METODE

Desain Penelitian
Uji coba DAWN adalah uji coba multisenter, prospektif, acak, percobaan open-label dengan desain
adaptive–enrichment Bayesian dan blinded assessment of end points. Protokol uji coba ini disetujui oleh
dewan peninjauan kelembagaan di setiap lokasi yang berpartisipasi. Pasien yang terdaftar atau
perwakilan pasien telah memberikan persetujuan tertulis. Uji coba ini dirancang dan dilakukan oleh
komite pengarah, yang terdiri dari peneliti dan ahli statistik akademik independen, bekerja sama dengan
sponsor, Stryker Neurovascular, yang menyediakan dana dan alat trombektomi untuk uji coba dan
melakukan pemantauan peraturan di setiap situs dan pusat data. Naskah-naskah pertama ditulis oleh
penulis pertama dan terakhir, dengan masukan dari semua penulis dan tanpa bantuan penulisan dari
sponsor. Para penulis memiliki akses tidak terbatas ke data. Analisis data dilakukan oleh staf manajemen
data dari Stryker Neurovascular, dengan pengawasan dari ahli statistik independen. Semua penulis
menjamin kelengkapan dan keakuratan data yang dilaporkan dan kesetiaan uji coba terhadap protokol.
Keputusan terkait keselamatan, teknik adaptive–enrichment, dan penghentian uji coba dibuat atas
rekomendasi data independen dan dewan pemantauan keselamatan keselamatan. Informasi tentang
kriteria inklusi dan eksklusi, intervensi, dan penilaian telah dipublikasikan sebelumnya. Protokol uji coba
dan rencana analisis statistik tersedia di NEJM.org.

Pasien
Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam percobaan jika mereka memiliki bukti oklusi arteri
karotis interna intrakranial, segmen pertama dari arteri serebral tengah, atau keduanya pada angiografi
komputer yang dikomputasi (CT) atau angiografi resonansi magnetic (MRI). Selain itu, pasien harus
memiliki ketidakcocokan antara keparahan defisit klinis dan volume infark, yang didefinisikan sesuai
dengan kriteria berikut: Grup A berusia 80 tahun atau lebih, memiliki skor 10 atau lebih tinggi pada Skala
Institut Stroke Kesehatan Nasional (NIHSS; skor berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan defisit yang lebih parah), dan memiliki volume infark kurang dari 21 ml; Grup B berusia
lebih muda dari 80 tahun, memiliki skor 10 atau lebih tinggi pada NIHSS, dan memiliki volume infark
kurang dari 31 ml; dan Grup C berusia lebih muda dari 80 tahun, memiliki skor 20 atau lebih tinggi pada
NIHSS, dan memiliki volume infark 31 hingga kurang dari 51 ml. Volume infark dinilai dengan
menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) atau CT dan diukur dengan penggunaan perangkat
lunak otomatis (RAPID, iSchemaView).

Kriteria inklusi lainnya adalah usia 18 tahun atau lebih, interval antara waktu pasien terakhir diketahui
sehat dan pengacakan dari 6 sampai 24 jam, skor prestroke 0 atau 1 pada skala Rankin yang dimodifikasi
(yang berkisar dari 0 hingga 6, dengan skor 0 yang menunjukkan tidak adanya kecacatan dan skor yang
lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih parah), tidak ada bukti perdarahan intrakranial pada CT
atau MRI, dan tidak ada bukti infark yang melibatkan lebih dari sepertiga wilayah arteri serebral tengah
pada CT atau MRI pada awal. Pasien tidak memenuhi kriteria yang biasa untuk pengobatan dengan
alteplase intravena karena presentasi yang terlambat atau menerima pengobatan dengan alteplase
intravena dan mengalami oklusi terus-menerus dari pembuluh darah pada saat mereka memenuhi
syarat untuk mendaftar dalam percobaan.
Treatment
Pasien secara acak, dalam rasio 1: 1, untuk trombektomi ditambah perawatan medis berstandar
(kelompok trombektomi) atau ke perawatan medis berstandar saja (kelompok kontrol). Pengacakan
dilakukan dengan menggunakan pertengahan, prosedur berbasis web, dengan proses minimalisasi blok
untuk menyeimbangkan dua kelompok percobaan, dan dikelompokkan berdasarkan kriteria
ketidaksesuaian (Grup A, Grup B, atau Grup C), interval antara waktu bahwa pasien terakhir diketahui
sehat dan acak (6 hingga 12 jam atau> 12 hingga 24 jam), dan tempat oklusi (arteri karotis interna
intrakranial atau segmen pertama dari arteri serebri tengah). Uji coba dilakukan di 26 pusat di Amerika
Serikat, Kanada, Eropa, dan Australia; setidaknya 40 prosedur trombektomi mekanik telah dilakukan di
setiap pusat setiap tahun. Pasien yang terdaftar dirawat di unit stroke atau unit perawatan intensif
(ICU). Pasien yang belum menerima alteplase intravena dapat menerima terapi dengan antiplatelet,
yang dapat dimulai dalam 24 jam setelah pengacakan. Perawatan medis standar diberikan sesuai
dengan pedoman setempat (lihat Bagian S6 dalam Lampiran Tambahan). Trombektomi dilakukan
dengan menggunakan perangkat Trevo (Stryker Neurovascular), stent yang bisa diambil sendiri yang
digunakan untuk menghilangkan trombi oklusif dan mengembalikan aliran darah. Terapi reperfusi
penyelamatan dengan perangkat lain atau agen farmakologis tidak diizinkan. Stenting bersamaan dari
arteri karotis interna cervical pada saat trombektomi tidak diizinkan, tetapi angioplasti karotis diizinkan
jika perlu untuk memungkinkan akses intrakranial bagi kateter untuk menggunakan perangkat retriever.

End Points
Untuk titik akhir primer utama, skor pada skala Rankin yang dimodifikasi diperoleh melalui wawancara
pribadi, formal, terstruktur dengan pasien dan perwakilan yang dilakukan oleh penilai bersertifikat lokal
yang tidak menyadari pengobatannya. Untuk 43 pasien yang penilaiannya tidak memungkinkan,
wawancara telepon dengan pasien, perawat, atau keduanya dilakukan. Titik akhir primer pertama
adalah skor rata-rata untuk kecacatan pada skala Rankin modifikasi yang utilitas pada 90 hari. Untuk
menentukan skor utilitas, skor pada skala Rankin yang dimodifikasi ditimbang menurut nilai rata-rata
yang dihitung dari studi yang berpusat pada pasien dan pusat klinik. Bobot berikutnya ditugaskan untuk
skor 0 hingga 6 pada skala Rankin yang dimodifikasi: 10.0, 9.1 , 7.6, 6.5, 3.3, 0, dan 0. Skala Rankin
termodifikasi yang disesuaikan dengan utilitas berkisar dari 0 (kematian) hingga 10 (tidak ada gejala atau
cacat). Titik akhir primer kedua adalah tingkat independensi fungsional (didefinisikan sebagai skor 0, 1,
atau 2 pada skala Rankin yang dimodifikasi) pada 90 hari. Titik akhir ini diubah dari titik akhir sekunder
ke titik akhir primer utama atas permintaan Food and Drug Administration pada 30 bulan setelah
dimulainya penelitian.

Titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya adalah respons terapeutik awal (didefinisikan sebagai
penurunan skor NIHSS ≥10 dari baseline atau skor NIHSS 0 atau 1 pada hari 5, 6, atau 7 rawat inap atau
saat keluar rumah sakit jika terjadi sebelum hari ke 5 ), kematian karena sebab apa pun pada 90 hari,
volume infark yang diputuskan terpusat dan perubahan dari baseline dalam volume infark pada 24 jam,
dan bukti rekanalisasi pembuluh darah yang tersumbat pada CT angiografi atau angiografi resonansi
magnetik pada 24 jam (lihat Bagian S3 dalam Lampiran Tambahan). Pada kelompok trombektomi, titik
akhir sekunder diputuskan berhasil melakukan rekalisasi yang berhasil (berdasarkan temuan angiografi
konvensional post-prosedural), yang didefinisikan sebagai tingkat 2b atau 3 pada trombolisis yang
dimodifikasi dalam skala infark serebral (yang berkisar dari 0 hingga 3, dengan nilai 2b atau 3
menunjukkan reperfusi> 50% dari wilayah yang terkena). Analisis subkelompok yang ditentukan
sebelumnya untuk heterogenitas efek pengobatan telah dilakukan, dengan subkelompok didefinisikan
sesuai dengan kriteria ketidakcocokan (Grup A, Grup B, atau Grup C), interval antara waktu pasien yang
terakhir diketahui baik dan pengacakan (6 sampai 12 jam atau> 12 hingga 24 jam), lokasi oklusi (arteri
karotis interna intrakranial atau segmen pertama dari arteri serebri menengah), jenis kelamin, usia (<80
tahun atau ≥80 tahun), skor NIHSS awal (10 hingga 17 atau> 17), tipe onset stroke (pada serangan,
stroke yang tidak disaksikan, atau stroke yang disaksikan), dan waktu dari pengamatan pertama gejala
hingga pengacakan (0 hingga 6 jam atau> 6 jam). Titik akhir keselamatan utama adalah kematian terkait
stroke pada 90 hari. Titik akhir keselamatan lainnya termasuk deteriorasi neurologis (didefinisikan
sebagai peningkatan skor NIHSS ≥4 poin dalam 5 hari setelah stroke yang tidak dikaitkan dengan
perdarahan intrakranial atau edema serebral) dan pendarahan intrakranial simptomatik (didefinisikan
menurut Studi Koperasi Stroke Akut Eropa) Kriteria III sebagai adanya darah ekstravaskular dalam
kranium kepala yang dikaitkan dengan peningkatan skor NIHSS ≥4 poin atau kematian dan dinilai sebagai
penyebab utama kerusakan neurologis) dalam 24 jam setelah pengacakan. Titik akhir keselamatan,
komplikasi yang berhubungan dengan prosedur, dan efek samping yang serius diputuskan oleh komite
kejadian klinis independen.

Analisis Statistik
Desain uji coba adaptif memungkinkan untuk ukuran sampel mulai dari 150 hingga 500 pasien. Selama
analisis sementara, keputusan untuk menghentikan atau melanjutkan pendaftaran didasarkan pada
perhitungan yang telah ditentukan sebelumnya dari kemungkinan bahwa trombektomi plus perawatan
standar akan lebih unggul daripada perawatan standar saja sehubungan dengan titik akhir primer
pertama. Desain percobaan pengayaan memberi kami fleksibilitas untuk mengidentifikasi apakah
manfaat dari intervensi percobaan terbatas pada subkelompok pasien dengan volume infark yang relatif
kecil. Analisis sementara, yang termasuk pasien dengan data tindak lanjut yang tersedia pada saat
analisis, ditentukan sebelumnya untuk menguji kerugiannya, membaik, dan keberhasilan uji coba.
Analisis primer pertama, yang mengevaluasi probabilitas posterior bahwa trombektomi plus perawatan
standar akan lebih unggul daripada perawatan standar saja sehubungan dengan skor rata-rata untuk
kecacatan pada skala Rankin modifikasi utilitas tertimbang pada 90 hari, dilakukan dengan
menggunakan Bayesian model statistik dengan penyesuaian volume infark pada awalnya. Ambang batas
untuk signifikansi adalah probabilitas posterior satu sisi superioritas setidaknya 0,986, yang meningkat
dari 0,975 untuk memperhitungkan potensi pengayaan dan ukuran sampel akhir yang berbeda. Analisis
primer kedua, yang mengevaluasi probabilitas posterior bahwa trombektomi plus perawatan standar
akan lebih unggul daripada perawatan standar saja sehubungan dengan tingkat independensi fungsional
(skor 0, 1, atau 2 pada skala Rankin yang dimodifikasi) pada 90 hari, dilakukan dengan menggunakan
model statistik yang sama (dengan asumsi distribusi normal) dan dilakukan secara berjenjang.
Percobaan memiliki kekuatan 86% untuk mendeteksi perbedaan yang disesuaikan antara kedua
kelompok perlakuan dalam skor rata-rata pada skala Rankin modifikasi utilitas tertimbang 1,0. Tidak ada
penyesuaian tambahan untuk multiplisitas yang dibuat untuk analisis titik akhir sekunder. Beberapa
imputasi Bayesian digunakan untuk pasien yang memiliki nilai yang hilang untuk analisis primer. Statistik
deskriptif dihitung dengan menggunakan metode observasi terakhir yang dilakukan untuk pasien yang
memiliki nilai yang hilang untuk analisis subkelompok. Pendaftaran dalam percobaan dihentikan pada 31
bulan, karena hasil analisis sementara memenuhi kriteria yang telah ditentukan untuk penghentian
percobaan, yang merupakan probabilitas prediktif keunggulan trombektomi minimal 95% untuk titik
akhir primer pertama. Ini adalah analisis sementara pra-spesifik yang diizinkan berhenti karena alasan
ini, dan didasarkan pada pendaftaran 200 pasien. Karena ambang batas pengayaan belum dilewati,
analisis ini mencakup populasi penuh pasien yang terdaftar dalam uji coba, terlepas dari volume infark.
(Untuk perincian tentang analisis statistik, lihat Bagian S4 dalam Lampiran Tambahan.)

Hasil
Karakteristik Pasien

Dari September 2014 hingga Februari 2017, total 206 pasien terdaftar dalam uji coba; 107 secara acak
ditugaskan untuk kelompok trombektomi dan 99 untuk kelompok kontrol (Gambar. S1 dalam Lampiran
Tambahan). Karakteristik dasar ditunjukkan pada Tabel 1, dan pada Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan.
Pada awal, skor NIHSS rata-rata, yang menunjukkan tingkat keparahan defisit stroke, adalah 17 pada
kedua kelompok perlakuan; volume median infark adalah 7,6 ml pada kelompok trombektomi dan 8,9
ml pada kelompok kontrol. Interval median antara waktu terakhir pasien diketahui sehat dan
pengacakan adalah 12,2 jam pada kelompok trombektomi dan 13,3 jam pada kelompok kontrol.
Karakteristik dasar pada umumnya seimbang antara kedua kelompok, kecuali untuk persentase pasien
dengan riwayat atrial fibrilasi dan persentase yang memiliki gejala stroke pada saat bangun, yang lebih
tinggi pada kelompok trombektomi daripada pada kelompok kontrol, dan persentase pasien yang
menerima alteplase intravena, yang lebih tinggi pada kelompok kontrol daripada pada kelompok
trombektomi. Trombektomi dilakukan pada 105 dari 107 pasien dalam kelompok trombektomi.
Angioplasti karotid Ipsilateral dilakukan pada 3 dari 107 pasien. Pada 11 pasien dalam kelompok
trombektomi (10%), trombektomi dilakukan ketika pasien berada di bawah anestesi umum. Pada 102
dari 105 pasien yang menjalani trombektomi, prosedur dilakukan dengan menggunakan perangkat
Trevo saja; 3 pasien lainnya menjalani pengobatan dengan perangkat reperfusi endovaskular alternatif
setelah pengobatan awal dengan perangkat Trevo gagal, meskipun pendekatan ini tidak diizinkan dalam
protokol.

Efficacy Outcomes (Hasil keuntungan yang didapatkan)

Titik akhir primer pertama dari skor rata-rata untuk cacat pada skala Rankin modifikasi utilitas
tertimbang pada 90 hari adalah 5,5 pada kelompok trombektomi dibandingkan dengan 3,4 pada
kelompok kontrol (perbedaan yang disesuaikan [analisis Bayesian], 2,0 poin; 95% dapat dipercaya
interval, 1,1 hingga 3,0; probabilitas superioritas posterior,> 0,999). Titik akhir primer kedua dari tingkat
independensi fungsional (skor 0, 1, atau 2 pada skala Rankin yang dimodifikasi) pada 90 hari adalah 49%
pada kelompok trombektomi dibandingkan dengan 13% pada kelompok kontrol (perbedaan yang
disesuaikan, 33 poin persentase; interval kredibel 95%, 21 hingga 44; probabilitas superioritas
posterior,> 0,999) (Tabel 2 dan Gambar. 1). Dalam analisis sensitivitas post hoc yang disesuaikan untuk
perbedaan antara kelompok dalam karakteristik awal yang memiliki nilai P kurang dari 0,10, probabilitas
posterior superioritas trombektomi tetap signifikan untuk kedua titik akhir primer utama (lihat Bagian S7
dalam Lampiran Tambahan). Di antara pasien yang menjalani trombektomi, reperfusi langsung dicapai
pada 84% menurut hasil penilaian laboratorium pusat dan 82% menurut hasil evaluasi oleh
intervensionis lokal; interval median antara waktu pasien terakhir diketahui sehat dan reperfusi adalah
13,6 jam (rentang interkuartil, 11,3 hingga 18,0). Rekanalisasi dicapai pada 24 jam pada 77% pasien
dalam kelompok trombektomi dan pada 36% pasien dalam kelompok kontrol. Untuk semua titik akhir
sekunder, perbandingan antara kedua kelompok perlakuan lebih condong ke trombektomi (Tabel 2).
Dalam analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya, tidak ada bukti heterogenitas efek
pengobatan yang terdeteksi (Gbr. 2); ukuran sampel yang relatif kecil membatasi kekuatan beberapa
analisis ini. (Untuk perincian tentang analisis sekunder dan subkelompok, lihat Gambar. S2 hingga S8
dalam Lampiran Tambahan.)

Safety Outcomes
Tingkat titik akhir yang aman dan efek samping yang serius - termasuk kematian akibat stroke pada 90
hari, kematian karena penyebab apa pun pada 90 hari, dan pendarahan intraserebral simtomatik - tidak
berbeda secara signifikan antara kedua kelompok perlakuan (Tabel 3, dan Tabel S2 di Lampiran
Tambahan). Tingkat kerusakan neurologis lebih rendah pada kelompok trombektomi dibandingkan pada
kelompok kontrol (14% vs 26%; perbedaan absolut, percentage12 poin persentase; interval kepercayaan
95%, −23 hingga −1; P = 0,04).
 Table 1. Characteristics of the Patients at Baseline.*

Thrombectomy Group Control Group

Variable (N = 107) (N = 99)

Age — yr 69.4±14.1 70.7±13.2

Age ≥80 yr — no. (%) 25 (23) 29 (29)
Male sex — no. (%) 42 (39) 51 (52)
Atrial fibrillation — no. (%) 43 (40) 24 (24)
Diabetes mellitus — no. (%) 26 (24) 31 (31)
Hypertension — no. (%) 83 (78) 75 (76)
Previous ischemic stroke or transient ischemic attack — no. (%) 12 (11) 11 (11)
NIHSS score†
Median 17 17
Interquartile range 13–21 14–21
10 to 20 — no. (%) 78 (73) 72 (73)
Treatment with intravenous alteplase — no. (%) 5 (5) 13 (13)
Infarct volume — ml
Median 7.6 8.9
Interquartile range 2.0–18.0 3.0–18.1
Type of stroke onset — no. (%)‡
On awakening 67 (63) 47 (47)
Unwitnessed stroke 29 (27) 38 (38)
Witnessed stroke 11 (10) 14 (14)
Occlusion site — no. (%)§
Intracranial internal carotid artery 22 (21) 19 (19)
First segment of middle cerebral artery 83 (78) 77 (78)
Second segment of middle cerebral artery 2 (2) 3 (3)
Interval between time that patient was last known to be well
and randomization — hr
Median 12.2 13.3
Interquartile range 10.2–16.3 9.4–15.8
Range 6.1–23.5 6.5–23.9
Time from first observation of symptoms to randomization — hr
Median 4.8 5.6
Interquartile range 3.6–6.2 3.6–7.8

* Plus–minus values are means ±SD. Percentages may not sum to 100 because of rounding. There were no
significant differences between the two treatment groups with respect to the baseline characteristics, except for a
history of atrial fibrillation (P = 0.01), treatment with intravenous alteplase (P = 0.04), and the onset of stroke on
awakening (P = 0.03).

† Scores on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) range from 0 to 42, with higher scores
indicating a more severe deficit.

‡ A patient with the onset of stroke on awakening had last been known to be well before going to bed and had the
first observation of symptoms on awakening. In a patient with an unwitnessed stroke, the time that the patient
had last been known to be well and the first observation of symptoms were different and the first observation of
symptoms did not occur on awakening. In a patient with a witnessed stroke, the time that the patient had last
been known to be well and the first observation of symptoms were the same; all patients with a witnessed stroke
had a time from first obser- vation of symptoms to randomization of more than 6 hours.

§ Patients who had occlusion of the intracranial internal carotid artery may also have had occlusion of the first
segment of the middle cerebral artery.
 Table 2. Efficacy Outcomes.*

Adjusted

Thrombectomy Control Absolute Difference Posterior

Primary end points Group Group Difference (95% Credible Probability

Score on utility-weighted modified Rankin scale at 90 days§

Outcome 5.5±3.8
(N = 107) 3.4±3.1
(N = 99) 2.1 (1.2–3.1)
(95% CI)† 2.0 (1.1–3.0)
Interval)‡ of>0.999
Superiority
Functional independence at 90 days — no. (%)¶ 52 (49) 13 (13) 36 (24–47) 33 (21–44) >0.999
Risk Ratio

Secondary end points (95% CI) P Value

Early response — no. (%)‖ 51 (48) 19 (19) 29 (16–41) 3 (2–4) <0.001**

Recanalization at 24 hr — no. (%)†† 82 (77) 39 (39) 40 (27–52) 2 (2–4) <0.001**
Change from baseline in infarct volume at 24 hr — ml†† 0.003‡‡
Median 1 13
Interquartile range 0–28 0–42
Infarct volume at 24 hour — ml†† <0.001‡‡
Median 8 22
Interquartile range 0–48 8–68
Grade of 2b or 3 on mTICI scale — no. (%)§§ 90 (84) NA

* Plus–minus values are means ±SD. CI denotes confidence interval, and NA not applicable.

† Absolute differences are reported in percentage points, except for the absolute difference in the score on the utility-weighted modified

Rankin scale, which is reported in points.

‡ Adjusted differences were estimated with the use of a Bayesian general linear model with adjustment for infarct volume at baseline.

§ The utility-weighted modified Rankin scale ranges from 0 (death) to 10 (no symptoms or disability).

¶ Functional independence was defined as a score of 0, 1, or 2 on the modified Rankin scale, which ranges from 0 to 6, with higher
scores indicating more severe disability.

‖ Early response was defined as a decrease in the NIHSS score of 10 points or more from baseline or an NIHSS score of 0 or 1 on day
5, 6, or 7 of hospitalization or at discharge if it occurred before day 5.

** The P value was calculated with the use of Fisher’s exact test.

†† For details on the assessment of this end point, see Section S2 in the Supplementary Appendix.

‡‡ The P value was calculated with the use of the nonparametric Wilcoxon test.

§§ The modified Thrombolysis in Cerebral Infarction (mTICI) scale ranges from 0 to 3, with a grade of 2b or 3 indicating reperfusion of
more than 50% of the affected territory.