus mendukung aksi kombinasi estrogen dan
progesteron, yang dimediasi terutama oleh ER-alpha dan reseptor-progesteron-B tetapi tergantung
pada faktor pertumbuhan epidermal dan IGF -1,9,10,11,12 Reseptor estrogen dan progesteron
dalam jaringan payudara normal terletak di sel epitel yang tidak terbagi dan di sel stroma yang
berdekatan dengan sel epitel yang berkembang biak, menunjukkan pentingnya komunikasi
parakrin menggunakan faktor pertumbuhan. IGF-1 yang diinduksi hormon pertumbuhan sangat
penting dalam perkembangan dan fungsi susu
Respon pubertas adalah manifestasi dari peristiwa sentral (hipotalamus-hipofisis) dan
perifer (ovarium-payudara) yang disinkronkan. Misalnya, hormon pelepas gonadotropin (GnRH)

3
diketahui merangsang pelepasan prolaktin, dan aksi ini diperkuat oleh estrogen.13 Ini menunjukkan
interaksi parakrin antara gonadotrof dan laktotrof, yang dihubungkan oleh estrogen, yang pada
akhirnya berdampak pada payudara.
Perubahan terjadi secara rutin sebagai respons terhadap siklus estrogen-progesteron dari
siklus menstruasi normal. Ukuran maksimal payudara terjadi pada fase luteal. Sekresi cairan
(Gambar 2), aktivitas mitosis, dan produksi DNA dari jaringan nonglandular dan puncak epitel
kelenjar selama fase luteal.14,15,16 Ini menjelaskan perubahan pramenstruasi yang kistik dan rapuh.

Gambar 2. Pekembangan Payudara

Selama siklus menstruasi normal, reseptor estrogen dalam epitel kelenjar susu berkurang
jumlahnya selama fase luteal, sedangkan reseptor progesteron tetap pada tingkat tinggi sepanjang
siklus.17 Penelitian menggunakan jaringan dari reduksi mammoplasti atau dari jaringan payudara
di dekat lesi jinak atau ganas menunjukkan puncak dalam aktivitas mitosis selama fase luteal.15,18,19
Menggunakan jaringan biopsi jarum halus, penanda proliferasi imunocytochemical lebih tinggi
pada fase luteal daripada pada fase proliferatif. Dan dalam penelitian ini, ada langsung berkorelasi
dengan kadar progesteron serum. Namun, penelitian penting menunjukkan bahwa dengan semakin
lama durasi paparan, progesteron memberlakukan batasan pada proliferasi sel payudara.20,21,22

4
 Diferensiasi akhir dari sel epitel alveolar menjadi sel susu matang dicapai dengan
peningkatan kehamilan dalam estrogen dan progesteron, dikombinasikan dengan kehadiran
prolaktin, tetapi hanya setelah paparan kortisol dan insulin sebelumnya. Reaksi lengkap tergantung
pada ketersediaan hormon tiroid dalam jumlah minimal. Dengan demikian, individu yang secara
endokrinologis utuh di mana tersedia estrogen, progesteron, tiroksin, kortisol, insulin, prolaktin,
hPL, dan hormon pertumbuhan dapat memiliki pertumbuhan dan fungsi payudara yang tepat.
Selama trimester pertama kehamilan, pertumbuhan dan proliferasi menjadi maksimal, berubah
menjadi diferensiasi dan aktivitas sekretori saat kehamilan berlanjut.
Jaringan payudara berubah seiring bertambahnya usia. Selama masa remaja, payudara
padat dan sebagian besar kelenjar. Seiring berlalunya waktu, payudara mengandung semakin
banyak lemak, tetapi setelah menopause, proses ini bertambah cepat sehingga segera setelah
memasuki tahun-tahun pascamenopause, jaringan kelenjar payudara sebagian besar digantikan
oleh lemak.

2.1.1. Bentuk dan Ukuran yang Abnormal

Diferensiasi awal kelenjar susu mammae berada di bawah kendali genetik dan hormon
janin. Kelainan ukuran atau bentuk orang dewasa dapat mencerminkan dampak hormon (terutama
ada atau tidak adanya testosteron) selama periode awal perkembangan ini. Pengaruh hormon
prenatal ini memprogram perkembangan payudara yang akan terjadi sebagai respons terhadap
peningkatan hormon pada masa pubertas. Kadang-kadang, kuncup payudara mulai berkembang di
satu sisi terlebih dahulu. Demikian pula, satu payudara dapat tumbuh lebih cepat dari yang lain.
Ketidaksetaraan ini biasanya hilang pada saat perkembangan selesai. Namun, kesetaraan dalam
ukuran mungkin tidak tercapai. Asimetri yang signifikan hanya dapat dikoreksi oleh dokter bedah
plastik. Demikian juga, hipoplasia dan hipertrofi hanya dapat diobati dengan operasi korektif.
Terapi hormon tidak efektif dalam menghasilkan perubahan permanen dalam bentuk atau ukuran
payudara, dengan satu pengecualian, pada pasien dengan amenore primer karena kurangnya fungsi
ovarium; pengobatan estrogen menginduksi pertumbuhan payudara yang signifikan dan
memuaskan. Ukuran payudara untuk sementara dapat ditingkatkan pada pengguna kontrasepsi oral
saat ini, tetapi tidak ada efek abadi yang terkait dengan penggunaan di masa lalu.

5
 Puting asesoris (hampir selalu tanpa jaringan payudara yang mendasarinya) dapat
ditemukan di mana saja dari pangkal paha hingga leher, sisa-sisa garis mammae yang meluas pada
awal kehidupan embrionik (minggu ke-6) di sepanjang ventral, dinding tubuh lateral. Mereka
terjadi pada sekitar 1% wanita (sporadis atau keluarga) dan tidak memerlukan terapi. Apakah
polythelia dikaitkan dengan malformasi saluran ginjal dan saluran kemih masih
kontroversial.24,25,26,27,28 Dianjurkan untuk menyelidiki saluran ginjal-saluran kemih dengan USG
ginjal di hadapan polythelia.
Asesoris jaringan payudara terjadi karena regresi embriologis yang tidak lengkap dari
pegunungan susu, dan karena alasan ini, lokasinya berada di sepanjang garis susu yang memanjang
dari aksila ke daerah kemaluan. Jaringan payudara ektopik biasanya terdeteksi selama pubertas,
kehamilan, atau menyusui, konsekuensi dari pembesaran yang disebabkan oleh hormon. Payudara
tambahan biasanya bilateral dan kadang-kadang ditemukan di lokasi yang tidak biasa seperti
aksila, skapula, paha, atau labia majora, dan ketika puting dan areola tidak ada, massa dapat
menjadi dilema diagnostik.30 Bahkan ketika diagnosis jelas, operasi eksisi diindikasikan untuk
alasan kosmetik dan kenyamanan.31 Jaringan payudara aksesori memiliki risiko kanker yang sama
dengan payudara normal.

2.2. Kehamilan dan Laktasi

2.2.1. Sekresi Prolaktin
Pada sebagian besar spesies mamalia, prolaktin adalah polipeptida rantai tunggal dari 199
asam amino, 40% serupa dalam strukturnya dengan hormon pertumbuhan dan laktogen plasenta.
Ketiga hormon diyakini berasal dari protein leluhur yang sama sekitar 400 juta tahun yang lalu.
Prolaktin dikodekan oleh gen tunggal pada kromosom 6, menghasilkan molekul yang
dalam bentuk utamanya dipertahankan dalam tiga loop oleh ikatan disulfida.32 Varian prolaktin
adalah hasil dari modifikasi posttranslasional. Prolaktin kecil merupakan varian penyambungan
yang dihasilkan dari penghapusan proteolitik asam amino. Prolaktin besar dapat terjadi akibat
kegagalan untuk menghilangkan intron; ini memiliki sedikit aktivitas biologis dan tidak bereaksi
silang dengan antibodi terhadap bentuk utama prolaktin. Varian besar yang disebut prolaktin
disebabkan oleh molekul-molekul yang terpisah dari ikatan prolaktin satu sama lain, baik secara
nonkovalen atau melalui ikatan disulfida antar-rantai. Beberapa bentuk prolaktin yang tampaknya
lebih besar adalah molekul prolaktin yang diperumit untuk mengikat protein. Tingginya kadar

6
prolaktin yang relatif tidak aktif tanpa adanya tumor dapat disebabkan oleh pembentukan
makromolekul prolaktin oleh antantrolaktin autoantibodi.33,34 Secara keseluruhan, akun prolaktin
besar untuk suatu tempat antara 10% dan 25% dari hiperprolaktinemia yang dilaporkan oleh tes
komersial.35
Ada modifikasi lain dari prolaktin, termasuk glikosilasi, fosforilasi, deamidasi, dan sulfasi.
Prolaktin yang telah glikosilasi terus mengerahkan aktivitas, dan pembelahan enzimatik lain dari
molekul prolaktin menghasilkan fragmen yang mungkin mampu melakukan aktivitas biologis.
Perbedaan dalam jumlah karbohidrat dapat menghasilkan perbedaan dalam aktivitas biologis dan
imunoreaktivitas. Namun, bentuk prolaktin nonglikosilasi adalah bentuk dominan prolaktin yang
disekresikan ke dalam sirkulasi.
Pada satu titik waktu, bioaktivitas (misalkan Galaktorea) dan imunoreaktivitas (tingkat
sirkulasi oleh immunoassay) prolaktin mewakili efek kumulatif keluarga varian struktural. Ingat,
immunoassay tidak selalu mencerminkan situasi biologis (misalkan Tingkat prolaktin normal pada
wanita dengan galaktorea). Radioimmunoassay rutin prolaktin umumnya dapat diandalkan secara
klinis, terutama pada tingkat yang sangat tinggi yang terkait dengan prolaktin yang memeriksa
tumor hipofisis.
Sel-sel hipofisis anterior yang menghasilkan prolaktin, hormon pertumbuhan, dan hormon
penstimulasi tiroid (TSH; laktotrof, somatotrof, dan tirotrof) memerlukan kehadiran Pit-1, faktor
transkripsi, untuk transaktivasi. Pit-1 berikatan dengan gen prolaktin di banyak tempat di daerah
promotor dan di daerah yang berdekatan, yang ditunjuk sebagai penambah distal; Ikatan Pit-1
adalah persyaratan untuk aktivitas promotor prolaktin dan transkripsi gen. Banyak hormon,
neurotransmiter, dan faktor pertumbuhan memengaruhi gen prolaktin, yang terlibat dalam tingkat
fungsi di luar yang diizinkan oleh Pit-1. Modulasi mendasar sekresi prolaktin diberikan oleh
estrogen, menghasilkan diferensiasi laktotrof dan stimulasi langsung produksi prolaktin.37,38 Unsur
respons estrogen berdekatan dengan salah satu situs pengikatan Pit-1 di daerah penambah distal,
dan stimulasi estrogen dari gen prolaktin melibatkan interaksi dengan situs pengikatan Pit-1 ini.
Estrogen juga memengaruhi produksi prolaktin dengan menekan sekresi dopamin.39 Prolaktin juga
disintesis dalam jaringan ekstrapituitari, termasuk jaringan payudara dan desidua endometrium40 ,
estrogen, atau dopamin. Progesteron meningkatkan sekresi prolaktin dalam desidua tetapi tidak
memiliki efek pada hipofisis (Gambar 3). Prolaktin terlibat dalam banyak kejadian biokimia
selama kehamilan. Sintesis surfaktan dalam paru-paru janin dipengaruhi oleh prolaktin, dan

7
prolaktin desidua memodulasi kontraktilitas otot uterus yang dimediasi prostaglandin. Prolaktin
juga berkontribusi terhadap pencegahan penolakan imunologis dari konsepsi dengan menekan
respons imun ibu. Prolaktin diproduksi dan diproses dalam sel payudara. Mekanisme dan tujuan
untuk produksi susu prolaktin masih harus ditentukan, tetapi prolaktin dalam susu diyakini berasal
dari sintesis lokal. Penularan prolaktin ini ke bayi baru lahir mungkin penting untuk fungsi
kekebalan tubuh.

Gambar 3. Hormon Progesteron

2.2.2. Dopamin Inhibitor Prolaktin

Hipotalamus basal mempertahankan penekanan sekresi prolaktin hipofisis dengan
memberikan dopamin, faktor penghambat prolaktin (PIF), ke hipofisis anterior melalui sirkulasi
portal. Menyedot menekan pembentukan dopamin.43 Dopamin mengikat secara khusus pada sel-
sel laktotrof dan menekan sekresi prolaktin ke dalam sirkulasi umum; tanpa kehadirannya,
prolaktin disekresi. Dopamin berikatan dengan reseptor berpasangan G-protein yang ada dalam
bentuk panjang dan bentuk pendek, tetapi hanya D2 (bentuk panjang) yang ada pada laktotrof. Ada
beberapa PIF lain, tetapi peran spesifik telah ditetapkan hanya untuk dopamin.

2.2.3. Faktor Pelepas Prolaktin

Sekresi prolaktin juga dapat dipengaruhi oleh faktor hipotalamus positif, faktor
prolaktinreleasing (PRF). PRF memang ada di berbagai burung. Identitas bahan ini belum
dijelaskan atau fungsinya dibuktikan dalam fisiologi manusia normal. Dipercayai bahwa sebagian
besar sekretagog prolaktin bekerja dengan menghambat sekresi dopamin, termasuk hormon

8
pelepas tirotropin (TRH), faktor pertumbuhan, vasopresin, dan oksitosin.44 Stimulasi pelepasan
prolaktin TRH melibatkan mekanisme kalsium (baik pelepasan internal dan masuknya saluran
kalsium) di Menanggapi reseptor TRH, juga anggota keluarga protein-G. Namun, kecuali pada
hipotiroidisme, perubahan fisiologis normal serta sekresi prolaktin abnormal mudah dijelaskan dan
dipahami dalam hal variasi dalam PIF, dopamin.

2.2.4. Reseptor Prolaktin

Reseptor prolaktin dikodekan oleh gen pada kromosom 5p13-14 yang dekat gen untuk
reseptor hormon pertumbuhan. Reseptor prolaktin termasuk dalam keluarga reseptor yang
mencakup banyak sitokin dan beberapa faktor pertumbuhan, mendukung peran ganda prolaktin
sebagai hormon klasik dan sebagai sitokin.32
Reseptor Prolaktin ada dalam lebih dari satu bentuk, semuanya mengandung daerah
ekstraseluler, satu daerah transmembran tunggal, dan domain sitoplasma yang relatif panjang. Ada
bukti untuk lebih dari satu reseptor, tergantung pada lokasi aksi (mis., Desidua dan plasenta).45
Identitas asam amino yang serupa antara prolaktin dan reseptor hormon pertumbuhan adalah
sekitar 30%, dengan daerah tertentu memiliki homologi hingga 70%.46 Reseptor prolaktin
diekspresikan dalam banyak jaringan di seluruh tubuh. Karena berbagai bentuk dan fungsi
prolaktin, ada kemungkinan bahwa beberapa mekanisme sinyal terlibat, dan untuk alasan itu, tidak
ada satu pun messenger kedua untuk tindakan intraseluler prolaktin yang telah diidentifikasi.
Sebuah protein juga ada yang berfungsi sebagai reseptor / transporter, mentranslokasi prolaktin
dari darah ke dalam cairan serebrospinal, cairan ketuban, dan susu.

2.2.5. Prolaktin Cairan Ketuban

Konsentrasi cairan amnion dari prolaktin sejajar dengan konsentrasi serum ibu sampai
minggu ke-10 kehamilan, meningkat tajam sampai minggu ke-20, dan kemudian menurun.
Prolaktin maternal tidak sampai ke janin dalam jumlah yang signifikan. Memang, sumber prolaktin
cairan ketuban bukanlah hipofisis ibu maupun hipofisis janin. Kegagalan pengobatan agonis
dopamin untuk menekan kadar prolaktin cairan amnion, dan studi dengan sistem kultur in vitro
menunjukkan sumber desidua primer dengan transfer melalui reseptor amnion ke cairan amnion,
yang membutuhkan keutuhan amnion, chorion, dan decidua yang melekat. Sintesis desidua
prolaktin ini diprakarsai oleh progesteron, tetapi begitu desidualisasi ditetapkan, sekresi prolaktin

9
berlanjut tanpa adanya progesteron dan estradiol.47 Berbagai faktor desidua mengatur sintesis dan
pelepasan prolaktin, termasuk relaxin, insulin, dan IGF-1. Prolaktin yang diproduksi di situs
ekstrapituitari melibatkan ekson alternatif hulu dari situs mulai hipofisis, menghasilkan transkrip
RNA yang sedikit lebih besar dibandingkan dengan produk hipofisis. Namun, urutan asam amino
dan sifat kimia dan biologis dari prolaktin desidua identik dengan prolaktin hipofisis.
Dihipotesiskan bahwa prolaktin cairan amnion berperan dalam memodulasi ekonomi elektrolit
yang tidak berbeda dengan kemampuannya untuk mengatur transportasi natrium dan pergerakan
air melintasi insang ikan (memungkinkan salmon dan kepala baja yang tinggal di laut untuk
kembali ke aliran air tawar untuk reproduksi). Dengan demikian, prolaktin akan melindungi janin
manusia dari dehidrasi dengan mengendalikan transportasi garam dan air melintasi amnion.
Prolaktin mengurangi permeabilitas amnion manusia pada janin ke arah ibu dengan tindakan yang
dimediasi reseptor pada epitel yang melapisi permukaan janin.48 Kadar prolaktin cairan desidua
dan amnion lebih rendah pada kehamilan hipertensi dan pada pasien dengan polihidramnion.
Prolaktin reseptor terdapat pada chorion laeve, dan konsentrasinya lebih rendah pada pasien
dengan polihidramnion. Dengan demikian, polihidramnion idiopatik mungkin merupakan
konsekuensi dari gangguan regulasi prolaktin pada cairan ketuban.

2.2.6. Laktasi
Selama kehamilan, kadar prolaktin meningkat dari tingkat normal 10-25 ng / mL ke
konsentrasi tinggi, mulai sekitar 8 minggu dan mencapai puncak 200-400 ng / mL pada jangka
waktu.52,53 Peningkatan prolaktin sejajar dengan peningkatan estrogen dimulai pada usia
kehamilan 7-8 minggu, dan mekanisme untuk meningkatkan sekresi prolaktin (dibahas pada Bab
7) diyakini sebagai penekan estrogen dari dopamin hipotalamus, serta stimulasi langsung
transkripsi gen prolaktin dalam hipofisis.54,55 Ada perbedaan yang mencolok pada kadar prolaktin
ibu dalam kehamilan, dengan sekresi pulsatil dan variasi diurnal yang serupa dengan yang
ditemukan pada subjek yang tidak hamil. Level puncak terjadi 4-5 jam setelah permulaan tidur.56
Dibuat oleh plasenta dan secara aktif dikeluarkan ke dalam sirkulasi ibu sejak minggu ke-
6 kehamilan, hPL meningkat secara progresif, mencapai tingkat sekitar 6.000 ng / mL saat aterm.
hPL, meskipun menunjukkan aktivitas lebih sedikit daripada prolaktin, diproduksi dalam jumlah
besar sehingga dapat memberikan efek laktogenik.

10
 Meskipun prolaktin merangsang pertumbuhan payudara yang signifikan, dan tersedia
untuk menyusui, hanya kolostrum (terdiri dari sel-sel epitel dan transudat yang dideklamasi) yang
diproduksi selama kehamilan. Laktasi penuh dihambat oleh progesteron, yang mengganggu aksi
prolaktin pada tingkat reseptor prolaktin sel alveolar. Baik estrogen dan progesteron diperlukan
untuk ekspresi reseptor laktogenik, tetapi progesteron memusuhi aksi positif prolaktin pada
reseptornya sendiri, sementara progesteron dan jumlah androgen farmakologis mengurangi ikatan
prolaktin. Pada tikus, progesteron merangsang korepresor yang menghambat daerah promotor dari
gen protein susu kasein, sehingga menghambat transkripsi.59 Setelah melahirkan, hilangnya
progesteron menyebabkan penurunan peptida penghambatan. Penggunaan efektif estrogen dosis
tinggi untuk menekan laktasi postpartum menunjukkan bahwa jumlah farmakologis estrogen juga
menghambat aksi prolaktin (Gambar 4).

Gambar 4. Hubungan Estrogen dan Laktasi

Hormon utama yang terlibat dalam biosintesis susu adalah prolaktin. Tanpa prolaktin,
sintesis laktosa, lipid, dan protein primer, kasein, tidak akan terjadi, dan sekresi susu murni tidak
akan mungkin terjadi. Pemicu hormonal untuk memulai produksi susu dalam sel alveolar dan
sekresinya ke dalam lumen kelenjar adalah hilangnya estrogen dan progesteron dengan cepat dari

11
sirkulasi setelah melahirkan. Pembersihan prolaktin jauh lebih lambat, membutuhkan 7 hari untuk
mencapai tingkat tidak hamil pada wanita yang tidak menyusui. Kejadian hormonal yang tidak
senonoh ini menghasilkan penghilangan aksi prolaktin estrogen dan progesteron pada payudara.
Pembengkakan payudara dan pengeluaran ASI mulai 3-4 hari pascakelahiran ketika steroid seks
sudah cukup dibersihkan. Pemeliharaan penghambatan steroid atau pengurangan sekresi prolaktin
yang cepat (dengan agonis dopamin) efektif dalam mencegah sintesis dan sekresi susu postpartum.
Augmentasi prolaktin (oleh domperidone, metoclopramide, TRH, atau sulpiride; semua
penghambat reseptor dopamin) menghasilkan peningkatan produksi susu.60
Pada minggu postpartum pertama, kadar prolaktin pada wanita menyusui menurun sekitar
50% (menjadi sekitar 100 ng / mL). Menyusui memunculkan peningkatan prolaktin, yang penting
dalam memulai produksi susu. Sampai 2–3 bulan pascapersalinan, kadar basal sekitar 40-50 ng /
mL, dan ada peningkatan besar (sekitar 10-20 kali lipat) setelah menyusui. Selama menyusui,
kadar prolaktin awal tetap meningkat, dan menyusui menghasilkan peningkatan dua kali lipat yang
sangat penting untuk melanjutkan produksi ASI.61,62 Pola atau nilai kadar prolaktin tidak
memprediksi durasi postpartum amenorea atau infertilitas.63 Kegagalan untuk menyusui dalam 7
hari pertama postpartum mungkin merupakan tanda pertama sindrom Sheehan (hipopituitarisme
setelah infark intrapartum kelenjar hipofisis).
Pemeliharaan produksi susu pada tingkat tinggi tergantung pada aksi bersama dari kedua
faktor hipofisis anterior dan posterior. Dengan mekanisme yang akan dijelaskan secara terperinci
segera, menyusui menyebabkan pelepasan prolaktin dan oksitosin serta TSH.64,65 Prolaktin
mempertahankan sekresi kasein, asam lemak, dan laktosa dan volume sekresi, sementara oksitosin
berkontraksi sel myoepithelial dan mengosongkan lumen alveolar, sehingga meningkatkan sekresi
susu lebih lanjut dan pengisian ulang alveolar. Peningkatan TSH dengan menyusui menunjukkan
bahwa TRH mungkin memainkan peran dalam respon prolaktin terhadap menyusui. Kuantitas dan
kualitas susu yang optimal tergantung pada ketersediaan tiroid, insulin dan faktor pertumbuhan
seperti insulin, kortisol, dan asupan nutrisi dan cairan makanan.
Sekresi kalsium ke dalam susu wanita menyusui sekitar dua kali lipat kehilangan kalsium
harian.66,67 Pada wanita yang menyusui selama 6 bulan atau lebih, ini disertai dengan kehilangan
tulang yang signifikan bahkan di hadapan asupan kalsium yang tinggi.68 Namun, kepadatan tulang
dengan cepat kembali ke tingkat awal dalam 6 bulan setelah disapih.69,70 Keropos tulang
disebabkan oleh peningkatan resorpsi tulang, mungkin sekunder akibat tingkat estrogen yang

12
relatif rendah terkait dengan laktasi. Ada kemungkinan bahwa pemulihan terganggu pada wanita
dengan asupan kalsium yang tidak memadai; asupan kalsium total selama menyusui harus
setidaknya 1.500 mg / hari. Namun demikian, suplementasi kalsium tidak berpengaruh pada
kandungan kalsium ASI atau kehilangan tulang pada wanita menyusui yang memiliki diet
normal.71 Selain itu, janin dan ibu menyusui, kecuali dalam keadaan yang tidak biasa, tidak
menderita kekurangan vitamin D yang signifikan. Lebih lanjut, penelitian menunjukkan bahwa
setiap kehilangan kalsium dan tulang yang terkait dengan laktasi dengan cepat dipulihkan, dan
oleh karena itu, tidak ada dampak pada risiko osteoporosis pascamenopause.73,74,75,76,77 Jarang,
seorang wanita hamil dapat hadir dengan osteoporosis dan patah tulang belakang, mungkin akibat
dari asupan kalsium yang sangat tidak memadai dan defisiensi vitamin D yang parah.78 Laporan
kasus osteoporosis terkait kehamilan menunjukkan bahwa kondisi akut ini dapat berhasil diobati
dengan bisfosfonat atau teriparatide, fragmen hormon paratiroid.79, 80
Antibodi hadir dalam ASI dan berkontribusi pada kesehatan bayi. Selain protein,
karbohidrat, dan lemak yang menyediakan makanan lengkap dan seimbang, ASI mencegah infeksi
pada bayi baik melalui transmisi imunoglobulin dan dengan memodifikasi flora bakteri pada
saluran pencernaan bayi. Virus dapat ditularkan melalui ASI; namun, wanita yang terinfeksi
hepatitis B dapat menyusui jika anak diimunisasi dengan profilaksis pasif HBIG dan vaksin
profilaksis aktif.81 Wanita yang terinfeksi hepatitis A dan C atau cytomegalovirus dapat menyusui
jika mengikuti tindakan pencegahan higienis rutin. Wanita dengan human immunodeficiency virus
dan wabah herpes aktif pada payudara disarankan untuk tidak menyusui. Vitamin A, vitamin B12,
dan asam folat secara signifikan berkurang dalam ASI wanita dengan asupan makanan yang buruk.
Sebagai aturan umum, sekitar 1% dari setiap obat yang dicerna oleh ibu muncul dalam ASI.
Menyusui berkepanjangan memiliki banyak manfaat kesehatan bagi ibu dan bayi, termasuk
menurunkan risiko kanker payudara ibu, kanker ovarium, diabetes, hipertensi, dan penyakit
jantung dan menurunkan risiko penyakit menular bayi, sindrom kematian bayi mendadak, dan
penyakit metabolisme termasuk diabetes dan obesitas di masa kecil.
Pengosongan lumen yang sering adalah penting untuk menjaga tingkat sekresi yang
memadai. Memang, setelah bulan postpartum keempat, menyusui tampaknya menjadi satu-
satunya stimulan yang diperlukan; Namun, keadaan lingkungan dan emosional juga penting untuk
kelanjutan aktivitas alveolar. Latihan aerobik yang kuat tidak mempengaruhi volume atau
komposisi ASI, dan oleh karena itu, kenaikan berat badan bayi adalah normal.82 Pola makan dan

13
hidrasi ibu tidak banyak berdampak pada laktasi; kontrol utama produksi ASI adalah di bawah
kendali menyusu bayi
Menyedot yang dipelajari dengan ultrasonografi menunjukkan bahwa ikatan naluriah bayi
dengan puting segera membentuk segel vakum. Lidah bergerak ke atas dan ke bawah,
meningkatkan kekosongan dan menghasilkan aliran susu selama gerakan ke bawah. Namun,
pengeluaran ASI dari payudara tidak terjadi hanya sebagai akibat dari tekanan negatif yang
diinduksi secara mekanis yang dihasilkan oleh menyusui. Sensor taktil terkonsentrasi di areola
mengaktifkan, melalui akar saraf sensorik toraks 4, 5, dan 6, sebuah busur saraf sensorik aferen
yang merangsang inti paraventrikular dan supraoptik dari hipotalamus untuk mensintesis dan
mengangkut oksitosin ke hipofisis posterior. Busur eferen (oksitosin) ditularkan melalui darah ke
sistem alveolus-duktus payudara untuk berkontraksi sel myoepithelial dan mengosongkan lumen
alveolar. Susu yang terkandung dalam repositori duktus mayor dikeluarkan dari 15-20 lubang di
puting susu. Pelepasan ASI secara cepat ini disebut "letdown." Peran penting untuk oksitosin ini
terbukti pada tikus yang tidak memiliki oksitosin yang menjalani proses kelahiran normal tetapi
gagal merawat anak-anaknya.85 Refleksi pengeluaran susu yang melibatkan oksitosin terdapat
pada semua spesies mamalia. Peptida mirip oksitosin ada pada ikan, reptil, dan burung, dan peran
oksitosin dalam perilaku ibu mungkin sudah ada sebelum laktasi berkembang.83
Dalam banyak kasus, aktivasi pelepasan oksitosin yang menyebabkan kekecewaan tidak
memerlukan inisiasi dengan rangsangan sentuhan. Sistem saraf pusat dapat dikondisikan untuk
merespons kehadiran bayi, atau suara tangisan bayi, dengan menginduksi aktivasi busur eferen.
Pesan-pesan ini adalah hasil dari banyak neurotransmitter yang merangsang dan menghambat.
Menyusui, oleh karena itu, bertindak untuk mengisi ulang payudara dengan mengaktifkan kedua
bagian hipofisis (anterior dan posterior) yang menyebabkan payudara menghasilkan susu baru dan
mengeluarkan ASI. Pelepasan oksitosin juga penting untuk kontraksi uterus yang berkontribusi
pada involusi uterus.
Efek oksitosin adalah fenomena pelepasan yang bekerja pada susu yang dikeluarkan dan
disimpan. Prolaktin harus tersedia dalam jumlah yang cukup untuk penggantian sekretori
berkelanjutan dari susu yang dikeluarkan. Ini membutuhkan peningkatan sementara dalam
prolaktin yang terkait dengan menyusui. Jumlah susu yang diproduksi berkorelasi dengan jumlah
yang dikeluarkan oleh menyusui. Payudara dapat menyimpan susu selama maksimal 48 jam
sebelum produksi berkurang.

14
2.2.7. Menyusui oleh Ibu yang Mengadopsi
Ibu yang mengadopsi kadang-kadang meminta bantuan dalam memulai laktasi.86
Menyusui yang sukses dapat dicapai dengan menelan klorpromazin 25 mg t.i.d. atau
metoclopramide 10 mg t.i.d. bersama dengan stimulasi puting yang kuat menggunakan pompa
payudara setiap 3-4 jam.87 Produksi susu tidak akan muncul selama beberapa minggu. Persiapan
ini idealnya harus dimulai sekitar sebulan sebelum bayi yang diperkirakan lahir. Stasis ASI di
dalam payudara, tanpa stimulasi, akan menyebabkan penghentian laktasi. Setelah laktasi yang
memadai terbentuk, pengobatan obat harus dihentikan, mengurangi dosis lebih dari 3 minggu.

2.2.8. Penghentian Laktasi

Laktasi dapat dihentikan dengan menghentikan menyusui. Efek utama dari penghentian ini
adalah hilangnya susu susut melalui pembangkitan saraf oksitosin. Dengan berlalunya beberapa
hari, alveoli yang bengkak menekan pembentukan susu mungkin melalui efek tekanan lokal
(walaupun susu itu sendiri mungkin mengandung faktor penghambat). Dengan resorpsi cairan dan
zat terlarut, payudara yang membesar membengkak berkurang dalam beberapa hari. Selain
hilangnya susu, tidak adanya menyusui mengaktifkan kembali produksi dopamin sehingga ada
stimulasi prolaktin yang lebih sedikit dari sekresi susu. Penggunaan agonis dopamin secara rutin
untuk menekan laktasi tidak dianjurkan karena laporan hipertensi, kejang, infark miokard, dan
stroke yang berhubungan dengan penggunaan postpartum.

2.2.9. Efek Kontrasepsi Laktasi

Efek kontrasepsi sedang menyertai laktasi dan menghasilkan jarak anak, yang sangat
penting di negara berkembang sebagai cara membatasi ukuran keluarga. Keefektifan kontrasepsi
laktasi tergantung pada intensitas menyusui, sejauh mana makanan tambahan ditambahkan ke
makanan bayi, dan tingkat nutrisi ibu (jika rendah, semakin lama interval kontrasepsi; namun, gizi
baik dan kurang gizi wanita melanjutkan ovulasi pada saat yang sama postpartum88). Jika
intensitas atau frekuensi menyusu berkurang, efek kontrasepsi berkurang. Hanya wanita amenore
yang menyusui secara eksklusif setidaknya setiap jam, termasuk malam hari, selama 6 bulan
pertama yang memiliki perlindungan kontrasepsi yang setara dengan yang diberikan oleh
kontrasepsi oral (kemanjuran 98%); dengan menstruasi atau setelah 6 bulan, kemungkinan ovulasi
meningkat.89,90 Dengan menyusui penuh atau hampir penuh, sekitar 70% wanita tetap mengalami

15
amenore selama 6 bulan dan hanya 37% sampai 1 tahun; namun demikian, dengan pemberian ASI
eksklusif, kemanjuran kontrasepsi pada 1 tahun tinggi, yaitu 92% .90 Wanita menyusui penuh
biasanya mengalami pendarahan atau bercak pada vagina dalam 8 minggu pertama
pascapersalinan, tetapi pendarahan ini bukan karena ovulasi.91
Pemberian makanan tambahan meningkatkan kemungkinan ovulasi (dan kehamilan)
bahkan pada wanita amenorehehe.92 Perlindungan total dicapai oleh wanita menyusui eksklusif
selama hanya 10 minggu.91 Setengah dari wanita yang diteliti yang tidak menyusui secara penuh
ovulasi sebelum minggu ke-6, waktu kunjungan postpartum tradisional; kunjungan selama minggu
postpartum ketiga sangat disarankan untuk konseling kontrasepsi.

Tabel 1. Rule of 3 untuk inisiasi postpartum dari kontrasepsi

Menyusui penuh Mulai pada bulan ke-3 postpartum

Menyusui sebagian atau tidak ada Mulai pada minggu ke-3 postpartum

Pada wanita yang tidak menyusui, kadar gonadotropin tetap rendah selama masa nifas awal
dan kembali ke konsentrasi normal selama minggu ke 3 hingga ke 5 ketika kadar prolaktin telah
kembali normal. Dalam penilaian kejadian fisiologis yang penting ini (dalam hal perlunya
kontrasepsi), penundaan rata-rata sebelum ovulasi pertama ditemukan sekitar 45 hari, sementara
tidak ada wanita yang berovulasi sebelum 25 hari setelah melahirkan.89 Setengah dari wanita yang
diteliti mengalami ovulasi sebelum 6 minggu postpartum, menggarisbawahi kebutuhan untuk
memindahkan kunjungan medis postpartum tradisional ke minggu ke 3 setelah melahirkan. Pada
wanita yang menerima pengobatan agonis dopamin pada atau segera setelah melahirkan,
kembalinya ovulasi sedikit dipercepat, dan kontrasepsi diperlukan seminggu sebelumnya, pada
minggu ke-2 pascapersalinan.93,94
Konsentrasi prolaktin meningkat sebagai respons terhadap stimulus menyusui yang
berulang-ulang.95 Dengan intensitas dan frekuensi yang cukup, kadar prolaktin tetap meningkat.
Dalam kondisi ini, konsentrasi hormon perangsang folikel (FSH) berada dalam kisaran normal
rendah (setelah naik dari konsentrasi yang sangat rendah pada pengiriman ke kisaran folikel dalam
3 minggu postpartum), dan nilai-nilai hormon luteinizing (LH) juga dalam normal rendah. jarak.
Kadar gonadotropin yang rendah tidak memungkinkan ovarium untuk memperlihatkan

16
perkembangan folikel dan mengeluarkan estrogen. Oleh karena itu, kekeringan pada vagina dan
dispareunia umumnya dilaporkan oleh wanita menyusui. Penggunaan sediaan estrogen vagina
tidak dianjurkan karena penyerapan estrogen dapat menyebabkan penghambatan produksi susu.
Pelumas vagina harus digunakan sampai fungsi ovarium dan produksi estrogen kembali.
Mekanisme efek kontrasepsi menarik karena gangguan serupa dengan fungsi hipofisis-
gonad normal terlihat dengan peningkatan kadar prolaktin pada wanita tidak hamil dengan
produksi ASI dan amenore. Bukti eksperimental sebelumnya menunjukkan bahwa ovarium
mungkin refrakter terhadap stimulasi gonadotropin sementara kadar prolaktin cukup tinggi untuk
menghasilkan galaktorea.96 Prolaktin tampaknya mempengaruhi fungsi sel granulosa in vitro
dengan menghambat sintesis progesteron. Ini juga dapat mengubah rasio testosteron /
dihidrotestosteron, sehingga mengurangi substrat aromatizable dan meningkatkan konsentrasi
antiestrogen lokal. Namun demikian, efek langsung prolaktin pada perkembangan folikel ovarium
tampaknya tidak menjadi faktor utama.
Mekanisme kontrasepsi alternatif dan dominan adalah sentral. Peningkatan kadar prolaktin
menghambat sekresi pulsatil GnRH.97,98 Kelebihan prolaktin memiliki efek umpan balik positif
putaran pendek pada dopamin. Peningkatan dopamin mengurangi GnRH dengan menekan fungsi
nukleus arkuata, mungkin dalam mekanisme yang dimediasi oleh aktivitas opioid endogen.
Namun, blokade reseptor dopamin dengan antagonis dopamin atau pemberian antagonis opioid
pada wanita menyusui tidak selalu mempengaruhi sekresi gonadotropin. mekanisme yang tepat
untuk menekan sekresi GnRH masih harus diidentifikasi sepenuhnya. Prinsip penekanan GnRH
oleh prolaktin diperkuat oleh demonstrasi bahwa pengobatan wanita amenore dan menyusui
dengan pulsatile GnRH sepenuhnya mengembalikan sekresi hipofisis dan aktivitas siklik ovarium
yang normal.102
Saat disapih, ketika konsentrasi darah prolaktin turun menjadi normal, kadar gonadotropin
meningkat, dan sekresi estradiol meningkat. Dimulainya kembali fungsi ovarium segera diikuti
oleh terjadinya ovulasi dalam 14-30 hari setelah disapih.

2.3. Laktasi yang Tidak Seharusnya: Sindrom Galaktorea

Galaktorea mengacu pada sekresi susu dari cairan susu, yang bersifat nonfisiologis karena
tidak sesuai (tidak berkaitan langsung dengan kehamilan atau kebutuhan anak), persisten, dan
terkadang berlebihan. Meskipun biasanya putih atau jernih, warnanya mungkin kuning atau

17
bahkan hijau. Dalam keadaan terakhir, penyakit payudara lokal harus dipertimbangkan. Untuk
memperoleh sekresi payudara, tekanan harus diterapkan ke semua bagian payudara mulai dari
pangkal payudara dan bergerak ke arah puting susu. Galaktorea dapat melibatkan kedua payudara
atau hanya satu payudara. Sekresi yang diinduksi hormon biasanya berasal dari bukaan saluran
ganda yang berbeda dengan pelepasan patologis yang biasanya berasal dari satu saluran. Keputihan
berdarah lebih khas kanker. Kuantitas sekresi bukan kriteria penting. Amenore tidak selalu
menyertai galaktorea, bahkan pada gangguan provokatif yang paling serius. Galaktorea apa pun
menuntut evaluasi pada wanita nulipara atau jika setidaknya 12 bulan telah berlalu sejak kehamilan
terakhir atau menyapih pada wanita parous. Rekomendasi ini telah berkembang secara empiris,
mengetahui bahwa banyak wanita memiliki kegigihan galaktorea selama berbulan-bulan setelah
menyusui, dan oleh karena itu, ada ruang untuk penilaian klinis.

2.3.1. Diagnosis Banding Galaktorea

Diagnosis banding galaktorea merupakan tantangan klinis yang kompleks. Kesulitan
timbul dari berbagai faktor yang terlibat dalam kontrol pelepasan prolaktin. Di sebagian besar
negara patofisiologis, jalur umum akhir yang mengarah ke galaktorea adalah augmentasi pelepasan
prolaktin yang tidak tepat. Pertimbangan berikut ini penting:
1. Peningkatan pelepasan prolaktin dapat menjadi konsekuensi dari elaborasi prolaktin
dan sekresi dari tumor hipofisis, yang berfungsi secara independen dari pengekangan
yang sesuai yang diberikan oleh PIF dari hipotalamus yang berfungsi normal. Tumor
yang jarang namun berpotensi berbahaya ini, yang memiliki tanggung jawab endokrin,
neurologis, dan oftalmologis yang dapat melumpuhkan, menjadikan diagnosis
diferensial galaktorea persisten menjadi tantangan klinis utama. Selain memproduksi
prolaktin, tumor juga dapat menekan parenkim hipofisis dengan ekspansi dan
kompresi, mengganggu sekresi hormon tropik lainnya. Tumor hipofisis lain mungkin
berhubungan dengan hiperplasia laktotrof dan hadir dengan sindrom khas
hiperprolaktinemia dan amenore.
2. Berbagai obat dapat menghambat dopamin hipotalamus.103 Ada hampir 100 turunan
fenotiazin dengan aktivitas mamotropik tidak langsung. Selain itu, ada banyak senyawa
seperti fenotiazin, turunan reserpin, amfetamin, dan berbagai obat lain yang tidak
dikenal (opiat, diazepams, butyrophenone, verapamil, α-methyldopa, dan antidepresan

18
 trisiklik) yang dapat memulai galaktorea melalui penindasan hipotalamus. Tindakan
terakhir dari senyawa-senyawa ini adalah menguras level dopamin atau memblokir
reseptor dopamin. Ciri-ciri kimia yang umum pada banyak obat ini adalah cincin
aromatik dengan substituen polar seperti pada estrogen dan setidaknya dua cincin
tambahan atau atribut struktural yang membuat pengaturan spasial mirip dengan
estrogen. Dengan demikian, senyawa-senyawa ini dapat bertindak dengan cara yang
mirip dengan estrogen untuk mengurangi dopamin dan / atau untuk bertindak langsung
pada hipofisis. Untuk mendukung kesimpulan ini, telah dibuktikan bahwa turunan
estrogen dan fenotiazin bersaing untuk reseptor yang sama dalam keunggulan median.
Prolaktin meningkat secara seragam pada pasien dengan jumlah terapi obat ini, tetapi
pada dasarnya tidak pernah setinggi 100 ng / mL. Sekitar 30-50% menunjukkan
galaktorea yang tidak boleh bertahan setelah 3-6 bulan setelah terapi obat dihentikan.
3. Hipotiroidisme (remaja atau dewasa) dapat dikaitkan dengan galaktorea. Dengan
berkurangnya kadar hormon tiroid, TRH hipotalamus diproduksi secara berlebihan dan
bertindak sebagai PRF untuk melepaskan prolaktin dari hipofisis. Pembalikan dengan
hormon tiroid adalah bukti kuat yang mendukung kesimpulan TRH menstimulasi
prolaktin.
4. Estrogen yang berlebihan (mis., Kontrasepsi oral) dapat menyebabkan sekresi susu
melalui penekanan hipotalamus, menyebabkan pengurangan dopamin dan pelepasan
prolaktin hipofisis, dan stimulasi langsung laktotrof hipofisis. Galaktorea yang
berkembang selama pemberian kontrasepsi oral mungkin paling terlihat dalam rejimen
dosis tradisional selama 7 hari bebas dari pengobatan (ketika steroid dibersihkan dari
tubuh dan prolaktin mengganggu kerja estrogen dan progestin pada payudara
berkurang). Galaktorea yang disebabkan oleh estrogen berlebihan menghilang dalam
3-6 bulan setelah penghentian pengobatan. Ini sekarang menjadi kejadian yang jarang
terjadi dengan pil dosis rendah.104 Sebuah studi longitudinal dari 126 wanita
menunjukkan peningkatan 22% dalam nilai prolaktin di atas tingkat kontrol rata-rata,
tetapi respon terhadap kontrasepsi oral dosis rendah tidak di luar kisaran normal.105
5. Menyusui intensif dalam waktu lama juga dapat melepaskan prolaktin, melalui
pengurangan dopamin secara hipotalamus. Demikian pula, bekas luka torakotomi, lesi
tulang belakang leher, eksim, dan herpes (Gambar 5) zoster dapat menginduksi

19
 pelepasan prolaktin dengan mengaktifkan busur saraf sensorik aferen, dengan demikian
mensimulasikan menyusui. Galaktorea dan peningkatan kadar prolaktin telah diamati
sekunder akibat penindikan puting.

Gambar 5. Proses Galaktorea dipengaruhi Lingkungan Sekitar

6. Stres dapat menghambat dopamin hipotalamus, sehingga menginduksi sekresi

prolaktin dan galaktorea. Trauma, prosedur bedah, dan anestesi dapat dilihat dalam
hubungan temporal dengan timbulnya galaktorea.

20
 7. Lesi hipotalamik, lesi tangkai, atau kompresi tangkai (peristiwa yang secara fisik
mengurangi produksi atau pengiriman dopamin ke hipofisis) memungkinkan pelepasan
prolaktin berlebih yang mengarah ke galaktorea.
8. Konsentrasi prolaktin yang meningkat dapat dihasilkan dari sumber non-hipofisis
seperti tumor paru-paru, ovarium, dan ginjal dan bahkan leiomioma uterus. Penyakit
ginjal berat yang membutuhkan hemodialisis dikaitkan dengan peningkatan kadar
prolaktin karena penurunan laju filtrasi glomerulus.

2.3.2. Masalah Klinis dari Galaktorea

Berbagai penunjukan eponymic diterapkan di masa lalu untuk varian sindrom laktasi
berdasarkan adanya tumor intrasellar atau kehamilan sebelumnya. Saat ini, pengkategorian kasus-
kasus individual sesuai dengan pedoman eponimik ini tidak membantu atau tidak mengizinkan
diskriminasi pasien yang memiliki patologi intrasellar atau suprasellar yang serius.
Galaktorea dan hiperprolaktinemia tidak sepenuhnya berkorelasi. Insiden yang dilaporkan
dari wanita dengan hiperprolaktinemia yang memperlihatkan galaktorea adalah sekitar 33%.
Perbedaan tersebut mungkin sebagian disebabkan oleh semangat variabel yang dengannya sekresi
susu puting dicari selama pemeriksaan fisik, keadaan hipoestrogenik yang biasanya menyertainya,
atau heterogenitas hormon tropik. Immunoassay untuk prolaktin mungkin tidak membeda-bedakan
molekul heteraktin prolaktin. Tingkat prolaktin yang bersirkulasi tinggi mungkin tidak mewakili
bahan yang mampu berinteraksi dengan reseptor prolaktin payudara. Di sisi lain, galaktorea dapat
dilihat pada wanita dengan konsentrasi serum prolaktin normal. Fluktuasi episodik dan
peningkatan tidur dapat menjelaskan ketidaksesuaian klinis ini, atau dalam hal ini, prolaktin
bioaktif dapat hadir yang imunoreaktif tidak terdeteksi. Ingat bahwa pada satu titik waktu,
bioaktivitas (galaktorea) dan imunoreaktivitas (hasil immunoassay) dari prolaktin mewakili efek
kumulatif dari keluarga varian struktural dan molekul prolaktin yang ada dalam sirkulasi.
Hiperprolaktinemia atau galaktorea dapat dikaitkan dengan berbagai gangguan siklus
menstruasi: insufisiensi korpus luteum (defek fase luteal), oligoovulasi, serta amenore. Sekitar
sepertiga dari wanita dengan amenore sekunder memiliki peningkatan konsentrasi prolaktin.
Hiperprolaktinemia patologis menghambat sekresi pulsatil GnRH, dan pengurangan kadar
prolaktin yang bersirkulasi mengembalikan fungsi menstruasi.

21
 Hirsutisme ringan dapat menyertai disfungsi ovulasi yang disebabkan oleh
hiperprolaktinemia. Apakah kelebihan androgen dirangsang oleh efek prolaktin langsung pada
sintesis korteks adrenal dehydroepiandrosterone (DHEA) dan sulfatnya (DHEAS) atau terutama
terkait dengan anovulasi kronis dari pasien ini (dan karenanya sekresi androgen ovarium) tidak
diselesaikan. Kemungkinan lain adalah hiperinsulinemia. Wanita dengan kadar prolaktin tinggi
dilaporkan memiliki hubungan dengan hiperinsulinemia karena peningkatan resistensi insulin
perifer.107.108.109.110.111.112.113.114 Asosiasi ini tidak tergantung pada obesitas; Namun, ada banyak
variasi dan mekanismenya tidak pasti. Kami merekomendasikan bahwa pada pasien dengan
hiperprolaktinemia yang memiliki riwayat keluarga penyakit jantung koroner dini atau yang
memiliki profil lipid abnormal, pertimbangan harus diberikan pada evaluasi dan manajemen
hiperinsulinemia.
Dalam patofisiologi hipogonadisme pria, hiperprolaktinemia jauh lebih jarang terjadi, dan
kejadian galaktorea sebenarnya sangat jarang. Hiperprolaktinemia pada pria biasanya timbul
dengan penurunan libido dan potensi. Jika galaktorea telah terjadi selama 6 bulan hingga 1 tahun,
atau hiperprolaktinemia dicatat dalam proses mengatasi gangguan menstruasi, infertilitas, atau
hirsutisme, kemungkinan tumor hipofisis harus dikenali.
Galaktorea sebagai gejala terisolasi dari disfungsi hipotalamus yang ada pada wanita yang
sehat tidak memerlukan pengobatan. Tingkat prolaktin berkala, jika dalam kisaran normal,
mengkonfirmasi stabilitas proses yang mendasarinya. Namun, beberapa pasien menemukan
adanya atau jumlah galaktorea secara seksual, kosmetik, dan beban emosional. Pengobatan dengan
kontrasepsi oral kombinasi, androgen, danazol, dan progestin telah mencapai keberhasilan
minimal. Oleh karena itu, perawatan agonis dopamin adalah terapi pilihan. Bahkan dengan
konsentrasi prolaktin normal dan pencitraan normal, pengobatan dengan agonis dopamin dapat
menghilangkan galaktorea.

2.4. Tatalaksana Mastalgia

Terjadinya ketidaknyamanan payudara siklik pramenstruasi adalah masalah umum dan
kadang-kadang dikaitkan dengan displastik, perubahan histologis jinak pada payudara. Tidak ada
etiologi spesifik (walaupun responsnya mungkin sekunder terhadap stimulasi hormon fase luteal)
atau konsekuensi yang merugikan (seperti peningkatan risiko kanker payudara) telah ditetapkan.115

22
Sekitar 70% wanita melaporkan ketidaknyamanan payudara pramenstruasi dalam survei, dan
gangguan dengan aktivitas tercatat dalam 10–30% .115
Perawatan medis mastalgia secara historis mencakup sederetan pilihan yang
membingungkan. Beberapa bernilai dipertanyakan. Diuretik memiliki dampak yang kecil, dan
pengobatan hormon tiroid diindikasikan hanya ketika hipotiroidisme didokumentasikan.
Pengobatan hormon steroid telah dicoba dalam banyak kombinasi, sebagian besar tidak didukung
oleh studi terkontrol. Favorit lama, dengan pengalaman klinis bertahun-tahun bersaksi tentang
keefektifannya, adalah testosteron. Namun, seseorang harus berhati-hati untuk menghindari dosis
virilisasi. Dalam beberapa tahun terakhir, metode ini telah digantikan oleh beberapa pendekatan
baru.
Danazol dalam dosis 100-200 mg / hari efektif dalam menghilangkan rasa tidak nyaman
serta mengurangi nodularitas payudara.116,117 Dosis harian dianjurkan untuk jangka waktu 6 bulan.
Perawatan ini dapat mencapai resolusi jangka panjang dari perubahan histologis di samping
perbaikan klinis. Dosis di bawah 400 mg setiap hari tidak menjamin penghambatan ovulasi, dan
metode kontrasepsi yang efektif diperlukan karena kemungkinan efek teratogenik obat.
Peningkatan signifikan telah dicatat dengan vitamin E, 600 unit / hari dari tokoferol asetat sintetis.
Tidak ada efek samping yang telah dicatat, dan mekanisme kerjanya tidak diketahui.118
Bromocriptine (2,5 mg / hari, yang dapat diberikan melalui vagina jika efek samping merupakan
masalah) dan antiestrogen seperti tamoxifen (10 atau 20 mg setiap hari) juga efektif untuk
mengobati ketidaknyamanan mammae dan penyakit jinak.117.119.120 Dalam studi perbandingan,
tamoxifen lebih efektif daripada danazol.117
Pengamatan klinis menunjukkan bahwa pantangan dari methylxanthine mengarah pada
resolusi gejala. Methylxanthines (caffeine, theophilin, dan theobromine) ada dalam minuman kopi,
teh, coklat, dan cola. Dalam studi terkontrol, bagaimanapun, tingkat respons plasebo yang
signifikan (30-40%) telah diamati. Penilaian hati-hati dari hubungan ini dalam studi terkontrol
gagal menunjukkan hubungan antara penggunaan metilxantin dan mastalgia, perubahan
mamografi, atau atipia (perubahan jaringan premaligna).121,122 Selain itu, penelitian telah secara
konsisten gagal mendeteksi hubungan yang meyakinkan antara minuman yang mengandung
metilxantin dan risiko kanker payudara.123,124,125,126,127

23
 Gambar 6. Angka Kejadian Lokasi Kanker pada Wanita Amerika Serikat128

2.5. Kanker Payudara

2.5.1. Cangkupan Masalah
Saat ini, bayi perempuan Amerika yang baru lahir memiliki kemungkinan seumur hidup
terkena kanker payudara 12,4%, sekitar satu dari delapan, dua kali lipat risiko pada tahun
1940.128.129 Ada sekitar 252.000 kasus baru kanker payudara invasif dan 63.000 kasus baru kanker
payudara in situ per tahun di Amerika Serikat. Antara 2002 dan 2003, ada penurunan 7% dalam
insiden kanker payudara invasif, dan sejak 2004, insiden kanker payudara telah stabil.128
Penurunan dan stabilisasi ini diyakini mencerminkan pengurangan dalam penggunaan terapi
hormon pascamenopause setelah dipublikasikan hasil dari Inisiatif Kesehatan Perempuan pada
tahun 2002 (Bab 17), serta peningkatan pemanfaatan mamografi pada 1990-an. Sekitar 97% dari
semua kanker payudara di Amerika Serikat terjadi pada wanita di atas usia 40; 77% dari semua
kasus terjadi di atas usia 50.128
Angka kematian tetap konstan konstan sampai penurunan dimulai pada 1990-an. Tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker payudara lokal (sekitar 61% dari kanker payudara) telah
meningkat dari 72% pada tahun 1940-an menjadi 99% .128 Ini disebabkan oleh terapi yang lebih
baik dan diagnosis sebelumnya karena pemanfaatan yang lebih besar dari skrining mamografi.
Dengan penyebaran regional, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker payudara adalah
85%; dengan metastasis jauh, angka ini 27%. Payudara adalah tempat utama kanker pada wanita

24
AS dan merupakan penyebab tertinggi kedua kematian akibat kanker pada wanita AS (di belakang
kanker paru-paru).130

Tabel 2. Kemungkinan Timbulnya Kanker Payudara Sesuai Dengan Usia di Amerika Serikat128
Usia
Lahir hingga usia 39 tahun 1 dalam 228
40 - 59 1 dalam 24
60 - 79 1 dalam 14
Lahir hingga mati 1 dalam 8

Gambar 7. Angka Kematian Karena Kanker pada Wanita di Amerika Serikat128

Gambar 8. Angka Kematian per 100.000 populasi wanita131

25
 Selama bertahun-tahun, kanker payudara terus memiliki dampak mematikan meskipun ada
kemajuan dalam teknik bedah dan diagnostik. Secara klasik, informasi prognostik paling berguna
pada wanita dengan kanker payudara yang dapat dioperasi adalah status histologis kelenjar getah
bening aksila.131,132 Tingkat kelangsungan hidup lebih tinggi dengan kelenjar getah bening aksila
negatif untuk penyakit dibandingkan dengan node positif. Karena pengakuan akan pentingnya
kelenjar aksila ini, pendekatan bedah tradisional terhadap kanker payudara didasarkan pada konsep
bahwa kanker payudara adalah penyakit yang berkembang bertahap. Ada perubahan penting dalam
konsep. Kanker payudara sekarang dipandang sebagai penyakit sistemik, dengan penyebaran ke
situs lokal dan jauh pada saat yang sama. Kanker payudara paling baik dipandang sebagai
metastasis gaib pada saat presentasi. Oleh karena itu, penyebaran sel tumor telah terjadi pada saat
operasi pada banyak pasien dengan lesi invasif dan bahkan pada beberapa pasien dengan tumor
noninvasif.
Karena kita telah berurusan dengan penyakit yang telah mencapai titik penyebaran pada
banyak pasien, kita harus memajukan diagnosis beberapa tahun untuk memiliki dampak pada
kematian akibat kanker payudara. Diagnosis sebelumnya mengharuskan kita harus menyadari apa
yang membuat pasien berisiko tinggi. Namun, perlu diingat bahwa sebagian besar wanita (85%)
yang mengembangkan kanker payudara tidak memiliki faktor risiko yang dapat diidentifikasi
selain usia, dan oleh karena itu, setiap wanita harus dianggap berisiko.

2.5.2. Faktor Risiko

Rasi faktor mempengaruhi risiko kanker payudara. Ini termasuk pengalaman reproduksi,
aktivitas ovarium, penyakit payudara jinak, kecenderungan keluarga, perbedaan genetik,
pertimbangan diet, dan faktor endokrin tertentu. Dokter dapat menghitung risiko untuk setiap
pasien di situs Internet National Cancer Institute: http://www.cancer.gov/bcrisktool/

Tabel 3. Faktor Risiko Kanker Payudara

Relative risk > 4,0 Diatas usia 65
Mutasi warisan
2 atau lebih anggota keluarga tingat pertama
dengan penyakit awal

26
 Payudara postmenopause yang setidaknya
75% padat melalui mamografi
Relative risk 2.1 – 4.0 1 anggota keluarga tingkat pertama dengan
kanker payudara
Hiperplasia atipik pada biopsi payudara
Radiasi dosis tinggi pada dada
Kepadatan tulang tinggi pada postmenopause
Relative risk 1.1 – 2.0 Kehamilan penuh pertama setelah usia 30
Menarche sebelum usia 12 tahun
Menopause setelah usia 65
Nuliparitas
Tidak pernah menyusui
Obesitas postmenopause
Riwayat kanker endometrium, ovarium, atau
kolon sebelumnya
Konsumsi alkohol, 2-5 minuman per hari

2.5.3. Pengalaman Reproduksi

Risiko kanker payudara meningkat dengan bertambahnya usia di mana seorang wanita
melahirkan anak penuh pertamanya. Seorang wanita yang hamil sebelum usia 18 memiliki sekitar
sepertiga risiko orang yang pertama kali melahirkan setelah usia 35 tahun. Untuk melindungi,
kehamilan harus terjadi sebelum usia 30 tahun. Usia saat kelahiran pertama dan multiparitas pada
wanita yang mengalami kelahiran pertama sebelum usia 25 mengurangi risiko kanker payudara
yang positif untuk reseptor estrogen dan progesteron.131.132 Wanita di atas usia 30 tahun pada saat
kelahiran pertama mereka memiliki risiko lebih besar daripada wanita yang tidak pernah hamil.133
Ada alasan untuk percaya bahwa usia pada saat kelahiran anak terakhir adalah pengaruh yang
paling penting (peningkatan risiko dengan bertambahnya usia).134 Namun, ada efek perlindungan
yang signifikan dengan meningkatnya paritas, ada bahkan ketika disesuaikan dengan usia pada
awalnya kelahiran dan faktor risiko lainnya.135.136 Menunda melahirkan dan lebih sedikit anak di
zaman modern diyakini telah berkontribusi signifikan terhadap peningkatan kejadian kanker
payudara yang diamati pada 1990-an.

27
Meskipun kehamilan pada usia dini menghasilkan pengurangan risiko seumur hidup secara
keseluruhan, ada bukti bahwa beberapa tahun pertama setelah melahirkan dikaitkan dengan
peningkatan risiko sementara. Peningkatan ini mungkin mencerminkan percepatan pertumbuhan
keganasan yang sudah ada oleh hormon-hormon kehamilan. . Sebuah studi kasus-kontrol yang
sangat besar menyimpulkan bahwa kehamilan secara sementara meningkatkan risiko (mungkin
hingga 3 tahun) setelah melahirkan pertama seorang wanita, dan ini diikuti oleh pengurangan
risiko seumur hidup.138 Dan beberapa telah menemukan bahwa kehamilan bersamaan atau baru-
baru ini (3-4 tahun sebelumnya) mempengaruhi kelangsungan hidup (bahkan setelah penyesuaian
untuk ukuran tumor dan jumlah node).139.140 Dikatakan bahwa sel-sel payudara yang sudah mulai
transformasi ganas sangat dipengaruhi oleh hormon-hormon kehamilan, sementara sel-sel induk
normal menjadi lebih berdiferensiasi dan resisten, mengurangi jumlah sel induk yang mampu
melakukan perubahan ganas. Jumlah sel punca payudara yang tersedia untuk respons bermanfaat
ini berkurang seiring dengan bertambahnya usia dan kehamilan berikutnya.141 Meskipun ada
kemungkinan bahwa efek ini dimediasi oleh estrogen dan progesteron, bukti eksperimental
menunjukkan adanya reseptor LH dalam jaringan payudara, dan ada kemungkinan bahwa human
chorionic gonadotropin (hCG) berkontribusi pada diferensiasi pelindung sel-sel payudara.142.143.144
Kemungkinan lain adalah aksi antiproliferatif alfa-fetoprotein, peptida yang disekresikan di hati
janin dan distimulasi oleh hormon-hormon kehamilan.145.146
Awalnya, hasil yang bertentangan dilaporkan dalam lebih dari 20 penelitian yang meneliti
risiko kanker payudara yang terkait dengan jumlah aborsi (baik aborsi spontan maupun yang
diinduksi) yang dialami oleh masing-masing pasien.474 Kepedulian terhadap efek buruk didasarkan
pada saran teoritis bahwa Istilah kehamilan melindungi terhadap kanker payudara dengan
menggunakan diferensiasi lengkap sel-sel payudara, tetapi aborsi meningkatkan risiko dengan
memungkinkan proliferasi sel payudara pada trimester pertama kehamilan, tetapi tidak
memungkinkan diferensiasi penuh yang terjadi pada kehamilan kemudian. Dalam studi ini, ada
masalah utama bias daya ingat; wanita yang menderita kanker payudara lebih mungkin untuk
secara jujur mengungkapkan riwayat aborsi yang diinduksi daripada wanita sehat. Dalam
penelitian yang menghindari bias mengingat (misalnya, dengan mengambil data dari daftar
nasional alih-alih wawancara pribadi), risiko kanker payudara adalah identik pada wanita dengan
dan tanpa aborsi yang diinduksi.148,149 Studi kontrol kasus yang lebih hati-hati gagal mengaitkan

28
risiko payudara. kanker dengan aborsi yang diinduksi atau spontan.150.151 Demikian pula, studi
kohort prospektif yang lebih baru, termasuk Nurses 'Health Study, juga melaporkan tidak ada
hubungan antara kejadian kanker payudara dan aborsi spontan yang diinduksi atau
spontan.152.153.154 Fakta bahwa kehamilan di awal kehidupan dikaitkan dengan pengurangan risiko
kanker payudara menyiratkan bahwa faktor etiologis beroperasi selama periode kehidupan.
Perlindungan yang diberikan hanya pada kehamilan pertama menunjukkan bahwa kehamilan
jangka penuh pertama memiliki efek pemicu yang menghasilkan perubahan permanen pada faktor-
faktor yang bertanggung jawab untuk kanker payudara atau mengubah jaringan payudara dan
membuatnya kurang rentan terhadap transformasi ganas. Ada bukti untuk dampak abadi dari
kehamilan pertama pada lingkungan hormon wanita. Peningkatan estriol yang kecil namun
signifikan, penurunan DHEA dan DHEAS, dan kadar prolaktin yang lebih rendah semuanya
bertahan selama bertahun-tahun setelah melahirkan.155.156 Perubahan ini menjadi signifikan ketika
dilihat dari faktor faktor endokrin yang dipertimbangkan di bawah ini.
Laktasi dapat menawarkan efek perlindungan yang lemah hingga sedang (pengurangan
20%) pada risiko kanker payudara, baik reseptor estrogen-positif dan tumor reseptor-negatif
estrogen. 132.133.157.158.159.160.161.162.163.164.165 Efek menguntungkan yang sama telah dilaporkan pada
pembawa mutasi BRCA dalam satu penelitian, tetapi tidak pada penelitian lain.166.167 Studi
Kesehatan Perawat tidak dapat mendeteksi efek perlindungan laktasi, dan studi prospektif
Norwegia, termasuk persentase wanita yang tinggi dengan lama. lamanya menyusui, tidak
menemukan manfaat pada kejadian kanker payudara pramenopause atau postmenopause.168,169
Dampak laktasi, jika signifikan, harus kecil. Namun, analisis dari data yang tersedia di seluruh
dunia menyimpulkan bahwa menyusui akan mengurangi risiko kanker payudara sebesar 4,3% per
tahun menyusui dan berpotensi dapat mengurangi kejadian kumulatif pada usia 70 oleh bijih dari
50%.170 Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa menyusui mengurangi risiko kanker payudara
sekitar 10-20%, dan dampaknya terbatas pada wanita premenopause.171 Ada penelitian yang unik
dan bermanfaat tentang Tanka Cina, yang adalah orang-orang perahu yang tinggal di pantai Cina
Selatan.172 Para wanita orang Cina Tanka mengenakan pakaian dengan celah hanya di sisi kanan,
dan mereka menyusui hanya dengan payudara kanan. Semua kanker payudara adalah pada wanita
pascamenopause, dan kanker terdistribusi secara merata antara kedua belah pihak, menunjukkan
efek perlindungan hanya untuk kanker payudara premenopause.

29
 Dalam studi kohort dan studi kasus-kontrol, ada bukti yang baik bahwa pembesaran
payudara kosmetik tidak meningkatkan risiko kanker payudara.173.174 Secara khusus, penelitian
telah gagal untuk menunjukkan peningkatan risiko kanker payudara pada wanita yang memiliki
implan payudara kosmetik.175,176,177,178,179

2.5.4. Aktivitas Ovarium

Wanita yang memiliki ooforektomi premenopause memiliki risiko kanker payudara yang
lebih rendah, dan risiko yang lebih rendah lebih besar semakin muda seorang wanita saat
ovariektomi. Ada pengurangan risiko 70% pada wanita yang memiliki ooforektomi sebelum usia
35. Ada sedikit penurunan risiko dengan menarche yang terlambat dan peningkatan risiko yang
moderat dengan menopause alami, yang menunjukkan bahwa aktivitas ovarium memainkan peran
berkelanjutan sepanjang kehidupan reproduksi.180
Studi observasional menunjukkan bahwa wanita yang anovulasi dan infertil (terpapar
dengan lebih sedikit progesteron) memiliki risiko kecil terkena kanker payudara di kemudian
hari.181,182.183.184 Namun, kekuatan statistik dari studi observasional ini dibatasi oleh angka kecil
(semuanya kurang dari 15 kasus). Jumlah yang lebih besar tersedia dalam Nurses 'Health Study,
di mana hasil yang sebaliknya terlihat: pengurangan kejadian kanker payudara pada wanita dengan
infertilitas yang disebabkan oleh gangguan ovulasi.185

2.5.5. Penyakit Payudara yang Bersifat Jinak

Lesi payudara jinak terdapat pada lebih dari 70% wanita yang menjalani biopsi payudara
dan dikelompokkan menjadi lesi nonproliferatif, proliferatif tanpa atipia, hiperplasia atipikal, dan
karsinoma lobular in situ.186 Wanita dengan penyakit payudara jinak sebelumnya hanya
membentuk sebagian kecil pasien kanker payudara , sekitar 5%. Risiko terkena kanker payudara
di masa depan tergantung pada tingkat keparahan lesi. Lesi nonproliferatif seperti kista sederhana
menunjukkan risiko relatif 1,17 dari kanker payudara di masa depan. Perubahan fibrokistik, lesi
proliferatif tanpa atipia, ditandai dengan dilatasi duktus terminal (ektasia duktus) dan alveoli, suatu
proses yang disebabkan oleh obstruksi duktus (mungkin oleh fibrosis stroma), sekresi persisten,
dan retensi bahan sekretori. Fibroadenoma adalah penyebab paling umum dari massa payudara
pada wanita premenopause dan menyumbang 12% dari massa payudara pada wanita
menopause.187 Contoh lain dari lesi proliferatif tanpa atypia adalah papilloma intraductal dan

30
hiperplasia sedang dari tipe yang biasa. Dalam Nurses 'Health Study, biopsi dengan penyakit
proliferatif memiliki risiko relatif kanker payudara 1,6.188 Wanita dengan hiperplasia atipikal
memiliki risiko relatif 5,3, sementara wanita dengan atypia dan riwayat keluarga kanker payudara
memiliki risiko relatif 11 Hanya 4–10% biopsi jinak yang memiliki hiperplasia atipikal. Bagi
sebagian besar wanita, lesi payudara jinak bukan penyakit tetapi perubahan fisiologis yang
ditimbulkan oleh aktivitas hormon siklik.189

Tabel 4. Klasifikasi Biopsi Jaringan Payudara Berdasarkan Risiko Kanker Payudara

Tidak ada risiko Adenosis
Ektasia duktus
Fibrosis
Hiperplasia ringan (kedalaman 3-4 sel)
Mastitis
Mastitis periduktus
Metaplasia skuamosa
Kistis biasa (penyakit fibrokistik)
Peningkatan risiko ringan (1,5 – 2 kali) Fibroadenoma dengan karakteristik kompleks
Hiperplasia sedang atau florid
Papiloma beberapa
Adenoma sklerosa
Peningkatan risiko sedang (4-5 kali) Hiperplasia duktus atipik
Hiperplasia lobulus atipik
Peringkatan risiko bermakna (8-10 kali) Karsinoma duktus in situ
Karsinoma lobulus in situ

2.5.6. Kecenderungan pada Keluarga

Sebagian besar kanker payudara bersifat sporadis, yaitu timbul pada individu yang tidak
memiliki riwayat kanker payudara dalam keluarga. Namun, saudara perempuan wanita dengan
kanker payudara memiliki sekitar dua kali lipat dari populasi umum. Ada kelebihan penyakit
bilateral di antara pasien dengan riwayat keluarga kanker payudara. Kerabat wanita dengan
penyakit bilateral memiliki sekitar 45% peluang seumur hidup untuk terkena kanker payudara.

31
Risiko relatif yang terkait dengan kerabat tingkat pertama disajikan pada Tabel 5. Perlu ditekankan
bahwa hanya satu dari sembilan wanita yang menderita kanker payudara yang memiliki kerabat
tingkat pertama yang terkena dampak, dan sebagian besar wanita dengan kerabat yang terkena
tidak akan pernah menderita kanker payudara.190

Tabel 5. Relative risk dengan keluarga tingkat pertama yang terkena190

1 anggota keluarga 1,80
2 anggota keluarga 2,93
3 anggota keluarga 3,90

Gen penekan tumor payudara dan ovarium (BRCA1) yang terkait dengan kanker keluarga
ada di lengan panjang kromosom 17, terlokalisasi pada 17q12-q21.191 Meskipun perubahan
genetik lain telah diamati pada tumor payudara, banyak, mutasi berbeda pada BRCA1 diyakini
bertanggung jawab atas sekitar 20% kanker payudara keluarga dan 80% keluarga dengan kanker
payudara dini dan kanker ovarium. Secara keseluruhan, tidak lebih dari 5-10% kanker payudara
pada populasi umum dapat dikaitkan dengan mutasi yang diwariskan.128.190 Warisan dominan
mutasi autosom pada gen ini dapat berupa ibu atau ayah; pembawa laki-laki berada pada
peningkatan risiko kanker usus besar dan prostat.192,193 Sebuah lokus dominan autosomal kedua
dari banyak mutasi, BRCA2, pada kromosom 13q12-q13 menyumbang hingga 35% keluarga
dengan kanker payudara yang lebih dini (tetapi tingkat kanker ovarium yang lebih rendah) dan,
pada pria, untuk kanker prostat, kanker pankreas, dan kanker payudara pria.193,194 Bersama-sama,
BRCA1 dan BRCA2 menyumbang 80% keluarga dengan banyak kasus kanker payudara yang
mulai timbul awal.195 Sekitar 5-10% wanita yang mengembangkan ovarium kanker memiliki
mutasi pada BRCA1.196.197.198
BRCA1 mengkodekan protein asam 1,863-amino dengan domain jari seng yang
merupakan penekan tumor yang penting dalam perbaikan DNA. Mutasi pada banyak daerah
berbeda dari gen BRCA1 menyebabkan kehilangan atau penurunan fungsinya.199.200 Karena tidak
setiap individu dengan mutasi pada gen ini mengembangkan kanker, faktor-faktor lain yang
terlibat, membuat akurasi prediksi lebih sulit dan berdebat melawan penyebaran luas.
skrining untuk mutasi gen ini. Memberikan angka yang akurat adalah tugas yang sulit, karena
kanker payudara memiliki etiologi multifaktorial dengan faktor genetik dan lingkungan. Gen

32
BRCA1 dapat berperan dalam kanker payudara dan ovarium sporadis, tetapi analisis tumor gagal
menemukan mutasi pada kanker sporadis yang terjadi kemudian dalam kehidupan.201
Keluarga berisiko tinggi memiliki probabilitas tinggi untuk menyimpan mutasi pada gen
kerentanan kanker payudara yang dominan. Diperkirakan sekitar 0,04-0,2% wanita di Amerika
Serikat memiliki kerentanan BRCA1 (dan BRCA2 lebih jarang) .202 Di antara wanita keturunan
Yahudi Ashkenazi, prevalensi mutasi BRCA1 dan BRCA2 adalah sekitar 2%.203 Persentase kasus
kanker payudara pada populasi umum yang terkait dengan riwayat keluarga hanya menyumbang
sebagian kecil dari prevalensi keseluruhan, serendah 3%.204.205 Selain itu, tampaknya ada
variabilitas besar di berbagai belahan dunia, dan prevalensi dalam populasi minoritas belum diukur
secara memadai.
Kehadiran kanker ovarium atau kanker payudara dalam keluarga harus mendorong
konseling genetik dan mungkin skrining genetik untuk kanker herediter dan sindrom ovarium.206
Keluarga berisiko tinggi memiliki beberapa kasus kanker payudara dalam kerabat dekat (biasanya
setidaknya tiga kasus ) yang mengikuti pola pewarisan autosom dominan; kanker payudara
biasanya didiagnosis sebelum usia 45; mungkin ada kasus kanker ovarium dalam keluarga juga.
Banyak kasus, tetapi tidak semua, dapat dikaitkan dengan gen kerentanan BRCA1 dan BRCA2.
Keluarga berisiko tinggi memiliki risiko kanker payudara kumulatif berikut pada usia 80
sebagaimana ditentukan oleh analisis riwayat keluarga.202

Tabel 6. Asosiasi karakteristik riwayat keluarga dengan adanya mutasi BRCA

Riwayat kanker payudara pada usia muda di keluarga
Keluarga dengan kanker ovarium, peritoneum primer, atau tuba falopi
Anggota keluarga laki-laki dengan kanker payudara
3 atau lebih keluarga dekat dengan kanker payudara
Keluarga dekat dengan kanker payudara bilateral
Suku Ashkenazi (Yahudi eropa timur), kanada perancis, atau islandia

Tabel 7. Risiko kanker payudara berdasarkan riwayat keluarga

Keluarga yang terkena Usia keluarga Risiko kanker payudara
sampai usia 80
1 keluarga tingkat pertama <50 tahun 13 – 21 %

33
 > atau sama dengan 50 tahun 9 – 11%
2 keluarga tingkat pertama Keduanya < 50 tahun 35 – 48%
Keduanya ≥ 50 tahun 11 – 24 %
2 anggota keluarga tingkat Keduanya < 50 tahun 21 – 26 %
kedua tetapi keduanya Keduanya ≥ 50 tahun 9 – 16 %
paternal atau maternal

Setiap anak dari pembawa mutasi BRCA memiliki peluang 50% untuk mewarisi mutasi.
Di Amerika Serikat, wanita yang membawa mutasi BRCA1 memiliki risiko kumulatif 46%
mengembangkan kanker payudara pada usia 70, risiko keseluruhan 57%, dan risiko 39% untuk
kanker ovarium.207.208 Ada juga peningkatan kecil dalam risiko untuk kanker lain, khususnya
pankreas, usus besar, rahim, dan leher rahim.209 Kerabat laki-laki yang membawa mutasi ini
memiliki peningkatan risiko kanker prostat dan kanker usus besar di samping risiko kumulatif
kanker payudara sebesar 1,2% .210 Risiko kanker untuk wanita dengan mutasi BRCA2 adalah 43%
untuk kanker payudara dan 22% untuk kanker ovarium pada usia 70 dan risiko 49% kanker
payudara secara keseluruhan.207.208 Pria pembawa mutasi BRCA2 memiliki risiko kumulatif
kanker payudara yang lebih tinggi, 6,8%, dibandingkan dengan pembawa BRCA1 pria. Selain itu,
pembawa mutasi BRCA2 memiliki peningkatan risiko kanker yang berasal dari pankreas, prostat,
saluran empedu dan saluran empedu, perut, dan kulit. Kanker payudara yang terkait dengan mutasi
BRCA1 secara histologis berbeda (lebih dari sepuluh aneuploid dan reseptor-negatif)
dibandingkan dengan mutasi BRCA2 dan kanker sporadis dan tampaknya tumbuh lebih cepat
tetapi, secara paradoksal, memiliki ketahanan hidup yang lebih baik dalam menanggapi
pengobatan.212 Namun, hasil hasil belum konsisten. Sebuah penelitian Belanda yang dilakukan
dengan baik tidak dapat mendeteksi perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit dan
keseluruhan membandingkan kasus kanker payudara dari keluarga dengan mutasi BRCA1 terbukti
untuk pasien dengan kanker payudara sporadis.213 (Tabel 18)

Tabel 8. Kesimpulan risiko kanker payudara dan ovarium pada pembawa BRCA207
Risiko kanker payudara Risiko kanker ovarium sampai
sampai usia 70 (%) usia 70 (%)
BRCA1 46 39

34
 BRCA2 43 22

Karena tidak semua keluarga dengan kanker payudara membawa mutasi BRCA1 atau
BRCA2, keluarga ini mungkin memiliki gen kerentanan kanker payudara yang kurang umum
lainnya, beberapa di antaranya masih harus diidentifikasi. Selain itu, metode skrining saat ini tidak
mendeteksi semua mutasi BRCA. Misalnya, mutasi pada gen yang terlibat dalam pengakuan dan
perbaikan DNA yang rusak, CHEK2, lazim pada keluarga dengan payudara turun-temurun dan
kanker kolorektal.214 Gen lain yang jarang menyebabkan kanker payudara yang diwariskan
termasuk gen ATM, gen penekan tumor p53 , dan gen PTEN.129 Ketika tiga atau lebih orang yang
berhubungan erat dalam suatu keluarga telah didiagnosis dengan kanker payudara, kemungkinan
mutasi genetik dominan yang diturunkan ada sangat tinggi. Wanita yang terkena dampak tidak
perlu menjadi kerabat tingkat pertama, tetapi mereka harus terkait baik semua di pihak ibu atau
pihak ayah. Identifikasi keluarga yang membawa gen BRCA2 menggunakan kriteria historis yang
sama dengan gen BRCA1. Kehadiran keluarga hanya dengan satu kasus kanker ovarium semakin
meningkatkan kemungkinan mutasi BRCA1. Berbeda dengan keluarga BRCA1, keluarga BRCA2
hanya memiliki insiden kanker ovarium yang meningkat secara moderat.
Setelah ditentukan bahwa suatu keluarga berisiko tinggi untuk mutasi gen kanker payudara,
dianjurkan agar keluarga ini dirujuk ke laboratorium dan layanan yang sesuai yang dapat
diidentifikasi melalui departemen genetika medis di lembaga rujukan regional. Meskipun sampel
darah dapat dikirim melalui pos semalam, keterlibatan dengan pusat yang sesuai sangat mendesak
karena pentingnya informasi yang akurat, konseling, dan perawatan lanjutan. Cara di mana
informasi dikomunikasikan kepada pasien memiliki dampak mendalam pada pengambilan
keputusan dan kepatuhan dengan pengawasan.
Jika seorang pasien tes positif untuk kecenderungan genetik yang diturunkan secara genetik
untuk kanker payudara, atau jika seorang pasien memiliki dua atau lebih kerabat tingkat pertama
di mana kanker payudara didiagnosis sebelum usia 50, atau jika seorang pasien memiliki tiga atau
lebih kerabat tingkat pertama dengan payudara. kanker pada usia berapa pun, kami sarankan
mengikuti pedoman skrining berisiko untuk deteksi dini kanker payudara.215 Untuk pasien berusia
25-29, ini berarti MRI payudara tahunan dengan kontras dan pemeriksaan payudara setiap 6–12
bulan.216.217 Untuk wanita di atas usia 30 tahun, MRI payudara tahunan bergantian dengan kontras
dan mammogram tahunan setiap 6 bulan, serta ujian payudara setiap 6-12 bulan, sesuai.216.218

35
Mastektomi profilaksis juga harus didiskusikan dengan pasien ini. Wanita berisiko tinggi yang
telah menjalani mastektomi profilaksis mengalami pengurangan besar (lebih dari 90%) dalam
jumlah kanker payudara, meskipun pencegahan total tidak tercapai. Karena mutasi ada di setiap
sel, dan mastektomi profilaksis tidak menghilangkan semua jaringan, tidak ada jaminan bahwa
kanker payudara akan sepenuhnya dicegah. Setiap diskusi tentang mastektomi harus mencakup
pertimbangan psikososial dan efek samping operasi, yang dapat mencakup penurunan kepuasan
seksual; citra tubuh negatif; penurunan kecemasan tentang perkembangan kanker payudara; rasa
sakit, kesemutan, atau mati rasa di lokasi bedah; dan diskusi rutin tentang komplikasi bedah khas
seperti infeksi atau masalah perdarahan.222.223.224.225 Situasi yang sama berlaku dengan ooforektomi
profilaksis di mana karsinoma dapat timbul dari sel peritoneum. Namun, profilaksis salpingo-
ooforektomi mengurangi risiko kanker ovarium sekitar 90% dan risiko kanker payudara sekitar
50%.225.226 Pengurangan risiko salpingo-ooforektomi direkomendasikan pada usia 35 atau ketika
persalinan lengkap untuk pasien yang membawa mutasi BRCA1, dan pada usia 40 di operator
BRCA2. Pada pasien dengan mutasi PTEN, biopsi endometrium tahunan dimulai pada usia 30 dan
histerektomi ketika melahirkan lengkap juga direkomendasikan karena pasien ini berisiko kanker
rahim selain kanker payudara.
Berbeda dengan dikaitkan dengan risiko kanker ovarium yang lebih rendah, dampak
kontrasepsi oral pada risiko kanker payudara pada pasien yang membawa mutasi BRCA1 atau
BRCA2 tidak jelas. Sebuah studi kasus-kontrol menyimpulkan bahwa pembawa mutasi BRCA1
(tetapi bukan BRCA2) memiliki sedikit peningkatan risiko kanker payudara pada pengguna selama
setidaknya 5 tahun (OR = 1,33, CI = 1,11-1,60), pada pengguna sebelum usia 30 (OR = 1,29, CI
= 1,09-1,52), dan pada mereka yang mengembangkan kanker payudara sebelum usia 40 (OR =
1,38, CI = 1,11-1,72) .227 Sebaliknya, studi kasus-kontrol lain menyimpulkan bahwa penggunaan
kontrasepsi oral untuk setidaknya 5 tahun menggandakan risiko kanker payudara sebelum usia 50
pada pembawa BRCA2, tetapi tidak pada karier BRCA1.288 Analisis retrospektif dari kohort
internasional pembawa BRCA menunjukkan bahwa peningkatan risiko kanker payudara dengan
pembawa BRCA1 dan BRCA2 hanya hadir dengan 4 atau lebih tahun penggunaan sebelum
kehamilan jangka penuh pertama.229 Sebuah studi yang berfokus pada kontrasepsi oral dosis
rendah tidak dapat mendeteksi tidak ada hubungan dengan risiko kanker payudara pada pembawa
mutasi BRCA.167 Studi kasus-kontrol lain tidak menemukan peningkatan risiko kanker payudara
didiagnosis sebelum usia 40 tahun baik pembawa BRCA1 atau BRCA2.230 Dan akhirnya, studi

36
kasus-kontrol tidak dapat mendeteksi peningkatan yang signifikan dalam risiko kanker payudara
kontralateral di antara pembawa BRCA1 dan BRCA2 atau dalam noncarrier dengan penggunaan
kontrasepsi oral atau hormon pascamenopause.231
Data dengan kontrasepsi oral pada pembawa mutasi BRCA semuanya bersifat
observasional dan tidak kuat. Sampai informasi yang lebih baik muncul, tampaknya masuk akal
untuk memberitahu pembawa mutasi BRCA bahwa penggunaan kontrasepsi oral kemungkinan
akan mengurangi risiko kanker ovarium, tetapi efeknya pada risiko kanker payudara tidak pasti.
Efek kemoprevensi oleh tamoxifen dan raloxifene belum diuji dalam pembawa mutasi
BRCA oleh uji acak. Namun, dalam analisis subkelompok dari uji coba Amerika yang menilai
efek tamoxifen untuk pencegahan, tamoxifen mengurangi risiko kanker payudara sebesar 62%
pada pembawa BRCA2 tetapi tidak berdampak pada pembawa BRCA1.232.233 Ini konsisten dengan
fakta bahwa wanita dengan mutasi BRCA2 memiliki tumor reseptor-estrogen yang dominan dan
wanita dengan mutasi BRCA1 sebagian besar memiliki tumor reseptor-estrogen yang negatif.
Raloxifene telah terbukti mengurangi kanker payudara primer sebanyak 7 kasus per 1.000 wanita
bila dibandingkan dengan placebo.234 Bila dibandingkan dengan raloxifene, tamoxifen mencegah
5 lebih banyak kasus kanker payudara primer per 1.000 wanita.234 Dalam uji coba terkontrol
secara acak pada wanita pascamenopause yang tinggi risiko kanker payudara, arastase inhibitor
anastrozole terbukti mengurangi risiko kanker payudara primer sekitar 50% dibandingkan dengan
plasebo.235 Mengingat efek samping yang terkait dengan obat-obatan ini, keputusan untuk
menggunakan salah satu agen ini untuk kemoprevensi adalah sulit untuk baik dokter dan pasien.
Salpingoooforektomi bilateral profilaksis tetap sebagai pilihan terbaik untuk perlindungan risiko,
prosedur yang dalam banyak kasus dapat dengan mudah dilakukan dengan laparoskopi. Pemisahan
serial ovarium dan tuba wajib untuk mendeteksi kanker mikroskopis.
Dalam kohort wanita dengan BRCA1 / 2 yang memiliki ooforektomi, terapi hormon apa
pun tidak mengubah pengurangan kanker payudara.236 Rata-rata lama masa tindak lanjut adalah
3,6 tahun. Sebuah studi kasus-kontrol dari 472 wanita pascamenopause dengan mutasi BRCA1
menemukan bahwa wanita yang menggunakan terapi hormon setelah ooforektomi profilaksis, baik
estrogen saja atau kombinasi estrogen-progestin, tidak hanya tidak memiliki peningkatan risiko
kanker payudara, tetapi penggunaan hormon sebenarnya terkait dengan penurunan risiko.237
Temuannya sama terlepas dari durasi penggunaan atau penggunaan saat ini atau masa lalu.
Kesimpulannya menggembirakan tetapi dibatasi oleh fakta bahwa 68% dari tumor dalam

37
penelitian ini adalah reseptor estrogen-negatif, membuat tumor reseptor estrogen-positif (yang
lebih mungkin dipengaruhi oleh penggunaan hormon) jumlahnya relatif kecil.
Wanita yang menjadi pembawa BRCA menghadapi keputusan sulit terkait perawatan
hormonal untuk gejala menopause. Pengalaman sejauh ini menunjukkan bahwa terapi hormon
dapat digunakan dengan aman selama beberapa tahun. Tindak lanjut berkelanjutan dari pasien ini
dapat memperpanjang periode keamanan ini bahkan lebih lama.

2.5.7. Faktor Nutrisi

Variasi geografis dalam tingkat kejadian kanker payudara cukup besar (Amerika Serikat
memiliki tingkat tertinggi dan Jepang terendah), dan telah berkorelasi dengan jumlah lemak
hewani dalam makanan.236 Namun, wanita tanpa lemak memiliki peningkatan insiden. kanker
payudara, meskipun peningkatan ini terbatas pada tumor kecil, terlokalisir, dan berdiferensiasi
dengan baik.237 Selain itu, penelitian telah gagal menemukan bukti untuk hubungan positif antara
kanker payudara dan total asupan atau lemak jenuh atau asupan kolesterol atau
kolesterol.238.239.240.241. Satu studi menemukan bahwa diet lemak adalah faktor risiko yang lebih
kuat untuk kanker payudara pascamenopause daripada kanker payudara premenopause, tetapi
penelitian lain memiliki kesimpulan yang berlawanan.242.243 Meskipun penelitian kohort
menyimpulkan bahwa lemak makanan merupakan penentu kanker payudara pascamenopause,
asosiasi tidak mencapai signifikansi statistik. Dan penelitian kohort yang sangat besar di Eropa
hanya menunjukkan hubungan yang sangat lemah antara asupan lemak jenuh a dan risiko kanker
payudara, hanya pada yang bukan pengguna terapi hormon. Dengan demikian, literatur
epidemiologis memberikan sedikit dukungan untuk kontribusi besar lemak makanan terhadap
risiko kanker payudara. Namun demikian, ada korelasi antara lemak intra-abdominal (obesitas
android) dan risiko kanker payudara, konsekuensi dari konsumsi kalori yang berlebihan, namun,
bukan komponen makanan tertentu.246 Mungkin, hubungan antara obesitas android dan kanker
payudara melalui gangguan metabolisme, terutama hiperinsulinemia, terkait dengan berat badan
yang berlebihan.
Insiden kanker payudara meningkat di negara-negara yang berhubungan dengan diet kaya
yang tidak disukai (kadar lemak tinggi) dan kurangnya latihan fisik. Memang, peningkatan
aktivitas fisik pada wanita pascamenopause mengurangi risiko kanker payudara.247 Penyebut yang
umum adalah resistensi insulin perifer dan hiperinsulinemia yang menjadi lazim dengan penuaan

38
dan pertambahan berat badan pada masyarakat modern yang makmur. Perubahan metabolisme
spesifik ini menjadi tema umum dalam berbagai kondisi klinis, khususnya diabetes mellitus yang
tidak tergantung insulin, anovulasi dan ovarium polikistik, hipertensi, dan dislipidemia.
Hiperinsulinemia lebih sering ditemukan pada wanita dengan kanker payudara.248 Memang ada
banyak alasan untuk menghindari kelebihan berat badan. Risiko kanker payudara berkurang pada
wanita yang berolahraga secara teratur
Peningkatan kadar insulin yang bersirkulasi yang merupakan konsekuensi dari resistensi
insulin yang dipicu oleh obesitas dapat secara langsung merangsang pertumbuhan jaringan
payudara dan juga dapat meningkatkan kadar estradiol yang aktif secara biologis dengan
menurunkan sintesis hormon pengikat hormon globulin (SHBG) dalam hati. Dalam sebuah kohort
wanita yang terdaftar di Women's Health Initiative, peningkatan risiko kanker payudara pada
wanita gemuk yang tidak menggunakan terapi hormon yang berkorelasi dengan hiperinsulinemia
dan peningkatan kadar estradiol, tetapi tidak dengan level IGF-1.250 Penyesuaian untuk estrogen
kadar menunjukkan bahwa hiperinsulinemia bertindak secara independen dan merupakan faktor
yang lebih kuat. Ketidakmampuan untuk menunjukkan hubungan ini dengan hiperinsulinemia
pada pengguna hormon mungkin merupakan konsekuensi dari tingkat insulin yang lebih rendah
yang disebabkan oleh pengobatan estrogen. Di bagian dunia di mana asupan kedelai tinggi, ada
insiden kanker payudara, endometrium, dan prostat yang lebih rendah. Sebagai contoh, sebuah
studi kasus-kontrol menyimpulkan bahwa ada 54% risiko penurunan kanker endometrium, dan
studi kasus-kontrol lainnya menemukan pengurangan risiko kanker payudara, pada wanita dengan
konsumsi kedelai dan kacang-kacangan lainnya yang tinggi.251.252.253 Namun tidak berarti bahwa
ada efek langsung dari asupan kedelai.254 Asupan kedelai dapat menjadi penanda faktor-faktor lain
dalam gaya hidup atau diet yang protektif. Studi jangka pendek pada sekresi payudara sebenarnya
mengindikasikan bahwa asupan kedelai menghasilkan respons estrogenik. 255.256.257
Setelah migrasi ke Amerika Serikat, wanita Asia secara bertahap meningkatkan (enam kali
lipat) risiko kanker payudara selama beberapa generasi, akhirnya mencapai tingkat wanita kulit
putih.258 Bukti menunjukkan bahwa ini mencerminkan perubahan dalam diet dan gaya hidup,
dengan peningkatan risiko yang terkait dengan pertambahan tinggi dan berat badan.259.260
Pertambahan berat badan baru-baru ini terutama dikaitkan dengan peningkatan risiko. Namun,
pengurangan risiko diamati pada wanita berat yang lebih muda.

39
 Efek berat badan pada risiko kanker payudara berbeda pada wanita premenopause dan
pascamenopause. Pada wanita premenopause yang kelebihan berat badan, risiko kanker payudara
lebih rendah dibandingkan dengan individu dengan berat badan normal, dan pada wanita
pascamenopause, terutama pada yang bukan pengguna terapi hormon, kelebihan berat badan
dikaitkan dengan risiko yang tidak berubah atau sedikit meningkat.261.262.263.263 Ini dikaitkan untuk
peningkatan yang lebih nyata dalam kadar estrogen total dan bebas pada wanita pascamenopause
yang kelebihan berat badan, berbeda dengan tingkat yang lebih rendah dengan peningkatan berat
badan pada wanita premenopause. Wanita gemuk pascamenopause kemudian mengalami
menopause, tingkat produksi estron yang lebih tinggi dan kadar estradiol bebas yang lebih tinggi
(karena kadar SHBG lebih rendah yang diinduksi insulin), dan risiko kanker payudara yang sedikit
lebih besar.265 Sebuah studi kasus-kontrol besar Swedia dan studi kohort prospektif Amerika.
menyarankan bahwa faktor utama adalah kenaikan berat badan selama masa dewasa dan bahwa
dampak pada kanker payudara muncul 10 tahun setelah menopause.264.266 Dalam Prakarsa
Kesehatan Wanita, subyek yang secara prospektif melaporkan kenaikan berat badan di masa
dewasa lebih mungkin mengembangkan kanker payudara pascamenopause.267 Sebagaimana
dicatat , kenaikan berat badan ini mungkin merupakan penentu penting dalam peningkatan risiko
yang dialami oleh para migran dari bagian dunia yang berisiko rendah yang pindah ke wilayah
berisiko tinggi.
Bukti menunjukkan bahwa asupan vitamin A, C, dan E tidak berpengaruh pada risiko
kanker payudara

2.5.8. Alkohol dalam Nutrisi

Ada sedikit peningkatan risiko kanker payudara reseptor estrogen-positif dengan konsumsi
satu atau lebih minuman beralkohol dari semua bentuk per hari.269.270 Hampir semua penelitian
menyimpulkan bahwa 2 minuman setiap hari meningkatkan risiko sekitar 20%.271.272 Ini
berspekulasi bahwa kanker payudara dan alkohol dihubungkan melalui estrogen, baik efek
langsung atau tidak langsung (misalnya, pada enzim hati) pada metabolisme estrogen. Efek
konsumsi alkohol oleh wanita premenopause tidak ditunjukkan pada tingkat estrone, estradiol,
DHEAS, atau SHBG yang bersirkulasi dalam penelitian cross-sectional yang bergantung pada
kuesioner untuk menilai asupan alkohol.273 Namun, ketika alkohol diberikan dalam kondisi
eksperimental, konsentrasi estrogen yang bersirkulasi meningkat.274.275.276 Dan dalam sebuah studi

40
kohort prospektif pada wanita premenopause di Italia, kadar estradiol yang lebih tinggi berkorelasi
dengan peningkatan konsumsi alkohol selama periode 1 tahun.277 Demikian pula, peningkatan
asupan kalori yang terkait dengan penggunaan alkohol dapat juga menyebabkan peningkatan
adipositas dan kadar insulin yang meningkat.

2.5.9. Faktor Endokrin Spesifik

2.5.9.1. Steroid Adrenal
Kadar etiocholanolone (produk ekskresi urin androstenedione) yang tidak normal
ditemukan dari 5 bulan hingga 9 tahun sebelum diagnosis kanker payudara pada wanita yang
tinggal di Pulau Guernsey, di lepas pantai Inggris.278 Ekskresi subnormal dari 17-ketosteroid ini
adalah juga ditemukan pada saudara perempuan penderita kanker payudara. Peningkatan enam
kali lipat dalam kejadian kanker payudara ditemukan antara wanita yang mengeluarkan kurang
dari 0,4 mg etiocholanolone dan mereka yang mengeluarkan lebih dari 1 mg / 24 jam. Setelah 37
tahun masa tindak lanjut, kadar androsteron dan etiocholanolone yang rendah diamati berkorelasi
dengan peningkatan kanker payudara hanya pada wanita di bawah usia 50 tahun; di atas usia 50,
kebalikannya benar.279 Pengukuran 17-ketosteroid ini mungkin merupakan prosedur skrining yang
berguna untuk mendeteksi kelompok pasien berisiko tinggi karena sekitar 25% dari populasi
mengekskresikan kurang dari 1 mg / 24 jam, tetapi ini awal hasil tidak pernah dikejar.

2.5.9.2. Estrogen dan Adrogen Endogen

Informasi epidemiologis dan lainnya terus menyarankan beberapa fungsi promotor terkait
estrogen / progestin. Ini termasuk yang berikut: (1) kondisinya 100 kali lebih sering terjadi pada
wanita daripada pada pria; (2) kanker payudara selalu terjadi setelah pubertas; (3) disgenesis gonad
yang tidak diobati dan kanker payudara adalah saling eksklusif; (4) tingkat kelebihan 65% kanker
payudara telah diamati di antara wanita yang memiliki kanker endometrium; dan (5) tumor
payudara mengandung reseptor estrogen dan progesteron, yang aktif secara biologis. Secara
bersama-sama, data ini menunjukkan unsur ketergantungan estrogen / progestin, jika bukan
provokasi, pada banyak kanker payudara.
Estriol umumnya telah gagal menghasilkan kanker payudara pada tikus, dan pada
kenyataannya, estriol melindungi tikus terhadap tumor payudara yang disebabkan oleh berbagai
karsinogen kimia (tetapi demikian juga estradiol).280 Hipotesisnya adalah bahwa tingkat estriol

41
yang lebih tinggi melindungi terhadap efek yang lebih kuat estrone dan estradiol. Ini mungkin
menjelaskan efek perlindungan dari kehamilan dini. Wanita yang memiliki kehamilan dini terus
mengeluarkan lebih banyak estriol daripada wanita nulipara. Wanita Asiatik premenopause yang
sehat memiliki risiko kanker payudara lebih rendah daripada Kaukasia dan juga memiliki tingkat
ekskresi estriol urin yang lebih tinggi.281 Namun, ketika wanita Asia bermigrasi ke Amerika
Serikat, risiko kanker payudara meningkat, dan ekskresi estriol urin menurun, mungkin
konsekuensi dari perubahan pola makan seperti disebutkan di atas. Sebuah penelitian terhadap
wanita Asia yang kebarat-baratan juga mendokumentasikan pengurangan metabolit estrogen 2-
hidroksi, dengan penurunan nilai yang terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara yang
terkait dengan langkah-langkah Westernisasi.
Faktor utama dalam perbedaan potensi antara berbagai estrogen (estradiol, estrone, estriol)
adalah lamanya waktu kompleks reseptor estrogen menempati inti. Tingkat disosiasi yang lebih
tinggi dengan estrogen lemah (estriol) dapat dikompensasi dengan aplikasi terus menerus untuk
memungkinkan pengikatan dan aktivitas nuklir berkepanjangan. Estriol hanya memiliki afinitas
20-30% untuk reseptor estrogen dibandingkan dengan estradiol; oleh karena itu, dengan cepat
dibersihkan dari sel. Tetapi jika konsentrasi efektif dijaga setara dengan estradiol, itu dapat
menghasilkan respons biologis yang serupa
Pada kehamilan, di mana konsentrasi estriol sangat besar, itu bisa menjadi hormon penting,
bukan hanya metabolit. Dengan demikian, kadar estriol yang lebih tinggi belum tentu protektif.
Memang, antagonisme estradiol hanya terjadi dalam kisaran yang sangat sempit dari rasio estradiol
terhadap estriol, kisaran yang jarang ditemui baik secara fisiologis maupun farmakologis.284 Di
bawah kisaran ini, estradiol tidak terhalang; di atas kisaran ini, estriol sendiri memberikan aktivitas
estrogenik. Memang, tidak ada penghambatan penanda proliferasi jaringan susu dapat dideteksi
pada wanita yang diberi estriol di hadapan kontrasepsi oral estrogen-progestin. Tidak ada
penelitian epidemiologis risiko kanker payudara pada wanita yang diobati dengan estriol, dan oleh
karena itu, pendapat bahwa estriol melindungi terhadap kanker payudara tetap spekulatif.
Ada banyak penelitian yang menilai hubungan antara kadar hormon endogen dan risiko
kanker payudara. Sebuah analisis yang dikumpulkan dari sembilan studi prospektif menyimpulkan
bahwa risiko kanker payudara, terutama tumor yang reseptor estrogen positif, meningkat dengan
meningkatnya konsentrasi semua estrogen dan androgen endogen, termasuk estradiol, estron,
estron sulfat, androstenedion, DHEA, DHEAS, dan testosteron.286 Sebuah studi prospektif di

42
Swedia menemukan bahwa penggunaan produk yang mengandung estrogen saat ini dikaitkan
dengan risiko kanker payudara yang sedikit lebih tinggi, tetapi penggunaan estriol secara khusus
dikaitkan dengan risiko kanker payudara yang lebih rendah, jika dibandingkan dengan wanita yang
belum pernah menggunakan hormon eksogen.287 Peningkatan risiko kanker payudara secara
keseluruhan adalah sekitar dua kali lipat membandingkan tingkat endogen terendah pada wanita
pascamenopause dengan tingkat tertinggi. Hubungan ini terlihat dengan estrogen dan
androgen.288.289 Wanita pascamenopause yang kelebihan berat badan memiliki peningkatan risiko
kanker payudara, dan analisis yang disesuaikan dengan peningkatan estrogen yang beredar terkait
dengan obesitas menyimpulkan bahwa peningkatan risiko dengan meningkatnya berat badan
adalah hasil dari peningkatan estrogen dan penurunan SHBG.290.291 Peningkatan risiko kanker
payudara pada kelompok wanita gemuk yang tidak menggunakan terapi hormon dalam Women's
Health Initiative dikaitkan dengan peningkatan level sirkulasi insulin dan estradiol yang aktif
secara biologis, menyoroti peran penting untuk hiperinsulinemia seperti yang dibahas di atas.263
Massa tulang umumnya dianggap sebagai penanda paparan estrogen, dan wanita dengan
kepadatan tulang tertinggi memiliki risiko lebih besar terkena kanker payudara dibandingkan
dengan wanita yang memiliki kepadatan tulang rendah. Upaya lain untuk mengaitkan risiko kanker
payudara dengan tingkat estrogen endogen berfokus pada pajanan prenatal. Berkurangnya risiko
kanker payudara diamati untuk wanita yang lahir dari ibu dengan hipertensi yang diinduksi
kehamilan, menunjukkan bahwa temuan ini adalah karena kadar estrogen yang lebih rendah terkait
dengan preeklampsia.
Masuk akal secara biologis dan dukungan epidemiologis untuk hubungan steroid seks
adalah argumen yang mengesankan. Apakah faktor yang penting adalah jumlah total estrogen atau
progestin, jumlah estrogen yang tidak dihalangi oleh progesteron, jumlah estradiol bebas (tidak
terikat), durasi paparan estrogen dan progestin, atau kombinasi lainnya tidak diketahui.

2.5.9.3. Progesteron Endogen

Karena aktivitas mitosis pada payudara mencapai puncaknya selama fase luteal dominan
progesteron dari siklus menstruasi,297.298.299 berpendapat bahwa progesteron adalah kunci untuk
mempengaruhi risiko kanker payudara. Namun, studi tidak mendukung peran utama untuk
pengaruh progestasional. Memang, bukti menunjukkan bahwa dengan meningkatnya durasi
paparan, progesteron dapat membatasi pertumbuhan epitel payudara seperti halnya dengan epitel

43
endometrium.14,15,16 Studi in vitro dari sel-sel epitel payudara normal mengungkapkan bahwa
progestin menghambat proliferasi.300 Spesimen jaringan payudara manusia dikeluarkan setelah
pasien diobati dengan estradiol dan progesteron menunjukkan bahwa progesteron menghambat
proliferasi yang diinduksi estradiol in vivo.14,16 Wanita yang akhirnya mengembangkan kanker
payudara tidak memiliki kadar progesteron dalam darah yang berbeda.289.301 Selain itu, beberapa
pengamatan klinis akan membantah progesteron sebagai faktor utama. Meskipun ada beberapa
ketidaksepakatan, sebagian besar studi menunjukkan bahwa tingginya kadar estrogen dan
progesteron selama kehamilan tidak memiliki dampak buruk terhadap perjalanan kanker payudara
yang didiagnosis selama kehamilan atau ketika kehamilan terjadi setelah diagnosis dan
pengobatan.

2.5.9.4. Penggunaan Hormon Eksogen

Sejumlah besar wanita yang menggunakan atau menggunakan steroid kontrasepsi oral,
dikombinasikan dengan keyakinan bahwa steroid seks memicu atau meningkatkan pertumbuhan
payudara yang abnormal dan kemungkinan kanker, telah menjadi sumber keprihatinan utama
selama bertahun-tahun. Di Denmark, sebuah studi prospektif baru-baru ini menunjukkan
peningkatan kecil dalam risiko kanker payudara yang terkait dengan pengguna kontrasepsi
hormonal.302 Studi ini diikuti lebih dari 1,8 juta wanita usia 15-49 untuk rata-rata 10,9 tahun, atau
19,6 juta orang-tahun, untuk menentukan hubungan antara semua jenis kontrasepsi hormonal dan
perkembangan kanker payudara. Mereka menemukan risiko relatif keseluruhan kanker payudara
pada wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal selama lebih dari 6 bulan 1,08 (95% CI
1,03-1,13) dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal.
Mereka menemukan bahwa risiko meningkat dengan meningkatnya lama penggunaan kontrasepsi
hormonal, dengan wanita yang menggunakannya selama lebih dari 10 tahun memiliki risiko relatif
1,46 (95% CI 1,32-1,61). Pada wanita yang menggunakan hormon selama kurang dari 1 tahun,
risiko kanker payudara tidak meningkat dibandingkan wanita yang tidak pernah menggunakan
hormon. Selain itu, penelitian ini mengamati risiko kanker payudara berdasarkan jenis hormon.
Pasien yang menggunakan norethindrone baik sendiri atau dikombinasikan dengan estrogen dalam
pil, drospirenone dengan etinil estradiol secara oral, depot medroksiprogesteron asetat, dan implan
kontrasepsi, patch, dan cincin tampaknya tidak memiliki peningkatan risiko kanker payudara.
Kontrasepsi oral dengan estrogen yang mengandung levonorgestrel, norgestimate, desogestrel,

44
kontrasepsi oral dengan levonorgestrel saja, dan perangkat intrauterin yang melepaskan
levonorgestrel semuanya tampaknya memiliki peningkatan risiko yang signifikan tetapi sederhana
untuk perkembangan kanker payudara. Untuk menempatkan ini ke dalam perspektif, untuk setiap
7.690 wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal selama 1 tahun, ada satu kasus tambahan
kanker payudara.
Studi kasus-kontrol sebelumnya berfokus pada kanker payudara yang didiagnosis pada usia
lanjut, berbagai subtipe histologis kanker payudara, dan kanker payudara familial dalam
penggunaan kontrasepsi hormonal dan tidak menemukan hubungan. Studi kasus-kontrol terbesar
adalah yang dilakukan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, yang melibatkan 4.575
wanita Amerika dengan kanker payudara, berusia 35-64,303. Inisiasi pada usia yang lebih muda
tidak berdampak. Dalam penelitian ini, risiko kanker payudara tidak meningkat pada pengguna
saat ini atau pengguna kontrasepsi oral sebelumnya. Tidak ada efek samping dari peningkatan
durasi penggunaan atau dosis estrogen yang lebih tinggi dan tidak ada peningkatan risiko pada
wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara. Sebuah studi multisenter, besar-kasus kontrol
dari wanita yang lebih muda dari 55 tahun dengan kanker payudara menyimpulkan bahwa
penggunaan kontrasepsi oral atau terapi hormon pascamenopause baik sebelum atau setelah
diagnosis tidak meningkatkan risiko kanker payudara pertama atau kanker payudara berulang.304
Ini Temuan negatif tidak diubah oleh durasi penggunaan atau usia penggunaan. Lebih lanjut, tidak
ada peningkatan dalam kematian kanker payudara yang dapat dideteksi pada wanita yang telah
menggunakan kontrasepsi oral.305.306
Sebuah tim ahli epidemiologi dari beberapa institusi di Amerika Serikat melakukan studi
kasus-kontrol dari hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dan kanker payudara lobular dan
ductal yang terjadi pada wanita muda (di bawah 44 tahun), menyimpulkan bahwa penggunaan
kontrasepsi oral tidak memiliki makna. efek pada risiko kanker payudara menurut subtipe
histologis. 307 Kanker lobular lebih sensitif secara hormonal daripada kanker payudara duktal.
Ini semua untuk mengatakan bahwa sementara dokter harus memperhatikan studi
prospektif Denmark, risiko terbesar dalam peningkatan kanker payudara tampaknya adalah
penggunaan kontrasepsi oral awal dan baru-baru ini. Sudah lama menjadi perhatian bahwa
penelitian yang menunjukkan efek hormon ini pada populasi premenopause dapat memengaruhi
pertumbuhan keganasan yang sudah ada sebelumnya. Literatur yang kami miliki tentang
subpopulasi, termasuk pasien dengan kanker payudara keluarga, tidak menunjukkan bahwa

45
penggunaan kontrasepsi hormonal secara signifikan meningkatkan risiko terkena kanker
payudara.308
Kontrasepsi oral tampaknya melindungi terhadap penyakit payudara jinak. Sebuah studi
casecontrol Prancis menunjukkan pengurangan penyakit payudara jinak nonproliferatif terkait
dengan kontrasepsi oral dosis rendah yang digunakan sebelum kehamilan jangka penuh pertama,
tetapi tidak ada efek pada penyakit proliferatif atau dengan penggunaan setelah kehamilan.309
Sebuah studi kohort Kanada yang hampir pasti mencerminkan penggunaan kontrasepsi oral dosis
rendah modern menyimpulkan bahwa kontrasepsi oral melindungi terhadap penyakit jinak
proliferatif, dengan peningkatan pengurangan risiko dengan meningkatnya durasi penggunaan.
Wanita dengan kepadatan payudara mamografi yang lebih besar memiliki risiko kanker
payudara yang lebih tinggi.311 Jika lebih dari 75% payudara padat, risikonya 4-5 kali lipat.
Kepadatan mamografi dikaitkan dengan proliferasi sel epitel dan stroma. Studi pada kembar dan
keluarga telah menunjukkan bahwa ada faktor penentu genetik yang kuat dari kepadatan payudara
individu dan pengaruh genetik ini dibagi dengan faktor genetik lain yang meningkatkan risiko
kanker payudara.313.314.315.316 Secara umum, kepadatan payudara menurun dengan bertambahnya
usia dan bertambahnya berat badan serta jumlah kehamilan.
Sekitar 25% wanita yang menggunakan terapi estrogen-progestin mengalami peningkatan
kepadatan payudara. Namun, tidak pasti bahwa peningkatan kepadatan jangka pendek dengan
terapi hormon mengubah risiko seseorang terkena kanker payudara. Peningkatan kepadatan
payudara yang terkait dengan terapi hormon pascamenopause muncul dalam beberapa penelitian
sebagai perubahan sementara, reversibel, perubahan yang tidak konsisten dengan efek persisten
pada proliferasi sel. Setelah menghentikan terapi hormon, beberapa laporan menunjukkan bahwa
kepadatan payudara menurun dengan cepat.317.318.319.320 Namun, dalam uji coba acak besar pada
1.704 wanita berusia 45-80, meskipun suspensi terapi hormon selama 1 atau 2 bulan menghasilkan
penurunan kepadatan yang kecil tapi signifikan, ingat mamografi. tingkat 10-12% tidak
terpengaruh.321 Dalam satu populasi skrining kecil dari 47 wanita, periode 4 minggu tanpa hormon
sebelum mamografi tidak memiliki efek terukur pada pembacaan kepadatan.322 Oleh karena itu,
bukti dicampur mengenai rekomendasi untuk menghentikan hormon terapi selama 2-4 minggu
sebelum mamografi pada wanita yang memiliki payudara padat. Pendekatan lain adalah
mempertimbangkan terapi hormon dosis rendah; ada beberapa bukti bahwa pengobatan dosis
rendah memiliki sedikit efek pada kepadatan payudara

46
2.5.9.5. Tiroid, Prolaktin, dan Berbagai Obat Nonestrogen lainnya
Meskipun ada saran yang terpisah dari peningkatan risiko, hipotiroidisme, reserpin, dan
kelebihan prolaktin, baik secara spontan atau diinduksi oleh obat, tidak terkait dengan peningkatan
risiko kanker payudara.319.320

2.5.9.6. Kanker Payudara pada Wanita yang Terkena Diethylstilbestrol

Dari tahun 1940 hingga 1970, diethylstilbestrol (DES), estrogen sintetik yang kuat,
diresepkan dalam dosis tinggi dengan keyakinan keliru bahwa itu akan mengurangi risiko
komplikasi terkait kehamilan. Paparan DES terjadi sehubungan dengan 2 juta kelahiran hidup;
oleh karena itu, risiko untuk induksi kanker payudara selama periode diferensiasi payudara dapat
menjadi signifikan jika DES adalah karsinogen payudara sejati. Studi pertama tentang subjek ini
melaporkan tindak lanjut dari wanita yang berpartisipasi dalam uji coba terkontrol DES pada
kehamilan antara tahun 1950 dan 1952 di University of Chicago. Dalam penelitian ini, peningkatan
risiko kanker payudara yang tidak mencapai signifikansi diamati dengan paparan DES.324 Sebuah
studi kolaboratif besar, yang melibatkan sekitar 6.000 wanita, menyimpulkan bahwa ada
peningkatan kecil tetapi signifikan dalam risiko kanker payudara beberapa tahun kemudian. dalam
kehidupan pada wanita yang terpapar DES selama kehamilan.325 Dalam follow-up yang lebih lama
(lebih dari 30 tahun) dari kelompok besar wanita yang terpajan DES ini, paparan DES dikaitkan
dengan peningkatan yang signifikan, tetapi sederhana (sekitar dua kali lipat), meningkatkan risiko
kanker payudara.326 Yang penting, risiko relatif tidak meningkat dengan durasi masa tindak lanjut
dan tetap stabil dari waktu ke waktu. Kesimpulan ini dikonfirmasi dalam sebuah studi prospektif
oleh American Cancer Society dan dalam kohort nasional wanita yang diikuti sejak tahun 1970-
an.327.328 Tentu saja, adalah bijaksana untuk merekomendasikan kepada wanita yang terpajan DES
agar mereka mematuhi skrining untuk kanker payudara, termasuk mamografi sebagai dibahas
nanti. Baru-baru ini, karena anak perempuan DES yang terpapar dalam kandungan mencapai usia
ketika kanker payudara menjadi lebih umum, peningkatan risiko kanker telah terdeteksi pada anak
perempuan perempuan yang terpajan DES.329 Syukurlah, risiko relatif cukup kecil dan tidak
mengubah rekomendasi untuk skrining payudara. Penting untuk melacak populasi ini untuk
peningkatan lebih lanjut seiring bertambahnya usia.

47
2.5.10. Reseptor dan Prognosis Klinis
Ada korelasi kuat antara keberadaan reseptor estrogen dan karakteristik klinis tertentu dari
kanker payudara.30 Premenopause, pasien yang lebih muda lebih sering reseptor negatif. Pasien
dengan tumor reseptor-positif bertahan lebih lama dan memiliki interval bebas penyakit yang lebih
lama setelah mastektomi dibandingkan pasien dengan tumor reseptor-negatif. Kehadiran reseptor
estrogen berkorelasi dengan peningkatan interval bebas penyakit terlepas dari ukuran dan lokasi
tumor. Demikian pula, pasien dengan tumor reseptor estradiol-negatif tercatat memiliki tingkat
kekambuhan yang sama tinggi dengan pasien dengan metastasis kelenjar getah bening aksila.
Pasien dengan tumor yang positif untuk reseptor estrogen lebih cenderung merespons pengobatan
endokrin. Status reseptor estrogen berkorelasi dengan derajat diferensiasi tumor primer. Sebagian
besar karsinoma derajat I yang sangat berdiferensiasi adalah reseptor positif, sedangkan yang
sebaliknya adalah tumor kelas III.
Ingatlah bahwa estrogen merangsang produksi reseptor progesteron. Secara keseluruhan,
sekitar 80% kanker payudara positif untuk reseptor estrogen, dan di antaranya, sekitar 70% positif
untuk reseptor progesteron; dengan demikian, sekitar 58% dari semua kanker payudara
mengekspresikan reseptor estrogen dan progesteron.331 Prognosis terbaik terlihat pada pasien
dengan reseptor progesteron positif, bahkan dengan penyakit berikutnya jika penyakit yang
berulang masih merupakan reseptor progesteron-positif. Hilangnya reseptor progesteron adalah
tanda yang tidak menyenangkan. Tumor yang reseptor estrogen-positif, tetapi reseptor
progesteron-negatif, menyatakan tingkat yang lebih tinggi dari reseptor faktor pertumbuhan
epidermal, HER-1 dan HER-2, dan lebih agresif dan tahan tamoxifen.331 Total tidak adanya
reseptor estrogen dan progesteron menunjukkan penyakit yang sangat berbeda, yang harus diobati
secara agresif dengan kemoterapi.

2.5.11. Terapi Hormon dari Kanker Payudara

2.5.11.1. Tamoxifen
Tujuan terapi adjuvant kanker payudara adalah untuk memberikan pengobatan tanpa
adanya penyakit aktif yang diakui untuk mengurangi risiko kekambuhan di masa depan atau untuk
meminimalkan kekambuhan sistemik di hadapan penyakit metastasis. Tamoxifen sangat mirip
dengan clomiphene (dalam struktur dan aksi), keduanya merupakan senyawa nonsteroid yang
secara struktural terkait dengan DES. Secara in vitro, afinitas pengikatan estrogen untuk

48
reseptornya adalah 100 - 1.000 kali lebih besar dari tamoxifen. Dengan demikian, tamoxifen harus
hadir dalam konsentrasi 100-1.000 kali lebih besar dari estrogen untuk mempertahankan
penghambatan sel kanker payudara. Studi respon dosis dengan tamoxifen telah gagal menunjukkan
peningkatan aktivitas dengan dosis yang lebih besar dari standar, 20 mg setiap hari. Ketika terikat
pada reseptor estrogen, tamoxifen mencegah transkripsi gen dengan jalur TAF-2. Studi in vitro
menunjukkan bahwa tindakan ini bukan sitosidal, melainkan sitostatik (dan karenanya penggunaan
tamoxifen harus jangka panjang).
Kami telah menyediakan tinjauan umum di seluruh dunia yang luar biasa dari 37.000
wanita yang terlibat dalam uji coba acak tamoxifen.332 Perawatan ajuvan dengan antiestrogen
tamoxifen mencapai pengurangan yang sangat signifikan dalam kekambuhan dan peningkatan
dalam kelangsungan hidup. Efek menguntungkan dari tamoxifen terbukti tidak peduli berapa usia
pasien, baik pada wanita pramenopause dan postmenopause, pada penyakit simpul-positif dan
simpul-negatif, dan pada tumor reseptor estrogen-positif dan reseptor estrogen-negatif (namun,
pada efek tamoxifen pada reseptor estrogen-tumor negatif kecil). Dampak pada kekambuhan
terjadi dalam 5 tahun pertama, tetapi dampak berkelanjutan pada kelangsungan hidup terjadi
selama 15 tahun.333 Pengobatan adjuvant hormonal menghasilkan 100.000 tambahan 10-tahun
yang selamat di seluruh dunia. Dengan tamoxifen, ada peningkatan kelangsungan hidup pada 5
tahun sekitar 25%, paling jelas pada wanita di atas usia 50 tahun. Tingkat respons pada kanker
payudara lanjut adalah 30-35%, paling ditandai pada pasien dengan tumor yang positif untuk
reseptor estrogen, mencapai 75% pada tumor sangat positif untuk reseptor estrogen. Ada tingkat
yang lebih rendah (pengurangan 47% dengan 5 tahun pengobatan) dari kanker payudara primer
kedua pada payudara kontralateral pada wanita yang diobati dengan tamoxifen.
Data dari uji klinis acak mendokumentasikan bahwa durasi pengobatan 5 tahun lebih
unggul daripada 2 tahun.334 Sebelumnya diperkirakan bahwa ada sedikit alasan untuk
memperpanjang pengobatan tamoxifen pada pasien kanker payudara di atas 5 tahun.335.336 Data
menunjukkan bahwa angka kelangsungan hidup dan kekambuhan diperparah dengan terapi yang
lebih lama, mungkin karena munculnya tumor yang resisten tamoxifen. Namun, uji coba terkontrol
plasebo secara acak mengamati wanita dengan kanker payudara dini reseptor estrogen-positif yang
telah menyelesaikan 5 tahun terapi tamoxifen dan dianggap bebas penyakit, dan pasien ini diacak
untuk mendapatkan plasebo atau tamoxifen tambahan selama 5 tahun.337 Dalam studi ini,
ditemukan bahwa wanita yang menerima 10 tahun tamoxifen memiliki lebih sedikit kekambuhan

49
(risiko relatif setelah tahun 10 adalah 0,75, 95% CI adalah 0,62-0,9), mortalitas kanker payudara
yang lebih rendah (risiko relatif setelah tahun 10 adalah 0,71, 95% CI 0,58-0,88), dan mortalitas
keseluruhan yang lebih rendah daripada wanita yang menerima plasebo (risiko relatif 0,87, 95%
CI 0,78-0,97). Risiko embolus paru dan kanker endometrium secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok kelanjutan tamoxifen, sedangkan risiko penyakit jantung iskemik secara signifikan lebih
rendah.
Kemanjuran tamoxifen secara signifikan tergantung pada pembentukan metabolit aktif, 4-
hydroxytamoxifen dan endoxifen, yang memiliki afinitas lebih besar untuk reseptor estrogen
daripada tamoxifen. Enzim sitokrom, P450 2D6, terlibat dalam metabolisme ini, dan varian
genetik dalam enzim dapat menjelaskan aktivitas yang lebih rendah yang menyebabkan
berkurangnya kemanjuran untuk tamoxifen. Genotipe CYP2D6 dapat memungkinkan pemilihan
pasien yang lebih baik untuk pengobatan tamoxifen.338 Namun, yang lain berpendapat bahwa
tingkat metabolit cukup untuk kemanjuran yang baik bahkan di hadapan berkurangnya aktivitas
enzim dan bahwa penelitian yang menghubungkan genotipe CYP2D6 dan kekambuhan kanker
payudara telah menghasilkan hasil yang heterogen 0,339 Tidak pasti bahwa variasi CYP2D6
adalah penjelasan untuk pengulangan tumor yang resisten.
Tamoxifen memiliki banyak efek samping penting, yang dikaitkan dengan aksi agonis
estrogen dan dampak antiestrogen pada jaringan target yang berbeda. Efek samping utama yang
mengganggu adalah peningkatan pembilasan panas. Efek samping serius dari tamoxifen termasuk
kanker endometrium (dibahas kemudian), trombosis vena, dan katarak. Dalam sebuah laporan dari
uji coba pencegahan di Inggris dan uji coba pencegahan di AS, pengobatan tamoxifen pada wanita
pascamenopause mencegah kehilangan tulang, tetapi wanita premenopause yang diobati dengan
tamoxifen memiliki pengurangan signifikan dalam kepadatan mineral tulang.234.340 Penglihatan
kabur dan menurun telah dilaporkan terkait dengan retina. perubahan.341 Dalam penelitian
prospektif dari 63 pasien di Yunani, 6,3% mengembangkan retinopati, yang reversibel kecuali
untuk kekeruhan retina.342 Pada 2.673 pasien dalam protokol Grup Onkologi Koperasi Timur,
wanita premenopause yang menerima tamoxifen dan kemoterapi secara signifikan lebih banyak
trombosis vena dan arteri daripada mereka yang menerima kemoterapi tanpa tamoxifen, dan pada
wanita pascamenopause, tamoxifen saja dikaitkan dengan lebih banyak trombosis vena.343

50
 Perubahan protein serum mencerminkan aksi estrogenik (agonis) dari tamoxifen. Ini
termasuk penurunan antitrombin III, kolesterol, dan kolesterol LDL, sementara kolesterol HDL
dan kadar SHBG meningkat (seperti halnya globulin pengikat lainnya). Karena dampak signifikan
pada SHBG, peningkatan yang nyata dalam estrogen yang beredar telah diamati pada wanita
premenopause; namun, estrogen bebas yang tidak terikat sebenarnya berkurang. Sebagai contoh,
dalam sebuah studi klinis pada wanita premenopause yang menerima tamoxifen, 20 mg setiap hari,
persentase estradiol bebas menurun dari 1,72% menjadi 1,47% setelah 3 bulan karena peningkatan
SHBG.344
Aktivitas estrogenik tamoxifen, 20 mg setiap hari, hampir sama kuatnya dengan estradiol
2 mg dalam menurunkan kadar FSH pada wanita pascamenopause, 26% berbanding 34% dengan
estradiol.345 Tindakan estrogenik tamoxifen termasuk stimulasi sintesis reseptor progesteron,
pemeliharaan tulang dan sistem kardiovaskular yang seperti estrogen, dan efek estrogenik pada
mukosa vagina dan endometrium. Memang, pasien dengan kanker payudara yang telah diobati
dengan tamoxifen dilaporkan memiliki lebih sedikit penyakit jantung koroner dalam beberapa
penelitian, tetapi tidak semua. Ini konsisten dengan tindakan agonis, estrogenik, tetapi efek ini
tidak mungkin menjadi masalah klinis, dan belum diamati pada dosis yang digunakan secara
klinis.332

2.5.11.2. Masalah Ginekologis pada Tamoxifen

Tamoxifen adalah modulator reseptor estrogen selektif, yang memiliki sifat antagonis dan
agonis reseptor estrogen, tergantung pada jaringan dan gen yang diperiksa. Jaringan yang sangat
sensitif terhadap estrogen, endometrium, merespons aksi estrogenik tamoxifen yang lemah, yang
hadir dalam dosis tinggi untuk jangka waktu lama pada wanita yang menerima pengobatan
tambahan untuk kanker payudara.
Proyek Payudara dan Usus Adjuvant Bedah Nasional membandingkan tingkat kanker
endometrium pada pasien yang diobati dengan tamoxifen dan non-tamoxifen yang menderita
kanker payudara.348 Tingkat kanker endometrium pada kelompok yang diobati dengan tamoxifen
sama dengan peningkatan risiko relatif sebesar 7,5. Meskipun 88% dari tumor endometrium adalah
stadium I, empat pasien meninggal karena kanker endometrium lanjut. Perlu dicatat bahwa
kejadian kanker endometrium pada kelompok yang diobati dengan tamoxifen diperkirakan 6,3 per
1.000 pasien setelah 5 tahun pengobatan. Kejadian ini sangat mirip dengan apa yang diharapkan

51
dengan pengobatan estrogen tanpa perlawanan, kesamaan yang diharapkan dalam tindakan
estrogenik agonis tamoxifen dalam jangka panjang harus serupa dengan dosis estrogen yang relatif
rendah yang digunakan untuk terapi hormon pascamenopause. Hasil serupa dilaporkan dari uji
coba tamoxifen Stockholm, dan peningkatan tingkat kanker endometrium pascamenopause
dikonfirmasi dalam Percobaan Pencegahan Kanker Payudara AS.234.349. Dalam tinjauan dunia
tentang uji coba acak, kejadian kanker endometrium meningkat empat kali lipat dengan
pengobatan tamoxifen selama 5 tahun. Selain itu, wanita yang diobati dengan tamoxifen
dilaporkan mengalami hiperplasia atipikal endometrium, polip endometrium, kista ovarium,
pertumbuhan fibroid, adenomiosis, dan eksaserbasi cepat endometriosis.350.351.352.353 Pencegahan
yang tepat, pengawasan, dan manajemen wanita yang diobati dengan tamoxifen adalah masalah
kritis.
Tidak tepat untuk menganjurkan pengobatan progestasional oral untuk mencegah respon
endometrium terhadap tamoxifen. Dampak progestasional (pada dosis rendah yang saat ini
digunakan untuk perlindungan endometrium) pada risiko kekambuhan kanker payudara dan
interaksi dengan tamoxifen tidak diketahui. Memang, dosis norethindrone yang relatif tinggi (2,5
mg setiap hari selama 3 bulan) tidak dapat memberikan efek perlindungan pada endometrium pada
wanita sehat yang berpartisipasi dalam uji coba pencegahan tamoxifen Inggris, dan dosis tinggi
megestrol asetat gagal untuk membalikkan hiperplasia endometrium.354.355 Perangkat intrauterin
levonorgestrel (IUD) secara efektif melindungi endometrium terhadap hiperplasia dan polip pada
wanita yang menggunakan tamoxifen atau terapi estrogen pascamenopause.
356.357.358.359.360.361.362.363.364
Terobosan perdarahan merupakan masalah pada bulan-bulan awal,
tetapi metode ini cocok untuk wanita premenopause dan pascamenopause yang menggunakan
tamoxifen. AKDR ini juga dapat digunakan untuk mengobati hiperplasia endometrium.
365.366.366.368.369.370
Namun, kegigihan atypia pada tindak lanjut biopsi setelah 6 bulan merupakan
indikasi bahwa regresi tidak mungkin terjadi. Meskipun levonorgestrel IUD dengan penuh percaya
diri memberikan perlindungan yang baik terhadap hiperplasia endometrium, dokter harus
mempertahankan kecurigaan yang tinggi terhadap perdarahan yang tidak biasa (perdarahan yang
terjadi setelah periode amenore yang substansial) dan secara agresif menilai endometrium.
Sebagian besar wanita yang diobati dengan tamoxifen yang menderita kanker endometrium
memiliki gejala perdarahan vagina, tetapi tidak semua. Pendarahan vagina pada pengguna
tamoxifen harus selalu mendorong evaluasi uterus. Sayangnya, beberapa wanita dengan amenore

52
memiliki penyakit uterus invasif yang lanjut. Kanker endometrium stadium III dan stadium IV
dengan prognosis buruk dilaporkan lebih sering pada pengguna tamoxifen jangka panjang.371
Selain itu, tamoxifen dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi dari tumor mesodermal campuran
dan sarkoma endometrium.371 Masuk akal untuk mendeteksi abnormal perubahan sedini mungkin,
tetapi metode pengawasan yang ideal telah menghindari dokter. Tes tantangan progestin mungkin
merupakan metode yang efektif biaya untuk mendeteksi keberadaan endometrium terstimulasi,
dan studi prospektif kecil melaporkan sensitivitas 100% dan nilai prediksi positif untuk patologi
endometrium.372.373 USG transvaginal periodik menggunakan cutoff ketebalan endometrium 9 mm
telah dipelajari. sebagai metode pengawasan, dan telah terbukti tidak efektif dalam
mengidentifikasi kanker endometrium pada populasi pasien ini dengan sensitivitas 63%,
spesifisitas 60%, dan nilai prediksi positif hanya 1,4% .374 Penggunaan pengukuran ultrasonografi
endometrium ketebalan, dengan sonohysterography instilasi saline ketika penampilan tidak
sepenuhnya jinak, dapat digunakan. Dalam studi retrospektif menggunakan cutoff ketebalan
endometrium 9,5 mm pada ultrasonografi reguler dan 5,5 mm pada sonografi saline menghasilkan
sensitivitas 89% dan 78% dan spesifisitas 78% dan 84%. Saat menggunakan lesi polipoid atau
ketebalan endometrium 5,5 mm atau lebih pada sonografi saline, sensitivitas meningkat hingga
100%.375 Tamoxifen dikaitkan dengan gambar ultrasonografi yang unik, ditandai dengan
perubahan sonolusen yang subepitel dengan adanya atrofi. epitel, dengan demikian kegunaan dari
pemberian garam untuk membedakan ketebalan epitel dari perubahan endometrium gabungan.
Biopsi aspirasi endometrium periodik kemungkinan akan cukup untuk pengawasan, tetapi
prosedur ini membawa potensi efek negatif yang sangat signifikan pada kepatuhan pasien (dengan
tamoxifennya) dan dengan dokternya) dan tingkat hasil positif yang rendah.
Adalah logis juga untuk mengharapkan pasien dengan tamoxifen berada pada peningkatan
risiko untuk pengembangan dan perkembangan endometriosis. Ada laporan kasus wanita yang
diobati dengan tamoxifen, 20 mg setiap hari, yang membutuhkan histerektomi dan ooforektomi
untuk endometriosis yang parah.377.378.379.380 Selain itu, wanita yang menerima tamoxifen
mengembangkan adenomiosis, kista ovarium, dan kanker endometrioid pada ovarium.380.381.382.383
pemeriksaan panggul tahunan tidak cukup; setiap 6 bulan adalah yang terbaik.
Seorang wanita yang dirawat karena kanker payudara secara alami akan memusatkan
perhatian dan energinya pada kanker itu sendiri, terutama pada tahun-tahun awal pengobatan. Hal
yang sama dapat dikatakan untuk spesialis yang memantau perawatan. Itu jatuh ke manajer

53
perawatan kesehatan pasien, dokter utamanya, untuk melihat gambaran yang lebih luas. Seorang
dokter yang berinteraksi dengan pasien yang dirawat karena kanker payudara memiliki kewajiban
untuk mempertimbangkan dampak perawatan pasien pada sistem dan fungsi tubuh lainnya.
Tamoxifen menawarkan harapan untuk menambahkan tahun ke kehidupan seorang wanita.
Intervensi medis oleh seorang dokter dapat membantu menjadikan tahun-tahun itu lebih baik
dengan perawatan kesehatan preventif yang baik.

2.5.11.3. Penghambat Aromatase untuk Perawatan Kanker Payudara

Inhibitor aromatase menghambat konversi prekursor androgen menjadi estrogen di semua
lokasi jaringan target, hampir sepenuhnya menghambat total produksi estrogen tubuh pada wanita
pascamenopause. Penghambatan ini tidak selengkap pada wanita premenopause. Inhibitor
aromatase modern termasuk dua inhibitor nonsteroid, anastrozole (Arimidex) dan letrozole
(Femara), dan satu inaktivator steroid, exemestane (Aromasin).
Enzim aromatase hadir di jaringan stroma jaringan payudara normal dan abnormal dan
dalam sel epitel payudara. Aktivitas aromatase meningkat dalam jaringan kanker payudara, yang
terkait dengan peralihan dari promotor yang dikontrol terutama oleh glukokortikoid dan sitokin
menjadi promotor yang diatur melalui jalur AMP siklik.384 Namun, aktivitas aromatase dalam sel
epitel payudara ganas tidak terdeteksi atau sangat rendah. Dengan demikian, stimulasi
pertumbuhan kanker payudara yang peka terhadap hormon diduga dipengaruhi oleh sintesis
estrogen lokal dalam sel stroma yang berdekatan yang meningkat secara parakrin oleh sel-sel ganas
yang mengaktivasi promoter gen aromatase alternatif.385 Hubungan antara sistem aromatase dan
prostaglandin cyclooxygenase dapat menjelaskan efek menguntungkan dari obat antiinflamasi
nonsteroid dalam laporan epidemiologis tentang risiko kanker payudara.386 Siklooksigenase
diekspresikan secara berlebihan pada kanker payudara, dan kombinasi pengobatan inhibitor
aromatase dan siklooksigenase sedang dievaluasi dalam uji klinis.
Inhibitor spesifik P450arom yang telah dikembangkan menghasilkan penyumbatan intens
produksi estrogen dan, yang penting, mengurangi biosintesis estrogen dalam sel yang berdekatan
dengan tumor payudara. Pengembangan awal obat yang mengurangi produksi estrogen berfokus
pada perubahan molekul androstenedion untuk menghasilkan inhibitor kompetitif. Pembuatan
sejumlah besar agen steroid yang diubah menghasilkan exemestane, inaktivator steroid dari enzim
aromatase, yang secara klinis dikelompokkan dalam keluarga inhibitor aromatase.

54
 Inhibitor nonsteroid pertama, seperti aminoglutethimide, mempengaruhi enzim CYP-450
lainnya, menghasilkan efek toksik yang tidak diinginkan. Generasi inhibitor aromatase nonsteroid
saat ini yang mengandung cincin triazole, anastrozole dan letrozole, sangat spesifik tanpa efek
pada biosintesis steroid lainnya. Agen-agen ini 100-3000 kali lebih kuat daripada
aminoglutethimide dan mengurangi aromatisasi tubuh total sebesar 97-99% .388
Studi pertama dengan inhibitor aromatase nonsteroid menunjukkan bahwa anastrozole (1
mg setiap hari) dan letrozole (2,5 mg setiap hari) lebih efektif daripada tamoxifen pada wanita
dengan kanker payudara stadium lanjut.389.390.391 Hasil serupa dilaporkan dengan exemestane.392
Percobaan klinis baru-baru ini berfokus pada pengobatan kanker payudara dini.
Percobaan ATAC.393.394.395 Arimidex, Tamoxifen, Alone atau dalam percobaan
Kombinasi termasuk 9.366 pasien di 380 lokasi di 23 negara. Delapan puluh empat persen
memiliki tumor reseptor estrogen-positif dan sepertiga memiliki kelenjar getah bening positif. Para
pasien diacak untuk perawatan sehari-hari dengan anastrozole, 1 mg; tamoxifen, 20 mg; atau
kombinasi keduanya selama 5 tahun. Dibandingkan dengan tamoxifen, anastrozole meningkatkan
kelangsungan hidup bebas penyakit sebesar 14%, menurunkan insidensi tumor primer
kontralateral baru sebesar 38% (walaupun perbedaan ini tidak mencapai signifikansi statistik), dan
meningkatkan waktu untuk kambuh sebesar 17%. Pengobatan kombinasi tidak lebih baik daripada
anastrozole saja. Pada pasien yang negatif untuk reseptor estrogen dan progesteron, efek kecil
anastrozole setara dengan tamoxifen. Setelah follow-up jangka panjang, tampak jelas bahwa efek
sisa setelah 5 tahun perawatan lebih besar dengan anastrozole dibandingkan dengan tamoxifen.
Ada perbedaan yang signifikan dalam membandingkan efek samping dari kedua obat
(Tabel 9).

Tabel 9. Efek Samping Terapi Hormon pada Kanker Payudara

Anastrozole (%) Tamoxifen (%)
Hot flushes 34.3 39.7
Perdarahan per vaginam 4.5 8.2
Kanker endometrium 0.1 0.5
Tromboembolisme vena 2.1 3.5
Keluhan persendian 27.8 21.3
Fraktur 5.9 3.7

55
 Kejadian ginekologis yang merugikan terjadi lebih jarang dengan anastrozole
dibandingkan dengan tamoxifen dalam uji coba ATAC.396 Kejadian ini termasuk insiden
perdarahan vagina yang lebih rendah, keputihan, polip endometrium, hiperplasia endometrium,
dan kanker endometrium. Akibatnya, ada peningkatan empat kali lipat dalam histerektomi pada
wanita yang diobati dengan tamoxifen. Yang penting, lebih banyak wanita tetap patuh pada
pengobatan dengan anastrozole.
Pengadilan Besar. Percobaan Kelompok Payudara Internasional secara acak 8.028 wanita
untuk tamoxifen atau letrozole selama 5 tahun dan melaporkan peningkatan kelangsungan hidup
bebas penyakit dalam kelompok letrozole.397,398
Pengadilan ITA. Uji Coba Italia Tamoxifen Anastrozole dari 448 wanita membandingkan
5 tahun tamoxifen dengan kelompok yang beralih ke anastrozole setelah 2-3 tahun tamoxifen.399
Kelangsungan hidup bebas penyakit meningkat secara signifikan pada kelompok yang diobati
secara berurutan.
Pengadilan IES. Studi Antar Kelompok Exemestane melibatkan 4.742 pasien dan
membandingkan 5 tahun tamoxifen dengan kelompok sekuensial beralih ke exemestane, 25 mg
setiap hari, setelah 2–3 tahun tamoxifen.400.401 Ada penurunan 32% risiko dengan exemestane
untuk rekurensi, kanker payudara kontralateral, atau kematian yang menyamai peningkatan 4,7%
dalam kelangsungan hidup bebas penyakit. Risiko kanker payudara kontralateral berkurang
sebesar 56%.
Pengadilan TIM. The Tamoxifen Exemestane Adjuvant Studi Multinasional mengacak
9.775 wanita menjadi exemestane, 25 mg setiap hari, atau tamoxifen, 20 mg setiap hari.402 Pada
tahun 2004, percobaan ini dimodifikasi, mengubah pasien tamoxifen menjadi exemestane setelah
2,5-3 tahun perawatan untuk menyelesaikan 5 tahun masa studi. total perawatan. Setelah 10 tahun
tindak lanjut, tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit.403
Pengadilan MA.17. Setelah 5 tahun pengobatan tamoxifen, 5.187 wanita diacak menjadi 5
tahun letrozole atau plasebo.404.405 Analisis menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup
bebas penyakit dengan letrozole, 94,3% dibandingkan dengan 91,4% pada kelompok plasebo.
Dampak ini hadir pada kedua pasien dengan node positif dan negatif. Secara keseluruhan,
kelompok letrozole mengalami penurunan 39% pada kanker payudara primer kontralateral,
pengurangan 42% dalam kekambuhan, dan penurunan 38% pada metastasis jauh. Karena manfaat
ini, uji coba itu tidak buta dan pasien diberi pilihan untuk beralih dari plasebo ke letrozole. Dalam

56
analisis terbaru, kelangsungan hidup bebas penyakit ditingkatkan dengan pengobatan letrozole.
406.407
Studi ini melaporkan secara signifikan lebih banyak keluhan sendi dan lebih banyak
pembilasan panas dibandingkan dengan plasebo dan peningkatan fraktur dan kejadian
kardiovaskular.
Inhibitor aromatase lebih efektif daripada tamoxifen untuk pengobatan kanker payudara
yang peka terhadap estrogen pada wanita pascamenopause, baik untuk penyakit awal atau untuk
kanker payudara metastasis. Tiga inhibitor aromatase memiliki profil efek samping yang serupa.
Masalah utama adalah peningkatan fraktur karena keropos tulang yang terkait dengan tingkat
estrogen yang sangat rendah (hampir 99% penurunan), efek yang dapat dicegah dengan
pengobatan bifosfonat. Selain pembilasan panas, efek samping utama lainnya adalah artralgia
sendi, berkurangnya fungsi seksual, dan mialgia.408 Dibandingkan dengan tamoxifen, ada lebih
sedikit, jika ada, stimulasi endometrium dan tromboemboli vena yang lebih sedikit. Pengalaman
anekdotal telah menyarankan bahwa pengguna anastrozole memiliki peningkatan prevalensi
perdarahan retina, mungkin karena kerapuhan pembuluh darah sekunder akibat penipisan
estrogen.409
Analisis keputusan menggunakan pemodelan komputer menunjukkan bahwa hasil yang
sedikit membaik dikaitkan dengan terapi sekuensial (tamoxifen selama 2,5 tahun diikuti oleh
inhibitor aromatase) dibandingkan dengan 5 tahun inhibitor aromatase saja. Peningkatan aktual
hanya 1-2% .410 Perbedaan kecil ini tidak didukung oleh uji klinis fase 3, kelanjutan dari uji coba
BIG, membandingkan monoterapi letrozole dengan terapi sekuensial tamoxifen-letrozole, di mana
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada kelompok perlakuan melakukan tidak berbeda.411
Perhimpunan Onkologi Klinis Amerika dan Jaringan Kanker Komprehensif Nasional, berdasarkan
hasil uji klinis, sekarang membuat rekomendasi berikut.405.412
Wanita pascamenopause dengan kanker payudara hormon-positif harus diobati dengan aromatase
inhibitor selama 5-10 tahun, tamoxifen selama 5-10 tahun, atau tamoxifen selama 5 tahun diikuti
dengan 5 tahun pengobatan inhibitor aromatase.
• Wanita premenopause dengan kanker payudara hormon-positif harus diobati dengan
tamoxifen selama 5-10 tahun, dengan opsi beralih ke inhibitor aromatase setelah 5 tahun
jika pasien menjadi pascamenopause selama perawatan.
• Inhibitor aromatase sesuai sebagai pengobatan awal untuk wanita dengan kontraindikasi
untuk tamoxifen.

57
 • Perawatan aromatase inhibitor telah dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih baik
dibandingkan dengan tamoxifen pada wanita pascamenopause dengan tumor yang
diekspresikan berlebih.
• DIA-2. Bukti ini tidak kuat tetapi harus dipertimbangkan. Ada bukti yang tidak cukup
untuk mendukung penggunaan tamoxifen setelah pengobatan dengan inhibitor aromatase.
Tambahan yang masuk akal dan penting untuk rekomendasi ini adalah untuk mempromosikan
suplementasi kalsium dan vitamin D yang memadai dan untuk mempertimbangkan pengobatan
bifosfonat profilaksis untuk mencegah keropos tulang dan patah tulang. Pengobatan dengan asam
zoledronat (4 mg intravena setiap 6 bulan) meningkatkan kepadatan tulang pada wanita yang
dirawat dengan letrozole dan bahkan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup bebas
penyakit.413.414 Hasil kepadatan tulang yang sama diperoleh dengan bisphosphonate oral sebulan
sekali, ibandronate.415 Perlindungan yang lebih efektif terhadap kehilangan tulang dan patah
tulang dicapai dengan memulai pengobatan bisphosphonate secara bersamaan dengan inhibitor
aromatase.
Bifosfonat tampaknya memiliki dampak menguntungkan yang independen pada kejadian
kanker payudara dalam penelitian observasional. Dalam Women's Health Initiative, pengguna
bisfosfonat oral mengalami penurunan signifikan 32% dalam kejadian kanker payudara reseptor
estrogen-positif. Namun, uji coba terkontrol secara acak yang melihat 3-4 tahun penggunaan
bifosfonat pada wanita usia 55-89 tidak menunjukkan perbedaan dalam hal ini. risiko terkena
kanker payudara.418
Sebuah meta-analisis dari uji acak yang mengamati 19.818 pasien yang membandingkan
aromatase inhibitor dengan tamoxifen pada kanker payudara dini yang berfokus pada risiko
kardiovaskular.419 Risiko relatif untuk kejadian kardiovaskular grade III dan IV yang merugikan
dengan aromatase inhibitor dibandingkan dengan tamoxifen secara tak terduga adalah 1,31 (CI =
1.07– 1.60). Namun, ada penurunan risiko kejadian tromboemboli 47% dengan aromatase
inhibitor, RR = 0,53 (CI = 0,42-0,65). Selain itu, meta-analisis uji coba terkontrol secara acak
melihat 16.349 pasien yang membandingkan terapi aromatase inhibitor dengan plasebo pada
pasien dengan kanker payudara dini menunjukkan peningkatan risiko relatif kejadian
kardiovaskular sebesar 1,18 (95% CI = 1,0-1,4) .420
Peningkatan penyakit kardiovaskular dengan inhibitor aromatase mencerminkan tidak
adanya pengaruh menguntungkan estrogen pada profil lipid dan fungsi epitel vaskular yang

58
penting seperti sintesis oksida nitrat. Meta-analisis menunjukkan bahwa ini adalah risiko yang
relatif rendah. Lebih lanjut, tidak disarankan untuk mempertimbangkan hanya satu dari efek
samping defisiensi estrogen. Dampak keseluruhan pada pasien akan ditentukan oleh efek aditif
pada semua jaringan target estrogen. Efek pada kognisi dan risiko penyakit Alzheimer adalah
masalah potensial utama. Penilaian kognitif dilakukan pada subkelompok perempuan dalam uji
coba anastrozole IBIS untuk pencegahan kanker payudara; tidak ada perbedaan signifikan yang
diamati membandingkan kelompok perlakuan dengan kelompok plasebo; Namun, durasi
penelitian ini hanya 2 tahun. Studi lain melaporkan pembelajaran verbal dan visual yang lebih
buruk pada wanita yang diobati dengan anastrozole dibandingkan dengan pengobatan tamoxifen.
dan pengujian fungsi eksekutif, sedangkan tidak ada efek samping yang diamati pada pengguna
exemestane setelah 1 tahun.423 Kelanjutan dari wanita yang dirawat dalam jangka waktu yang lebih
lama akan diperlukan untuk memperoleh pemahaman yang lebih baik tentang dampak inhibitor
aromatase pada kognisi.
Beberapa pertanyaan penting mengenai aromatase inhibitor tetap tidak terjawab. Durasi
terapi yang optimal belum ditentukan. Saat ini, pengobatan yang lebih dari 5 tahun menunggu data
uji klinis yang sesuai. Keamanan jangka panjang tidak diketahui; Akankah estrogen yang rendah
dan lingkungan hormon androgen yang relatif tinggi menyebabkan konsekuensi klinis?
Menyeimbangkan manfaat dan risiko akan membutuhkan informasi ini. Namun demikian,
pengobatan aromatase inhibitor telah dibenarkan merebut tempat tamoxifen dalam pengobatan
tambahan kanker payudara; alasannya adalah bahwa lebih efektif untuk secara farmakologis
memblokir biosintesis estrogen, terutama di tingkat lokal, daripada mengganggu aksi estrogen.

2.5.12. Tamoxifen, Raloxifene, dan Inhibitor Aromatase untuk Pencegahan Kanker

Payudara
2.5.12.1. Tamoxifen
Wanita dengan peningkatan risiko kanker payudara berpartisipasi dalam percobaan
pencegahan kanker payudara yang dimulai di Amerika Serikat pada tahun 1992. Studi ini
membandingkan dua kelompok wanita, satu yang diobati dengan plasebo dan satu dengan
tamoxifen 20 mg setiap hari selama 5 tahun. Awal tahun 1998 (setelah sekitar 4 tahun masa tindak
lanjut), penelitian ini tidak buta karena ada 49% lebih sedikit kasus kanker payudara invasif dan
50% lebih sedikit kasus kanker payudara non-invasif dalam kelompok penelitian yang diobati

59
dengan tamoxifen. hasilnya bukan tanpa risiko. Ada peningkatan 2,4 kali lipat pada kanker
endometrium postmenopause, peningkatan 2,8 kali lipat pada emboli paru, peningkatan 1,6 kali
lipat pada trombosis vena, dan peningkatan 1,6 kali lipat pada katarak.
Ada empat uji coba pencegahan tamoxifen terkontrol plasebo secara acak. Dalam laporan
tindak lanjut 7 tahun dari tamoxifen Amerika untuk studi pencegahan, risiko kanker payudara
adalah 0,57 (CI = 0,46-0,79), pengurangan 43%, bukan 50% yang dikutip dalam hasil di atas, dan
risiko untuk penyakit in situ adalah 0,63 (CI = 0,45-0,89), penurunan 37%.332 Tindak lanjut dari
uji coba nasional Italia menunjukkan pengurangan 23% kanker reseptor estrogen-positif pada
kelompok wanita yang dianggap paling tinggi. risiko kanker.424
Royal Marsden secara acak, percobaan pencegahan kanker payudara tamoxifen double-
blinded dimulai pada tahun 1986, mendaftarkan 2.494 wanita dengan riwayat keluarga kanker
payudara tingkat pertama yang positif.425 Kelompok perlakuan menerima 20 mg tamoxifen setiap
hari selama 8 tahun. Dua puluh tahun kemudian (tindak lanjut rata-rata 13 tahun), ada 139 kanker
payudara reseptor estrogen positif untuk pengurangan 39% (HR = 0,61, CI = 0,43-0,86). Risiko
yang lebih rendah tidak menjadi signifikan secara statistik sampai setelah periode pengobatan 8
tahun.
Studi Intervensi Kanker Payudara Internasional (IBIS), yang juga merupakan uji coba acak,
tersamar ganda, dimulai pada tahun 1992 dan mendaftarkan 7.145 wanita; periode pengobatan
dengan tamoxifen 20 mg setiap hari adalah 5 tahun.426 Setelah rata-rata tindak lanjut 8 tahun, ada
penurunan 34% kanker reseptor estrogen-positif (RR = 0,66, CI = 0,50-0,87). Percobaan IBIS
menemukan pengurangan yang lebih besar selama periode pengobatan, tetapi ketika analisis
dibatasi untuk kanker reseptor estrogen-positif, percobaan IBIS dan Royal Marsden serupa,
menemukan efek yang lebih besar setelah pengobatan. Perbedaan antara uji coba ini dikaitkan
dengan variasi faktor risiko dalam populasi yang diteliti. Uji coba Amerika mendaftarkan wanita
dengan risiko yang ditetapkan oleh model Gail, alat penilaian risiko untuk kanker payudara invasif
yang telah divalidasi pada wanita kulit putih.427 Wanita dalam uji coba Internasional berada pada
risiko yang lebih rendah daripada mereka yang di uji coba Royal Marsden, dan para wanita di
persidangan Italia tidak dinilai untuk risiko.
Epidemiolog dari Inggris, Italia, dan Australia meninjau hasil gabungan dari uji coba
pencegahan kanker payudara tamoxifen dan menambahkan hasil yang diperbarui.428 Data
gabungan menunjukkan penurunan 48% pada kanker reseptor estrogen-positif dan tidak

60
berpengaruh pada kejadian reseptor estrogen-negatif kanker. Risiko relatif keseluruhan dari kanker
endometrium dengan tamoxifen meningkat 2,4 kali lipat, dan risiko relatif kejadian tromboemboli
vena adalah 1,9. Lamanya masa tindak lanjut dan jumlah pasien tidak memungkinkan data
mengenai kematian akibat kanker payudara. Dampak dari 5 tahun pengobatan tamoxifen pada
1.000 wanita berisiko tinggi harus menghasilkan penurunan 18% dalam mortalitas dalam 10 tahun
diagnosis. Para ahli dan organisasi di dunia kanker payudara telah sepakat bahwa tamoxifen
mengurangi kejadian kanker reseptor estrogen-positif pada wanita berisiko tinggi. Dalam penilaian
para wanita dalam uji coba pencegahan Amerika, tamoxifen mengurangi kejadian kanker payudara
di antara pembawa BRCA2, tetapi tidak pada pembawa BRCA1, mungkin mencerminkan fakta
bahwa sebagian besar pembawa BRCA2 memiliki tumor reseptor estrogen yang positif berbeda
dengan prevalensi. tumor reseptor-negatif estrogen pada pembawa BRCA1 (masalah lain adalah
jumlah kecil, 8 dengan mutasi BRCA1 dan 11 dengan mutasi BRCA2).429
Bukti-bukti mendukung pengurangan risiko tamoxifen untuk reseptor estrogen-positif
kanker payudara, tetapi pada saat yang sama, tamoxifen harus direkomendasikan sebagai agen
pencegahan hanya untuk wanita dengan risiko sangat tinggi. Kesimpulan ini didasarkan pada
tingkat pengurangan risiko dibandingkan dengan kejadian efek samping. Evaluasi oleh National
Cancer Institute sangat membantu.430.431 Karena risiko yang terkait dengan tamoxifen (kanker
endometrium, stroke, emboli paru, dan tromboemboli vena dalam) meningkat dengan
bertambahnya usia, menyeimbangkan risiko dan manfaat menunjukkan bahwa tamoxifen paling
baik untuk wanita muda dengan peningkatan risiko kanker payudara (peningkatan risiko relatif
sekitar 1,7). Kesimpulan yang sama dicapai oleh kelompok kerja American Society of Clinical
Oncology.432 Ini berarti bahwa hanya sejumlah kecil perempuan yang memenuhi syarat, sekitar
5% wanita kulit putih Amerika dan 0,6% wanita kulit hitam.
Ada satu kekhawatiran yang tersisa. Telah ada sedikit peningkatan kanker reseptor-negatif
estrogen pada periode tindak lanjut setelah pengobatan di semua percobaan pencegahan. Tidak
pasti apakah ini terkait dengan paparan tamoxifen; Namun, dalam uji coba yang menilai
pengobatan kanker payudara tamoxifen, tingkat kelangsungan hidup dan kekambuhan diperburuk
dengan terapi yang lebih lama, mungkin karena munculnya tumor yang resisten tamoxifen.
Sebagai kesimpulan, pajanan tamoxifen selama 5-8 tahun dikaitkan dengan penurunan
sekitar 30-50% pada kanker payudara yang reseptor estrogen-positif selama setidaknya 15 tahun
setelah perawatan berakhir. Perkiraan dampak absolut menempatkan ini dalam perspektif yang

61
lebih baik. Pengurangan absolut dalam insiden kumulatif keseluruhan kanker payudara setelah 5
tahun diperkirakan sekitar 1,1% dan setelah 10 tahun 1,7%. Dampak kecil ini, dikombinasikan
dengan efek samping yang serius, telah menjadikan pengobatan tamoxifen sebagai pilihan yang
tidak menarik.

2.5.12.2. Raloxifen
Percobaan LEBIH LANJUT, hasil ganda dari uji Evaluasi Raloxifene, adalah studi klinis
acak, double-blind, multicenter dari wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang
melaporkan pengurangan 72% pada kanker payudara invasif yang reseptor estrogen-positif pada
kelompok perlakuan setelah 4 tahun dibandingkan dengan placebo.433 Uji coba CORE, Hasil
yang Berlanjut yang Terkait dengan uji coba Evista, dirancang untuk mengukur dampak 4 tahun
tambahan raloxifene (60 mg / hari), yang akan dimulai selama tahun keempat percobaan MORE.434
Dari 7.705 peserta awalnya secara acak dalam uji coba LEBIH, 3.510 perempuan terpilih untuk
melanjutkan pengobatan raloxifene (2.336 menyelesaikan uji coba CORE) dan 1.703 melanjutkan
dengan plasebo (1.106 menyelesaikan uji coba). Selama studi CORE 4 tahun, pengobatan
raloxifene dikaitkan dengan penurunan 66% (HR = 0,34, CI = 0,18-0,66) dari kanker payudara
invasif yang reseptor-positif estrogen pada kelompok yang diobati. Tidak ada perbedaan dalam
tumor reseptor estrogen-negatif. Selama periode 8 tahun keseluruhan, pengurangan kanker
reseptor estrogen-positif mencapai 76%. Dalam periode 8 tahun, tidak ada perbedaan dalam
jumlah kematian pada kedua kelompok.
Studi Studi Tamoxifen dan Raloxifene (STAR) mendaftarkan 19.747 wanita dengan
peningkatan risiko kanker payudara yang diacak untuk pengobatan dengan raloxifene, 60 mg
setiap hari, atau tamoxifen, 20 mg setiap hari, di lebih dari 500 pusat di Amerika Serikat, Kanada.,
dan Puerto Rico.435 Hasil yang dilaporkan setelah periode perawatan rata-rata hampir 4 tahun
adalah sebagai berikut.435

Tabel 10. Hasil Trial STAR

Raloxifen (9.745 wanita) Tamoxifen (9.726 wanita)
Kanker Payudara Invasif 167 kasus 163 kasus
Kanker payudara in situ 81 57
Deep venous thrombosis 65 87

62
 Emboli paru 35 54
Stroke 51 53
Fraktur 96 104
Katarak 313 394
Kanker uterus 23 36

Jumlah kanker payudara invasif identik pada kedua kelompok wanita. Diperkirakan hasil
ini setara dengan pengurangan sekitar 50% (berdasarkan hasil sebelumnya dalam uji coba
tamoxifen),232.233 tetapi tanpa kelompok plasebo, penilaian akurat tidak mungkin dilakukan.
Dengan demikian, raloxifene tampaknya mencapai pengurangan yang sama dengan tamoxifen
pada kanker payudara invasif dengan peningkatan trombosis vena yang lebih rendah dan mungkin
tidak ada peningkatan katarak dan kanker rahim. "Kualitas hidup" dikatakan sama untuk kedua
obat.
Tingkat patah tulang di pinggul, pergelangan tangan, dan tulang belakang dalam uji coba
STAR adalah serupa pada kedua kelompok. Dalam laporan tindak lanjut 7 tahun dari Percobaan
Pencegahan Kanker Payudara AS dengan tamoxifen, patah tulang osteoporosis berkurang 32%;
dibandingkan dengan plasebo, ada 11 patah tulang pinggul lebih sedikit, 13 patah tulang belakang
lebih sedikit, dan 9 patah tulang jari-jari lebih sedikit.233 Namun, bahkan setelah 8 tahun tindak
lanjut dari uji coba raloxifene yang melibatkan wanita dengan osteoporosis, tidak ada efek
raloxifene telah terjadi. terbukti pada fraktur nonvertebral.436 Tingkat fraktur yang serupa dalam
uji coba STAR dengan kedua perawatan harus mencerminkan insiden fraktur tulang belakang.
Baik tamoxifen maupun raloxifene tidak dapat mencapai kemanjuran dalam mencegah semua
patah tulang terbukti dengan baik dengan terapi hormon dan pengobatan bifosfonat. Kurangnya
efek Raloxifene pada risiko patah tulang pinggul membuatnya kurang menguntungkan daripada
tamoxifen untuk perlindungan tulang. Tingkat stroke setara dalam dua kelompok pengobatan uji
coba STAR. Tingkat stroke meningkat sebesar 42% dalam uji coba pencegahan tamoxifen (tetapi
ini tidak mencapai signifikansi statistik).233 Ini adalah risiko serius untuk kedua obat.

2.5.12.3. Inhibitor Aromatase

Exemestane telah dipelajari sebagai metode pencegahan kanker payudara pada wanita
pascamenopause yang berisiko terkena kanker payudara.437 Setelah 3 tahun masa tindak lanjut,

63
penelitian kontrol acak ini telah menunjukkan penurunan relatif 65% dalam kejadian tahunan
kanker payudara invasif, yang merupakan signifikan secara statistik, tanpa peningkatan risiko
kejadian buruk termasuk patah tulang atau kejadian kardiovaskular. Uji coba secara acak juga telah
selesai dengan anastrazole.235 Setelah 5 tahun masa tindak lanjut, rasio bahaya adalah 0,47. Studi
ketiga (STELLAR) telah diusulkan, membandingkan letrozole dan raloxifene.438 Percobaan acak
MAP1 mengevaluasi efek pengobatan letrozole pada kepadatan payudara; tidak ada efek pada
kepadatan payudara yang diamati setelah 1 tahun pengobatan.439 Percobaan French Onco-03 /
LIBER menilai penggunaan letrozole pada pembawa mutasi BRCA.

2.5.12.4. Ringkasan
Hasil ini mengarahkan kami untuk merekomendasikan profilaksis tamoxifen (20 mg setiap
hari selama 5 tahun) atau profilaksis raloxifene (60 mg setiap hari selama 5 tahun) untuk para
wanita yang didiagnosis dengan karsinoma in situ pada payudara atau yang memiliki hiperplasia
atipikal pada biopsi payudara (terutama jika ada riwayat kanker payudara keluarga yang positif).
Untuk orang lain yang mencari perawatan pencegahan, kami menyarankan bahwa jawaban akhir
tidak ada dan bahwa hasil uji klinis dari tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan sebelum
pengambilan keputusan yang diinformasikan sepenuhnya dimungkinkan. Wanita dengan risiko
sangat tinggi untuk kanker payudara yang memilih perawatan tamoxifen atau raloxifene layak
mendapatkan dukungan dan pengawasan yang tepat. Perawatan bifosfonat direkomendasikan
untuk mencegah keropos tulang dan mendapatkan manfaat tambahan dari pengurangan lebih lanjut
risiko kanker payudara.

2.5.12.5. Gejala Vasomotor dengan Tamoxifen dan Aromatase Inhibitor pada Korban
Kanker Payudara
Masalah hot flushing jangan diremehkan. Wanita memiliki gejala vasomotor pada
tamoxifen, raloxifene, dan aromatase inhibitor, dan mereka yang sudah memiliki pembilasan
terkadang memiliki pembilasan yang lebih buruk. Berbagai perawatan tersedia, dibahas pada Bab
17.
SSRI adalah pilihan terbaik setelah terapi hormon. Perlu mencoba untuk menurunkan dosis
ke tingkat efektif terendah karena insiden rendah tetapi mengganggu libido. Selain itu, pengalaman
klinis menunjukkan bahwa yang terbaik adalah perlahan-lahan titrasi ke atas ke dosis yang

64
disarankan dan, juga, untuk menyapih pasien perlahan ketika menghentikan pengobatan. SSRI
efektif untuk pembilasan sekunder akibat tamoxifen dan hipoestrogenemia, dan kemanjurannya
serupa pada wanita dengan dan tanpa kanker payudara. Keuntungan tambahan dari SSRI adalah
fakta bahwa studi klinis juga melaporkan peningkatan dalam depresi, kecemasan, dan tidur. .
Ada kekhawatiran yang berpotensi penting secara klinis. Tamoxifen dikonversi menjadi
metabolit aktif oleh enzim yang dihambat oleh SSRI. Pemberian bersama paroxetine menurunkan
konsentrasi plasma dari metabolit aktif.441.442 Efek yang lebih rendah dikaitkan dengan fluoxetine
dan sertraline. Dalam sebuah penelitian kohort retrospektif, hanya penggunaan paroxetine selama
terapi tamoxifen yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian akibat kanker payudara.434
Paroxetine, fluoxetine, dan sertraline sebaiknya dihindari pada wanita yang diobati dengan
tamoxifen.

2.6. Aspirasi Jarum

Aspirasi jarum dari benjolan payudara dapat menjadi bagian dari praktik semua orang yang
merawat wanita.444 Teknik ini mudah. Infiltrat lidokain kecil ditempatkan di kulit (banyak dokter
percaya bahwa anestesi lokal tidak diperlukan). Memegang lesi antara ibu jari dan jari telunjuk
dengan satu tangan, tangan yang lain melewati jarum 22-gauge yang terpasang pada jarum suntik
kontrol 3-jari ke dalam lesi. Aspirasi akan mengungkapkan adanya cairan kistik dari kista. Jika
massa padat, jarum harus dilewati setidaknya 2-4 kali (bahkan lebih jika tidak ada yang diperoleh)
bolak-balik melalui lesi dengan pengisapan kontinyu pada jarum suntik. Udara dikeluarkan secara
paksa melalui jarum ke slide sitologi untuk melumuri dan memperbaiki. Fiksatif Pap smear biasa
dapat digunakan (Gambar 9). Prosedur ini sangat hemat biaya. Ketika aspirasi menghasilkan cairan
bening atau keruh, hijau abu-abu, atau kuning dan massa menghilang, prosedur ini bersifat
diagnostik dan terapeutik. Cairan dari sifat lain memerlukan penilaian sitologis.445 Kegagalan
untuk mendapatkan bahan untuk evaluasi sitologis atau kegigihan massa memerlukan biopsi.
Massa seharusnya tidak kembali pada pemeriksaan lanjutan 1 bulan setelah aspirasi. Secara lokal,
kista berulang harus diangkat melalui pembedahan untuk diagnosis histologis.

65
 Gambar 9. Pendekatan diagnostik massa

2.7. Mamografi Skrining

Mamografi adalah cara mendeteksi kanker yang tidak dapat disembuhkan. Kemajuan
teknis telah secara signifikan meningkatkan citra mamografi dan mengurangi dosis radiasi.446
Waktu penggandaan kanker payudara sangat bervariasi, tetapi secara umum, ukuran tumor berlipat
ganda setiap 100 hari. Dengan demikian, dibutuhkan sel ganas tunggal kira-kira 10 tahun untuk
tumbuh menjadi massa 1 cm yang dapat dideteksi secara klinis, tetapi pada saat ini, tumor 1 cm
telah berkembang melalui 30 dari 40 penggandaan ukuran, yang diperkirakan terkait dengan
penyakit fatal.447 Selanjutnya, ukuran rata-rata di mana tumor terdeteksi telah (sebelum
mamografi) 2,5 cm, ukuran yang memiliki 50% kejadian keterlibatan kelenjar getah bening. Studi
pemeriksaan payudara sendiri mengecewakan dalam kegagalan mereka untuk menunjukkan
dampak pada tahap kanker payudara penyakit dan kematian.448 Untuk mengurangi kematian
akibat kanker payudara, kita harus menggunakan teknik untuk menemukan tumor ketika mereka
lebih kecil (Gambar 10).

66
 Gambar 10. Hubungan ukuran tumor dan waktu

Mamografi adalah satu-satunya metode yang mendeteksi mikrokalsifikasi berkerumun.

Kalsifikasi ini berdiameter kurang dari 1 mm dan sering dikaitkan dengan lesi ganas. Lebih dari
lima kalsifikasi dalam satu cluster berhubungan dengan kanker 25% dari waktu dan memerlukan
biopsi. Selain mikrokalsifikasi, temuan mamografi berikut biasanya memerlukan evaluasi bedah:
penampilan massa, kalsifikasi yang terkait dengan massa, area distorsi atau kepadatan asimetris,
dan lesi stellata. Pola displasia pada mammogram disertai dengan peningkatan risiko (2,0-3,5 kali
normal) kanker payudara. Mamografi memiliki tingkat false-negative 5-10%. Ini berarti bahwa
beberapa massa dapat diraba tetapi tidak terlihat. Mamografi tidak bisa dan tidak boleh
menggantikan pemeriksaan oleh pasien dan dokter. Pemeriksaan payudara oleh dokter tidak
mendeteksi kanker yang terlewatkan oleh mamografi.449 Kanker biasanya hadir sebagai soliter,
padat, tanpa rasa sakit (hanya 10% kanker yang menyakitkan), keras, unilateral, massa nonmobile
yang tidak teratur. Massa membutuhkan biopsi terlepas dari gambar mamografi

2.7.1. Keefektifan Mamografi

Mamografi mengurangi angka kematian akibat kanker payudara. Hasil uji klinis
menunjukkan peningkatan ketahanan hidup dengan tumor yang terdeteksi dengan skrining
mamografi, dan di samping itu, deteksi dini meningkatkan pilihan untuk pengobatan. Sekitar 30%
penurunan angka kematian dapat diperkirakan dengan skrining mamografi wanita tanpa gejala di
atas usia 50.450.451

67
 Gugus Tugas Layanan Pencegahan AS merekomendasikan terhadap skrining mamografi
rutin pada wanita berusia 40-49 dan untuk memperpanjang interval skrining untuk wanita berusia
50-74 setiap 2 tahun.452 Gugus tugas lebih lanjut merekomendasikan penghentian pemeriksaan
payudara sendiri. Rekomendasi dari Satuan Tugas Layanan Pencegahan AS mewakili konsensus
panel dokter, akademisi, dan ahli epidemiologi setelah tinjauan sistematis literatur. Berbagai gugus
tugas seringkali sangat konservatif, menolak untuk membuat penilaian klinis ketika bukti dianggap
tidak memadai dan berfokus pada dampak kolektif yang tidak hanya mencakup hasil klinis tetapi
juga biaya. Kami tidak setuju dengan rekomendasi gugus tugas mengenai skrining mamografi
karena alasan berikut.
Sekitar 20% kanker payudara terjadi pada wanita berusia 40-49 tahun, terhitung sekitar 9%
dari semua kematian akibat kanker payudara.128 Proyek Demonstrasi Deteksi Kanker Payudara
Amerika menunjukkan bahwa skrining sama efektifnya untuk wanita berusia 40-an seperti pada
wanita di atas. Program 50.453 mereka yang diselenggarakan oleh American Cancer Society dan
National Cancer Institute mulai beroperasi pada tahun 1973 di 28 lokasi di seluruh Amerika
Serikat, dengan mendaftarkan lebih dari 280.000 wanita. Terlepas dari kenyataan bahwa ini bukan
studi penelitian terorganisir dengan kelompok kontrol, database besar memungkinkan banyak
kesimpulan yang berharga. Dari 1977 hingga 1982, tingkat kelangsungan hidup yang tinggi (87%)
yang serupa untuk wanita di usia 40-an dibandingkan dengan wanita di usia 50-an memverifikasi
bahwa skrining sama efektifnya pada wanita yang lebih muda. Tingkat kelangsungan hidup 5
tahun untuk pasien di bawah 50 dengan kanker payudara yang terdeteksi dengan pemeriksaan
adalah 77% dibandingkan dengan 95% pada pasien dengan kanker payudara yang terdeteksi oleh
mamografi.454 Dalam uji coba acak di Gothenburg, Swedia, wanita berusia 39-49 tahun yang
menjalani mamografi skrining setiap 18 bulan memiliki penurunan 45% dalam kematian kanker
payudara dalam laporan awal dan penurunan 31% setelah 13 tahun masa tindak lanjut.455.456 Meta-
analisis dari uji klinis acak menyimpulkan bahwa pada wanita berusia 40-49 tahun ditawarkan
skrining mamografi, ada sekitar 20% penurunan angka kematian akibat kanker payudara.451.457.458
Dibutuhkan waktu lebih lama untuk perbedaan yang signifikan dalam mortalitas untuk
muncul pada wanita berusia 40-49 tahun dibandingkan dengan wanita di atas usia 50 tahun. Ada
dua penjelasan. Salah satunya adalah bahwa tumor tumbuh lebih cepat pada wanita yang lebih
muda, dan yang lainnya adalah kesulitan yang lebih besar dalam mencapai mamografi yang akurat
karena payudara yang lebih padat dan lebih kelenjar pada wanita yang lebih muda dibandingkan

68
dengan yang lebih berlemak pada wanita yang lebih tua. Karena kepadatan payudara berubah
secara bertahap, pertumbuhan tumor yang cepat harus menjadi faktor yang lebih kritis.
Setelah terdeteksi oleh mamografi, tahap penyakit dan harapan hidup adalah sama dalam
membandingkan wanita berusia 40-49 dengan wanita di atas usia 50,459 Namun, kanker yang
terdeteksi antara pemutaran memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah (di semua
usia). Oleh karena itu, alasan lain mengapa sulit untuk menunjukkan dampak skrining pada
kelompok usia 40-49 adalah karena kurang dari skrining tahunan, lebih banyak kanker terdeteksi
terlambat (antara skrining). Hal ini pada gilirannya mencerminkan pertumbuhan tumor yang lebih
cepat pada wanita yang lebih muda.460 Karena uji klinis acak telah menskrining wanita yang lebih
muda pada interval 2 tahun atau lebih lama, tidak mengherankan bahwa skrining kurang efektif
untuk tumor yang tumbuh lebih cepat ini. Adalah logis bahwa wanita berusia 40-49 tahun harus
menjalani skrining mamografi tahunan.461.462 Percobaan acak di Inggris skrining mamografi
tahunan dimulai pada usia 40 menunjukkan penurunan 24% dalam kematian kanker payudara pada
wanita yang disaring.463
Ada masalah yang harus diantisipasi dengan skrining mamografi yang luas. Lesi kecil
nonpalpable memiliki kemungkinan kurang dari 5% untuk menjadi ganas, dan secara keseluruhan
hanya sekitar 20-30% spesimen biopsi yang mengandung karsinoma. Sekitar 10% mammogram
membutuhkan evaluasi tambahan. Itu berarti akan ada sejumlah besar biopsi dan mammogram
yang dilakukan (termasuk pengobatan lesi yang tidak relevan secara klinis), yang melibatkan biaya
untuk sistem perawatan kesehatan dan biaya untuk individu dalam hal stres dan kecemasan.
Namun demikian, mamografi adalah senjata paling ampuh yang kita miliki dalam pertempuran
melawan kanker payudara. Mamografi tidak hanya menurunkan angka kematian, tetapi juga
menurunkan morbiditas karena pembedahan yang lebih sedikit diperlukan untuk operasi yang
lebih kecil. Yang paling penting, jumlah prosedur bedah yang tidak perlu dapat diminimalkan
dengan menggabungkan pemeriksaan fisik dan mamografi dengan aspirasi jarum.464 Dengan apa
yang disebut pendekatan tiga (pemeriksaan, mamografi dan mungkin ultrasonografi pada wanita
muda, dan aspirasi jarum), deteksi keganasan dengan setidaknya satu dari tiga tes diagnostik sangat
andal; biopsi terbuka dapat dihindari.465.466.467 Sudah sepantasnya untuk prihatin atas peningkatan
biaya penyaringan tahunan. Namun, analisis peningkatan biaya, dengan mempertimbangkan
kemanjuran yang lebih besar dari menangkap tumor awal membandingkan skrining tahunan

69
dengan dua kali setahun, mengungkapkan bahwa keseluruhan manfaat bermanfaat dan lebih baik
dibandingkan dengan biaya dan manfaat skrining Pap smear untuk kanker serviks.468.469
Ada masalah khusus dengan wanita lanjut usia. Wanita tua cenderung disaring dengan
mamografi, mungkin karena kesalahpahaman pasien dan keyakinan dokter yang salah. Mamografi
mengurangi angka kematian dan hemat biaya di atas usia 65,470 Analisis keputusan terhadap data
yang tersedia memprediksi manfaat utama bagi wanita lanjut usia, dan studi retrospektif
menunjukkan bahwa skrining mamografi pada wanita di atas usia 74 adalah sama bermanfaatnya
seperti pada wanita yang lebih muda.471.472 Wanita yang lebih tua perlu diingatkan bahwa risiko
terus meningkat seiring bertambahnya usia.

2.7.2. Mamografi Digital

Mamografi digital menggantikan layar dan film x-ray dengan sistem deteksi yang
mengubah foton x-ray menjadi muatan listrik yang kemudian dikonversi ke gambar digital.
Metode ini berkinerja lebih baik pada wanita dengan payudara padat, yang menghitung hasil dalam
uji coba acak di mana skrining digital dan film menghasilkan hasil yang sama pada wanita di atas
usia 50 tahun, tetapi mamografi digital lebih unggul pada wanita muda.473.474 Mammografi digital
memiliki beberapa keunggulan penting: akses yang lebih mudah ke gambar, penyimpanan gambar
yang lebih efisien, penggunaan pembacaan dengan bantuan komputer, dan transfer data yang cepat
antara situs klinis. Studi juga menunjukkan tingkat penarikan yang lebih rendah karena kualitas
gambar yang lebih baik dan artefak yang lebih sedikit.

2.7.3. Menambah Ultrasonografi pada Mamografi

Sebuah percobaan prospektif, multisenter, acak dirancang untuk memvalidasi kinerja
skrining USG dalam hubungannya dengan mamografi pada wanita dengan payudara padat dan
berisiko tinggi untuk kanker payudara.475 Penelitian ini dikenal sebagai ACRIN, American College
of Radiology Imaging Network, 6666 percobaan. Setiap pasien menjalani mamografi dan USG
dalam urutan acak. Empat puluh kasus kanker didiagnosis, 12 pada USG saja, 12 pada mamografi
saja, 8 mencurigakan dengan kedua teknik, dan 8 dengan ujian negatif. Menambahkan USG
menghasilkan 4,2 kanker tambahan per 1.000 wanita berisiko tinggi. Tingkat positif palsu untuk
mamografi saja adalah 4,4%, untuk ultrasound saja 8,1%, dan untuk mamografi gabungan plus
ultrasound 10,4%. Dengan demikian, menambahkan ultrasonografi pada skrining mamografi pada

70
wanita berisiko tinggi dengan payudara padat meningkatkan sensitivitas skrining tetapi
meningkatkan tingkat pemeriksaan positif palsu. Kematian kanker payudara bukanlah titik akhir
dalam percobaan ini, tetapi fakta bahwa kanker yang dideteksi dengan ultrasound biasanya
asimptomatik, nodus-negatif, dan tidak terdeteksi oleh mamografi harus menghasilkan
pengurangan mortalitas.
Skrining USG dapat mendeteksi kanker yang tidak terlihat pada mamografi, dan kinerjanya
tidak terpengaruh oleh jaringan payudara yang padat. Menambahkan ultrasound ke program
skrining tampaknya mudah, meskipun dampaknya pada pengurangan mortalitas belum diukur
dalam uji coba besar. Dalam studi pusat tunggal skrining USG yang telah dipublikasikan, kanker
hanya ditemukan oleh USG, dan sebagian besar adalah tumor kecil tahap awal. Sebuah studi
multisenter Italia melaporkan bahwa 29 kanker ditemukan oleh USG pada 6.449 wanita dengan
payudara padat dan mammogram negatif.476 Namun demikian, sebagian besar fasilitas tidak
menawarkan skrining USG karena kurangnya personel yang berkualifikasi dan protokol standar.
Masalah dengan semua metode skrining adalah tingkat positif palsu yang substansial.
Dalam penelitian di Amerika, 91,4% dari temuan USG yang mencurigakan adalah jinak.475 Nilai
prediktif positif untuk USG hanya 8,6%, tetapi nilai untuk mamografi hanya 14,7%. Ingatlah
bahwa USG cenderung menemukan tumor sebelumnya. Pertanyaan krusial adalah berapa banyak
positif palsu yang sepadan dengan diagnosa kanker tambahan. Dalam penelitian di Amerika,
kenaikannya adalah 29% tambahan (jumlah kanker yang terdeteksi hanya dengan USG). Pada
wanita dengan risiko tinggi atau payudara padat, ini tampaknya bermanfaat. Wanita berisiko tinggi
mungkin memiliki ketakutan yang lebih besar untuk mendiagnosis kanker payudara lebih lambat
daripada positif palsu.

2.7.4. Menambah MRI pada Mamografi

MRI adalah teknik yang paling sensitif, tetapi sangat mahal, membutuhkan injeksi kontras
intravena, dan tidak selalu ditoleransi oleh pasien. Ultrasound memiliki keuntungan karena lebih
murah, mudah ditoleransi, dan tersedia secara luas. Dengan demikian, kombinasi USG dan
mamografi tampaknya terbaik untuk wanita dengan risiko sedang. Ultrasonografi memiliki
kelemahan yaitu tidak mendeteksi karsinoma duktal in situ, yang dideteksi oleh mamografi dan
MRI. Menggabungkan MRI dengan mamografi menghasilkan sensitivitas yang sangat tinggi, dan
ini sekarang direkomendasikan untuk wanita yang berisiko sangat tinggi untuk kanker payudara,

71
terutama wanita yang lebih muda.477.478.479 MRI lebih sensitif dalam mendiagnosis karsinoma
duktal payudara di situ.480 Karsinoma duktal in situ adalah prekursor kanker payudara invasif,
dengan perkembangan yang terjadi lebih sering dan lebih cepat dengan lesi in-grade yang lebih
tinggi, dan penyakit invasif selanjutnya adalah tingkat yang lebih tinggi dengan prognosis yang
lebih buruk. Oleh karena itu, diagnosis karsinoma duktus lebih tinggi in situ sangat diinginkan.
Mamografi telah menyebabkan peningkatan diagnosis karsinoma duktal in situ dari 2% kanker
payudara pada 1980 menjadi 20% saat ini. Studi sebelumnya menyimpulkan bahwa MRI tidak
lebih baik dan bahkan lebih buruk daripada mamografi dalam mendiagnosis karsinoma duktal in
situ. Namun, telah dipelajari bahwa kriteria diagnostik berbeda dengan kedua teknik,
menggabungkan tidak hanya morfologi tetapi peningkatan kinetika dengan kontras selama MRI.
MRI mendeteksi lesi tanpa mikrokalsifikasi (kelompok tumor yang berbeda), sedangkan
mamografi mendeteksi kasus karsinoma duktal in situ yang memiliki mikrokalsifikasi yang
disebabkan oleh nekrosis.
Baik mamografi layar film dan mamografi digital memiliki sensitivitas terbatas untuk
mendiagnosis karsinoma duktal in situ (ditentukan oleh ukuran mikrokalsifikasi). Pesan penting
adalah bahwa MRI lebih baik untuk mendeteksi karsinoma duktal tingkat tinggi yang terkait
dengan prognosis yang lebih buruk. Alasan untuk ini adalah kontribusi peningkatan kontras.
Jaringan dengan lesi tingkat tinggi akan memiliki permeabilitas kapiler yang lebih besar dan
peningkatan mikrovaskatur, yang menyebabkan peningkatan kontras yang lebih banyak.
Ketersediaan MRI dalam penyaringan populasi umum saat ini dibatasi oleh jumlah ahli
radiologi yang tidak mencukupi dengan tingkat keahlian yang disyaratkan, tetapi ada peningkatan
jumlah pusat spesialis dengan keahlian dan teknologi untuk melakukan MRI yang akurat.
Penggunaan penuh MRI untuk mendeteksi kanker payudara pada tahap paling awal menunggu
hasil uji coba multicenter besar yang jelas sekarang ditunjukkan.
Ketersediaan MRI dalam penyaringan populasi umum saat ini dibatasi oleh jumlah ahli
radiologi yang tidak mencukupi dengan tingkat keahlian yang disyaratkan, tetapi ada peningkatan
jumlah pusat spesialis dengan keahlian dan teknologi untuk melakukan MRI yang akurat.
Penggunaan penuh MRI untuk mendeteksi kanker payudara pada tahap paling awal menunggu
hasil uji coba multicenter besar yang jelas sekarang ditunjukkan.
Protokol terakhir untuk penggunaan penyaringan terbaik dari tiga modalitas, mamografi,
ultrasonografi, dan MRI, juga akan memerlukan pertimbangan biaya. Total biaya adalah ringkasan

72
kompleks dari teknologi, waktu yang dikonsumsi, peningkatan kecemasan dan ketidaknyamanan
pasien, dan biaya pengujian tambahan karena kesalahan positif. Namun demikian, bukti sekarang
tampaknya cukup untuk membuat keputusan individual dan untuk merekomendasikan lebih dari
satu teknik mamografi untuk pasien berisiko tinggi (didefinisikan sebagai kombinasi faktor yang
menghasilkan peningkatan risiko tiga kali lipat), terutama pada wanita dengan payudara padat.
Sejauh ini, lebih dari 90% kanker yang terdeteksi hanya dengan USG terjadi pada wanita dengan
payudara padat. Setiap wanita harus dianggap berisiko. Profesional perawatan kesehatan yang
berinteraksi dengan wanita memiliki kesempatan untuk memulai program agresif perawatan
kesehatan preventif. Pencegah utama terhadap penggunaan skrining pasien adalah tidak adanya
rekomendasi dokter yang kuat. Kami mendesak Anda untuk mengikuti panduan ini:

2.7.5. Skrining Kanker Payudara

• Wanita usia 25-39 harus ditawari pemeriksaan payudara klinis setiap 1-3 tahun, dan wanita
berusia 40 tahun ke atas harus ditawari pemeriksaan payudara klinis setiap tahun.
• Wanita dengan kerabat tingkat pertama dengan kanker payudara premenopause harus
memulai mamografi tahunan 5 tahun sebelum usia kerabat ketika didiagnosis.
• Mamografi tahunan harus dilakukan pada semua wanita di atas usia 39.
• Mamografi digital lebih disukai untuk wanita dengan payudara padat.
• Dianjurkan untuk menambahkan ultrasonografi ke mamografi untuk pengguna hormon
yang mengembangkan payudara padat dan kepadatan yang bertahan meskipun dalam
waktu singkat tanpa terapi hormon.
• MRI harus ditambahkan ke mamografi untuk wanita yang berisiko sangat tinggi untuk
kanker payudara (didefinisikan sebagai kombinasi faktor yang menghasilkan peningkatan
risiko tiga kali lipat), terutama wanita yang lebih muda. Untuk seorang individu yang
teridentifikasi berisiko tinggi, terutama wanita dengan mutasi yang diwariskan,
pemeriksaan payudara klinis direkomendasikan setiap 6 bulan dan mamografi tahunan dan
MRI dimulai pada usia 25 tahun. Evaluasi klinis setiap 6 bulan sesuai karena tumor terkait
BRCA1 telah diperlihatkan menjadi tumor yang tumbuh lebih cepat. Dukungan harus
diberikan bagi para wanita yang memilih mastektomi profilaksis. Salpingo-ooforektomi
pengurangan risiko direkomendasikan pada usia 35 atau ketika melahirkan lengkap dari
pasien yang membawa mutasi BRCA1, dan pada usia 40 tahun pada pembawa BRCA2.

73