Ulasan

Satu tahun di review 2016: sindrom Sjögren

F. Ferro 1, R. Vagelli 1, C. Bruni 2, G. Cafaro 3, E. Marcucci 3, E. Bartoloni 3, C. Baldini 1

1 Departemen Reaumatologi,
Departemen Kedokteran dan Eksperimen Medis, Universitas Pisa, Italia;
2 Departemen Reaumatologi, Departemen Kedokteran dan Eksperimen Medis , Universitas
Florence, Italia;
3 Departemen Reaumatologi, Universitas Perugia, Italia.
Francesco Ferro, MD * Roberta Vagelli, MD * Cosimo Bruni, MD Giacomo Cafaro, MD
Elisa Marcucci, MD Elena Bartoloni, MD Chiara Baldini, MD
* Para penulis ini memberikan kontribusi sama untuk makalah ini.
Silahkan alamat korespondensi: Chiara Baldini, MD, Reumatologi Unit, University of
Pisa, via Roma 67, 56126 Pisa, Italia.
E-mail: chiara.baldini74@gmail.com Diterima dan diterima pada tanggal 22 Februari
2016.
Clin Exp Rheumatol 2016; 34: 161-171. © Copyright Clinical and Experimental
Rheumatology 2016.
Kata kunci: Sjögren syndrome, patogenesis, limfoma, ultrasonografi, biomarker

Bersaing kepentingan: tidak diumumkan.

ABSTRAK
Sindrom Sjögren (SS) adalah sebuah penyakit heterogen kompleks yang dicirikan oleh
spektrum klinis yang luas dari klinis dan sero-logis, termasuk Lymfoma Hodgkin (NHL).
Tahun lalu, 2015, adalah tahun yang menarik untuk penelitian SS dengan wawasan baru
ke patogenesis penyakit, aspek klinis dan hasil jangka panjang. Selain itu, penggunaan
terapi biologis dimana SS berkembang pesat, dengan bukti baru yang muncul mengenai
target terapi yang potensial. Pada artikel ini, kami akan memberikan gambaran tentang
literatur baru pada patogenesis, gambaran klinis dan penatalaksanaan dari SS.

Pengantar
Sindrom Sjögren (SS) adalah sebuah penyakit heterogen yang kompleks dicirikan dengan
spektrum klinis yang luas dari klinis dan sero-logis, termasuk Lymphoma Hodgkin (NHL). 2015 adalah
tahun yang menarik untuk penelitian SS. Kriteria klasifikasi baru untuk SS bergerak menuju penerimaan
oleh kedua ACR dan EULAR, wawasan baru tentang penyakit patologi penyakit akan keluar, terutama
pada lymphomagenesis. Hasil awal dari “Big Data Sjögren Project” telah dipresentasikan di beberapa
pertemuan internasional yang memuat gambar “high-definition” gambar SS primer di diagnosis oleh
merg- ing internasional basis data SS. Dalam penelitan ini, terapi potensial untuk menentukan arah atau
kondisi yang diakui dalam patalogi SS telah diperkenalkan dalam treat-ment dan hasil awal telah
diterbitkan di tahun itu. Pada artikel ini, setelah artikel sebelumnya tentang “satu tahun dalam ulasan”
pembacaan kumpulkan (1), kami akan memberikan gambaran dari literatur terbaru pada pathogen.

Distribusi epidemiolog penyakit autoimun sistemik variabel dalam populasi global, dalam hal
prevalensi penyakit tertentu, rasio M / F, keterlibatan organ dan tingkat keparahan penyakit. Kelompok
internasional Penelitian yang dipimpin oleh Ramos Casals, menggunakan terbesar mesin pencari web
(Google), memiliki kumpulkan putaran dan banyaknya getaran dianalisis semua item relat- ed untuk “penyakit
autoimun sistemik”; di antara 394,827 yang dipilih, membenarkan bahwa SS merupakan salah satu
penyakit autoimun yang paling umum dalam sistem kekebalan tubuh, dengan rasiolebih besar M / F (01:10)
(2).

161
Tingkat insiden dan prevalensi sindrom primer Sjögren (PSS) bervariasi menurut penelitian desain dan wilayah
geografis. Sebuah metaanalisis dari penelitian yang diterbitkan antara tahun 1993 dan 2013 dievaluasi
tingkat SS kejadian (IR) dan angka prevalensi (PR). Enam studi yang di evaluasi IR melaporka data
heterogenik dan menyediakan sebuah perkiraan dari 6,92 kasus per 100.000 orang dengan rasio IR antara
wanita dan pria dari 9,29. Sebuah geografik geogenik diamati antara berbagai penelitian, dengan
sebuah IR yang lebih tinggi di antaranya yang dilakukan di Asia (6,57 per 100.000 orang-tahun)
dibandingkan dengan yang dilakukan di Eropa (IR antara 3,9 dan 5,3 per 100.000 orang-tahun) dan
US (3,9 per 100.000 orang-tahun). Di sisi lain, data PR didasarkan pada metaanalisis dari delapan
belas studi. PR dikumpulkan adalah 60,82 kasus per 100.000 penduduk, meskipun dengan
genetic heterogen besar karena untuk belajar desain (pooled PR dari 43,03 mempertimbangkan
hanya studi population) dan wilayah geografis (71,22 dalam studi yang dilakukan di Eropa,
44,85 pada mereka tampil di Asia dan 170 di satu-satunya studi yang dilakukan di Amerika
Selatan). PR ratio perempuan/laki-laki adalah 10,72, yang tampaknya lebih tingi dari rasio IR.
Analisis dilakukan setelah stratifikasi studi menegaskan besarnya pengaruh klasifikasi
pada hasil meta analisis ini juga menegaskan kejadian puncak PSS pada wanita berusia
antara 55 dan 65 tahun.

Wawasan baru ke dalam patogenesis SS

Kedua faktor genetik dan non-genetik yang terlibat dalam kerentanan penyakit dan
inisiasi dari proses penyakit, yang mengarah ke disregulasi sel epitel dan respon
autoimun dan memiliki peran dalam perkembangan penyakit. Sejumlah daerah yang
berbeda dari genom, baik di dalam maupun di luar kompleks histokompatibilitas utama
(HLA), telah terlibat SS. Di luar genetika, perubahan epigenetik, khususnya yang terkait
untuk metilasi DNA, telah terbukti memainkan peran kunci dalam genesis patogenesis
dari SS.

Miceli-Richard et al. ( 8) melakukan penelitian DNA metilasi genome-wide dalam sel

CD4 + T darah dan di CD19 darah + T-sel pasien dengan SS dan menunjukkan bahwa
perubahan metilasi terutama hadir dalam sel B dibandingkan dengan sel T. Selain itu,
disregulasi metilasi melibatkan beberapa jalur tertentu yang memainkan peran kunci
dalam patogenesis penyakit, termasuk gen diatur Interferon, terutama pada pasien
seropositif. kontribusi lain yang menarik, selama beberapa bulan terakhir datang dari
Markeljevic et al. ( 9) yang pertama dilaporkan hubungan antara tingkat serotonin
trombosit yang rendah pada pasien dengan SS dan polimorfisme pada gen serotonin
trans- porter (5-HTT), menunjukkan bahwa varian gen 5-HTT (khususnya kehadiran
HTTVNRTin2 SS genotipe) secara signifikan memberikan kontribusi penurunan kadar
serotonin trombosit pada pasien ini.

Mengenai wawasan baru ke dalam peristiwa terkait kekebalan tubuh bawaan yang
terlibat dalam patogenesis SS, semakin banyak bukti selama dekade terakhir menunjuk
pada peran yang signifikan dari Interferon (IFN) sistem dalam menentukan proses
penyakit. aula et al. ( 10) khususnya pola yang berbeda dari aktivitas IFN di kelenjar
ludah labial dari kohort besar pasien PSS. Diregulasi aktivitas IFN dikaitkan dengan
ditandai penyakit fenotipe lebih parah oleh disfungsi saliva, kekeringan mata, skor fokus
yang lebih tinggi, leukopenia, antibodi SSA, antibodi antinuklear tinggi (ANA) titer dan
hypergammaglobulinaemia.Yang menarik, kedua skor fokus dan
hypergammaglobulinaemia adalah prediktor paling signifikan dari aktivitas IFN tinggi.
Lebih jauh, mereka dikelompokkan pasien dengan aktivitas IFN tinggi ke 3 dominan
kelompok jalur IFN: tipe I-dominan, tipe II-dominan dan campuran jenis kegiatan I-II
IFN.

Mereka tidak menemukan gambaran klinis yang berbeda antara pola IFN berbeda kecuali

162
untuk skor fokus, yang tertinggi di tipe-II dominan kelompok pasien. temuan tersebut
mencerminkan kebutuhan untuk mendefinisikan aktivitas jalur radang di jaringan target
penyakit yang relevan untuk stratifikasi pasien PSS dan pilih IFN-menargetkan terapi
sesuai dengan jalur tertentu. Mengenai tipe I dan II IFN tanda tangan di PSS
patogenesis, Nezos et al. ( 11) dievaluasi peran mereka dalam induksi SS fenotip klinis,
termasuk pengembangan limfona. Over-ekspresi dari kedua tipe I dan tipe II interferon
gen diinduksi diamati dalam darah periferal dan jaringan kelenjar ludah minor pasien
PSS, dengan nance yang umum dari tipe I IFN tanda tangan dalam darah periferal dan
tanda tangan tipe II IFN dalam jaringan kelenjar liur minor.

Tambahan-sekutu, di ludah minor kelenjar jaringan PSS dengan limfoma, sebuah IFNα
lebih rendah tetapi IFNγ yang lebih tinggi dan tipe II IFN gen yang dapat di induksi
dibandingkan dengan pasien PSS tanpa limfoma dan kontrol yang sehat diamati,
menunjukkan peran rasio IFNγ / IFNα di ludah biopsi kelenjar sebagai biomarker ical
histopatholog- baru untuk prediksi dalam pengembangan in situ limfoma. et al. ( 12)
meneliti IRF8 sebagai represor. Ini bisa menjelaskan, setidaknya sebagian, peningkatan tingkat BAFF
pada pasien dengan SLE dan PSS (21). Akhirnya, aktivasi sel B autoreaktif khusus untuk SSA-antigen
dalam kelenjar ludah pasien PSS mungkin juga dipupuk oleh migrasi gangguan (iNKT) sel invarian
NKT ke situs meradang (22).

Data tambahan pada distribusi sel sistem kekebalan tubuh pada pasien dengan PSS dapat diperoleh
dari bekerja dengan Szabo et al. yang difokuskan analisis mereka pada T sel folikel helper (TFH)
dan sel B. sel B naïf tampaknya akan meningkat pada PB PSS sebagai konsekuensi yang mungkin
dari gangguan B sel toleransi pos pemeriksaan. tingkat sel memori B malah berkurang
dibandingkan dengan kontrol yang sehat (HC). Ini dapat dijelaskan oleh peningkatan jumlah sel
memori B beralih menjadi sel plasma. Semakin banyak data yang diterbitkan tentang sel TFH, peran
penting mereka dalam PSS menjadi semakin lebih jelas. Mereka sangat penting untuk pematangan sel B
dan produksi Ig. sel TFH tampaknya meningkat pada pasien seropositif dan pada subyek dengan
manifestasi extraglandular dan konsentrasi mereka berkorelasi dengan kadar serum IgG dan faktor
reumatoid (RF). Data ini tampaknya untuk mengkonfirmasi ketat kerjasama antara sel TFH dan sel B
di SS (23, 24). Peningkatan jumlah sel B naif pada pasien PSS juga ditunjukkan oleh Karlsen. Selanjutnya
penulis menganalisis ekspresi Toll-like reseptor ulang (TLR) -7 dan -9 di sel B dari pasien PSS dan
gagal menunjukkan peningkatan tingkat ekspresi, meskipun TLR-7 merupakan -9 kegiatan dapat
benar-benar meningkat di pasien PSS tanpa up-regulasi dari reseptor.

Data-data ini berbeda dengan studi sebelumnya yang di publikasikan (25). Liu et al.
Menunjukan bahwa sel Tfh relatif lebih banyak pada PB pasien PSS dan frekuensinya
berkorelasi dengan ESSDAI dan dengan tingkat serum antibodi anti-La/ ssb. Jumlah sel-sel
ini secara efektif dikurangi dengan kultur sel monuklear darah perifier (PBMCs) dari PSS
dengan sel punca messenchymal tali pusat manusia (hUCMSs), mungkin melalui pengaturan
regulasi indoleamin dioksigenase(IDO) dan IL-10 (26).

Sel-sel Th17 merupakan subtipe sel T baru-baru ini menarik lebih banyak minat dan peran
mereka dalam pengembangan PSS dan penyakit inflamasi lainnya mapan (27). Lin et al. menunjukkan
bahwa IL-17 KO tikus tidak berkembang SS eksperimental setelah imunisasi dengan protein SG
dibandingkan ke Wild Type tikus, sedangkan perpindahan sel Th17 mampu menginduksi
sialoadenitis dan mengurangi aliran saliva. Data ini mengkonfirmasi peran netral-abad sel
Th17 sebagai inisiator dari proses inflamasi di SS (28).

Selanjutnya, Pertovaara et al. Telah menyelidiki aktivasi berbagai transducer sinyal dan aktivator
transkipsi (STAT) protein dalam PBMC pasien dengan PSS dan membandingkan data tersebut
dengan HC. STAT protein memiliki peran dalam transduksi sinyal diinduksi oleh beberapa rangsangan,

163
termasuk radang. Hal ini menunjukkan bahwa STAT-5 konstitutif diaktifkan ( yaitu fosfat
phorylated) dalam sel PB T, sel B dan monosit dari pasien dengan PSS dan tingkat yang berkorelasi
dengan serum IgG dan antibodi anti-La / SSB, tetapi juga - dalam sel + T CD4 - dengan IFNγ, IL-4
dan tu- mour necrosis factor (TNF) tingkat -α. Sebuah korelasi ditunjukkan antara STAT-5 aktivasi
dan entitas dari respon inflamasi tapi tidak dengan gejala sicca (29).
Wawasan baru ke dalam fitur klinis SS
SS primer umumnya dianggap penyakit jinak, terutama ditandai dengan keterlibatan kelenjar. Pada
tahun lalu kepentingan yang lebih besar telah muncul dalam mortalitas, morbiditas, risiko
kardiovaskular dan rawat inap terutama pada subkelompok pasien dengan penyakit yang sangat aktif
dan atau keterlibatan sistemik. Selain itu, heterogenitas penyakit telah ditekankan, menyoroti
kebutuhan penting dari identifikasi awal dari kedua manifestasi dan extraglandular kelenjar penyakit.
Dari perspektif ini, dalam rangka Lebih baik diambil ciri heterogenitas dan tingkat keparahan
manifestasi klinis SS dalam subkelompok pasien yang berbeda dan untuk memudahkan pengakuan
awal manifestasi sistemik penyakit di kelompok Studi Internasional, SS-EULAR satgas, baru-baru ini
menerbitkan sebuah review sistematik-literatur menjelajahi prevalensi dan presentasi dari sendi,
kulit, paru-paru dan keterlibatan ginjal pada SS (31). Selain itu, Colafrancesco et al. keterlibatan
otot dicirikan dalam proses SS. Menganalisis dalam studi pusat multi kohort 1320 pasien, ditemukan
bahwa 1,3% dari populasi dipelajari menunjukkan kelemahan otot, dalam asosiasi, sebagian kecil
dengan mialgia, perubahan dari myonecrosis (CPK) tingkat serum dan di elektromiografi.

Menarik histopatologi korelasi dilakukan pada 13/17 pasien bergejala: 5/13 memiliki biopsi
kompatibel dengan myositis (PM-seperti) dan 1/13 kompatibel dengan tubuh inklusi miositis- suka
(IBM). Jadi sepertinya bahwa di cas- langka es dari myositis terkait dengan SS, dengan CPK dan
kelainan EMG, biopsi otot dan pemeriksaan histologi adalah wajib, agar tidak mengabaikan sindrom
tumpang tindih pm nyata, misinter- preted keterlibatan sebagai extraglandular dari SS ( 32). Selain
itu, Quartuccio et al. ( 33) de- jelaskan dua bentuk vaskulitis kulit di SS: purpura
cryoglobulinaemic (CV) dan hypergammaglobulinaemica purpura (HGV), menganalisis
kemungkinan korelasi dengan klinis dan serologis bagian-bagian spesifik dari pasien SS. Lebih 652
pasien, kelompok vaskulitis kulit dengan HGV (40/652) ditandai dengan insiden yang lebih tinggi
dari RF seropositif, leukopenia, MGUS dan anti-Ro / SSA; kelompok dengan CV bukan ditandai
dengan MGUS, hypocom- plementaemia C4, SSB dan neuropati perifer. risiko limfoproliferatif
antara dua sub kelompok dan SS populasi umum lebih tinggi hanya pada pasien dengan CV,
membenarkan bahwa kehadiran cryoglobulins harus dianggap sebagai faktor prognostik negatif,
khususnya sehubungan risiko liferative lymphopro-, tidak seperti HGV tersebut. Akhirnya, sebuah
studiterbaru yang dilakukan oleh Atisha-Fregoso et al menganalisis penyebab utama rawat
inap dari
170 pasien dengan SS direkrut 2000-2013 mengakui penyebab sebagai terkemuka aktivitas penyakit
rawat inap dan kejujuran se dan infeksi; subset dari pasien dengan risiko yang lebih tinggi untuk rawat
inap yan mereka dengan keterlibatan extraglandular dan kerusakan organ yang parah.

Mengenai risiko kardiovaskular pada SS, teresting in, dan sebagian tak terduga, hasil muncul dari studi
tentang kelompok studi Italia di SS oleh Bartoloni Bocci et al. ( 35); penulis menganalisis 1.343
pasien menunjukkan insiden yang lebih tinggi signifikan dari serebrovaskular (stroke yang ischae- mic)
dan kejadian kardiovaskular (serangan jantung) dibandingkan dengan kontrol sehat, hanya sebagian
terkait dengan prevalensi yang lebih tinggi hipertensi dan cholesterolaemia hiper.

Data ini dikonfirmasi dalam analisis meta yang diterbitkan Singh et al. ( 36) termasuk sekitar 7888
pasien dengan SS, dari 10 studi yang berbeda. Tingkat kematian mengakibatkan lebih tinggi di SS
daripada kelompok kontrol yang sehat; penulis dikaitkan data ini untuk tiga penyebab utama:
peristiwa kardiovaskular, infeksi dan gangguan limfoproliferatif ganas. Yang menarik, korelasi yang
signifikan secara statistik menghasilkan antara peningkatan risiko mortalitas dan sudah dikenal

164
indeks aktivitas penyakit dan evolusi limfoproliferatif seperti pembengkakan kelenjar, keterlibatan
extraglandular, hypocomplementaemia dan krioglobulinemia. Risiko tromboembolism vena di SS
juga disorot (37).

Selain keparahan penyakit, banyak penelitian yang dilakukan pada tahun 2015 telah berusaha untuk
mengevaluasi dampak penyakit pada kualitas hidup (39) dan Choi et al. ( 40) berfokus pada kelelahan dan
nyeri pada pasien dengan SS. Dalam kertas pertama penulis investigasi gated peran profil psikologis
300 pasien dengan SS dalam pengembangan gejala yang berkaitan dengan asthenia, sering tidak
proporsional dengan kerusakan dan aktivitas penyakit. Penyelenggara kuesioner yang dirancang untuk
mempelajari profil tertentu, penulis mengidentifikasi empat kelompok pisipatologis pasien: fungsional,
disfungsional, alexithymia dan nasib sendiri yang cukup; hasilnya menunjukkan insiden yang lebih tinggi
kelelahan di alexithymia dan disfungsional cluster dan kurang dalam kelompok fungsional dan mandiri,
indikasi bagaimana yang tepat pendidikan dan pendekatan perilaku dapat berguna dalam bagian ini
dari pasien. Studi kedua dikonfirmasi di 106 pasien asosiai antara kelelahan dan insiden yang lebih
tinggi dari gangguan kecemasan, depresi dan tidur serta kelelahan non-spesifik dan gejala nyeri
(seperti malaise, mialgia, arthralgia). Dalam penelitian ketiga, hasil yang sama yang ob- tained oleh
Choi et al. ( 40) yang menganalisis hubungan antara fibromyalgia (FM) dan aktivitas / kerusakan di
SS dalam kelompok 100 pasien dengan SS, menunjukan bahwa FM dikaitkan dengan ESSPRI
lebih tinggi dan depresi yang lebih berat.

Wawasan baru ke dalam diagnosis SS

SS adalah penyakit heterogen, karakteristik oleh spektrum yang luas dari manifestasi klinis dan serologi.
oleh karena itu, karena kompleksitas dagnosis dari SS tetap menantang. Akhir-akhir ini, di American
College of Rheumatology (ACR) 2015 konferensi tahunan, Caroline Shiboski disajikan kriteria
klasifikasi ACR baru untuk SS, sebagai akibat dari Aliansi Clinical Internasional didukung oleh US National
Institutes of Health (NIH). Kriteria ini sekarang sangat dekat dengan penerimaan oleh kedua ACR dan Liga
Eropa Melawan Rheumatism (EULAR), mungkin mengganti kriteria ACR 2012 yang sementara dan
Amerika-Eropa Konsensus Grup (AEGC) kriteria yang digunakan dalam dekade terakhir dan
dimaksudkan untuk dapat mengidentifikasi pasien SS homogen untuk uji klinis.

Bahkan, konkordansi besar itu melihat antara kriteria AECG baru dan. Kriteria klasifikasi baru,
bagaimanapun, tertimbang setiap item tunggal memberikan tiga poin untuk ludah minor kelenjar biopsi
(MSGB) skor fokus (FS), tiga poin ke positif untuk anti-Ro / SSA antibodi sementara satu titik diberikan
kepada ≤ tes Schirmer 5 mm dalam 5 menit, sebuah pewarnaan mata skor besar atau sama dengan 5 dan
laju aliran saliva (SFR) ≤0,1 ml per menit. Sebuah cut-off.
Di antara item yang termasuk dalam kriteria klasifikasi, MSGB dan serologi masih merupakan
alat kunci untuk identifikasi dari pasien yang terkena SS. Bahkan, penilaian kembali kritis nilai
nostic dan diiagnosadari kedua MSGB dan antibodi anti-Ro / SSA telah dilakukan selama bulan terakhir
(41, 48-52). Ide umum adalah bahwa alat diagnostik tradisional, secara rutin digunakan dalam praktek
klinis juga dapat menawarkan kemungkinan mengakui fenotip yang berbeda dari SS, yang
memungkinkan stratifikasi tic prognos- pasien.

Sebelum dapat melakukan itu, telah dinyatakan dalam dua makalah baru-baru ini diterbitkan, ada
kebutuhan penting untuk standardisasi umum dari prosedur diagnostik. er ikan- et al. ( 53) dan Costa
et al. ( 54) baru-baru ini dirangkum beberapa perangkap tential po- dalam prosedur MSGB dan dalam
tafsiran histopatologi dan mencetak gol dari MSGB sebagai alat nostic diag- untuk SS.

Nelayan et al., lebih khusus, menunjukkan bagaimana standarisasi prosedur persiapan slice masih
diperlukan, menggunakan beberapa tingkat pemotongan dan daerah minimal 4 mm ², mengakui
kehadiran non-dengan spesialisasi sialoadentis kronis cific, kehadiran pusat germinal seperti struktur
dan fibrosis. Dengan meningkatnya jumlah uji klinis yang sebenarnya dan diusulkan dalam SS,

165
penulis Ulasan juga literatur yang mungkin mendukung peran histopatologi sebagai biomarker untuk
stratifikasi dan respon (53). Ketika mempertimbangkan MSGB sebagai instrumen pronostic, skor fokus
interpertasi merupakan isu utama. Baru baru ini kertas retrospektif dievaluasi MSGB dari 794 pasien SS
primer mencetak gol dengan kedua CM dan FS di MSGB, pengujian sociation sebagai- dengan fitur
klinis, instrumental dan laboratorium. Mereka menemukan bahwa FS dikaitkan dengan xerostomia,
saliva kelenjar pembesaran, keterlibatan haematologis, keterlibatan SSP, leukopenia,
hypergammaglobulinaemia, komponen monoklonal, ANA, RF dan antibodi spesifik SS lainnya.

Ketika melakukan biner FS regresi logistik dikaitkan dengan xerostomia, saliva kelenjar pembesaran,
hypoc hypocomplementaemia, hypergammaglobulinaemia, komponen monoklonal dan positif dari
autoantibodi dan bahwa FS≥3 dikaitkan dengan risiko tinggi NH limfoma (50). Selain itu, lada Risse- et al.
( 51, 55) menunjukkan berkurangnya bertahan hidup untuk kelompok pasien dengan FS≥3 ( p =
0,009) dalam analisis kurva Kaplan-Meier dan peningkatan SDM untuk NH lym phoma analisis
regresi hazard proporsional Cox, baik pada analisis univariat dan ketika disesuaikan dengan profil auto
anti bodi dan tingkat Ig. Demikian pula, minat baru di SS se rology sebagai alat yang berharga untuk
nosis diag- penyakit muncul baru-baru ini.

Untuk mengidentifikasi bagian fenotip pasien dengan SS dengan tertentu activ- ity / keparahan
penyakit, Baer et al. ( 52) telah menganalisis sera dari 3297 pasien yang memenuhi kriteria ACR atau
AECG untuk SS. Dari hasil yang diperoleh, pasien Anti-La / SSB + dan Anti-Ro / SSA- yang
ditemukan menjadi sebagian kecil (2%) dari kelompok global dan tidak ada tions klinis atau
laboratorium khusus korelasi yang mampu mendefinisikan himpunan bagian yang berbeda dari
pasien seronegatif. Di antara alat-alat baru untuk penilaian diagnostik dan prognostik pasien dengan SS,
kelenjar ludah ultrasonografi (SGUS) telah diusulkan sebagai teknik yang handal dan berulang,
mengevaluasi antara adanya penyakit terkait karateristik tapi, mungkin, juga evolusi penyakit atas waktu
dan respon terhadap pengobatan.

Dalam sebuah makalah yang baru-baru ini, Cornec et al. ( 56) menunjukkan bahwa menjadi
prosedur yang tergantung operator, pelatihan dan pembentukan spesifik dan formasi untuk membakukan
prosedur SGUS harus dikembangkan. Dalam meta-analisis ini meneliti sifat diagnostik SGUS di 61).
Mengenai kemungkinan menggunakan SGUS untuk memantau guna memaparkan keterlibatan kelenjar
selama tindak lanjut, beberapa kontribusi awal telah dipublikasikan akhir-akhir ini. Cornec et al. menganalisis
perubahan dari garis dasar ludah utama kelenjar ukuran dan ecostructure oleh SGUS per- dibentuk 6 bulan
setelah pengobatan dengan baik Rituximab atau placebo (AIR MATA buatan). Mereka menemukan bahwa
mendatang echo-struc-, dinilai pada skala 0-4 yang sebelumnya diusulkan oleh Cornec et

166
Selain itu, Takagi et al. ( 63) dianalisis 168 pasien dengan SS dan 140 kontrol menemukan bahwa
menggunakan ludah yang berbeda merangsang agen perubahan dalam SFR berkorelasi positif dengan
durasi pengobatan di kedua kelompok, yang berkorelasi negatif dengan skor SGUS dasar pada pasien SS dan
dengan SFR dasar di kelompok kontrol. Kesimpulannya, kemajuan besar telah dibuat untuk diagnosis SS.

Namun, meskipun upaya masyarakat internasional, konsep sebuah di- awal agnosis untuk SS tetap merupakan
masalah terbuka. Dari perspektif ini, dalam studi cocok kasus kontrol, Theander et al. diidentifikasi auto
anti bodi positif untuk satu atau lebih badan auto anti bodi SS terkait [antibodi antinuklear (ANA),
faktor rheumatoid (RF), antiRo60 / SSA, anti-Ro52 / SSA, antiLa / SSB] di 84% dari sera
dikumpulkan hingga 20 tahun sebelum diagnosis penyakit. Ini menegaskan bahwa produksi
autoantibodi mungkin dimulai bertahun-tahun sebelum onset penyakit klinis, tetapi juga bahwa
autoantibodi membawa peningkatan kesempatan mengembangkan penyakit dari waktu ke waktu,
dengan rasio odds tinggi terutama untuk anti-La / SSB (OR 34) dan Ro60 / SSA (OR 30), dan mungkin
memprediksi perjalanan klinis yang lebih parah. Ketika menganalisis juga usia saat diagnosis,
kepositifan pra-diagnostik untuk autoantibodies disebutkan di atas secara signifikan lebih tinggi pada pasien
yang didiagnosis sebelum usia 40 bila dibandingkan dengan mereka yang didiagnosis antara 40-60
tahun atau lebih dari 60 tahun.

Wawasan baru ke dalam pengobatan SS

Untuk saat ini, strategi terapi untuk PSS terutama empiris, tomatic terutama symp- dan tidak ada ness efektif-
terbukti dalam memodifikasi perjalanan penyakit, setidaknya pada tingkat kelenjar. Dalam beberapa tahun
terakhir, minat yang tumbuh sebagai muncul untuk menggunakan obat biologis di SS, termasuk abata-
kecuali bahwa, rituximab dan belimumab, tetapi studi klinis yang dilakukan sejauh tidak bulat dalam
mencapai titik akhir utama dari khasiat.

Bahkan, rituximab (RTX) gagal setidaknya sebagian untuk mencapai titik akhir utama dalam RCT,
bagaimanapun, telah menunjukkan keberhasilan dalam meningkatkan aktivitas penyakit dan gejala tients
pa- di sebagian besar studi open-label sejauh dilakukan. Dari perspektif ini, Meiners et al mengevaluasi
respon retret ment dari 15 pasien, setelah kekambuhan gejala, menjalani dua siklus terapi RTX (setiap kursus
terdiri dari 1000 mg RTX intravena), dengan rata-rata waktu antara infus dari 103 bulan (60 sampai 136). Hasil
yang paling signifikan adalah bahwa penafsiran itu ditoleransi dan perbaik an im- signifikan dari parameter
subjektif dan objektif (ESSDAI, dirangsang seluruh air liur, B-sel, faktor rheumatoid, tingkat IgG, aktivitas
penyakit global yang sabar dan VAS untuk drynes lisan ) diperoleh juga di kursus kedua.

Analog, open-label fase II studi belimumab baru-baru ini dilakukan menyalurkan (72). 30 pasien yang
terdaftar harus hadir komplikasi sistemik, atau durasi penyakit ≤5 tahun atau setidaknya satu biomarker dari
aktivasi sel B. Belimumab muncul secara keseluruhan yang efektif, 60% dari pasien mencapai titik akhir primer
pada 28 minggu, dengan ment improve- di beberapa tanda-tanda klinis tive didominasi objec- (parotis
pembengkakan), aktivitas sistemik dan B-biomarker (tingkat Ig, arthritis faktor titer dan cryoglobulins), sedangkan
perbaikan gejala pasien sangat terbatas, terutama untuk kelelahan dan nyeri VAS skor. Selain itu aliran saliva
dan Tes Schirmer tidak berubah. Hanya satu kasus cal meningitis pneumococ- parah terjadi dan keamanan obat
itu sejalan dengan data dari pasien lupus. terutama untuk kelelahan dan nyeri VAS skor. Selain itu aliran saliva
dan Tes Schirmer tidak berubah. Hanya satu kasus cal meningitis pneumococ- parah terjadi dan keamanan
obat itu sejalan dengan data dari pasien lupus. terutama untuk kelelahan dan nyeri VAS skor. Selain itu aliran
saliva dan Tes Schirmer tidak berubah. Hanya satu kasus cal meningitis pneumococ- parah terjadi dan
keamanan obat itu sejalan dengan data dari pasien lupus.
Perpanjangan 52 minggu penelitian ini untuk 19 pasien dikonfirmasi kemanjuran klinis dan biologis
belimumab: menarik, 3/4 dari pasien yantidak-merespon pada W28 yang melanjutkan studi merespon
pada W52 (73). Data tambahan dari g BELISS penelitian menunjukkan bahwa belimumab dapat di-
perubahan Duce di kelenjar ludah infil- trate, mengurangi sel-sel limfosit, skor Chisholm, BAFF-
mengekspresikan sel-sel dalam fokus dan rasio / T-cell-cell B. Namun demikian, satu-satunya prediktor
respons terhadap pengobatan tampaknya menjadi jumlah yang rendah pembunuh alami (NK) sel baik di dalam
darah perifer dan jaringan saliva (74). Belimumab dapat mengurangi jumlah diungkapkan berlebihan
dari sel CD27- B transisi dan naif (subset char- actered oleh survival BAFF-dependent) dalam darah
perifer pasien PSS, meningkatkan BAFF-reseptor (BAFF-R) ekspresi dalam sel CD27- memori B dan
downregulate tingkat BAFF beredar, bahkan jika itu adalah awal dan sementara pengurangan.

Menyeimbangkan mekanisme interaksi umpan balik antara tingkat BAFF dan BAFF-R, belimumab
mengembalikan perifer homeostasis sel B (75). Karena nilai-nilai BAFF tidak jangka panjang itekan,
pilihan pengobatan dapat menggabungkan terapi menargetkan BAFF dengan sel B penipisan pendekatan
(76). Menjelajahi perbatasan penelitian terbaru, efek menguntungkan dari inhibitor proteasome (PI),
seperti bortezomib (BTZ) dan generasi berikutnya PI, saat ini digunakan dalam pengobatan keganasan
hematologis, yang diamati pada banyak model penyakit autoimun. The proteasomes memiliki peran dalam
beberapa proses seluler , κ B dan tion Regulasi yang transkripsi sitokin pro-inflamasi dan menginduksi
apoptosis sel-sel kekebalan tubuh diaktifkan.

Dalam PSS PI bisa bertindak atas limfosit B, yang kerentanan terhadap respon terapi mungkin
dipengaruhi tidak hanya oleh peningkatan omset protein dan oleh peningkatan aktivitas dari proteasome di
sel-sel ini, melainkan oleh stabilation dari teins pro pro-apoptosis menyebabkan kematian sel. Untuk
alasan yang sama mereka juga bisa bertindak atas cytes T lympho- dan APC, mengubah aktivasi mereka,
ekspresi reseptor permukaan dan penindasan pelepasan sitokin (77). Untuk mendorong penggunaan
ditargetkan bio terapi logis untuk SS, sebuah praisal reap- penting tentang bagaimana merancang RCT
masa depan di SS telah muncul penting. Dari perspektif ini, Oni et al. ( 78) memiliki stud- ied betapa
berbedanya kriteria kelayakan dapat mempengaruhi jumlah potensi pasien kembali cruited.

Dalam tulisan ini, 688 pasien dari Inggris Primer Sjögren Syndrome Registry (UKPSSR) dipilih, mewakili
kehidupan nyata pasien rawat kohort, dan dengan mempertimbangkan kriteria kelayakan dari beberapa
tahun sebelumnya / uji klinis saat , penulis dinilai yang merupakan persentase pasien nyata yang bisa di
dalam uji klinis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 75,2% pasien memenuhi kriteria kelayakan untuk
BELISS (trial dari belimumab); hanya 46,3% dan 41,4% pasien, memenuhi masing-masing AIR MATA
(Toleransi dan Khasiat Rituximab) dan TRIPSS (Remicade) kriteria inklusi, sedangkan ETAP (tocilizumab),
ASAPIII (Abatacept) dan TRACTISS (rituximab) protokol memungkinkan pendaftaran hanya 35% dan
26% dari pasien SS.

Dalam cara yang sama, Devauchelle-Pensec et al. ( 79) mengevaluasi proporsi tients pa- dari MENILAI
kohort (Assess- ment sistemik Tanda dan Evolusi di Syndrome Sjögren), yang akan memenuhi syarat untuk
menyimpulkann RCT itu. Menimbang bahwa dalam uji klinis sebelumnya, kriteria kelayakan termasuk
durasi pendek penyakit, keterlibatan sistemik, skor VAS rata tinggi untuk kekeringan, nyeri, dan kelelahan,
dan bukti hayati aktivitas, penulis teremasuk bahwa hanya kecil proporsi pasien akan telah terdaftar.
Pertanyaan terbuka kedua menganggap titik akhir yang harus diambil dalam rekening untuk uji klinis.
Liga Eropa Melawan Rheu- matism (EULAR) SS Pasien Dilaporkan Index (ESSPRI) dan EULAR SS
Penyakit Activity Index (ESSDAI) telah baru-baru divalidasi (80). Untuk memberikan dukungan
untuk penggunaan ukuran hasil EULAR, telah didemonstrasikan bahwa mereka juga berguna
sebagai alat hasil kesehatan untuk analisis klinis dan ekonomi: menyelidiki hubungan antara indeks
EULAR dan kualitas hidup, telah ditekankan bahwa skor yang lebih tinggi dari ukuran hasil EULAR
berkorelasi dengan status kesehatan yang lebih buruk dan bahwa korelasi ini adalah terkuat untuk ESSPRI
(81). Selain itu, melalui analisis post hoc data dari dua percobaan pada rituximab (AIR MATA
percobaan dan penelitian pusat tunggal Rituximab) dan dari studi multisenter dari Infliximab,
Cornec et al. ( 82) telah menciptakan sebuah indeks komposit mampu mendeteksi terapeutik tanggapan
pada pasien dengan PSS, yang Sjögren Syndrome Responder Index (SSRI). Mereka termasuk baik pa-
tindakan rawat dilaporkan (skor VAS) dan ukuran objektif (tidak distimulasi aliran saliva utuh dan ESR),
menentukan respon SSRI-30 sebagai perbaikan ≥30% dalam setidaknya dua dari lima ukuran hasil yang
dipilih.

SSRI-30 telah terbukti berguna sebagai langkah yang rahasia dan sensitif untuk mengubah, karena yang
signifikan ditingkatkan dengan rituximab dibandingkan dengan plasebo pada salah satu titik waktu di
kedua uji coba, tetapi tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam sidang
Infliximab , mendukung pengamatan klinis yang infliximab tidak efektif. Pada tahap ini penelitian klinis di
bidang terapi SS, studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih mengidentifikasi perawatan di targetkan untuk
pasien-pasien tertentu dan titik akhir komposit mampu menangkap lebih tepat pasien respon klinis.

Kesimpulan
Dalam artikel ini kita telah merevisi literatur terbaru tentang SS patogenesis, gambaran klinis dan serologi dan
perawatan. Secara keseluruhan, kontribusinya baru-baru ini emphased heterogenitas penyakit dan
kompleksitasnya. Ada kebutuhan penting untuk mengidentifikasi jalur patogenetik molekuler yang mendasari
penyakit dan himpunan bagian yang berbeda dalam rangka untuk mengenali target terapi yang potensial baru dan
pilih pasien yang mungkin merespon dan manfaat dari perawatan biologis.