Anda di halaman 1dari 1100

KUMPULAN NASKAH

PERTEMUAN ILMIAH NASIONAL KE-17 (PIN XVII)


PAPDI TAHUN 2019

Update in Diagnostic Procedures


and Treatment in Internal Medicine:
Towards Evidence Based Competency

Editor:
Rudy Hidayat, Edy Rizal Wachyudi, Evy Yunihastuti, Andhika Rachman,
Rudi Putranto, Erni Juwita Nelwan, Simon Salim,
Juferdy Kurniawan, Ni Made Hustrini, Dicky Levenus Tahapary,
Hasan Maulahela, Herikurniawan
Kumpulan Naskah
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI
Tahun 2019
Tema
Update in Diagnostic Procedures and Treatment in Internal Medicine:
Towards Evidence Based Competency

Hotel Shangri-La, Surabaya - Jawa Timur


4 - 6 Oktober 2019

Editor
Rudy Hidayat
Edy Rizal Wachyudi
Evy Yunihastuti
Andhika Rachman
Rudi Putranto
Erni Juwita Nelwan
Simon Salim
Juferdy Kurniawan
Ni Made Hustrini
Dicky Levenus Tahapary
Hasan Maulahela
Herikurniawan

Pengurus Besar
Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia
Kumpulan Naskah
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI Tahun 2019
Tema: Update in Diagnostic Procedures and Treatment in Internal Medicine:
Towards Evidence Based Competency
Susunan Panitia
Ketua Panitia : Dr. dr. Eka Ginanjar, SpPD, K-KV, FINASIM, FACP, FICA
Wakil Ketua 1 : Dr. dr. Sukamto Koesnoe, SpPD, K-AI, FINASIM
Wakil Ketua 2 : dr. Hermawan Susanto, SpPD, FINASIM
Sekretaris : - dr. Adityo Susilo, SpPD, K-PTI, FINASIM
- dr. Novira Widajanti, SpPD, K-Ger, FINASIM
Bendahara : dr. Rahmah Safitri Meutia, SpPD, FINASIM
Seksi Ilmiah:
- Dr. dr. Rudy Hidayat, SpPD, K-R, FINASIM (Koordinator)
- dr. Edy Rizal Wachyudi, SpPD, K-Ger, FINASIM
- Dr. dr. Evy Yunihastuti, SpPD, K-AI, FINASIM
- Dr. dr. Andhika Rachman, SpPD, K-HOM, FINASIM
- dr. Rudi Putranto, SpPD, K-Psi, FINASIM, MPH
- dr. Erni Juwita Nelwan, PhD, SpPD, K-PTI, FINASIM, FACP
- dr. Simon Salim, SpPD, K-KV, FINASIM, FACP, FICA, AIFO, M.Kes
- Dr. dr. Juferdy Kurniawan, SpPD, K-GEH, FINASIM
- dr. Ni Made Hustrini, SpPD, K-GH
- dr. Dicky Levenus Tahapary, PhD, SpPD
- dr. Hasan Maulahela, SpPD
- dr. Herikurniawan, SpPD
- Dr. dr. Erwin Astha Triyono, SpPD, K-PTI, FINASIM
- dr. Imam Soewono, SpPD, FINASIM
- dr. Nunuk Mardiana, SpPD, K-GH, FINASIM

Editor: Rudy Hidayat, Edy Rizal Wachyudi, Evy Yunihastuti,


Andhika Rachman, Rudi Putranto, Erni Juwita Nelwan, Simon Salim,
Juferdy Kurniawan, Ni Made Hustrini, Dicky Levenus Tahapary,
Hasan Maulahela, Herikurniawan

Reviewer: Rudy Hidayat

150 x 230 mm

Hak Cipta Dilindungi Undang-undang:


Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini
dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit

Diterbitkan oleh:
Pengurus Besar Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia
Jl. Salemba I No. 22-D, Senen, Jakarta Pusat, Indonesia 10430
KONTRIBUTOR

Agus Siswanto Andri Reza Rahmadi


Divisi Psikosomatik, Divisi Reumatologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr. Sardjito - Fakultas Kedokteran, RSUP Dr. Hasan Sadikin -
Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Fakultas Kedokteran Universitas
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta Padjadjaran, Bandung

Aida Lydia Arifin


Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi - Fakultas Kedokteran
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Universitas Sebelas Maret, Surakarta
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta Arif Mansjoer
Cardiac ICU
Alvina Widhani Pelayanan Jantung Terpadu RSCM
Divisi Alergi dan Imunologi Klinik, Divisi Kardiologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam,
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - RSCM-FKUI, Jakarta
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta Arina Widya Murni
Divisi Psikosomatik,
Ami Ashariati Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Divisi Hematologi Onkologi Medik, RSUP Dr. M. Jamil – Fakultas Kedokteran
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam Universitas Andalas, Padang
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga, Surabaya Arto Yuwono Soeroto
Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis,
Andi Fachruddin Benyamin Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
Divisi Hematologi Onkologi Medik, RSUP Dr. Hasan Sadikin - FK Universitas
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Padjadjaran, Bandung
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo -
Fakultas Kedokteran Universitas Askandar Tjokroprawiro
Hasanuddin, Makassar Surabaya Diabetes and Nutrition Center –
Dr. Soetomo General Academic Hospital,
Andreas Aries Setiawan Faculty of Medicine Airlangga University,
Divisi Kardiologi, Surabaya
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr. Kariadi - Fakultas Kedokteran
Universitas Diponegoro, Semarang

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 iii


Aulia Rizka Chandra Irwanadi Mohani
Divisi Geriatri, Divisi Ginjal Hipertensi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Universitas Airlangga, Surabaya
Jakarta
Cleopas Martin Rumende
Awalia Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis,
Divisi Reumatologi, Departemen/ Departemen Ilmu Penyakit Dalam
SMF Ilmu Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Universitas Airlangga, Surabaya Jakarta

Bagus Putu Putra Suryana David Handojo Muljono


Divisi Reumatologi, Lembaga Biologi Molekuler Eijkman, Jakarta
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Saiful Anwar - Fakultas Kedokteran Deddy Nur Wachid Achadiono
Universitas Brawijaya, Malang Divisi Reumatologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Bogi Pratomo Wibowo RSUP Dr. Sardjito - Fakultas Kedokteran,
Divisi Gastroenterohepatologi, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
RSUD dr. Saiful Anwar - Fakultas Kedokteran
Universitas Brawijaya, Malang Dewa Ayu Putri Sri Masyeni
Divisi Tropik dan Infeksi,
Budi Widodo Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Divisi Gastroentero-Hepatologi, RS Sanjiwani Gianyar -
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran & Ilmu Kesehatan
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran Universitas Warmadewa, Bali
Universitas Airlangga, Surabaya
Dono Antono
Cesarius Singgih Wahono Divisi Kardiologi,
Divisi Reumatologi, Departemen/ Departemen Ilmu Penyakit Dalam
SMF Ilmu Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
RSUD Dr. Saiful Anwar - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Fakultas Kedokteran Jakarta
Universitas Brawijaya, Malang
E. Mudjaddid
Ceva Wicaksono Pitoyo Divisi Psikosomatik dan Paliatif,
Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Jakarta

iv Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Eka Ginanjar Gatot Soegiarto
Divisi Kardiologi, Divisi Alergi dan Imunologi Klinik,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Universitas Airlangga, Surabaya
Jakarta
Gede Kambayana
Eko Adhi Pangarsa Divisi Reumatologi,
Divisi Hematologi dan Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP Sanglah - Fakultas Kedokteran
RSUP Dr. Kariadi - Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar
Universitas Diponegoro, Semarang
Haerani Rasyid
Eko E. Surachmanto Departemen Ilmu Penyakit Dalam -
Divisi Alergi dan Imunologi, Departemen Ilmu Gizi Klinik
Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo -
RSUP Prof. dr. R.D. Kandou - Fakultas Kedokteran Universitas
Fakultas Kedokteran Hasanuddin, Makassar
Universitas Sam Ratulangi, Manado
Hamzah Shatri
Erwin Astha Triyono Divisi Psikosomatik dan Paliatif,
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
RSUD Dr. Soetomo, Fakultas Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Universitas Airlangga, Surabaya Jakarta

Evy Yunihastuti Hasyim Kasim


Divisi Alergi dan Imunologi Klinik, Divisi Ginjal Hipertensi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Universitas Sriwijaya, Palembang
Jakarta
Heni Retnowulan
Faridin HP Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis,
Divisi Reumatologi, Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr Sardjito - Fakultas Kedokteran,
RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo - Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Universitas Hasanuddin, Makassar

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 v


I Wayan Sudhana Jusri Ichwani
Divisi Ginjal Hipertensi, Divisi Geriatri,
Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Sanglah - Fakultas Kedokteran RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana, Denpasar Universitas Airlangga, Surabaya

Idrus Alwi Ketut Suastika


Divisi Kardiologi, Divisi Endokrinologi dan Metabolisme,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - RSUP Sanglah - Fakultas Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Universitas Udayana, Denpasar
Jakarta
Kurnia Fitri Jamil
Iris Rengganis Divisi Penyakit dan Tropik Infeksi,
Divisi Alergi dan Imunologi Klinik, Bagian/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD dr. Zainoel Abidin -
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Banda Aceh
Jakarta
Lita Diah Rahmawati
Irsan Hasan Divisi Reumatologi,
Divisi Hepatobilier, Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Universitas Airlangga, Surabaya
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta Lukman Hakim Makmun
Divisi Kardiologi,
Iswan Abbas Nusi Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Divisi Gastroentero-Hepatologi, RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran Jakarta
Universitas Airlangga, Surabaya
Maimun Syukri
Jongky Hendro Prayitno Divisi Penyakit dan Tropik Infeksi,
Divisi Endokrinologi Metabolik dan Diabetes, Bagian/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam RSUD dr. Zainoel Abidin -
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala,
Universitas Airlangga, Surabaya Banda Aceh

Juferdy Kurniawan Muhammad Begawan Bestari


Divisi Hepatobilier, Divisi Gastroenterohepatologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - RSUP Dr. Hasan Sadikin -
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran,
Jakarta Bandung

vi Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Muhammad Diah Yusuf Novira Widajanti
Divisi Kardiologi, Divisi Geriatri,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUD dr. Zainoel Abidin - RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala, Universitas Airlangga, Surabaya
Banda Aceh
Nunuk Mardiana
M. Syahrir Azizi Divisi Ginjal Hipertensi,
Divisi Kardiologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Universitas Airlangga, Surabaya
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta Paulus Novian Harijanto
Bagian Penyakit Dalam, RSU Bethesda
Nanny NM Soetedjo Tomohon
Divisi Endokrinologi dan Metabolisme,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Pendrik Tandean
RSUP Dr. Hasan Sadikin - Divisi Kardiologi,
Fakultas Kedokteran Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Universitas Padjadjaran, Bandung RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo -
Fakultas Kedokteran
Ni Made Hustrini Universitas Hasanuddin, Makassar
Divisi Ginjal Hipertensi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Poernomo Boedi Setiawan
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Divisi Gastroentero-hepatologi,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Jakarta RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga, Surabaya
Noor Asyiqah Sofia
Divisi Psikosomatik, Prayudi Santoso
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis,
RSUP Dr Sardjito - Fakultas Kedokteran, Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan RSUP Dr. Hasan Sadikin -
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta Fakultas Kedokteran
Universitas Padjadjaran, Bandung
Noto Dwimartutie
Divisi Geriatri, Putut Bayupurnama
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi,
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RSUP Dr Sardjito - Fakultas Kedokteran,
Jakarta Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 vii


Ria Bandiara Rulli Rosandi
Divisi Ginjal Hipertensi, Divisi Endokrin Metabolik dan Diabetes,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP dr. Hasan Sadikin - RSUD Dr. Saiful Anwar - Fakultas Kedokteran
Universitas Brawijaya, Malang
Fakultas Kedokteran
Universitas Padjadjaran, Bandung
RM Suryo Anggoro Kusumo Wibowo
Divisi Reumatologi,
Rino Alvani Gani
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Divisi Hepatobilier,
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Jakarta
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta
Satriawan Abadi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Rizka Humardewayanti Asdie
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo -
Divisi Penyakit Tropik Infeksi,
Fakultas Kedokteran Universitas
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Hasanuddin, Makassar
RSUP Dr Sardjito - Fakultas Kedokteran,
Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Simon Salim
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Divisi Kardiologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Robert Sinto
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Jakarta
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Soebagijo Adi Soelistijo
Jakarta
Divisi Endokrinologi Metabolik dan Diabetes,
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
Rudi Putranto
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Divisi Psikosomatik dan Paliatif,
Universitas Airlangga, Surabaya
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Sri Soenarti
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Divisi Geriatri dan Gerontologi Medik,
Jakarta
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUD dr. Saiful Anwar - Fakultas Kedokteran
Rudy Hidayat
Universitas Brawijaya, Malang
Divisi Reumatologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Sukamto Koesnoe
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Divisi Alergi dan Imunologi Klinik,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Jakarta
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta

viii Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Syamsu Indra Wika Hanida Lubis
Divisi Kardiologi, Divisi Psikosomatik,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran RSUP. H. Adam Malik - Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya, Palembang Universitas Sumatera Utara, Medan

Syifa Mustika Wulyo Rajabto


Divisi Gastroenterohepatologi, Divisi Hematologi Onkologi Medik,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Saiful Anwar - Fakultas Kedokteran RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo -
Universitas Brawijaya, Malang Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta
Taufik Indrajaya
Divisi Kardiologi, Yuanita Asri Langi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Endokrinologi dan Metabolik,
RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran KSM Ilmu Penyakit Dalam
Universitas Sriwijaya, Palembang RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou -
Fakultas Kedokteran
Tjokorda Gde Dalem Pemayun Universitas Sam Ratulangi, Manado
Divisi Endokrinologi,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Yuliasih
RSUP Dr. Kariadi - Fakultas Kedokteran Divisi Reumatologi,
Universitas Diponegoro, Semarang Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Tri Juli Edi Tarigan Universitas Airlangga, Surabaya
Divisi Metabolik Endokrin,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Zen Ahmad
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Divisi Pulmonologi,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Jakarta RSUP dr. Moh. Hoesin - Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya, Palembang
Tuti Parwati Merati
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi, Zulkhair Ali
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Ginjal Hipertensi,
RSUP Sanglah - Fakultas Kedokteran Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Universitas Udayana, Denpasar RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya, Palembang
Ugroseno Yudho Bintoro
Divisi Hematologi Onkologi Medik,
Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga, Surabaya

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 ix


KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum Wr. Wb.

Segala puji dan syukur kepada Allah SWT, yang telah melimpahkan
rahmat dan hidayahNya sehingga kita diberikan kekuatan untuk kembali
melaksanakan Pertemuan Ilmiah Nasional (PIN) PAPDI ke XVII serta kembali
menyelesaikan buku makalah lengkap PIN.

Ilmu kedokteran tidak pernah berhenti berkembang, yang dengan


demikian bagi seorang dokter, profesinya adalah suatu perjalanan mencari
ilmu sepanjang hidup. Oleh sebab itu adalah tugas dari penyelenggaraan
PIN untuk terus-menerus menyajikan perkembangan terbaru dalam bidang
Ilmu Penyakit Dalam baik dari segi keilmuan maupun keterampilan, sehingga
dapat juga terus menerus meningkatkan kemampuan klinis Dokter Spesialis
Penyakit Dalam di Indonesia. Materi ilmiah pada PIN kali ini sebagian besar
merupakan materi yang telah ada pada PIN terdahulu, namun dengan makalah
yang sedapat mungkin berbeda atau menampilkan isi dan penulis yang
berbeda sehingga diharapkan selalu ada tambahan ilmu dan sudut pandang
yang berbeda dibanding PIN sebelumnya. Sebagian kecil lain adalah materi
yang sama sekali baru.

Kami menyadari buku ini akan banyak kekurangan, masukan dari saran
Sejawat akan sangat bermanfaat bagi kami. Kepada para penulis yang telah
meluangkan waktunya memberikan makalah lengkap PIN XVII PAPDI serta
semua pihak yang telah membantu dalam proses pembuatan buku ini, kami
mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

Semoga buku ini dan seluruh materi PIN XVII PAPDI di Surabaya ini
bermanfaat bagi para Sejawat dalam menatalaksana pasien di tempat Sejawat
bekerja, karena pada akhirnya semua upaya kita ini adalah demi pasien yang
telah mempercayakan jiwa dan raganya pada kita. Selamat membaca.

Wassalamu’alaikum Wr. Wb.


Jakarta, Oktober 2019

Tim Editor

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xi


KATA SAMBUTAN
KETUA PANITIA PIN XVII PAPDI

Assalamu’alaikum Wr. Wb.



Segala puji dan syukur kita panjatkan kepada Allah SWT atas izin dan
kehendak-Nya kita dapat bertemu kembali pada Pertemuan Ilmiah Nasional
(PIN) ke XVII PAPDI di Surabaya. Tema yang diangkat pada PIN XVII PAPDI ini
adalah Update in Diagnostic Procedures and Treatment in Internal Medicine:
Towards Evidence Based Competency.

Tujuan utama diselenggarakannya PIN PAPDI adalah membantu


para Internis di seluruh Indonesia untuk meningkatkan keterampilan dan
memperbarui ilmu pengetahuan, khususnya di Bidang Ilmu Penyakit Dalam.
Kami berharap dengan adanya acara PIN PAPDI, para Dokter Spesialis Penyakit
Dalam mampu memperoleh pengetahuan dan keterampilan tambahan dalam
rangka peningkatan pelayanan secara holistik kepada masyarakat. Selain itu,
kita juga bersama-sama mengetahui bahwa beberapa tahun yang akan datang,
kita akan memasuki masa pasar bebas di bidang kesehatan, sehingga para
Internis dituntut untuk selalu melakukan pembaruan terhadap perkembangan
penanganan pasien sehingga pada akhirnya selalu dapat menjadi tuan rumah
untuk pelayanan kesehatan di negaranya sendiri.

Pada kesempatan ini, saya mengucapkan terima kasih kepada para


Pembicara dan seluruh Panitia yang telah berusaha keras mempersiapkan
segala sesuatunya bagi terselenggaranya pelaksanaan PIN ke XVII ini. Khusus
kepada para Penulis Buku Naskah PIN XVII PAPDI serta kepada Tim Editor
saya memberikan penghargaan yang setinggi-tingginya sehingga buku ini
bisa berada di teman Sejawat sekalian. Akhirnya tidak ada gading yang tidak
retak, saya mohon maaf jika ada hal yang kurang tepat dalam penulisan buku
ini. Kami berharap semoga buku ini dapat bermanfaat untuk kita semua.

Wassalamu’alaikum Wr. Wb.


Jakarta, Oktober 2019

Dr. dr. Eka Ginanjar, SpPD, K-KV, FINASIM, FACP, FICA


Ketua Panitia PIN XVII PAPDI

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xiii


KATA SAMBUTAN
KETUA UMUM PB PAPDI
Assalamu’alaikum Wr. Wb.
Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan
hidayah-Nya sehingga kita masih diberikan nikmat sehat dan dapat bertemu
kembali pada Pertemuan Ilmiah Nasional (PIN) XVII PAPDI di Surabaya.
Sebagai seorang profesional, dokter harus senantiasa mengikuti
perkembangan ilmu dan teknologi sehingga dapat memberikan pelayanan
yang terbaik sesuai dengan kemajuan ilmu dan teknologi tersebut. Di bidang
Ilmu Penyakit Dalam, salah satu kegiatan ilmiah dalam skala nasional yang
diselenggarakan PB PAPDI bekerjasama dengan PAPDI cabang setiap tahun
adalah acara Pertemuan Ilmiah Nasional (PIN).
Acara PIN yang terdiri dari kursus dan simposium, dengan jumlah kursus
yang besar meliputi semua keilmuan di bidang ilmu penyakit dalam dan
simposium dengan topik-topik perkembangan ilmu dan teknologi saat ini.
Kami sangat menyadari bahwa pemahaman dan keterampilan tidak diperoleh
dari satu kali mengikuti kursus maupun simposium, namun diperoleh dari
asahan dan tempaan dalam penanganan pasien secara langsung. Selain itu,
dibutuhkan pula kesinambungan seorang dokter untuk senantiasa mengikuti
informasi terkini dan ajang diskusi pada acara pendidikan kedokteran
berkelanjutan
Tak lupa kami sampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada
para Penulis dan Tim Editor yang telah menyelesaikan buku ini serta kepada
semua Panitia atas kerja kerasnya dalam menyelenggarakan acara PIN XVII
PAPDI.
Semoga sejawat sekalian dapat mengambil manfaat yang sebanyak-
banyaknya pada semua acara PIN tahun ini dan buku yang telah kami
terbitkan.
Sampai bertemu pada PIN XVIII PAPDI tahun 2020 di Padang, Sumatera Barat.

Wassalamu’alaikum Wr. Wb.


Jakarta, Oktober 2019

Dr. dr. Sally A. Nasution, SpPD, K-KV, FINASIM, FACP


Ketua Umum PB PAPDI

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xv


DAFTAR ISI
Kata Pengantar Tim Editor........................................................................................................... xi

Kata Sambutan Ketua Panitia PIN XVII PAPDI.............................................................. xiii

Kata Sambutan Ketua Umum PB PAPDI ........................................................................... xv

KULIAH UMUM
Peran Internis dalam Tatalaksana Gagal Jantung
Idrus Alwi................................................................................................................................. 1

SIMPOSIUM

Protein Provision to Improve Patient’s Outcome


Haerani Rasyid....................................................................................................................... 21

Reducing Cardiovascular Risk: Beyond Statin Monotherapy


(The Role of the FDC Ezetimibe – Atorvastatin)
Askandar Tjokroprawiro..................................................................................................... 29

Role of Specific Enteral Nutrition to Improve Health Condition


in Cirrhotic Patients
Rino Alvani Gani.................................................................................................................... 40

The Role of Specific Enteral Nutrition for CKD Predialysis Patients


for Prevent Disease Progression
Ria Bandiara............................................................................................................................ 46

Diagnostic Challenges in Functional Dyspepsia


Putut Bayupurnama............................................................................................................ 54

Integrative Treatment in Functional Dyspepsia


Arina Widya Murni................................................................................................................ 60

Pengelolaan Dislipidemia pada Penderita Prediabetes dan Diabetes


Ketut Suastika........................................................................................................................ 71

Drug Induced Liver Injury: Pathogenesis-Based Treatment Strategies


Irsan Hasan, Monica Raharjo............................................................................................. 80

Targeting HMGB1: Strategy for Antifibrotic Therapy


David Handojo Muliono..................................................................................................... 88

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xvii


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut
Idrus Alwi................................................................................................................................. 104

Kriteria Diagnostik Novel Malnutrisi dan Tindak Lanjut Pasien:


Selain BMI (Body Mass Index)
Poernomo Boedi Setiawan................................................................................................ 119

Antifungal Therapy in Critically Ill Patients:


When, How, What’s the Choice?
Erwin Astha Triyono............................................................................................................. 123

Profilaksis Tromboemboli Vena Penyebab Mortalitas


Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit yang Bisa Dihindari
Wulyo Rajabto........................................................................................................................ 130

Manajemen VTE: Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis


Ami Ashariati.......................................................................................................................... 140

WORKSHOP

Update Diagnosis TB Resistan Obat


Prayudi Santoso.................................................................................................................... 153

Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat


Heni Retnowulan.................................................................................................................. 161

Diagnosis dan Penatalaksanaan Tirotoksikosis (Hipertiroid)


dalam Kehamilan
Yuanita Asri Langi................................................................................................................. 177

Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronik:


Pentingnya Deteksi Dini dan Pencegahan
Hasyim Kasim......................................................................................................................... 188

Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik


Zulkhair Ali.............................................................................................................................. 197

Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)


Juferdy Kurniawan............................................................................................................... 206

Ansietas (Gangguan Cemas)


E. Mudjaddid.......................................................................................................................... 218

xviii Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi
Wika Hanida Lubis................................................................................................................ 226

Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi


Deddy Nur Wachid Achadiono........................................................................................ 236

Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut


Syamsu Indra.......................................................................................................................... 274

Terapi Intervensi pada Sindrom Koroner Akut


Eka Ginanjar............................................................................................................................ 304

Kemoterapi dan Efek Samping


Andi Fachruddin Benyamin, Dimas Bayu..................................................................... 311

Konsep Dasar Ventilasi Mekanik


Arifin......................................................................................................................................... . 317

Peran USG dalam Diagnosis dan Tata Laksana Efusi Pleura


Cleopas Martin Rumende.................................................................................................. 325

Efek Samping dan Pemantauan Keberhasilan Terapi Antiretrovirus


Evy Yunihastuti...................................................................................................................... 339

Pendekatan Diagnosis dan Alur Penatalaksanaan Nodul Tiroid


Tjokorda Gde Dalem Pemanyun..................................................................................... 346

Penatalaksanaan Terkini Differentiated Thyroid Ca (DTC)


Jongky Hendro Prayitno.................................................................................................... 354

Diagnosis Invasif dan Non-Invasif Sirosis Hepatis


Syifa Mustika........................................................................................................................... 364

Pendekatan Komprehensif Pasien Rawat Jalan


dengan Sirosis Hepatis
Rino Alvani Gani.................................................................................................................... 376

Manifestasi Klinis dan Diagnosis


Gastroesofageal Reflux Disease (GERD)
Iswan Abbas Nusi.................................................................................................................. 385

Pendekatan Klinis Praktis Penyakit Glomerular


Aida Lydia................................................................................................................................ 392

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xix


Menjembatani Kondisi Faktual ke Ideal Geriatri Emergensi
di Indonesia
Sri Soenarti.............................................................................................................................. 411

Pendekatan Diagnosis dan Tata Laksana Delirium pada Usia Lanjut


di Instalasi Gawat Darurat
Noto Dwimartutie................................................................................................................ 438

Dasar Terapi Relaksasi pada Gangguan Psikosomatik


Rudi Putranto......................................................................................................................... 454

Terapi Relaksasi Gangguan Psikosomatis


pada Kasus-Kasus Penyakit Kronis:
Fokus pada Latihan Pasrah Diri (LPD)
Agus Siswanto, Deddy Nur Wachid A., Rico Novyanto, Yohana Sahara,
H.A.H. Asdie............................................................................................................................ 459

Diagnosis Osteoporosis
Rudy Hidayat.......................................................................................................................... 470

Tata Laksana Osteoporosis


Andri Reza Rahmadi............................................................................................................ 475

Diagnosis dan Tata Laksana Gout: Rekomendasi di Indonesia


Awalia....................................................................................................................................... 489

Penatalaksanaan Komprehensif Gout


Gede Kambayana................................................................................................................. 499

Transfusi Darah Masif pada Kasus Emergensi


Ugroseno Yudho Bintoro................................................................................................... 507

Enteral and Parenteral Nutrition Concept in Critically Ill


Haerani Rasyid....................................................................................................................... 512

Perubahan Metabolisme dan Terapi Nutrisi pada Pasien Sakit Kritis


Ceva Wicaksono Pitoyo...................................................................................................... 519

Ekokardiologi Dasar: B-mode, M-mode,


dan Evaluasi Vena Kava Inferior
Andreas Arie Setiawan........................................................................................................ 530

Penentuan Rejimen dan Komplikasi CAPD


Ni Made Hustrini................................................................................................................... 537

xx Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Bagaimana Memilih Antikoagulan Antagonis Non-Vitamin K Oral
pada Fibrilasi Atrial
Idrus Alwi................................................................................................................................. 547

Diagnosis dan Terapi Hepatitis B di Indonesia


Bogi Pratomo Wibowo....................................................................................................... 563

Diabetes Melitus and Renal Protection in Clinical Practice


Where Do DPP4I FIT within Today’s Treatment Paradigm for Patients
with Type 2 Diabetes and Renal Impairment?
Chandra Irwanadi Mohani................................................................................................. 579

Gagal Jantung Kronik


Lukman Hakim Makmun.................................................................................................... 594

Tata Laksana Pasca Paparan HIV pada Petugas Kesehatan


Alvina Widhani...................................................................................................................... 601

Pencegahan Penularan Pasca Paparan Hepatitis B dan Hepatitis C


pada Petugas Kesehatan
Muhammad Begawan Bestari, Aditya Herbiyantoro............................................... 605

Tata Laksana Syok Dengue


Dewa Ayu Putri Sri Masyeni.............................................................................................. 611

Pengelolaan Hipertensi dengan Komorbiditas Spesifik


Eka Ginanjar............................................................................................................................ 627

Langkah-Langkah Pemeriksaan USG Muskuloskeletal Lutut


RM Suryo Anggoro Kusumo Wibowo........................................................................... 635

Peran Ultrasound pada Tata Laksana Penyakit Reumatik:


Fokus pada Sendi Lutut
Bagus Putu Putra Suryana................................................................................................. 641

Tata Laksana Inkontinensia Urin pada Pasien Geriatri oleh Internis


Novira Widajanti................................................................................................................... 648

Apa, Mengapa dan Bagaimana: Inisiasi Dini Penggunaan Insulin


dalam Tatalaksana Diabetes Melitus Tipe 2
Rulli Rosandi........................................................................................................................... 659

Intensifikasi Terapi Insulin di Rawat Jalan:


Strategi Langkah Berikutnya untuk Kontrol Glikemik yang Lebih Baik
Tri Juli Edi Tarigan................................................................................................................. 667

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xxi


Prinsip Pencegahan dan Tatalaksana Obesitas pada Orang Dewasa
Nanny N.M. Soetedjo........................................................................................................... 672

Problematika Pemberian Vaksin pada Orang Dewasa


Iris Rengganis, Anshari S. Hasibuan............................................................................... 679

Vaksinasi Influenza pada Orang Dewasa:


Fokus pada Vaksin Kuadrivalen
Eko E. Surachmanto............................................................................................................. 683

Diagnosis dan Evaluasi Klinis Pasien Hipertensi


Maimun Syukri....................................................................................................................... 690

Penatalaksanaan Hipertensi dan Pencegahan Risiko Kardiovaskular


I Wayan Sudhana.................................................................................................................. 701

Pendekatan dan Tata Laksana Nyeri Kasus Paliatif


Hamzah Shatri........................................................................................................................ 716

Manajemen Sesak Nafas pada Pasien Paliatif


Noor Asyiqah Sofia............................................................................................................... 738

Tata Laksana Penyakit Pembuluh Darah Perifer


Muhammad Diah Yusuf...................................................................................................... 744

Tata Laksana Penyakit Pembuluh Darah Perifer


Dono Antono......................................................................................................................... 756

Diagnosis dan Penatalaksanaan Infeksi Oportunistik pada HIV/AIDS


Tuti Parwati Merati............................................................................................................... 768

Dasar Pemasangan Akses Kateter Vena Sentral


Arif Mansjoer.......................................................................................................................... 774

Pemeriksaan CT Scan Thorax


Zen Ahmad, R.A. Linda A.................................................................................................... 781

TORCH Kapan di Terapi?


Rizka Humardewayanti Asdie.......................................................................................... 797

Infeksi TORCH pada Pasien Terinfeksi HIV: Apakah Perlu Diterapi?


Robert Sinto............................................................................................................................ 823

xxii Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Multidimensi
dengan Comprehensive Geriatric Assesment (CGA)
untuk Tata Laksana Kanker pada Geriatri
Aulia Rizka............................................................................................................................... 833

Terapi Kanker Pasien Geriatri


Eko Adhi Pangarsa................................................................................................................ 839

Treadmill Test: Teknik dan Interpretasi


Pendrik Tandean................................................................................................................... 845

Teknik Injeksi Intraartikular Lutut


Lita Diah Rahmawati............................................................................................................ 864

Peran Asam Hyaluronat pada Terapi Osteoartritis


Cesarius Singgih Wahono.................................................................................................. 870

Update Management of Acute Pancreatitis


Budi Widodo, Meridian....................................................................................................... 879

Peran Internis pada Tata Laksana Demensia


Jusri Ichwani........................................................................................................................... 890

Hiponatremia dan Hipernatremia


Nunuk Mardiana................................................................................................................... 907

What Have We Learned From Diabetes CVOT:


Implication to Daily Practice
Soebagijo Adi Soelistijo..................................................................................................... . 918

Diagnosis dan Tata Laksana Alergi Obat dalam Praktek Klinis


Gatot Soegiarto..................................................................................................................... 928

Uji Provokasi Obat dan Penatalaksanaan Perioperatif Pasien


dengan Alergi Obat
Sukamto Koesnoe, Anshari S. Hasibuan....................................................................... 942

Diagnosis Aritmia oleh Internis


Taufik Indrajaya..................................................................................................................... 960

Terapi Komprehensif Aritmia


Simon Salim............................................................................................................................ 969

Diagnosis dan Tata Laksana Malaria Berat


Paulus Novian Harijanto..................................................................................................... 986

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 xxiii


Pengenalan dan Tata Laksana Malaria Knowlesi
Kurnia Fitri Jamil.................................................................................................................... 995

Diagnosis dan Terapi Tuberkulosis pada Keadaan Khusus


Arto Yuwono Soeroto......................................................................................................... 1005

Diagnosis Artritis Reumatoid: Kriteria Klinis dan Laboratoris


Faridin HP, Achmad Fikry F............................................................................................... 1018

Tata Laksana Komprehensif Artritis Reumatoid:


Rekomendasi yang Terbaru
Yuliasih..................................................................................................................................... 1027

Penatalaksanaan Perioperatif pada Populasi Khusus


Satriawan Abadi.................................................................................................................... 1035

USG Doppler Ekstremitas Bawah


Eka Ginanjar, M. Syahrir Azizi, Salwa Badrudin.......................................................... 1049

Ultrasonografi Pembuluh Darah Carotis


M. Syahrir Azizi, Eka Ginanjar, Andarisa Rachman, Salwa Badrudin................... 1059

xxiv Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


KULIAH UMUM
Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung
Idrus Alwi
Divisi Kardiologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Pendahuluan
Gagal jantung (GJ) merupakan suatu sindrom klinis pada sistem
kardiovaskular dengan prevalensi dan insiden yang terus meningkat.1
Tata laksana GJ terus berkembang dengan berbagai uji klinis dalam upaya
menurunkan morbiditas dan mortalitas. Pedoman dari European Society of
Cardiology (ESC) tahun 2016 dan American College of Cardiology - American
Heart Association (ACC-AHA) tahun 2017 telah memasukkan obat baru
angiotensin II receptor blocker neprilysin inhibitor (ARNI) dalam tata laksana
terkini GJ.2, 3 Meskipun terdapat kemajuan yang bermakna pada bidang
farmakologi dan terapi, namun angka kesakitan (morbiditas) dan angka
kematian (mortalitas) pada pasien gagal jantung masih tetap tinggi.2

Adanya komorbiditas mempunyai peran penting dalam tata laksana


gagal jantung (GJ) (Tabel 1) dan dapat mempengaruhi terapi GJ (contohnya
pada beberapa pasien dengan disfungsi ginjal berat, penghambat sistem
renin-angiotensin tidak dapat digunakan). Selain itu, obat-obatan yang
digunakan untuk mengobati komorbiditas dapat menyebabkan perburukan
GJ (contohnya OAINS [obat anti-inflamasi non-steroid] yang diberikan untuk
artritis dan beberapa obat-obatan anti-kanker).

Tata laksana komorbiditas merupakan komponen kunci dalam tata


laksana holistik pasien dengan GJ. Dokter spesialis penyakit dalam (internist)
mempunyai peran penting dalam tata laksana pasien GJ mulai dari faktor
risiko GJ sampai tata laksana GJ lanjut. Selain itu, GJ sering disertai penyakit
komorbid di bidang penyakit dalam sehingga perlu penanganan secara
holistik sesuai dengan konsep penatalaksanaan di bidang penyakit dalam.

Gagal jantung dengan fraksi ejeksi terjaga (GJFET) memiliki prevalensi


komorbiditas yang lebih tinggi dibandingkan dengan gagal jantung dengan
fraksi ejeksi berkurang (GJFEB) dan sebagian besar kondisi komorbiditas
tersebut berpengaruh terhadap progresi sindrom GJ tersebut.4

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 1


Idrus Alwi

Klasifikasi Gagal Jantung Berdasarkan Fraksi Ejeksi


Pada pedoman European Society of Cardiology (ESC) 2016, diajukan
terminologi baru GJ berdasarkan fraksi ejeksi di mana pasien GJ dengan fraksi
ejeksi 40-49% dimasukkan dalam klasifikasi sendiri yaitu GJ fraksi ejeksi
rentang tengah (GJFERT, HFmrEF – heart failure with mid range ejection
fraction) yang merupakan kelompok yang belum banyak diteliti pada berbagai
uji klinis yang akan membuka cakrawala baru penelitian di masa yang akan
datang. Pada tabel 1 dapat dilihat kriteria diagnosis GJ berdasarkan fraksi
ejeksi.

Tabel 1. Klasifikasi Gagal Jantung (modifikasi dari 2)


Tipe GJ GJ-FEB GJ-FERT GJ-FET
Kriteria 1 Klinis Gejala ± tanda a
Gejala ± tanda a
Gejala ± tandaa
2 ECHO FEVK <40% FEVK 40-49% FEVK ≥50%
3 Lab - 1. Peningkatan kadar 1. Peningkatan kadar peptida
peptida natriuretikb; natriuretikb;
ECHO 2. Setidaknya satu 2. Setidaknya satu kriteria
kriteria tambahan tambahan berikut:
berikut: a. Penyakit jantung struktural
a. Penyakit jantung yang relevan (LVH dan/atau
struktural yang LAE).
relevan (LVH dan/ b. Disfungsi diastolik
atau LAE).
b. Disfungsi diastolik
BNP= B-type Natriuretic peptide; GJ: Gagal Jantung; GJ-FERT = Gagal Jantung Fraksi Ejeksi Rentang Tengah;
GJ-FET = Gagal Jantung Fraksi Ejeksi Terjaga; GJ-FEB = Gagal Jantung fraksi Ejeksi Berkurang; LAE = Left atrial
enlargement; FEVK = fraksi ejeksi ventrikel kiri; LVH = Left ventricular hypertrophy; NT-proBNP = N-terminal
pro-B type natriuretic peptide.
a
kemungkinan tidak ditemukan tanda-tanda kegagalan pada stadum awal GJ (terutama pada GJ-FEN) dan
pada pasien yang diberikan diuretic.
b
BNP>35 pg/ml dan/atau NT=proBNP>125 pg/ml.

Tata Laksana Gagal Jantung


Tujuan terapi pasien GJ adalah untuk memperbaiki status klinis pasien,
kapasitas fungsional dan kualitas hidup pasien, mencegah pasien masuk
rawat dan mengurangi angka mortalitas. Obat antagonis neuro-hormonal
[Angiotensin converting enzyme-inhibitor(ACE-I), mineralocorticoid antagonist
(MRA) dan penyekat beta] telah terbukti memperbaiki survival pada pasien
gagal jantung fraksi ejeksi berkurang (GJ-FEB) dan direkomendasikan pada
semua pasien dengan GJ-FEB, kecuali jika ditemukan kontraindikasi atau
tidak dapat ditoleransi.2

2 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

Obat baru (LCZ696) yang menggabungkan ARB (valsartan) dengan


sebuah inhibitor neprilysin (NEP), yaitu sacubitril, baru-baru ini terbukti
lebih efektif dibandingkan dengan ACE-I (enalapril) dalam menurunkan risiko
kematian dan perawatan karena GJ. Oleh karena itu, Sacubitril/valsartan
direkomendasikan sebagai pengganti ACEI pada pasien GJ-FEB ambulatorik
yang tetap simtomatik walaupun telah mendapatkan terapi optimal.2

Angiotensin receptor blocker tidak terbukti dapat mengurangi angka


mortalitas secara konsisten pada pasien GJ-FEB dan penggunaannya
sebaiknya dibatasi pada pasien yang tidak dapat mentolerir ACEI. Ivabradin
dapat mengurangi peningkatan frekuensi denyut nadi yang sering terjadi
pada GJ-FEB dan terbukti dapat memperbaiki outcome. Obat-obatan tersebut
sebaiknya digunakan bersamaan dengan diuretik pada pasien dengan gejala
dan/atau tanda kongesti.2

Gambar 1. Algoritme Terapi Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Rendah yang
Simtomatis.2 Hijau: rekomendasi kelas I, kuning: rekomendasi kelas IIa.
Gambar 1. Algoritme Terapi Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Rendah yang Simtomatis.2
Pertemuan
Hijau: rekomendasi Ilmiah
kelas I, Nasional
kuning:XVII PAPDI - Surabaya
rekomendasi 2019IIa.
kelas 3
Idrus Alwi

Peran Komorbiditas dalam Tata Laksana Gagal Jantung


Tabel 1. Pentingnya Komorbiditas dalam Tata Laksana Pasien Gagal Jantung2
1. Mengganggu proses diagnosis GJ (contohnya PPOK sebagai perancu potensial dari penyebab
dispnu).
2. Memperparah gejala GJ dan lebih jauh menurunkan kualitas hidup.
3. Berkontribusi terhadap beban rawat inap dan mortalitas, merupakan penyebab utama rawat
inap ulang dalam 1 dan 3 bulan.
4. Dapat mempengaruhi tata laksana GJ (contonya penghambat sistem renin-angiotensin
dikontraindikasikan pada beberapa pasien dengan disfungsi ginjal berat atau penyekat beta
dikontraindikasikan pada asma).
5. Basis bukti untuk tata laksana GJ terbatas karena komorbiditas pada umumnya merupakan
kriteria eksklusi dalam penelitian; kurangnya efektivitas dan keamanan intervensi dengan
adanya komorbiditas.
6. Obat yang digunakan untuk menangani komorbiditas dapat menyebabkan perburukan GJ
(contohnya OAINS yang diberikan untuk artritis dan beberapa obat-obatan anti-kanker).
7. Interaksi antara obat-obatan yang digunakan untuk GJ dan yang digunakan untuk
komorbiditas dapat menyebabkan penurunan efektivitas, keamanaan yang lebih buruk dan
peningkatan terjadinya efek samping (contohnya penyekat beta untuk GJFEB dan beta-agonis
pada PPOK dan asma).
GJ = gagal jantung; PPOK = penyakit paru obstruktif kronis; GJFEB = gagal jantung dengan fraksi ejeksi
berkurang; OAINS = obat anti-inflamasi non-steroid

Diabetes
Disglikemia dan diabetes sering dijumpai pada pasien GJ dan diabetes
berhubungan dengan status fungsional dan prognosis yang lebih buruk.
Pada pasien GJFEB, intervensi yang menurunkan morbiditas dan mortalitas
menunjukkan manfaat yang sama pada pasien dengan diabetes atau tanpa
diabetes.5 Penyekat beta memperbaiki outcome serupa, baik pada pasien
dengan atau tanpa diabetes, meskipun penyekat beta yang berbeda dapat
bervariasi dalam efeknya terhadap indeks glikemik.6

Pengaruh kontrol glikemik ketat terhadap risiko kejadian kardiovaskular


pada pasien GJ masih belum jelas.7 Pada pasien GJ yang belum diterapi
untuk diabetes, HbA1c yang lebih tinggi berkaitan dengan risiko kejadian
kardiovaskular yang lebih tinggi,8, 9 namun hal ini tidak terbukti pada pasien
yang telah diberikan terapi diabetes.9

Pada pasien dengan diabetes dan GJ, kontrol glikemik harus


diimplementasikan secara bertahap, dengan pilihan obat-obatan yang telah
menunjukkan keamanan dan efektivitas, seperti metformin. Metformin aman
digunakan pada pasien dengan GJFEB dan harus menjadi pilihan utama terapi

4 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

pasien GJ namun dikontraindikasikan pada pasien dengan kerusakan hati


10, 11

dan ginjal yang berat karena risiko asidosis laktat.

Insulin diperlukan untuk pasien diabetes tipe 1 dan untuk terapi


hiperglikemia simtomatik pada pasien diabetes tipe 2 dan exhaustion sel beta
pankreas. Namun, insulin merupakan hormon penahan natrium yang kuat dan
ketika dikombinasikan dengan penurunan glukosuria, dapat mengeksaserbasi
retensi cairan, menyebabkan perburukan GJ. Derifat sulfonilurea juga
berkaitan dengan peningkatan risiko perburukan GJ dan harus digunakan
dengan hati-hati.

Tiazolidinedion (glitazon) menyebabkan retensi natrium dan air,


serta peningkatan risiko memburuknya gagal jantung dan rawat inap
sehingga tidak direkomendasikan pada pasien dengan GJ.12, 13 Penghambat
dipeptidilpeptidase-4 (DPP4i; gliptin) yang meningkatkan sekresi inkretin
dan meningkatkan pelepasan insulin, serta agonis glucagon-like peptide 1
(GLP-1) yang bertindak sebagai incretin mimetics, meningkatkan indeks
glikemik tetapi tidak mengurangi dan dapat meningkatkan risiko kejadian
kardiovaskular dan memperburuk GJ.5, 14, 15 Tidak ada data mengenai keamanan
gliptin dan analog GLP-1 pada pasien dengan GJ.

Baru-baru ini, empagliflozin, inhibitor sodium-glucose co-transporter


2, mengurangi rawat inap untuk gagal jantung dan mortalitas, tetapi tidak
mengurangi infark miokard atau strok pada pasien diabetes dengan risiko
kardiovaskular tinggi, beberapa di antaranya memiliki GJ.16 Studi lain dengan
obat dari kelompok ini memperkuat hasil yang diperoleh dengan empaglifozin
dianggap sebagai bukti efek kelas inhibitor SGLT2.

Hipertensi
Hipertensi dikaitkan dengan peningkatan risiko terkena gagal jantung;
terapi antihipertensi secara nyata mengurangi kejadian gagal jantung
(dengan pengecualian penyekat α-adrenoceptor, yang kurang efektif
daripada antihipertensi lainnya dalam mencegah gagal jantung).17 Sebuah
studi kohort prospektif mendokumentasikan bahwa dalam populasi dengan
insiden GJ, tekanan darah sistolik awal, tekanan darah diastolik awal dan
tingkat tekanan nadi yang lebih tinggi dikaitkan dengan tingkat efek samping
yang lebih tinggi, yang selanjutnya mendukung pentingnya kontrol tekanan
darah optimal dalam populasi ini.18 Kontrol tekanan darah merupakan elemen
manajemen holistik pasien dengan gagal jantung.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 5


Idrus Alwi

CCB inotropik negatif (yaitu diltiazem dan verapamil) tidak boleh


digunakan untuk mengobati hipertensi pada pasien GJFEB (tetapi diyakini
aman di GJFET), dan moxonidin juga harus dihindari pada pasien dengan
GJFEB, karena meningkatkan mortalitas pada pasien dalam satu uji acak
GJFEB.19 Jika tekanan darah tidak dikontrol dengan ACEI (atau ARB), penyekat
beta, MRA dan diuretik, maka hydralazin dan amlodipin20 [atau felodipin21]
adalah obat penurun tekanan darah tambahan yang telah terbukti aman pada
GJ sistolik. Target tekanan darah yang direkomendasikan dalam pedoman
hipertensi22 berlaku untuk GJ. Hipertensi yang tidak terkontrol pada pasien
GJFEB sangat jarang jika pasien dirawat secara optimal untuk GJ. Sebaliknya,
pengobatan hipertensi adalah masalah penting pada pasien dengan GJFET.
Pada pasien dengan gagal jantung akut, nitrat intravena (atau natrium
nitroprusida) direkomendasikan untuk menurunkan tekanan darah.

Disfungsi Ginjal (termasuk Penyakit Ginjal Kronis, Gangguan Ginjal


Akut, Sindrom Kardio-renal, dan Obstruksi Prostat)
GJ dan PGK sering berlangsung berdampingan, berbagi banyak faktor
risiko (diabetes, hipertensi, hiperlipidemia), dan berinteraksi memperburuk
prognosis.23, 24 PGK umumnya didefinisikan sebagai eGFR < 60 mL/min/1,73
m2 dan/atau adanya albuminuria (tinggi 30 - 300 atau sangat tinggi < 300 mg
albumin/1 g kreatinin urin). Pasien dengan disfungsi ginjal berat (eGFR, 30
mL/min/1.73 m2) secara sistematis dikeluarkan dari uji klinis acak dan oleh
karena basis bukti untuk terapi pada pasien ini kurang.

Penurunan fungsi ginjal lebih lanjut, disebut fungsi ginjal yang


memburuk (WRF, worsening renal failure), digunakan untuk mengindikasikan
peningkatan kreatinin serum, biasanya dengan > 26,5 mmol/L (0,3 mg/dL)
dan/atau peningkatan 25% atau penurunan 20% dalam GFR. Pentingnya
perubahan yang tampaknya kecil ini sering terjadi, mereka mempromosikan
pengembangan dan perkembangan CKD25 dan, sebagai konsekuensinya,
dapat memperburuk prognosis GJ. Peningkatan kreatinin selama rawat inap
gagal jantung akut tidak selalu relevan secara klinis, terutama ketika disertai
dengan dekongesti, diuresis, dan hemokonsentrasi.26

Peningkatan besar dalam kreatinin serum, disebut cedera ginjal akut


(AKI), relatif jarang terjadi pada gagal jantung dan mungkin terkait dengan
kombinasi terapi diuretik dengan obat-obatan nefrotoksik lainnya yang
potensial seperti beberapa antibiotik (gentamisin dan trimetoprim), media
kontras, ACEI, ARB, OAINS, dan lain-lain. Yang relevan, beberapa obat ini dapat

6 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

terakumulasi jika diekskresi ginjal. Dalam GJ, WRF relatif umum, terutama
selama inisiasi dan peningkatan terapi inhibitor RAAS. Terlepas dari kenyataan
bahwa penghambat RAAS sering dapat menyebabkan penurunan GFR pada
pasien dengan gagal jantung, pengurangan ini biasanya kecil dan tidak
mengarah pada penghentian pengobatan kecuali ada penurunan yang nyata,
karena manfaat pengobatan pada pasien sebagian besar dipertahankan.27
Ketika peningkatan besar dalam kreatinin serum terjadi, penanganan harus
diambil untuk mengevaluasi pasien secara menyeluruh dan harus mencakup
penilaian kemungkinan stenosis arteri renalis, hiper atau hipovolemia yang
berlebihan, penggunaan obat bersamaan dan hiperkalemia, yang sering kali
bersamaan dengan WRF.

Diuretik, terutama tiazid, tetapi juga loop diuretik, mungkin kurang


efektif pada pasien dengan GFR yang sangat rendah, dan jika digunakan, harus
diberi dosis yang sesuai (dosis yang lebih tinggi untuk mencapai efek yang
sama). Obat yang diekskresikan secara terpisah (misalnya digoxin, insulin
dan heparin dengan berat molekul rendah) dapat menumpuk pada pasien
dengan gangguan ginjal dan mungkin perlu penyesuaian dosis jika fungsi
ginjal memburuk. Pasien gagal jantung dan penyakit pembuluh darah koroner
atau perifer berisiko disfungsi ginjal akut ketika mereka menjalani angiografi
dengan media kontras yang berlebihan [cedera ginjal akut yang diinduksi
kontras (CI-AKI)]. Disfungsi ginjal dan memburuknya fungsi ginjal dibahas
lebih lanjut di bagian tentang gagal jantung akut (lihat Bagian 12).

Obstruksi prostat sering terjadi pada pria yang lebih tua dan dapat
mengganggu fungsi ginjal; karena itu harus dikesampingkan pada pria
dengan gagal jantung dengan fungsi ginjal yang memburuk. penghambat
α-adrenoceptor menyebabkan hipotensi dan retensi natrium dan air, sehingga
mungkin tidak aman di GJFEB.17, 28, 29 Untuk alasan ini, inhibitor 5-α-reduktase
umumnya lebih disukai dalam perawatan medis obstruksi prostat pada pasien
dengan gagal jantung.

Defisiensi Besi dan Anemia


Kekurangan zat besi sering terjadi pada gagal jantung, seperti halnya
dengan penyakit kronis lainnya, dan dapat menyebabkan anemia dan/atau
disfungsi otot rangka tanpa anemia.30 Dalam populasi GJ, defisiensi zat besi
dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk.31, 32

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 7


Idrus Alwi

Zat besi intravena khusus dipelajari dalam dua RCT pada pasien gagal
jantung dengan defisiensi besi (serum ferritin 100 mg/L atau ferritin antara
100 dan 299 mg/L dan saturasi transferrin 20%)33, 34 baik dengan dan tanpa
anemia. Karboksimaltos ferat intravena (FCM) telah terbukti meningkatkan
penilaian global pasien yang dilaporkan sendiri, kualitas hidup dan kelas NYHA
(lebih dari 6 bulan) dalam penelitian FAIR-HF33 baik pada pasien anemia dan
non-anemia dengan GJ,35 dan dalam studi CONFIRM-HF34, kapasitas olahraga
meningkat selama 24 minggu. Dalam analisis titik akhir sekunder (secondary
endpoint) dalam studi CONFIRM-HF, zat besi intravena mengurangi risiko
rawat inap GJ pada pasien yang kekurangan zat besi dengan GJFEB.34

Sebuah meta-analisis dari terapi besi intravena pada pasien GJFEB dengan
defisiensi besi hingga 52 minggu menunjukkan penurunan tingkat rawat inap
dan peningkatan gejala gagal jantung, kapasitas olahraga dan kualitas hidup.36
Oleh karena itu, pengobatan dengan FCM dapat mengakibatkan perbaikan
berkelanjutan dalam kapasitas fungsional, gejala dan kualitas hidup.
Pengobatan juga dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam rawat
inap untuk perburukan gagal jantung. Jumlah kematian dan kejadian efek
samping serupa. Belum ada penelitian terhadap zat besi intravena dilakukan
untuk menguji efek pada hasil utama atau untuk mengevaluasi secara terpisah
efek pada pasien anemia dan non-anemia.

Efek dari mengobati kekurangan zat besi pada GJFET/ gagal jantung
dengan fraksi ejeksi rentang tengah (HFmrEF, Heart Failure with Mid-Range
Ejection Fraction) dan keamanan jangka panjang dari terapi besi baik pada
GJFEB, HFmrEF atau GJFET tidak diketahui. Keamanan zat besi intravena tidak
diketahui pada pasien dengan gagal jantung dan hemoglobin > 15 g/dL.33, 34
Pasien dengan defisiensi besi perlu diskrining untuk setiap penyebab yang
dapat diobati/ reversibel (misalnya sumber perdarahan gastrointestinal).

Anemia (didefinisikan sebagai konsentrasi hemoglobin, 13,0 g/dL pada


pria dan 12,0 g/dL pada wanita) sering terjadi pada gagal jantung, terutama
pada pasien rawat inap. Ini lebih sering terjadi pada wanita, orang tua dan
pasien dengan gangguan ginjal dan berhubungan dengan remodeling miokard
lanjut, inflamasi dan kelebihan volume.37 Anemia dikaitkan dengan gejala
lanjut, status fungsional yang lebih buruk, risiko lebih besar rawat inap GJ dan
berkurangnya kelangsungan hidup.

8 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

Pemeriksaan diagnostik untuk mencari penyebab untuk setiap temuan


anemia diindikasikan (misalnya kehilangan darah samar, defisiensi besi,
defisiensi B12/folat, diskrasia darah), meskipun pada banyak pasien
tidak ditemukan penyebab spesifik. Agen yang merangsang eritropoietin
darbepoetin alfa tidak meningkatkan hasil klinis pada pasien GJFEB dengan
anemia ringan sampai sedang, tetapi menyebabkan peningkatan kejadian
tromboemboli dan karenanya tidak direkomendasikan.38

Gout dan Artritis


Hiperurisemia dan gout umum terjadi pada gagal jantung dan dapat
disebabkan atau diperburuk dengan pengobatan diuretik. Hiperurisemia
dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada GJFEB.39 Pedoman
European League Against Rheumatism (EULAR) saat ini untuk pengelolaan
gout merekomendasikan bahwa terapi penurun asam urat (ULT) diindikasikan
pada pasien dengan flare akut berulang, artropati, perubahan radiografi atau
tofi gout untuk mempertahankan kadar asam urat serum di bawah titik jenuh
untuk monosodium urat [< 357 μmol/L (< 6 mg/dL)].40

Xanthine oxidase inhibitor (allopurinol, oxypurinol) dapat digunakan


untuk mencegah asam urat, meskipun keamanannya dalam GJFEB tidak
pasti.41 Serangan asam urat lebih baik diobati dengan kolkisin daripada
dengan NSAID (walaupun kolkisin tidak boleh digunakan pada pasien
dengan disfungsi ginjal yang sangat parah dan dapat menyebabkan diare).
Kortikosteroid intraartikular adalah alternatif untuk gout monoartikular,
tetapi kortikosteroid sistemik menyebabkan retensi natrium dan air.

Artritis adalah komorbiditas yang umum dan merupakan penyebab umum


dari obat yang dikonsumsi sendiri dan diresepkan yang dapat memperburuk
fungsi ginjal dan gagal jantung, terutama NSAID. Artritis reumatoid dikaitkan
dengan peningkatan risiko GJFET. Keamanan obat pemodifikasi penyakit
yang biasanya diberikan kepada pasien dengan artritis rheumatoid belum
ditetapkan pada GJ.

Penyakit Paru (termasuk Asma dan Penyakit Paru Obstruktif


Kronis)
Diagnosis PPOK dan asma mungkin sulit pada pasien dengan gagal
jantung, karena tumpang tindih dalam gejala dan tanda, tetapi juga masalah
dalam interpretasi spirometri, terutama pada gagal jantung.42-44 PPOK
(dan asma) pada pasien dengan gagal jantung mungkin overdiagnosis.45
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 9
Idrus Alwi

Spirometri harus dilakukan ketika pasien telah stabil dan euvolemia selama
minimal 3 bulan, untuk menghindari efek perancu dari obstruksi paru yang
menyebabkan obstruksi eksternal alveoli dan bronkiolus.46 Baik PPOK dengan
label yang benar dan salah dikaitkan dengan status fungsional yang lebih
buruk dan prognosis yang lebih buruk pada GJFEB.

Penyekat beta hanya merupakan kontraindikasi relatif pada asma, tetapi


tidak pada PPOK, meskipun antagonis β1-adrenoseptor yang lebih selektif
(yaitu bisoprolol, metoprolol suksinat, atau nebivolol) lebih disukai,42-44
didasarkan pada seri kasus kecil yang diterbitkan pada 1980-an dan akhir
1990-an dengan dosis awal yang sangat tinggi pada pasien muda dengan
asma berat.

Dalam praktik klinis, dimulai dengan penyekat beta kardioselektif dosis


rendah yang dikombinasikan dengan pemantauan ketat untuk tanda-tanda
obstruksi jalan napas (mengi, sesak napas dengan perpanjangan ekspirasi)
dapat memungkinkan penggunaan penyekat beta yang sangat efektif di
GJFEB, terutama pada usia yang lebih tua. Oleh karena itu, menurut laporan
strategi global GINA 2015,47, 48 asma bukan merupakan kontraindikasi
absolut, tetapi obat-obatan ini hanya boleh digunakan di bawah pengawasan
medis yang ketat oleh seorang spesialis, dengan mempertimbangkan risiko
penggunaannya.

Keamanan jangka panjang dari obat paru yang kardioaktif tidak pasti
dan kebutuhan penggunaannya harus dipertimbangkan kembali pada pasien
dengan GJFEB, terutama karena manfaatnya pada asma dan PPOK mungkin
hanya simtomatik tanpa efek yang jelas pada mortalitas. Kortikosteroid
oral dapat menyebabkan retensi natrium dan air, berpotensi menyebabkan
memburuknya gagal jantung, tetapi ini tidak diyakini sebagai masalah dengan
kortikosteroid inhalasi.

Hipertensi paru dapat menyulitkan PPOK jangka panjang yang parah,


yagn akibatnya membuat GJ ​​kanan dan obstruksi lebih mungkin terjadi.
Ventilasi non-invasif yang ditambahkan ke terapi konvensional meningkatkan
outcome pasien dengan gagal napas akut akibat eksaserbasi PPOK atau gagal
jantung hiperkaplatik dalam situasi edema paru akut.

10 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

Kanker
Obat kemoterapi tertentu dapat menyebabkan (atau memperparah)
disfungsi sistolik ventrikel kiri dan GJ. Agen yang paling dikenal memiliki
pengaruh ini adalah antrasiklin (misalnya doksorubisin), trastuzumab, dan
penghambat tirosin kinase.49, 50 Ulasan terbaru Cochrane menemukan bahwa
dexrazoxane menunjukkan efek kardioprotektif pada pasien yang menerima
antrasiklin.51 Fraksi ejeksi ventrikel prs- dan pasca-evaluasi, jika tersedia
dengan myocardial strain imaging, penting pada pasien yang menerima
kemoterapi kardiotoksik.49, 50

Skor risiko untuk mengidentifikasi wanita dengan kanker payudara


yang berisiko mengalami GJ selama terapi tuzumab telah dikembangkan
berdasarkan usia, rincian kemoterapi, status dasar kardiovaskular, dan
komorbiditas lain mungkin dapat membantu.52

Kemoterapi harus dihentikan dan terapi GJFEB harus dimulai pada


pasien yang mengalami disfungsi sistolik ventrikel kiri sedang hingga berat.
Jika fungsi ventrikel kiri membaik, risiko dan manfaat kemoterapi lebih lanjut
dapat dipertimbangkan kembali.49, 53, 54

Irradiasi mediastinum juga dapat menyebabkan berbagai komplikasi


kardiak jangka panjang. Biomarker jantung (NP dan troponin) dapat
digunakan untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko kardiotoksisitas
yang lebih tinggi dan dapat membantu dalam pemantauan penggunaan dan
pemberian dosis sitotoksik yang bersifat karidiotoksik.49, 53, 54

Obesitas
Obesitas adalah faktor risiko untuk GJ55 dan memperumit diagnosisnya,
karena dapat menyebabkan dispnu, intoleransi aktivitas, pembengkakan
pergelangan kaki, dan dapat menghasilkan gambar ekokardiografi berkualitas
rendah. Individu yang obesitas juga mengalami penurunan kadar NP.56
Obesitas lebih sering terjadi pada GJFET daripada di GJFEB, walaupun ada
kemungkinan bahwa kesalahan diagnosis dapat menjelaskan setidaknya
beberapa perbedaan dalam prevalensi ini. Meskipun obesitas adalah faktor
risiko independen untuk mengalami GJ, ketika GJ didiagnosis, sudah diketahui
bahwa obesitas dikaitkan dengan mortalitas yang lebih rendah di berbagai
indeks massa tubuh (IMT), yang dikenal sebagai obesitas paradoks juga
terlihat pada penyakit kronis lainnya.57, 58

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 11


Idrus Alwi

Obesitas harus dikelola sebagaimana direkomendasikan dalam pedoman


ESC tentang pencegahan penyakit kardiovaskular,59 jika tujuannya adalah
untuk mencegah perkembangan GJ di masa depan. Namun, pedoman ini
tidak merujuk pada pasien GJ di mana IMT lebih tinggi tidak merugikan
dan meskipun sering direkomendasikan untuk manfaat gejala dan kontrol
faktor risiko, penurunan berat badan sebagai intervensi tidak pernah secara
prospektif terbukti menguntungkan atau aman di GJFEB. Ketika penurunan
berat badan terjadi pada gagal jantung, hal ini terkait dengan mortalitas dan
morbiditas yang tinggi, status gejala yang lebih buruk dan kualitas hidup
yang buruk. Pada pasien gagal jantung dengan derajat obesitas sedang (IMT
< 35 kg/m2), penurunan berat badan tidak dapat direkomendasikan. Pada
obesitas yang lebih lanjut (IMT 35-45 kg/m2), penurunan berat badan dapat
dipertimbangkan untuk mengelola gejala dan kapasitas olahraga.

Daftar Pustaka
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Benjamin EJ, Berry JD, al. e. Heart Disease and
Stroke Statistics--2012 Update: A Report From the American Heart Association.
Circulation. 2012;125(1):e2-220.
2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. 2016 ESC
Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The
Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the
European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of
the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-
975.
3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, et al. 2017 ACC/
AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management
of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society
of America. Circulation. 2017.
4. Paulus WJ, Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved
ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling
through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol.
2013;62(4):263-71.
5. Gilbert RE, Krum H. Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug
therapy. Lancet. 2015;385(9982):2107-17.
6. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, et al. Metabolic
effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and
hypertension: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(18):2227-36.

12 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

7. Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A. Relationship of hemoglobin A1C and


mortality in heart failure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2009;54(5):422-
8.
8. Gerstein HC, Swedberg K, Carlsson J, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, et al.
The hemoglobin A1c level as a progressive risk factor for cardiovascular death,
hospitalization for heart failure, or death in patients with chronic heart failure: an
analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality
and Morbidity (CHARM) program. Arch Intern Med. 2008;168(15):1699-704.
9. Goode KM, John J, Rigby AS, Kilpatrick ES, Atkin S, Bragadeesh T, et al. Elevated
glycated haemoglobin is a strong predictor of mortality in patients with left
ventricular systolic dysfunction who are not receiving treatment for diabetes
mellitus. Heart. 2009;95(11):917-23.
10. MacDonald MR, Eurich DT, Majumdar SR, Lewsey JD, Bhagra S, Jhund PS, et al.
Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: a nested
case–control study from the UK General Practice Research Database. Diabetes Care.
2010;33(6):1213-8.
11. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel J-P, et
al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-
analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2012;9(4):e1001204.
12. Hernandez AV, Usmani A, Rajamanickam A, Moheet A. Thiazolidinediones and risk
of heart failure in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus. Am J
Cardiovasc Drugs. 2011;11(2):115-28.
13. Komajda M, McMurray JJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Pocock SJ, et al.
Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD
clinical trial. Eur Heart J. 2010;31(7):824-31.
14. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart
failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis.
2014;24(7):689-97.
15. Giagulli V, Moghetti P, Kaufman J, Guastamacchia E, Iacoviello M, Triggiani V.
Managing erectile dysfunction in heart failure. Endocr Metab Immune Disord Drug
Targets. 2013;13(1):125-34.
16. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin,
cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2015;373(22):2117-28.
17. Group ACR. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to
doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to
prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA. 2000;283:1967-75.
18. Lip GY, Skjøth F, Overvad K, Rasmussen LH, Larsen TB. Blood pressure and
prognosis in patients with incident heart failure: the Diet, Cancer and Health (DCH)
cohort study. Clin Res Cardiol. 2015;104(12):1088-96.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 13


Idrus Alwi

19. Cohn JN, Pfeffer MA, Rouleau J, Sharpe N, Swedberg K, Straub M, et al. Adverse
mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained‐release moxonidine
in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail. 2003;5(5):659-67.
20. Packer M, O’Connor C, Ghali J, Pressler M, Carson P, Belkin R, et al. for the
Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group: Effect of
amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J
Med. 1996;335(15):1107-14.
21. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman WB, Loeb H, et al. Effect of the
calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients
with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Circulation.
1997;96(3):856-63.
22. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Boehm M, et al. 2013 ESH/
ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for
the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension
(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Blood Pressure.
2013;22(4):193-278.
23. Damman K, Valente MA, Voors AA, O'Connor CM, van Veldhuisen DJ, Hillege HL.
Renal impairment, worsening renal function, and outcome in patients with heart
failure: an updated meta-analysis. Eur Heart J. 2013;35(7):455-69.
24. Filippatos G, Farmakis D, Parissis J. Renal dysfunction and heart failure: things are
seldom what they seem. Oxford University Press; 2013.
25. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney
disease as interconnected syndromes. N Engl J Med. 2014;371(1):58-66.
26. Damman K, Testani JM. The kidney in heart failure: an update. Eur Heart J.
2015;36(23):1437-44.
27. Clark H, Krum H, Hopper I. Worsening renal function during renin–angiotensin–
aldosterone system inhibitor initiation and long‐term outcomes in patients with
left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2014;16(1):41-8.
28. Dorszewski A, Gohmann E, Dorszewski B, Werner GS, Kreuzer H, Figulla HR.
Vasodilation by urapidil in the treatment of chronic congestive heart failure in
addition to angiotensinconverting enzyme inhibitors is not beneficial: Results of a
placebo-controlled, double-blind study. J Cardiac Fail. 1997;3(2):91-6.
29. Bayliss J, Norell MS, Canepa-Anson R, Reid C, Poole-Wilson P, Sutton G. Clinical
importance of the renin-angiotensin system in chronic heart failure: double blind
comparison of captopril and prazosin. Br Med J. 1985;290(6485):1861-5.
30. Jankowska EA, Von Haehling S, Anker SD, Macdougall IC, Ponikowski P. Iron
deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives.
Eur Heart J. 2012;34(11):816-29.
31. Jankowska EA, Kasztura M, Sokolski M, Bronisz M, Nawrocka S, Oleśkowska-Florek
W, et al. Iron deficiency defined as depleted iron stores accompanied by unmet

14 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

cellular iron requirements identifies patients at the highest risk of death after an
episode of acute heart failure. Eur Heart J. 2014;35(36):2468-76.
32. Jankowska EA, Malyszko J, Ardehali H, Koc-Zorawska E, Banasiak W, Von
Haehling S, et al. Iron status in patients with chronic heart failure. Eur Heart J.
2012;34(11):827-34.
33. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, et al.
Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J
Med. 2009;361(25):2436-48.
34. Ponikowski P, Van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G, Komajda M, Mareev V, et al.
Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose
in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J.
2014;36(11):657-68.
35. Filippatos G, Farmakis D, Colet JC, Dickstein K, Lüscher TF, Willenheimer R, et al.
Intravenous ferric carboxymaltose in iron‐deficient chronic heart failure patients
with and without anaemia: a subanalysis of the FAIR‐HF trial. Eur J Heart Fail.
2013;15(11):1267-76.
36. Jankowska EA, Tkaczyszyn M, Suchocki T, Drozd M, von Haehling S, Doehner W,
et al. Effects of intravenous iron therapy in iron‐deficient patients with systolic
heart failure: a meta‐analysis of randomized controlled trials. Eur J Heart Fail.
2016;18(7):786-95.
37. O’Meara E, Rouleau JL, White M, Roy K, Blondeau L, Ducharme A, et al. Heart failure
with anemia: novel findings on the roles of renal disease, interleukins, and specific
left ventricular remodeling processes. Circulation Heart Fail. 2014;7(5):773-81.
38. Swedberg K, Young JB, Anand IS, Cheng S, Desai AS, Diaz R, et al. Treatment of anemia
with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med. 2013;368(13):1210-9.
39. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R, Francis D, Knosalla C, et al. Uric
acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic,
functional, and hemodynamic staging. Circulation. 2003;107(15):1991-7.
40. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, Barskova V, Conaghan P, et al. EULAR
evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task
force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including
Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312-24.
41. Doehner W, Jankowska EA, Springer J, Lainscak M, Anker SD. Uric acid and xanthine
oxidase in heart failure—Emerging data and therapeutic implications. Int J Cardiol.
2016;213:15-9.
42. Hawkins NM, Virani S, Ceconi C. Heart failure and chronic obstructive pulmonary
disease: the challenges facing physicians and health services. Eur Heart J.
2013;34(36):2795-807.
43. Rutten FH, Moons KG, Cramer M-JM, Grobbee DE, Zuithoff NP, Hoes AW. Recognising
heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease
in primary care: cross sectional diagnostic study. Br Med J. 2005;331(7529):1379.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 15


Idrus Alwi

44. Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS, Chalmers GW, Dunn FG, McMurray JJ. Heart
failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and
epidemiology. Eur J Heart Fail. 2009;11(2):130-9.
45. Brenner S, Güder G, Berliner D, Deubner N, Fröhlich K, Ertl G, et al. Airway obstruction
in systolic heart failure–COPD or congestion? Int J Cardiol. 2013;168(3):1910-6.
46. Güder G, Brenner S, Störk S, Hoes A, Rutten FH. Chronic obstructive pulmonary
disease in heart failure: accurate diagnosis and treatment. Eur J Heart Fail.
2014;16(12):1273-82.
47. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, Boulet L-P, Cruz AA, Drazen JM, et al. A
summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. Eur Respir J.
2015;46(3):622-39.
48. Health NIo. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management
and prevention. 1995.
49. Eschenhagen T, Force T, Ewer MS, De Keulenaer GW, Suter TM, Anker SD, et al.
Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the
Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail.
2011;13(1):1-10.
50. Jones A, Barlow M, Barrett-Lee P, Canney PA, Gilmour I, Robb S, et al. Management of
cardiac health in trastuzumab-treated patients with breast cancer: updated United
Kingdom National Cancer Research Institute recommendations for monitoring. Br
J Cancer. 2009;100(5):684.
51. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardioprotective interventions
for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev. 2011(6).
52. Ezaz G, Long JB, Gross CP, Chen J. Risk prediction model for heart failure and
cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer. J Am Heart
Assoc. 2014;3(1):e000472.
53. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur
Heart J. 2012;34(15):1102-11.
54. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi
M, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity
developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The
Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European
Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-801.
55. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, et al. Obesity
and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002;347(5):305-13.
56. Madamanchi C, Alhosaini H, Sumida A, Runge MS. Obesity and natriuretic peptides,
BNP and NT-proBNP: mechanisms and diagnostic implications for heart failure. Int
J Cardiol. 2014;176(3):611-7.
57. von Haehling S, Anker SD. Prevalence, incidence and clinical impact of cachexia:
facts and numbers—update 2014. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014;5(4):261-3.

16 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Internis dalam Tata Laksana Gagal Jantung

58. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, et al. Cachexia: a new
definition. Clin Nutr. 2008;27(6):793-9.
59. Members: ATF, Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Ž, et al. European
Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version
2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other
Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted
by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the
special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention &
Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2012;33(13):1635-701.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 17


SIMPOSIUM
Protein Provision to Improve Patient’s Outcome
Haerani Rasyid
Departemen Ilmu Penyakit Dalam - Departemen Ilmu Gizi Klinik
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo - Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar

Abstrak
Protein merupakan komponen seluler dan akstraseluler yang memegang
peranan penting dari sebagian besar proses biologis dalam tubuh. Beberapa
fungsi protein adalah sebagai struktur, transport, respon imun, hormone,
keseimbangan carian dan elektrolit dan penyembuhan luka. Protein
diproduksi dan dipecah terus menerus, masing-masing dengan laju spesifik
namun bervariasi berdasarkan kondisi seseorang seperti starvasi, stress,
dan kurang gizi. Ada beberapa kategori pembagian protein yaitu antara lain
berdasarkan sumbernya dan berdasarkan nilai biologisnya. Faktor yang
mempengaruhi efektifitas protein dalam memperbaiki luaran klinis pasien
adalah jenis dan jumlahnya. Dua faktor penyulit dalam penentuan kebutuhan
protein pada penyakit adalah karena tiap penyakit mempengaruhi kebutuhan
protein dengan mekanisme yang berbeda beda dan juga karena intensitas
proses tiap penyakit sangat bervariasi. Oleh karena itu ketentuan dalam
pemberian protein haruslah dilakukan kasus per kasus disesuaikan dengan
jenis penyakit dan kondisi metabolik pasien.

Pendahuluan
Protein merupakan komponen seluler dan ekstraseluler yang memegang
peranan penting dalam sebagian besar proses biologis dalam tubuh. Protein
berperan dalam penyusunan struktur (kolagen, aktin, miosin), reaksi
biokimia (enzim), transport (hemoglobin), respon imun (immunoglobulin,
CRP), hormon, keseimbangan cairan dan elektrolit (albumin), serta proses
inflamasi dan penyembuhan. Protein diproduksi dan dipecah terus menerus,
masing-masing dengan laju yang spesifik namun bervariasi berdasarkan
kondisi seseorang seperti starvasi, stress, dan kurang gizi. Protein tersusun
dari 20 asam amino, 9 diantaranya masuk dalam kategori asam amino esensial
karena tidak dapat disintesis dalam tubuh.1

Ada beberapa kategori pembagian protein yaitu antara lain berdasarkan


sumbernya (protein nabati dan protein hewani) dan berdasarkan nilai
biologisnya (tinggi dan rendah). Tinggi rendahnya nilai biologis protein

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 21


Haerani Rasyid

bergantung pada lengkap tidaknya kandungan asam amino dalam protein


tersebut dan hubungannya dengan pencernaan, absorbsi serta kemampuannya
dalam membentuk protein tubuh.2,3 Formula nutrisi enteral juga dibagi
menjadi beberapa kategori berdasarkan bentuk kandungan proteinnya
seperti formula elemental (monomerik) mengandung protein dalam bentuk
asam amino, formula semi-elemental (oligomerik) mengandung peptida
dengan panjang rantai yang bervariasi (dipeptide/tripeptide) , serta formula
polimerik yang mengandung protein utuh. Beberapa formula khusus juga
mengandung jenis protein tertentu seperti branched chain amino acid (BCAA),
glutamin dan arginine. Formula elemental dan semi elemental memiliki
beberapa keuntungan seperti absorbsinya lebih baik, lebih dapat ditoleransi
pada pasien malabsorbsi dan efek simulasinya terhadap kelenjar eksokrin
pancreas lebih kurang sehingga menguntungkan untuk pasien pankreatitis.
Meskipun demikian, hasil-hasil penelitian menunjukkan hasil yang berbeda
mengenai efektifitas formula khusus tersebut terhadap luaran klinis.4

Selain jenis protein, faktor yang juga sangat mempengaruhi efektifitas


protein terhadap luaran klinis adalah jumlah protein. Secara umum,
kebutuhan protein pada kondisi normal adalah 0.8 gr/kgBB/hari dan
beberpa literature menuliskan kebutuhan normal protein adalah 1 gr/kgBB/
hari. Beberapa kondisi tertentu mengharuskan klinisi untuk memodifikasi
jumlah protein, apakah diturunkan ataupun dinaikkan, bergantung pada
usia, kondisi metabolik pasien dan keseimbangan nitrogen. Ada dua faktor
penyulit dalam menentukan kebutuhan protein yaitu karena tiap penyakit
mempengaruhi kebutuhan protein dengan mekanisme yang berbeda beda dan
juga karena intensitas proses tiap penyakit sangat bervariasi.3 Jumlah protein
yang disintesis per hari bergantung dari kebutuhan untuk pertumbuhan,
pembentukan enzim, dan penggantian pemecahan protein dalam sel berbagai
jaringan. Perputaran protein berbeda beda sesuai tipe protein, organ dan
kondisi metabolik pasien. Pada kondisi inflamasi/stres, hampir setengah dari
total laju sintesis protein dalam tubuh diperoleh dari sintesis protein intra
dan ekstraseluler yang berperan dalam respon inflamasi.1

Dalam makalah ini akan dibahas mengenai ketentuan-ketentuan


pengaturan protein untuk memperbaiki luaran klinis pada beberapa penyakit
tertentu.

22 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Protein Provision to Improve Patient’s Outcome

Pengaturan Protein pada Beberapa Penyakit dan Luaran Klinisnya


Penyakit Kritis
Gangguan metabolisme protein secara signifikan dapat terlihat
pada pasien dengan penyakit kritis. Hal ini disebabkan oleh gangguan
keseimbangan metabolik (respon katabolik yang tinggi dibandingkan dengan
anabolik protein), sehingga menyebabkan kehilangan protein dengan cepat.
Hal lain yang juga mempengaruhi kebutuhan protein pada penyakit kritis
adalah adanya resistensi anabolic. Malnutrisi protein berhubungan dengan
luaran klinis yang buruk termasuk kehilangan massa otot, ketergantungan
terhadap ventilator, penyembuhan luka yang lambat, disfungsi sistim imun,
peningkatan lama rawat inap dan biaya perawatan, ketidakmampuan untuk
mempertahankan aktifitas sehari hari dan peningkatan mortalitas. Beberapa
studi menunjukkan bahwa peningkatan dosis protein pada penyakit kritis
berhubungan dengan perbaikan luaran klinis.5

Weijs et al menyatakan bahwa pasien yang dapat mencapai target


protein dan energi mengalami penurunan resiko mortalitas dalam 28 hari.
Nicolo et al melalui penelitiannya menyatakan bahwa penurunan mortalitas
hanya terjadi jika pasien mencapai > 80% target protein. Zusman et al juga
menyatakan bahwa peningkatan pemberian protein menurunkan tingkat
mortalitas dalam 60 hari. Yang terbaru Compher et al menunjukkan bahwa
terdapat penurunan yang signifikan 6.6% angka kematian setiap peningkatan
10% asupan protein dari target pada pasien resiko tinggi yang tinggal di ICU
setidaknya 4 hari dan penurunan 10.1% pada pasien yang ada di ICU minimal
12 hari. Penelitian lain juga menyatakan bahwa pemberian protein dosis
tinggi menurunkan skor SOFA pada 48 jam meskipun energi yang tercapai
masih kurang. Hal-hal tersebut diatas menunjukkan bahwa ketentuan “diet
hipokalori-tinggi protein” dengan peningkatan yang bertahap dalam 1 minggu
pertama merupakan strategi yang optimal untuk menghindari “overfeeding”,
memperbaiki sensitifitas insulin, dan mempertahankan homeostasis protein
tubuh serta memperbaiki luaran klinis pasien ICU .6,7,8

Dosis pemberian protein yang direkomendasikan pada pasien ICU


berkisar antara 1.2-2.5 gr/kgBB/hari. Pada pasien sepsis direkomendasikan
protein 1.2-2 gr/kgBB/hari. Formula imunomodulator tidak disarankan
diberikan secara rutin pada pasien sepsis. Pada pasien obesitas dianjurkan
dosis protein dimulai dari 2 gr/kgBBI/hari pada pasien dengan BMI 30-39.9
kg/m2 sampai 2.5 gr/kgBBI/hari pada pasien dengan BMI > 40 kg/m2. Dosis ini
juga dapat diberikan pada pasien obese dengan usia > 60 tahun. Untuk pasien

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 23


Haerani Rasyid

ICU dengan gagal ginjal akut yang belum menjalani terapi pengganti ginjal
(RRT) diberikan 1.2-2 gr/kgBB/hari, sedangkan pada pasien yang menjalani
RRT baik dengan hemodialisis intermiten atau CRRT diberikan protein 1.5-
2.5 g/kgBB/hari untuk mencapai keseimbangan nitrogen positif. Pada pasien
gagal hati akut ataupun sirosis dekompensata, pemberian protein sebaiknya
tidak direstriksi. Pemberian protein pada pasien ini sama dengan pasien
ICU pada umumnya, namun BB yang digunakan adalah berat badan kering.
Penggunaan formula BCAA pada pasien ICU dengan sirosis dekompensata dan
ensefalopati hepatikum belum menunjukkan hasil yang signifikan sehingga
penggunaannya secara rutin belum direkomendasikan.7,8,9,10

Pada pasien ICU berusia > 60 tahun dapat mencapai keseimbangan


nitrogen dengan pemberian protein 2-2.5 gr/kg/hari dan dioptimalkan
dengan terapi fisik. Pada kondisi Persistent Inflammation Catabolism
Syndrome (PICS) protein sebaiknya diberikan dengan dosis 1.2-2 gr/kgBB/
hari. Formula enteral yang diperkaya arginine dapat memperbaiki luaran
klinis pada pasien post operasi dengan resiko tinggi untuk membantu
penyembuhan luka dan memperbaiki proliferasi limfosit. Meskipun banyak
data yang menunjukkan manfaat agen anabolic seperti leusin, HMB, insulin
atau hormone pertumbuhan untuk menstimulasi sintesis protein pada pasien
diluar ICU, namun rekomendasinya pada pasien ICU belum diberikan karena
kekurangan data. Jika produk nutrisi enteral dibutuhkan untuk melengkapi
EN standar guna mencapai target protein harian maka penggunaan formula
dengan protein kualitas tinggi (kedelai, whey protein, casein) dapat
digunakan. Pemberian glutamin enteral direkomendasikan pada pasien luka
bakar > 20% dengan dosis 0.3-0.5 gr/kgBB/hari selama 10-15 hari dan pada
pasien trauma dengan dosis 0.2-0.3 gr/kgBB/hari selama 5 hari pertama
dapat diperpanjang sampai 15 hari jika terdapat gangguan penyembuhan
luka. Glutamin parenteral tidak direkomendasikan diberikan pada pasien ICU
yang tidak stabil, kompleks, dan terdapat gagal ginjal dan hepar. Pada pasien
dengan open abdomen direkomendasikan untuk menambah 15-30 gr protein/
liter eksudat yang keluar.7,8,9

Selain jumlahnya, kualitas protein (ditentukan oleh sumber, kandungan


dan rasio asam amino serta absorbsinya) juga harus diperhatikan yaitu.
Penggunaan asam amino tunggal spesifik seperti sitrulin, glutamin, arginine,
leusin untuk memaksimalkan stimulasi sintesis protein belum terbukti
secara signifikan manfaatnya pada pasien ICU. Suplementasi protein dengan
kandungan asam amino yang lengkap memberikan efek yang lebih baik dalam

24 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Protein Provision to Improve Patient’s Outcome

memperbaiki luaran klinis. Pemberian jenis protein kualtas tinggi, (protein


hewani lebih superior dari protein nabati) dapat mengoptimalkan sintesis
protein. Selain itu kombinasi antara pemberian protein dengan latihan fisik/
rehabilitasi dini juga mengoptimalkan sintesis protein, mencegah resistensi
anabolic, dan memperbaiki luaran. Yang juga harus diperhatikan bahwa target
protein optimal pada pasien ICU dapat terus berubah sesuai dengan kondisi
metabolik pasien, dan asupan tinggi protein hanya dapat bermanfaat jika
tidak terjadi overfeeding7,8 Cara yang sederhana untuk memonitor kebutuhan
protein adalah dengan penentuan keseimbangan nitrogen dengan mengukur
ekskresi nitrogen urin melalui pemeriksaan UUN atau Total Urinary Nitrogen
(TUN), selain itu dapat juga dimonitor dengan pengukuran langsung massa
otot dengan menggunakan USG.11

Gangguan Fungsi Ginjal


Pada kondisi gangguan ginjal terdapat peningkatan katabolisme protein dan
malnutrisi protein yang disebabkan oleh asidosis metabolik, disbiosis saluran
cerna, inflamasi sistemik dengan aktifasi komplemen, resistensi hormone
anabolic, peningkatan energy expenditure dan akumulai toksin uremikum.
Status inflamasi pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK ) dan PGK tahap
akhir menyebabkan keseimbangan nitrogen negative. Inflamasi, melalui
proses yang kompleks, meningkatkan katabolisme protein otot dan menekan
anabolisme sehingga menyebabkan kehilangan protein otot yang dapat
memperburuk luaran klinis. Jika dulu diberikan diet rendah protein pada
seluruh pasien PGK maka setelah melihat efek negatif dari restriksi protein
maka terdapat perubahan rekomendasi pemberian protein. Diet tinggi
protein dapat menyebabkan hiperfiltrasi glomerular yang lama kelamaan
dapat meningkatkan progresifitas penurunan laju filtrasi glomerulus (eLFG)
pasien yang sudah memiliki gangguan ginjal. Oleh sebab itu direkomendasikan
pemberian diet rendah protein (DRP) pada pasien gagal ginjal yang
belum menjalani terapi pengganti ginjal. Diet rendah protein mempunyai
efek menurunkan produk buangan nitrogen dan menurunkan tekanan
intraglomerular, memperbaiki kondisi asidosis, mencegah hiperfosfatemia,
menekan resistensi insulin dan stress oksidatif yang akhirnya dapat
memperbaiki luaran klinis pasien PGK.13,14

Diet rendah protein juga memiliki efek negatif yaitu meningkatkan resiko
malnutrisi. Untuk mencegah malnutrisi dan Protein Energy Wasting (PEW)
maka direkomendasikan pemberian suplementasi EAA (essential amino-
acids) dan ketoanalog (KA) pada pasien dengan DRP. Asam amino esensial

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 25


Haerani Rasyid

harus diperoleh dari makanan karena tidak dapat disintesis tubuh, sedangkan
ketoanalog dapat berkonversi menjadi EAA tanpa menghasilkan produk
nitrogen. Manfaat EAA atau ketoanalog adalah mempertahankan status
protein tubuh tanpa meningkatkan produk buangan nitrogen, menurunkan
produksi asam dan fosfat, menurunkan degradasi protein dan metangsang
sintesis protein. Pasien PGK tahap akhir yang sudah menjalani dialisis
harus ditingkatkan pencapaian kebutuhan proteinnya. Proses dialisis dapat
meningkatkan inflamasi dan menstimulasi katabolisme protein. Selain itu
beberapa zat gizi juga hilang melalui proses dialisis. Diet rendah protein pasien
PGK dialisis berhubungan dengan peningkatan morbiditas, hospitalisasi dan
mortalitas.13,14,15

Rekomendasi dosis protein pada pasien PGK tahap akhir non dialisis
adalah 0.6-0.8 gr/kgBB/hari dengan > 50% protein bernilai biologis tinggi
umumnya terdapat pada protein hewani. Namunpun demikian pada penelitian
yang dilakukan dalam dua tahun terakhir terbukti bahwa protein nabati
juga dapat memberi pemenuhan kebutuan protein dengan tetap melakukan
pemantauan. Untuk PGK ringan-sedang direkomendasikan protein <1 gr/
kg/hari (pertimbangkan 0.6-0.8 jika eLFG < 45 ml/menit/1,73m2 atau
progresifitasnya cepat). Pada PGK tahap lanjut direkomendasikan protein
0.6-0.8 gr/kgBB/hari termasuk 50% protein bernilai biologis tinggi atau
< 0.6 gr/kg/hari dengan penambahan EAA atau KA. Pada masa transisi ke
proses dialisis, pemberian protein disarankan 0.6-0.8 gr/kgBB/hari pada
hari tidak menjalani dialisis (hemodialisis) dan > 1 gr/kgBB/hari pada hari
dialisis. Pengaturan protein pada pasien PGK dengan dialisis metode HD
dianjurkan protein 1.2-1.4 gr/kgBB/hari, pada pasein dialisis dengan metode
CAPD dapat diberikan 1.5 gr/kgBB/hari, pemberian > 1.5 jika ada kondisi
hiperkatabolik.14,16

Penyakit Hati Kronis


Pasien dengan sirosis hepatis (SH) beresiko tinggi terjadinya malnutrisi
dan deplesi protein. Malnutrisi pada SH berhubungan dengan prevalensi
asites dan sindrom hepatorenal, long of stay yang memanjang, peningkatan
biaya perawatan, morbiditas dan mortalitas. Pada SH, terjadi peningkatan
pemecahan protein dan penurunan sintesis protein. Kebutuhan protein pasien
SH kompensata tanpa malnutrisi adalah 1.2 gr/kgBB/hari, sedangkan pada
pasien dengan malnutrisi/sarkopenia 1.5 gr/kgBB/hari. Asupan protein tinggi
pada pasien sarkopenia dapat memperbaiki lingkar lengan atas, kekuatan
genggaman tangan dan kadar albumin. Status protein tubuh membaik jika

26 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Protein Provision to Improve Patient’s Outcome

(ONS) yang mengandung 20-40 gr protein dan 50 gr karbohidrat kompleks


dikonsumsi di malam hari, karena akan meminimalisir katabolisme protein.
Asupan protein sebaiknya tidak direstriksi pada pasien SH dengan ensefalopati
hepatikum (EH) karena terdapat peningkatan katabolisme protein, namunpun
demikian beberpa penelitian menggunakan asupan protein yang lebih rendah
kemudian menaikkan secara perlahan sesuai dengan kondisi klinis pasien SH
disertai EH. Hasil metaanalisis menunjukkan bahwa pemberian suplementasi
BCAA pada pasien ensefalopati hepatikum dapat memperbaiki status mentalis
namun tidak ada hasil yang signifikan pada mortalitas, kualitas hidup dan
parameter nutrisi. Pasien SH yang mengalami intoleransi terhadap protein,
disarankan mengkonsumsi protein nabati atau BCAA (0.25 gr/kgBB/hari)
melalui jalur oral. Suplementasi BCAA jangka panjang dapat diberikan pada
pasien sirosis tahap lanjut untuk memperbaiki kualitas hidup. Pada pasien
SH dengan asites yang menjalani diet rendah garam, tingkat morbiditas dan
mortalitas lebih rendah pada pasien yang menerima diet seimbang dengan
BCAA (dengan atau tanpa nutrisi parenteral), jika dibandingkan diet rendah
garam saja.17 ,18.

Kesimpulan
Protein adalah salah satu komponen makronutrient yang memegang
banyak peranan penting dalam proses biologis tubuh. Protein diproduksi dan
dipecah terus menerus, masing-masing dengan laju spesifik namun bervariasi
berdasarkan kondisi seseorang seperti starvasi, stress, dan kurang gizi. Oleh
karena itu ketentuan pemberian protein harus dinilai kasus per kasus agar
dapat meningkatkan luaran klinis pasien.

Daftar Pustaka
1. Deutz NEP; Boirie Y, Roth E dan Soeters PB. 2011. Protein and Amino acids
Metabolism. In Basic in Clinical Nutrition 4th ed. ESPEN. hal 116-123 Galen : Prague.
2. Moore, DR dan Soeters, PB. 2015. The Biologic Value of Protein. Nestlé Nutr Inst
Workshop Ser, vol 82, pp 39–51
3. Furst P, Deutz NEP, Boirie Y, Roth E, Soeters PB. 2011. Protein and Amino Acids. In
Basic in Clinical Nutrition 4th ed. ESPEN. hal 262-265 Galen : Prague.
4. Makola, D. 2005. Elemental and Semi-Elemental Formulas: Are They Superior to
Polymeric Formulas?. Nutrition Issues In Gastroenterology, Series 34.
5. Gautier JBO, Martindale, RG, Rugeles SJ et al. 2017. How Much and What Type of
Protein Should a Critically Ill Patient Receive? ASPEN Nutrition in Clinical Practice
Volume 32 Supplement 1 6S–14S

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 27


Haerani Rasyid

6. Patel JJ, Martindale RG dan McClave SA. 2018. Controversies Surrounding Critical
Care Nutrition: An Appraisal of Permissive Underfeeding, Protein, and Outcomes.
Journal of Parenteral and Enteral Nutrition Volume 42 Number 3 508–515
7. Hurt RT, McClave SA, Martindale RG et al. 2017. Summary Points and Consensus
Recommendations From the International Protein Summit. Nutrition in Clinical
Practice Volume 32 Supplement 1 142S–151S
8. Singer P, Blaser AR, Berger MM et al. 2019. ESPEN guideline on clinical nutrition in
the intensive care unit. Clinical Nutrition 38 48-79
9. McClave SA, Taylor BE, Martindale RG et al. 2016. Guidelines for the Provision
and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient:
Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and
Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). Journal of Parenteral and Enteral Nutrition Volume
40 Number 2 159–211
10. Patel JJ, McClain CJ, Sarav M et al. 2017. Potein Requirements for Critically Ill
Patients with Renal and Liver Falure. Nutrition in Clinical Practice Volume 32
Supplement 1 101S–111S
11. Heyland DK, Weijs PJM, Coss-Bu JA et al. 2017. Protein Delivery in the Intensive Care
Unit: Optimal or Suboptimal? Nutrition in Clinical Practice Volume 32 Supplement
1 April 2017 58S– 71S
12. Zha Y dan Qian Q. 2017. Protein Nutrition and Malnutrition in CKD and ESRD.
Nutrients 2017, 9, 208
13. Ko GJ, Obi Y, Tortoricci AR dan Kalantar-Zadeh K. 2017. Dietary Protein Intake and
Chronic Kidney Disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. January ; 20(1): 77–85
14. Zha Y dan Qian Q. 2017. Protein Nutrition and Malnutrition in CKD and ESRD.
Nutrients 2017, 9, 208
15. Rhee CM, Ahmadi SF, Kovesdy CP, Kalantar Zadeh K. 2018. LPD for Consevative
management of CKD : a systemic review and metaanalysis of controlled trial.
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 9 235-245
16. KAlantar-Zadeh K dan Fouque D. 2017. Nutritional Management of CKD. N Engl J
Med 2017;377:1765-76.
17. Plauth M, Bernal W, Dasarathy S et al. 2019. ESPEN guideline on clinical nutrition
in liver disease. Clinical Nutrition.
18. Montagnese S, Russo FP, Amodio P et al. 2018. Hepatic encephalopathy 2018:
A clinical practice guideline by the Italian Association for the Study of the Liver
(AISF). Digestive and Liver Disease.

28 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Reducing Cardiovascular Risk:
Beyond Statin Monotherapy
(The Role of The FDC Ezetimibe – Atorvastatin)
Askandar Tjokroprawiro
Surabaya Diabetes and Nutrition Center – Dr. Soetomo General Academic Hospital,
Faculty of Medicine Airlangga University, Surabaya

Introduction
First of all, readers should know how to apply Class of Recommendation
(COR) and Level of Evidence (LOE) to clinical strategies, interventions,
treatments, or diagnostic testing in patient care (based on 2019 ACC/AHA
Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive
Summary). Such COR and LOE are shortly summarized below (ACC/AHA
2019).

Class (Strength) of Recommendation (COR) consists of,


- Class I (Strong): Benefit >>> Risk
- Class IIa (Moderate) ): Benefit >> Risk
- Class IIb (Weak) : Benefit > Risk
- Class III-No Benefit (Moderate) : Benefit = Risk
(Generally, LOE A or B use only)
- Class III-Harm (Strong) : Risk > Benefit
Level (Quality) of Evidence consists of,
- Level A (more than 1 RCT, meta-analyses of high-quality RCTs, one or
more RCTs corroborated by high-quality registry studies)
- Level B-R : Randomized
- Level B-NR : Nonrandomized
- Level C-LD : Limited Data
- Level C-EO : Expert Opinion

There are top 10 take-home messages to reduce risk of atherosclerotic


cardiovascular disease through cholesterol management (Grundy et al 2018)
which will be brieftly described (Topic V).The intensity of statin therapy

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 29


Askandar Tjokroprawiro

is divided into 3 categories: high-intensity, moderate-intensity, and low-


intensity statin:
o High-intensity statin: typically lowers low density lipoprotein cholesterol
(LDL-C) levels by ≥ 50%, e.g. Atorvastatin (40 mg‡) 80 mg Rosuvastatin
20 mg (40 mg).
o Moderate-intensity statin: lowers LDL-C levels by 30% to 49%, e.g.
Atorvastatin 10 mg (20 mg), Rosuvastatin (5 mg) 10 mg, Simvastatin 20–
40 mg, Pravastatin 40 mg (80 mg), Lovastatin 40 mg (80 mg), Fluvastatin
XL 80 mg, Fluvastatin 40 mg BID, Pitavastatin 1–4 mg.
o Low-intensity statin: lowers LDL-C levels by <30% e.g. Simvastatin 10
mg, Pravastatin 10–20 mg, Lovastatin 20 mg, Fluvastatin 20–40 mg.

Of course, the magnitude of LDL-C lowering agents will vary in clinical


practice. Certain Asian populations may have a greater response to certain
statins.For further understanding, 10 Year ASCVD Risk Percent and Coronary
Artery Calcium (CAC) should be also understood.

If risk decision is uncertain, consider measuring CAC in selected adults:


o CAC score= zero (lowers risk)
consider no statin, unless diabetes, family history of premature CHD, or
cigarette smoking are present)
o CAC score= 1-99
favors statin (especially after age 55), CAC = 100+ and/or ≥75th
percentile, initiate statin therapy.

According to for the 2019 PERKENI Guideline (in progress of updated


Perkeni 2019 guideline from Perkeni 2012 guideline) and 2019 ACC/AHA
Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive
Summary, the Commitee of Perkeni, the summarized category of coronary
heart disease and its target are displayed in Table 1.

30 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


According to for the 2019 PERKENI Guideline (in progress of updated Perkeni 2019
guideline from Perkeni 2012 guideline) and 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary
Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary, the Commitee of Perkeni, the
summarized category of coronary heart
Reducing disease
Cardiovascular andStatin
Risk: Beyond its Monotherapy
target are displayed
(The Role in –Table
of The FDC Ezetimibe 1.
Atorvastatin)

TABLE-1. CATEGORIZED RISK OF CVD AND THERAPEUTIC TARGET


(ACC/AHA 2018-2019, PERKENI 2012, 2019)
Therapeutic Target
Risk Factor (Framingham Score), 10-Year ASCVD Risk
Category Non- Apo B
Percent (<1 - > 30%) LDL
HDL
• Progresive CVD, including UAP after LDL-C < 70 was
reached
Extrime
• Clinical CHD of DM-Pts, CKD-Stage ¾ or Familial <55 <80 <70
Risk
Hypercholesterolemia (FH)
• History of Premature CHD (Male < 55, Female < 65)
• Clinical CHD, Carotis Artery Disease, PAD, 10-Year
ASCVD Risk > 20% or just recent treatment of heart
Very High attack
<70 <100 <80
Risk • Diabetes or CKD-Stage ¾ with one or more other risk
factor
• FH (Familial Hypercholesterolemia)
• ≥ 2 risk factor and 10-Year ASCVD Risk 10-20%
High Risk <100 <130 <90
• Diabetes and CKD-Stage ¾ without other risk factor

Moderate
• ≤ 2 risk factor and 10-Year ASCVD Risk < 10% <100 <130 <90
Risk

Low Risk • 0 risk factor <130 <160 NR*

ASK-SDNC NR = Non Randomized

There are at least 8 types of hypolipidemic drugs to reach the lipid target according to
There are at least 8 types of hypolipidemic drugs to reach the lipid target
2019 Perkeni Guideline e.g. statin, bile acid sequestransts, fibrate acid, nicotinic acid,
ezetimibe,according
PCSK9 to 2019 Perkeni
(Proprotein GuidelineSubtilsin-Kexin
Convertase e.g. statin, bile acid
typesequestransts,
9) inhibitor, fibrate
omega-3, new
acid, nicotinic acid, ezetimibe, PCSK9 (Proprotein Convertase
hypolidemic drugs (microsomal transfer protein /MTP inhibitor, thyroid hormone Subtilsin-mimetic,
Apo B antisense oligonucleotide
Kexin type 9) inhibitor,such as Mipomersen,
omega-3, and LDL apheresis).
new hypolidemic drugs (microsomal
Ezetimibe is usually
transfer protein /MTPused if the use
inhibitor, of maximum
thyroid hormone dose of statin
mimetic, Apo Bdoes not reach the
antisense
therapeutic target for clinical ASCVD (Table 1, and statin
oligonucleotide such as Mipomersen, and LDL apheresis). indication in Guideline 2019).
The aim of this presentation is to advance the knowledge on how to reach the LDL-C
target by using combination of statin and ezetimibe for internists, endocrinologists/
Ezetimibe is usually used if the use of maximum dose of statin does not
diabetologists, and their associates.
reach the therapeutic target for clinical ASCVD (Table 1, and statin indication
inwill
This paper Guideline
consist2019).
of 5 topics:
I. Various Types of Vastatins
II. The
Effects of of
The aim Ezetimibe and Its Combination
this presentation is to advance the knowledge on how to reach
III. Statin – Assoiciated
the LDL-C target bySide Effects
using (SASE)of statin and ezetimibe for internists,
combination
IV. Summary About The Use of Ezetimibe
endocrinologists/diabetologists, and associates.
and their Its Combination
V. The Top 10 Take-home Messages of 2019 ACC/AHA Guideline
This paper will consist of 5 topics:
I. Various Types of Vastatins
II. The Effects of Ezetimibe and Its Combination
III. Statin – Assoiciated Side Effects (SASE)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 31


Askandar Tjokroprawiro

IV. Summary About The Use of Ezetimibe and Its Combination


V. The Top 10 Take-home Messages of 2019 ACC/AHA Guideline

I. Various Vastatins
Non-HDL includes all atherogenic lipoprotein classes consist of
atherogenic lipoproteins in Apo B100 containing VLDL, IDL, LDL, Lpa,
and atheroprotective lipoprotein in Apo A1 and Apo A2 containing HDL.
I. Various Vastatins
The examples of various types of vastatins are lovastatin, simvastatin,
Non-HDL includes
pravastatin, all atherogenic
fluvastatin, lipoprotein
atorvastatin, classes consist
cerivastatin of atherogenic
(withdrawn),
lipoproteins in Apo B100 containing
rosuvastatin, and pitavastatin. VLDL, IDL, LDL, Lpa, and atheroprotective lipoprotein
in Apo A1 and Apo A2 containing HDL.
The examples of various types of vastatins are lovastatin, simvastatin, pravastatin,
Tjokroprawiro
fluvastatin, et alsummarized
atorvastatin, cerivastatin the rosuvastatin,
(withdrawn), possible 26and vascular protective
pitavastatin.
Tjokroprawiro
effects ofet atorvastatin
alsummarizedforthelipid
possible 26 association
and its vascular protective effects(Figure
with ASCVD of atorvastatin
1). for
lipid and its association with ASCVD(Figure 1).

FIGURE-1. The Possible 26 VASCULAR PROTECTIVE EFFECTS of ATORVASTATIN


(The 20 of 26 Effects can be Abbreviated as PPEECCCCAT-GOMMEESAAB, Illustrated : Tjokroprawiro 2010-2019)

↑ IMMUNOSUPPRESSIVE ACTION 26 1 ↑ PLATELET FUNCTION (P)


↓ CHOL. ACCUMULATION
IN MACROPHAGE 25 2 ↑ PLAQUE REGRESSION (P)
↑ HDL-FUNCTION 24 3 ↑ ENDOTHELIAL FUNCTION (E)
↑ VCAM-I, E-SELECTIN, P-SELECTIN 23 4 ↓ ENDOTHELIN-1 (E)
↑ LDL-R 22 5 ↓ C-REACTIVE PROTEIN (C)
↑ LDL-UPTAKE 21
26 6 ↓ CD-40L (C)
ATORVASTATIN
↑ APO-B DEGRADATION (B) 20 7 ↑ COLLAGEN IN FIBROSIS CAP (C)
PPEECCCCAT
↓ AT1-REC. EXPRESSION (A) 19 GOMMEESAAB 8 ↓ CYTOSOLIC CALCIUM (C)
20
↑ ATORVASTATIN METABOLITE (A) 18 9 ↓ ATHEROTHROMBOSIS (A)
↓ MIGRATION & ↓ PROLIF. SMC (S) 17 10 ↓ TISSUE FACTOR (T)
↑ eNOS (E) 16 11 ↓ GLUCOSE TOLERANCE (G)
↑ EPC (E) 15 12 ↓ OXIDIZED LDL (O)
↓ MMPS IN PLAQUE (M) 14 13 ↓ MACROPHAGE NUMBER (M)
ASK-SDNC

The paper described the clinical effects of atorvastatin and ezetimibe combination,
The paper
called atozet 
whichdescribed
consists ofthe clinical
10 mg effects
ezetimibe withof10atorvastatin
mg atorvastatinand(atozet
ezetimibe

10/10), 10

mg ezetimibe with 20 called
combination, atorvastatin
atozet (atozet

which 10/20), and of
consists 10 10
mgmg ezetimibe with with
ezetimibe 40 atorvastatin
10
(atozetmg10/40).
atorvastatin (atozet 10/10), 10 mg ezetimibe with 20 atorvastatin

(atozet 10/20), and 10 mg ezetimibe with 40 atorvastatin (atozet


II. The Effects of Ezetimibe and Its Combination
10/40).
As shortly described in the introduction part, statin is one of the eight hypolidemic
drugs which reduces LDL-C level and the risk of cardiovascular events. Whereas ezetimibe, a
nonstatin drug, may help to reach the LDL-C target in its association of the rate of
32
cardiovascular diseases. Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019
Ezetimibe inhibits the absorption of cholesterol in small intestine through 5 possible
mechanisms of action as mentioned below (Grigore et al 2008).
Reducing Cardiovascular Risk: Beyond Statin Monotherapy (The Role of The FDC Ezetimibe – Atorvastatin)

II. The Effects of Ezetimibe and Its Combination


As shortly described in the introduction part, statin is one of the
eight hypolidemic drugs which reduces LDL-C level and the risk of
cardiovascular events. Whereas ezetimibe, a nonstatin drug, may help
to reach the LDL-C target in its association of the rate of cardiovascular
diseases.

Ezetimibe inhibits the absorption of cholesterol in small intestine


through 5 possible mechanisms of action as mentioned below (Grigore et
al 2008).
1. Inhibition of NPC1L1 activity
2. Reduction of cholesterol transported to the liver
3. Reduction of hepatic cholesterol
4. Increased LDL receptor expression
5. Increased clearance of LDL-C.

In clinical practice, ezetimibe is usually prescribed in case there is failure


to reach the LDL target despite heart-healthy lifestyle and the use of
maximum dose of high intensity statin.For example, in the treatment of
Secondary Prevention in patients with clinical ASCVD (Grundy et al
2018), there are two indications of the ezetimibe administration:
a. ASCVD not at very high-risk
For patients aged < 75 yearswho are on maximal high intensity
statin therapy and LDL-C > 70 mg/dL (Class I), but does not reach
the LDL-C level (decreased LDL-C > 50%), adding ezetimibe may be
reasonable (Class IIb).
b. ASCVD in very high-risk:
• For patients who are on maximum high intensity statin therapy
and LDL-C > 70 mg/dL (Class I), adding ezetimibe may be
reasonable (Class IIa).
• If PCSK9-I is considered, add ezetimibe to maximum statin dose
before adding PCSK9-I (Class I)
For Primary Prevention, it is encouraged to assess ASCVD risk in each
age groups by emphasizing the adherence to healthy lifestyle and the use
of statin can be categorized as below:

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 33


Askandar Tjokroprawiro

• Consider no risk assessment and high-intensity statin for LDL-C >


190 mg/dL (Class I)
• Consider moderate-intensity statin for diabetes mellitus patients
and age 40-75 years, (Class I). Consider risk assessment for high-
intensity statin forDiabetes mellitus patients and age 40-75 year
(Class IIa)
• Consider clinical assessment and risk discussion for age > 75 years

The 2019 ACC/AHA Guideline reported ACC Risk Enhancers as listed


below:
A. 1. Family history of premature ASCVD
2. Persistently elevated LDL-C > 160 mg/dL
3. Chronic kidney disease
4. Metabolic syndrome
5. Conditions specific to women (e.g., preeclampsia, premature
menopause)
6. Inflammatory disease (especially rheumatoid arthritis,
psoriasis, HIV)
7. Ethnicity (e.g., South Asian ancestry)
B. Persistently elevated triglycerides (>175 mg/dL)
C. 1. hs-CRP > 2.0 mg/L
2. Lp(a) levels >50 mg/dL
3. apoB > 130 mg/dL
4. Ankle-brachial index (ABI) <0.9

The Combination of Ezetimibe with Statin


There are three selected randomized controlled trials (RCTs) on the
combination of ezetimibe (EZE) with statin, simvastatin (SIM) / atorvastatin
(ATO) which will be shortly described.
1. IMPROVE-IT Study (Cannon et al 2015): SIM 40 mg + EZE 10 mg vs. SIM
40 mg
2. EZ-PATH Study (Leiter et al 2008): EZE 10 mg/day +ATO 40 mg/day vs.
doubling ATO dose to 80 mg/day
3. TEMPO Trial (Conard et al 2008): EZE 10 mg/day +ATO 20 mg/day vs
doubling ATO dose to 40 mg/day

34 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Reducing Cardiovascular Risk: Beyond Statin Monotherapy (The Role of The FDC Ezetimibe – Atorvastatin)

1. IMPROVE-IT (Cannon et al 2015): RCT on EZE/SIM Combination


This big trial will be described shortly and only in principle.

Population: 18,144 patients with stabilized ACS. Treatment: SIM 40


mg + EZE 10 mg vs. SIM 40 mg. Clinical primary endpoints: Composite
of CV death, non-fatal MI, UA requiring rehospitalization, coronary
revascularization, or nonfatal stroke. Median follow-up: 6 years (period
2005-2014). The main findings of this trial a summarized below: 6.4%
RRR (2.0% ARR) in primary endpoint.
a. Main ITT (Intention To Treat) Analysis (first attack): 6.4% decrease
in Major Cardiovascular Events (MACE), p=0.016, 18144 Post-ACS
patients
b. Diabetes Subanalysis (for Primary Endpoint): ↓15% (with DM) vs
↓2% (no DM) (p for interaction=0.02)
c. Patients with Main On Treatment Analysis: ↓7.6% in MACE (p=0.012)
d. Total Cardiovascular Analysis: ↓9% in 1st & Succeeding CV Events
(p=0.007)
e. CABG Subanalysis (Primary Endpoint): ↓20% (with history of CABG)
vs ↓4% (no history of CABG) (p for interaction=0.02)
f. Stroke Subanalysis (Primary Endpoint): ↓16% (with history of
stroke) vs ↓6% (no history of Stroke) (p for Interaction=0.37)

Conclusion: When added to statin therapy, ezetimibe resulted


in incremental lowering of LDL cholesterol levels and improved
cardiovascular outcomes as above mentioned. Moreover, lowering LDL
cholesterol to levels below previous targets provided additional benefit.

2. EZ-PATH Study (Leiter et al 2008): RCT on EZE/ATO Combination


The EZ-PATH Study 2008 described the efficacy and safety of ezetimibe
10 mg added to atorvastatin (40 mg) vs titration of atorvastatin (up to 80
mg) in hypercholesterolemic patients with high risk of CHD. This 2008
EZ-PATH RCT was provided with treatment arms : EZE 10 mg/day with
ATO 40 mg/day doubling ATO dose to 80 mg/day. Main results: adding
EZE to ATO 40 mg/day resulted in significantly greater reductions in
LDL-C and significantly more pts achieving LDL-C <70 mg/dL. Conclusion:
these results showed that adding ezetimibe to atorvastatin 40 mg was

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 35


Askandar Tjokroprawiro

significantly more effective than uptitrating to atorvastatin 80 mg at


lowering LDL-C and other lipid parameters.

Thus, ezetimibe/atorvastatin 10/40 mg combination provided greater


additional LDL-C reduction compared to doubling atorvastatin to 80 mg

3. TEMPO Trial (Conard et al 2008): the RCT on EZE/ATO Combination


This 2008 TEMPO RCT was provided with treatment arms: EZE 10 mg/
day +ATO 20 mg/day vs doubling ATO dose to 40 mg/day.

Main results and conclusions: adding EZE to ATO 20 mg/day resulted


in significant greater reduction in LDL-C and significantly more patients
achieving LDL-C <100 mg/dL. TEMPO Trial also demonstrated the
beneficial effects of the combination (group A) vs doubling ATO dose to
40 mg/day (group B) on multiple lipid parameters. Thus, the comparison
between group A and group B,are summarized below:
• Total Cholesterol: -20% (group A:combination of EZE 10 mg/ ATO
20 mg) vs -7% (group B: doubling ATO to 40 mg), p<0.001
• LDL-C: -31 (group A) vs -11% (group B), p<0.001
• Apo B : -21% (group A) vs -8% (group B), p<0.001
• Non-HDL-C : -27% (group A) vs -10% (group B), p<0.001
• TG: -18% (group A) vs -6% (groupvB), p=NS
• HDL-C +3% (group A) vs +1% (group B), p=NS

Thus, there are no significant difference of TG and HDL-C between the


combination of E10 mg/ ATO 20 mg compared to doubling ATO to 40 mg.

III. Statin-associcated Side Effects (SASE)


Statin-associated side effects (SASEs) of this hypolipidemic drug are
summarized and listed in the followings (ACC/AHA 2019, clinical
experiences):
1. Transaminase Elevation 3× ULN
2. Myalgias (CK Normal) = SAMS : Statin Associated Muscle Symptoms
(RCTs)
3. Myositis/Myopathy (CK > ULN) with Concerning Symptoms or
Objective Weakness (RCTs)
4. Rhabdomyolysis (CK >10× ULN + Renal Injury) (RCTs)

36 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Reducing Cardiovascular Risk: Beyond Statin Monotherapy (The Role of The FDC Ezetimibe – Atorvastatin)

5. Statin-Associated Autoimmune Myopathy = SAAM (HMGCR


Antibodies, Incomplete Resolution) (Case report)
6. Incident Diabetes Mellitus Depends on population;
more frequent if diabetes mellitus risk factors are
present, such as body mass index ≥30, fasting blood
sugar ≥100 mg/dL; metabolic syndrome, or A1c ≥6% (RCTs)
7. Hepatic Toxicity : transaminase elevation 3x ULN is infrequence
(RCTs)
8. Statin Cardiomyopathy: due to reduced reduction of QTen product
(LC-EO)

IV. Summary About The Use of Ezetimibe and Its Combination


Based on multiple sources and clinical experience, the selective doses and
administration information summarized below: (Tjokroprawiro 2019)
1. Patients should be on an appropriate lipid-lowering diet
2. Atozet: 10/10, 10/20, 10/40 atorvastatin 10 mg, 20 mg, 40 mg
combined with ezetimibe 10 mg
3. Starting dose : 10/10 mg or 10/20 mg once daily (10/20 ~ 40 mg)
4. If larger ↓ in LDL-C is required (> 50 %): start at 10/40 mg once daily
5. Atozet titration: monitor the lipid level within 2 or more weeks and
adjust the dosage accordingly
6. Atozet usage: as single dose, at any time of the day, with or without
food
7. In a clinical trial (Conard et al 2008), patients swicthed to atozet
10/20 mg vs atorvastatin 40 mg: achieved greater LDL-C reduction
(Favor atozet 10/20 mg)

V. The Top 10 Take-home Messages of 2019 ACC/AHA Guideline


The Top 10 take-ome messages derived from 2019 Primary Prevention
Guidelines on the Management of Blood Cholesterol (Grundy et al 2018).

The10 messages are shortly abbreviated in the followings:


1. In all individuals should emphasize a heart-healthy lifestyle across
the life course.
2. In patients with clinical ASCVD, reduce LDL-C levelwith high intensity
statin therapy or maximally tolerated statin therapy.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 37


Askandar Tjokroprawiro

3. In very high-risk ASCVD, use a LDL-C threshold of 70 mg/dL (1.8


mmol/L) to consider addition of non-statins to statin therapy.
4. In patients with severe primary hypercholesterolemia (LDL-C level
≥190 mg/dL [≥4.9 mmol/L]), without calculating 10-year ASCVD
risk, begin high-intensity statin therapy without calculating 10-year
ASCVD risk.
5. In patients aged 40 to 75 years with diabetes mellitus and LDL-C
≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L), start moderate-intensity statin therapy
without calculating 10-year ASCVD risk.
6. In adults aged 40 to 75 years perform evaluateion for primary
ASCVD prevention. Conduct a clinician–patient risk discussion
before starting statin therapy.
7. In adults aged 40 to 75 years without diabetes mellitus and with
LDL-C levels ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L), at a 10-year ASCVD risk of
≥7.5%, start a moderate-intensity statin if a discussion of treatment
options favors statin therapy.
8. In adults aged 40 to 75 years without diabetes mellitus and 10-year
risk of 7.5% to 19.9% (intermediate risk), risk-enhancing factors
favor the initiation of statin therapy (see No. 7).
9. In adults aged 40 to 75 years without diabetes mellitus and with
LDL-C levels ≥70 mg/dL- 189 mg/dL (≥1.8-4.9 mmol/L), at a 10-
year ASCVD risk of ≥7.5% to 19.9%, if a decision about statin therapy
is uncertain, consider measuring CAC.
10.
Assess the adherence and percentage response to LDL-C–lowering
medications and lifestyle changes with repeat lipid measurement
4 to 12 weeks after statin initiation or dose adjustment and repeat
every 3 to 12 months as needed.

References
1 ACC/AHA (2019) Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease:
Executive Summary
2 Cannon C, Blazing M, Giugliano R, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after
Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-23977
3 Conard S, Bays H, Leiter L, et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Added on
to Atorvastatin (20 mg) Versus Uptitration of Atorvastatin (to 40 mg) in

38 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Reducing Cardiovascular Risk: Beyond Statin Monotherapy (The Role of The FDC Ezetimibe – Atorvastatin)

Hypercholesterolemic Patients at Moderately High Risk for Coronary Heart


Disease. Am J Cardiol 2008;102(11):1489-94
4 Grigore L, Norata G, Catapano A. Combination therapy in cholesterol reduction:
focus on ezetimibe and statins. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):267-78.
5 Grundy et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/ APhA/
ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. https://
www.ahajournals.org/journal/cir
6 Leiter LA et al. EZ-PATH: Efficacy and safety of ezetimibe added on to
atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg)
in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J
Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1495-501. 
7 PERKENI Guideline (2012). Konsensus Pengelolaan Dislipidemia di Indonesia
8 PERKENI Guideline (2019, in Progress, updated from 2012). Panduan Pengelolaan
Dislipidemia di Indonesia
9 Tjokroprawiro A. Opening Remarks on the Symposium: Update on Dyslipidemia &
Diabetes (The New Guideline, Evidence & Experience). Trawas (Royal Hotel), 16
March 2014
10 Tjokroprawiro A. Opening Remarks on the Symposium: Simposia Sosialisasi.
Konsensus Pengelolaan Dislipidemia PERKENI-2015. Surabaya (Hotel Bumi), 31
Oktober 2015
11 Tjokroprawiro A. Opening Remarks on the Symposium: Filling an Unmet Need in
Lipid-Lowering Management. Surabaya (Shangri-La Hotel), 25 August 2019

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 39


Role of Specific Enteral Nutrition
to Improve Health Condition in Cirrhotic Patients
Rino Alvani Gani
Divisi Hepatobilier, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Pendahuluan
Sirosis hati dapat dijumpai di seluruh negara termasuk Indonesia dengan
kejadian yang berbeda-beda di tiap negara. Berdasarkan data dari Centers
for Disease Control and Prevention (CDC) pada tahun 2014 penyakit hati
kronis dan sirosis hati menyebabkan angka kematian sebanyak 38.170 orang
dengan prevalensi 12.0 per 100.000 populasi.1 Malnutrisi telah menjadi
semakin umum pada penyakit hati stadium akhir. Prevalensi kekurangan gizi
telah dilaporkan dalam proporsi yang signifikan dari pasien dengan sirosis
dengan kisaran dari 10% hingga 100%, bergantung pada tingkat keparahan
dekompensasi hati dalam pengaturan sirosis. Dalam kejadian tinggi ini,
malnutrisi masih kurang terdiagnosis dan tidak diobati secara efektif.
Malnutrisi adalah prediktor morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan
sirosis. Malnutrisi yang terkait dengan penyakit hati telah dikaitkan dengan
risiko infeksi, komplikasi terkait dengan operasi, kandidat yang tidak bagus
untuk transplantasi hati, dan lama tinggal yang lama di rumah sakit atau unit
perawatan intensif.2

Gizi kurang adalah hal yang sering terjadi pada segala bentuk penyakit
hati; dari 20% penyakit hati kompensasi kejadian gizi buruk mencapai 20%
dan pada pasien dekompensasi mencapai lebih dari 80%. Pasien dengan
gizi kurang membutuhkan asupan zat gizi untuk mempertahankan atau
meningkatkan status gizinya, terdapat beberapa rute pemberian makanan
yang dapat digunakan yaitu, oral, enteral dan parenteral. Terapi gizi
memberikan manfaat yang berbeda pada setiap tahapan penyakit. Pemberian
terapi dalam jangka singkat dapat meningkatkan keseimbangan nitrogen,
menurunkan jangka waktu di rumah sakit, dan meningkatkan fungsi hati.
Penurunan insiden ensefalopati dan peningkatan kualitas hidup adalah
manfaat jangka panjang dari pemberian terapi tersebut.3

40 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Role of Specific Enteral Nutrition to Improve Health Condition in Cirrhotic Patients

Sarcopenia pada Pasien Sirosis


Sarkopenia pada sirosis adalah penyebab meningkatnya morbiditas dan
mortalitas dengan penelitian terbaru yang menunjukkan sarkopenia sebagai
prediktor independen untuk kelangsungan hidup yang buruk pada pasien
sirosis dengan atau tanpa kanker hepatoseluler. Di AS, sarkopenia sekunder
akibat sirosis Mempengaruhi lebih dari 300.000 orang dan dikaitkan dengan
peningkatan biaya pengobatan, lama tinggal di rumah sakit, dan kematian
sebelum dan sesudah transplantasi.4

Stigmata sirosis dipahami secara luas dan mencakup karsinoma


hepatoseluler (3%-5%), asites (5%-10%), perdarahan varises (10%-15%),
dan ensefalopati hepatik (62,4%). Sarcopenia, meskipun merupakan ciri
umum dari penyakit ini, tidak mudah dikaitkan dengan sirosis. Malnutrisi
mengakibatkan sarkopenia adalah salah satu komplikasi paling sering
pada pasien dengan sirosis, berdampak buruk terhadap komplikasi lain,
kelangsungan hidup, kualitas hidup, dan hasil transplantasi setelahnya.
Pasien dengan sirosis mengembangkan malnutrisi energi protein pada tingkat
25,1%-65,6%. Prevalensi sarkopenia juga tercatat memiliki distribusi yang
sama (30%-70%). Pasien dengan sirosis juga memiliki intoleransi olahraga
berat yang selanjutnya berkontribusi pada kekurangan gizi dan akhirnya
sarkopenia.4

Pendekatan Sistematis untuk Skrining Malnutrisi pada Pasien


Sirosis
Pendekatan sistematis untuk skrining malnutrisi pada pasien sirosis
harus dilakukan untuk lebih langsung mengatasi masalah malnutrisi yang
berkembang. Selama evaluasi awal (penilaian tahap 1), pasien sirosis dengan
kebutuhan mendesak akan dukungan nutrisi harus diidentifikasi. Selanjutnya,
pasien yang terpilih ini harus menjalani evaluasi standar (penilaian tahap
2) yang mengarah ke perawatan pasien individual dengan fokus untuk
mengoptimalkan status gizi. Tujuan dari pendekatan dua tahap adalah
untuk memaksimalkan alokasi waktu dan sumber daya bagi mereka yang
paling membutuhkannya untuk meningkatkan hasil secara keseluruhan.
Tidak setiap pasien membutuhkan evaluasi lengkap segera (penilaian tahap
2) untuk kekurangan gizi; pasien yang paling berisiko harus ditargetkan
terlebih dahulu dan dinilai. Keparahan kekurangan gizi sangat terkait dengan
keparahan dekompensasi hati (gagal hati) dalam pengaturan sirosis.2

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 41


Rino Alvani Gani

Gambar 1. Pendekatan dua tahap untuk penilaian gizi pada sirosis.2

Evaluasi status gizi yang lebih menyeluruh dan komprehensif dapat


dicapai dan pendekatan individual yang terfokus dapat dilakukan. Ini tidak
hanya memungkinkan pembagian sumber daya dan waktu yang tepat, tetapi
juga menyediakan pendekatan yang lebih tepat sasaran di mana pasien dapat
diprioritaskan berdasarkan keparahan kekurangan gizi. Berbagai tes harus
digunakan untuk mengevaluasi berbagai aspek dan tingkat keparahan gizi
daripada alat penyaringan gizi tunggal, sehingga menciptakan pendekatan
multidisiplin yang ditunjukkan pada Gambar 2.2

Gambar 2. Multidisciplinary Nutritional Assessment.2

42 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Role of Specific Enteral Nutrition to Improve Health Condition in Cirrhotic Patients

Gambar 3. Skrining dan penilaian nutrisi pada pasien dengan sirosis.5

Dukungan Nutrisi
Intervensi terapeutik untuk mempertahankan status gizi yang memadai
pada pasien sirosis dapat dibagi menjadi bentuk enteral atau parenteral.
Secara umum, pedoman menunjukkan bahwa asupan energi yang dibutuhkan
untuk pasien sirosis adalah 35-40 kkal/ kg-BB per hari dan asupan protein
1,2-1,5 g/ kg-BW per hari.6

Aspek terpenting dari manajemen malnutrisi adalah memastikan bahwa


diet rehabilitasi pasien memiliki jumlah yang tepat dari setiap nutrisi penting
atau makromolekul sesuai dengan peraturan saat ini. Selain itu, diet memainkan
peran penting dalam sirosis dan keparahan terkait dekompensasi hati/ gagal
hati. Pola makan yang tidak memadai telah dikaitkan dengan perkembangan
penyakit hati lebih lanjut dan peningkatan risiko sirosis. Namun, perubahan
diet yang tepat telah dicatat tidak hanya mencegah perkembangan penyakit,
tetapi juga untuk mengurangi keparahan gagal hati.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 43


Rino Alvani Gani

Rekomendasi untuk pasien malnutrisi dengan sirosis adalah 35-40


kkal/kg/hari untuk meningkatkan anabolisme. Kekurangan protein adalah
masalah signifikan dalam malnutrisi yang dapat diatasi melalui asupan 1,2-
1,5 g/kg/hari. Lebih lanjut, kerusakan hati menyebabkan peningkatan asam
amino aromatik (AAA) dan menurunkan branched-chain amino acids (BCAA)
yang dapat menyebabkan ensefalopati hati dan komplikasi neurologis
lainnya. Studi telah menemukan bahwa meningkatkan rasio BCAA ke AAA
melalui peningkatan asupan BCAA diet telah menyebabkan normalisasi dan
meningkatkan kelangsungan hidup. Pedoman untuk karbohidrat adalah 50-
70% dari kalori harian. Namun, gula sederhana, terutama fruktosa, harus
dihindari sebisa mungkin. Rekomendasi untuk lipid adalah 10-20% kalori
dengan mayoritas asam lemak tak jenuh tunggal dan tak jenuh ganda.
Pertimbangan khusus harus diambil untuk ensefalopati dan asites hati. Pada
ensefalopati hepatik, harus ada peningkatan penekanan pada BCAA dan serat
dengan penurunan amonia. Rekomendasi sebelumnya untuk ensefalopati
hepatik termasuk penurunan asupan protein, tetapi data yang lebih baru
telah menunjukkan bahwa praktik ini sudah ketinggalan zaman dan salah.7

Pasien dengan asites harus menjalani diet rendah sodium (kurang dari
atau sama dengan 2 g/ hari) dan juga harus memiliki pembatasan air ketika
edema hadir atau jika terjadi hiponatremia.33 Memastikan pasien memenuhi
persyaratan ini, yang diatur dalam Tabel 1, adalah langkah pertama dalam
mengoptimalkan dukungan nutrisi pada pasien dengan penyakit hati
stadium akhir. Pada pasien dengan sirosis yang terkait dengan pembatasan
kalori steatohepatitis nonalkohol, tetapi bukan pembatasan protein, dapat
direkomendasikan. Selain itu, pasien dengan retensi cairan harus dididik
untuk membatasi asupan natrium kurang dari 2 g per hari dan asupan cairan
2 L per hari,

Tabel 1. Rekomendasi Nutrisi untuk Malnutrisi pada Pasien Sirosis2

44 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Role of Specific Enteral Nutrition to Improve Health Condition in Cirrhotic Patients

Gambar 4. Metode Meningkatkan Asupan Oral2

Kesimpulan
Malnutrisi adalah masalah yang berkembang, terutama pada pasien
sirosis dengan penyakit hati stadium akhir. Peningkatan metode untuk
menilai dan mengobati kekurangan gizi adalah kunci untuk mengoptimalkan
hasil pasien. Penilaian malnutrisi harus dilakukan dalam dua tahap, yang
pertama untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko malnutrisi berdasarkan
sirosis dan yang kedua untuk menjalankan evaluasi nutrisi multidisiplin
lengkap pada pasien ini. Perawatan untuk malnutrisi harus memastikan
pasien mencapai target kalori dan nutrisi harian yang direkomendasikan
dengan meningkatkan asupan oral atau dengan menggunakan tindakan lain,
seperti suplementasi oral, nutrisi enteral, atau nutrisi parenteral.

Daftar Pustaka
1. CDC. Centers For Disease Control And Prevention. National Center For Health
Statistics. 2016
2. Perumpail BJ, Li AA, Cholankeril G, Kumari R, Ahmed A. Optimizing the Nutritional
Support of Adult Patients in the Setting of Cirrhosis. Nutrients. 2017
3. Krenitsky J. Nutrition for Patients with Hepatic Failure. Practical Gastroenterology.
2003
4. Nasser M, Turse PE, Syed Ali, Dailey FE, Zatreh M, et al. Interventions to improve
sarcopenia in cirrhosis: A systematic review. World J Clin Cases 2019 January 26;
7(2): 156-170.
5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines
on nutrition in chronic liver disease. Journal of hepatology. 2019.
6. Shergill R, Syed W, Rizvi SA, Singh I. Nutritional support in chronic liver disease and
cirrhotics. World J Hepatol 2018; 10(10): 685-694.
7. O’Brien A,Williams R. Nutrition in End-stage Liver Disease: Principles and Practice.
Gastroenterology. 2008

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 45


The Role of Specific Enteral Nutrition in Predialysis
CKD Patients to Prevent Disease Progression
Ria Bandiara
Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP dr. Hasan Sadikin - Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran, Bandung

Abstrak
Pemeliharaan nutrisi yang optimal adalah penting di seluruh spektrum
penyakit ginjal kronis (PGK), termasuk dalam fase sebelum memulai
terapi pengganti ginjal, selama peritoneum dialisis (PD) dan hemodialisis,
dan setelah transplantasi. Tujuan dari manajemen nutrisi pada pasien
PGK di semua stadium adalah untuk mempertahankan badan yang sehat,
memastikan asupan nutrisi makro dan mikro yang memadai, dan menghindari
ketidakseimbangan metabolisme atau perkembangan penyakit tulang mineral
dan memperlambat progresifitas PGK. Tujuan jangka panjang adalah untuk
mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas pasien PGK.

Pembatasan asupan protein selama tahap awal PGK sebenarnya dapat


memperlambat perkembangan progresifitas PGK, tetapi pada saat yang sama
pendekatan ini juga dapat menyebabkan protein energy wasting (PEW),
jika asupan energi tidak memadai dan dipantau dengan baik. Sayangnya,
kepatuhan terhadap rekomendasi diet masih rendah pada populasi pasien ini.
PEW yang dimanifestasikan oleh kadar serum albumin atau prealbumin
yang rendah, sarkopenia dan penurunan berat badan, adalah salah satu
prediktor terkuat mortalitas pada pasien PGK. Meskipun PEW mungkin
ditimbulkan oleh kondisi non-nutrisi, seperti inflamasi atau komorbiditas
lain, tidak menyangkal efektivitas intervensi diet dan dukungan nutrisi
dapat memperbaiki luaran yang baik pada pasien PGK. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa PEW dapat diperbaiki dengan diet dan dukungan nutrisi
enteral yang menargetkan asupan diet protein yang tepat. Intervensi dengan
suplemen nutrisi oral dapat diberikan untuk meningkatkan kelangsungan
hidup dan kualitas hidup pasien PGK.

Pendahuluan
Faktor nutrisi tidak dianggap terlibat langsung dalam kerusakan ginjal,
meskipun kebiasaan diet dapat secara signifikan mempengaruhi obesitas,
diabetes dan hipertensi, semuanya merupakan faktor risiko penyakit ginjal

46 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


The Role of Specific Enteral Nutrition in Predialysis CKD Patients to Prevent Disease Progression

kronis (PGK). Namun, meskipun telah diketahui bahwa prevalensi PGK tahap
awal jauh lebih besar daripada prevalensi PGK tahap akhir (stadium 5), dan
prevalensi PGK stadium 2 hingga 4 telah meningkat secara signifikan dalam
beberapa tahun terakhir, penelitian lebih banyak dilakukan tentang efek
modifikasi diet selama terapi pengganti ginjal (TPG) daripada memperlambat
perkembangan PGK melalui intervensi diet pada PGK mon dialisis.

Pendekatan nutrisi yang tepat pada pasien PGK stadium awal dapat secara
signifikan memperbaiki ganggu an metabolisme, seperti asidosis metabolik
dan hiperfosfatemia/ hiperparatiroidisme sekunder, juga secara positif
menangani beberapa risiko yang dapat dimodifikasi untuk perkembangan
PGK, termasuk hipertensi, proteinuria dan hiperglikemia. Memburuknya
fungsi ginjal dan progresifitas tahap PGK terkait dengan pengurangan
asupan nutrisi yang progresif sebagai akibat dari gangguan rasa, hilangnya
nafsu makan (anoreksia), akumulasi toksin uremik, disregulasi mekanisme
homeostatis gastrointestinal, perubahan konsetrasi di darah dari regulator
nafsu makan dan output hipotalamus.

Seringkali, pasien secara spontan membatasi asupan protein dan energi


mereka sebagai respons alami terhadap gejala yang disebabkan oleh uremia,
yang menyebabkan protein energy wasting (PEW). Jumlah protein yang
tepat untuk pasien dengan PGK pada tatalaksana konservatif telah dibahas
secara mendalam dalam berbagai penelitian, dan secara umum disepakati
bahwa pembatasan asupan protein yang terkontrol memiliki efek positif pada
proteinuria dan progresifitas PGK

Kebutuhan Protein pada Pasien PGK


Efek klinis positif dari diet rendah protein tidak hanya terkait dengan
kontrol gejala uremik, pengurangan proteinuria dan hiperfiltrasi, tetapi
juga kandungan natrium, asam anorganik, dan fosfor yang lebih rendah.
Dalam pengelolaan pasien PGK predialisis telah dibahas secara luas dan
kontroversial seperti kapan memulai pembatasan protein dan berapa banyak
asupan protein. Meskipun terdapat kontroversi mengenai risiko versus
manfaat, pedoman pada umumnya menganjurkan diet rendah protein (LPD;
0,6-0,8 g protein/kg bb/hari) untuk PGK tahap 3 dan 4.

Ketika fungsi ginjal menurun, demikian juga asupan protein spontan


akan menurun, dengan peningkatan risiko PEW. LPD tanpa pengawasan dapat
menyebabkan PEW yang berhubungan dengan luaran yang buruk dalam hal

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 47


Ria Bandiara

kejadian morbid di masa depan, perkembangan penyakit ginjal dan mortalitas


pada pasien PGK pra-dialisis.

Namun, asupan protein yang tidak terbatas dalam keadaan penurunan


jumlah nefron yang berfungsi dapat menyebabkan peningkatan tekanan
kapiler glomerulus, menghasilkan hiperfiltrasi. Perubahan hemodinamik ini
dapat berkontribusi terhadap glomerulosklerosis. Hal ini mengakibatkan
pengurangan lebih lanjut dari nefron yang berfungsi, membentuk lingkaran
setan yang berujung pada penyakit gnjal tahap akhir (PGTA). Pada penelitian
metaanalisis terbukti terdapat pengurangan risiko relatif sebesar 32%
untuk kematian pada pasien PGK yang mendapat asupan diet protein rendah
dibandingkan dengan PGK yang mendapat asupan protein . Pada wanita yang
sehat, mereka yang mengalami penurunan fungsi ginjal (eLFG> 55 tetapi <80
ml/ menit per 1,73 m2) mengalami penurunan eLFG yang signifikan setiap
10-g peningkatan asupan protein selama periode 11 tahun dibandingkan
dengan wanita dengan fungsi ginjal normal. Untuk menghindari hiperfiltrasi
dan memburuknya proteinuria, diet berdasarkan pedoman saat ini untuk
populasi umum (0,8 g / kg / hari) harus diterapkan pada tahap awal PGK.
Asupan protein tinggi juga dikaitkan dengan memburuknya LFG dibandingkan
dengan asupan protein sedang dan rendah pada pasien PGK stadium 3 sampai
5 yang tidak didialisis.

Masalahnya adalah mematuhi asupan protein rendah secara


berkesinambungan dan mencapai kebutuhan kalori yang diinginkan adalah
sering terjadi pada pasien dengan PGK, meskipun tersedia konsultan nutrisi
pr ofesional. Suplementasi dengan asam amino esensial dapat diberikan
terhadap pasien dengan asupan protein berkualitas rendah, sehingga
palatabilitas yang lebih baik, dan pilihan makanan yang lebih beragam.
Bentuk lain suplemen diet rendah protein didasarkan pada penggunaan
makanan bebas protein khusus. Saat ini produk-produk ini biasanya tersedia
sebagai pasta, kue, roti dan tepung tetapi juga sebagai sup dan makanan
penutup yang sudah dimasak sebelumnya dan mewakili sumber daya yang
sangat berharga untuk manajemen diet rendah protein pada pasien PGKyang
optimal, memungkinkan asupan energi tinggi tanpa fosfat, protein dan kadar
natrium lebih rendah

Rekomendasi Asupan Diet Protein


Perbedaan dalam kriteria inklusi dari beberapa penelitian, pengukuran
luaran, jenis protein yang dicerna serta masalah dalam kepatuhan diet

48 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


The Role of Specific Enteral Nutrition in Predialysis CKD Patients to Prevent Disease Progression

membuatnya sulit untuk menarik kesimpulan yang kuat tentang hubungan


antara asupan protein dan luaran klinis. Meskipun bukti klinis yang tersedia
menunjukkan bahwa diet protein rendan, jika dipantau dengan cermat, tidak
hanya tidak berbahaya tetapi dalam banyak kasus dapat bermanfaat bagi
pasien PGK, beberapa pedoman masih tidak merekomendasikan diet protein
rendah untuk pengobatan konservatif PGK karena berisiko malnutrisi. Namun,
data literatur menunjukkan bahwa, asalkan ada asupan energi yang memadai,
malnutrisi seharusnya tidak menjadi masalah. Sebuah konsensus baru-baru
ini dari Italia membahas masalah ini, menunjukkan bahwa deit proten rendah
dengan asupan kalori yang memadai harus diimplementasikan pada pasien
PGK tahap 3–5 untuk mempertahankan status nutrisi yang memuaskan
dan untuk menunda dimulainya terapi pengganti ginjal. Beberapa pedoman
merekomendasikan setidaknya 50% dari protein yang dicerna memiliki nilai
biologis yang tinggi, atau mengandung persentase tinggi asam amino esensial
untuk memastikan keseimbangan nitrogen netral bersih. Rekomendasi
tentang asupan protein dirangkum dalam Tabel 1.

Kebutuhan Energi
Kebutuhan energi secara umum bervariasi antara 30 dan 40 kkal/kg per
hari. Sejumlah penelitian deskriptif melaporkan bahwa asupan energi aktual
biasanya rendah sebesar 22 – 24 kkal/kg/hari yang dapat menyebabkan
terjadinya PEW karena terjadi deplesi simpanan jaringan adiposa dalam
tubuh dan terjadinya keseimbangan nitrogen yang negatif. Asupan energi
harian yang direkomendasikan bervariasi tergantung dari usia, jenis kelamin
dan aktivitas fisik. Suplai kalori harus memperhitungkan abnormalitas
metabolisme glukosa dan clearance lemak. Lemak sebaiknya diberikan 30 –
40% dari jumlah energi.

Suplemen Enteral
Seperti telah dibicarakan sebelumnya PEW juga umum terjadi pada pasien
PGK non dialisis, di mana penurunan asupan protein dan kalori biasanya
terjadi ketika laju filtrasi glomerulus (GFR) turun menjadi <25-35 ml / menit
/ 1,73 m2. Meskipun perubahan tersebut data dimulai ketika GFR mencapai
55 ml / mnt / 1,73 m2. Meskipun pengaruh asupan protein dan energi aktual
terhadap outcome tidak diteliti dengan baik pada pasien PGK non dialisis,
berbagai penanda biokimia dari nutrisi dan inflamasi berkorelasi dengan
peningkatan mortalitas dan angka kejadian kardiovaskular. Asupan protein
enteral belum diteliti dengan baik sebagai strategi terapeutik pada populasi
pasien ini, terutama karena keyakinan bahwa asupan protein yang rendah

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 49


Ria Bandiara

diperlukan untuk memperlambat perkembangan PGK dan memperbaiki


outcome. Asupan protein yang tinggi dapat mempengaruhi LFG melalui
berbagai mekanisme, termasuk perubahan hemodinamik glomerulus. Asupan
protein yang dibatasi (misalnya <0,8 g/kg bb per hari atau bahkan <0,6 g/kg
bb per hari dibandingkan dengan 1,2 g/kg bb per hari yang direkomendasikan
untuk pasien dengan dialisis), khususnya dalam kombinasi dengan keto analog
asam amino, telah berhasil digunakan untuk menunda perkembangan PGK di
beberapa penelitian. Manfaat dari diet rendah protein mungkin, setidaknya
sebagian, terkait dengan kadar fosfor rendah, karena penurunan kadar fosfor
dapat memperlambat perkembangan PGK dan memperbaiki outcome lainnya.

Keseimbangan nitrogen netral atau positif membutuhkan kecukupan


asupan protein dan energi, karena asupan energi yang rendah dapat
menyebabkan PEW. Diet Protein 0,6-0,8 g/kg bb/hari dan asupan energi
30–35 Kkal/kg/hari harus dipertahankan sebagai penyimpanan protein.
Kehilangan nafsu makan, bagaimanapun, dikaitkan dengan sindrom uremik
dan penurunan fungsi ginjal berkorelasi langsung dengan penurunan asupan
makanan. Sebagai tambahan karena adanya pengurangan asupan makanan,
PEW juga mungkin disebabkan oleh restriksi regimen nutrisi, factor
gastrointestinal, asidosis metabolic, inflamasi dan factor endokrin. Prevalensi
PEW pada populasi PGK diperkirakan antara 20 sampai 45%, dan 1 dari 5
orang pasien PGK stadium 4-5 akan menjadi PEW sebelum dilakukan inisiasi
dialysis. Lebih lanjut, dengan adanya PEW ini pada saat inisiasi dialysis
merupakan prediksi risiko kematian di masa yang akan datang.

Eksplorasi hubungan antara frailty dan PGK baru-baru ini mendapatkan


minat penelitian. Kehilangan berat badan yang tidak disengaja adalah salah
satu tanda frailty. Kejadian frailty pada PGK stadium 2-3 kira-kira dua kali
lipat dibandingkan tanpa PGK dan frailty ini berbanding terbalik dengan LFG,
dimana satu dari lima orang dengan LFG <40 ml/min/1,73m2 menderita
frailty. Prevalensi frailty 14% lebih tinggi pada usia paruh baya dan 15%
lebih tinggi pada usia lanjut pada pasien PGK non dialisis dibandingkan
dengan populasi yang sama dengan fungsi ginjal normal. Beberapa penelitian
menemukan angka kematian yang lebih tinggi pada pasien PGK dengan frailty.
Suplementasi nutrisi oral atau pemberian makanan lewat NGT merupakan
intervensi untuk memberikan asupan nutrisi yang optimal pada pasien frailty
dimana mereka kekurangan energi.

50 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


The Role of Specific Enteral Nutrition in Predialysis CKD Patients to Prevent Disease Progression

Karena risiko malnutrisi meningkat secara paralel dengan perburukan


fungsi ginjal dan kebutuhan untuk diet yang lebih ketat, pemantauan yang
lebih sering terhadap pasien sangat penting. Diet rendah protein yang tidak
diawasi telah terbukti akan lebih memperburuk pasien karena pasien
cenderung untuk mengurangi juga asupan energi total. Atas dasar ini,
konseling diet lebih dini dan teratur masih merupakan langkah yang pertama
untuk pencegahan dan pengobatan PEW pada pasien . Bilamana konseling
diet tidak cukup untuk mencapai nutrisi yang direncanakan, dapat diberikan
suplemen nutrisi oral atau suplemen nutrisi enteral. Menurut pedoman dari
ESPEN, tujuan pemberian nutrisi enteral pada pasien PGK adalah sebagai
pencegahan dan pengobatan malnutrisi, koreksi gangguan metabolisme
uremik, pencegahan gangguan elektrolit, mengurangi progresi PGK melalui
restriksi protein dan fosfat serta preservasi fungsi dan integritas mukosa
intestinal

Suplemen nutrisi oral dapat meningkatkan asupan energi total dan


protein sekitar 20-50%. Suplemen formula khusus untuk penyakit ginjal
mengandung volume yang lebih sedikit dengan densitas energi tinggi /padat
kalori (1.5-2.0 kcal/ml) dengan kadar kalium, natrium dan fosfat yang rendah;
biasanya diperlukan untuk pasien dengan restriksi cairan dan gangguan
elektrolit. Suplemen makanan ini secara luas diklasifikasikan dalam dua
kategori: (1) Kandungan protein tinggi (per 100 gram) - untuk pasien dialisis
(2) Kandungan protein rendah (per 100 gram) - untuk pasien predialisis/
suplemen ginjal untuk pasien nondialisis. Mengenai kualitas protein, pedoman
menyarankan setidaknya 50% dari protein harus memiliki nilai biologis yang
tinggi. Nilai biologis mengacu pada seberapa baik dan seberapa cepat tubuh
dapat benar-benar menggunakan protein.

Untuk pasien PGK suplemen nutrisi oral dapat diberikan dua kali sehari
dengan penambahan sekitar 10 kkal/kg bb/hari dengan kandungan protein
yang minimum sampai tercapai asupan spontan sesuai dengan target nutrisi
yang ingin dicapai. Pada pasien dengan PEW berat dengan asupan spontan
kurang dari 20 Kkal/kg bb/hari, kondisi stress dan atau terutama dengan
kesulitan mengunyah, dapat diberikan nutrisi enteral sebagai suplemen di
malam hari atau sebagai dukungan nutrisi sehari-hari.

Penggunaan pemberian makanan enteral dipertimbangkan dalam


kasus-kasus tertentu jika asupan nutrisi tidak optimal meskipun diakui
bahwa dukungan nutrisi oral ini ada risiko dan ketidaknyamanan yang

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 51


Ria Bandiara

signifikan terkait dengan bentuk pemberian makanan ini. Penting juga untuk
mempertimbangkan komorbiditas pasien, kondisi umum dan kemungkinan
kelangsungan hidup sebelum memulai pemberian makanan enteral. Bukti
penelitian untuk mendukung pemberian secara enteral terbatas pada
beberapa studi observasional kecil. Sebuah ulasan dari 181.196 prosedur
insersi percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) di AS menemukan
bahwa pasien dengan PGK memiliki peningkatan risiko kematian 1,6 kali
lipat. Malnutrisi meningkatkan risiko kematian menjadi 5,25 kali lipat jika
dibandingkan dengan pasien dengan penyakit kepala dan leher yang mencegah
asupan oral. Penting untuk dicatat bahwa tinjauan tersebut tidak menyatakan
tahapan penyakit ginjal, jika pasien menerima terapi penggantian ginjal atau
bagaimana mereka mendefinisikan kekurangan gizi.

Pada saat diet rendah protein dapat diimplementasikan dengan


mematuhi pembatasan diet, suplemen oral yang dibuat khusus untuk penyakit
dan hiperkalorik dapat meningkatkan manajemen PGK tanpa menyebabkan
malnutrisi. Namun, sangat sedikit penelitian yang meneliti penggunaan
suplemen nutrisi oral pada pasien dengan PGK nondialisis. Sebuah penelitian
di Spanyol terhadap 22 pasien PGK non dialisis dengan diet rendah protein (0,6
g/kg bb per hari), separuh pasien juga menerima sebagian dari diet protein
dan kalori yang ditentukan melalui suplemen rendah protein hypercaloric
selama 6 bulan. Pada kelompok yang menerima suplemen oral, parameter
nutrisi lebih baik dan asupan protein mereka tampaknya lebih dekat dengan
target sasaran diet rendah protein daripada kelompok kontrol. Pasien yang
menerima suplemen juga memiliki kepatuhan yang lebih baik dan penurunan
fungsi ginjal yang lebih kecil daripada kelompok kontrol. Toleransi terhadap
suplemen baik pada lebih dari 70% pasien dan efek sekunder - mual, muntah,
dan kehilangan nafsu makan – hanya terjadi pada 18% pasien.

Kesimpulan
Nutrisi masih merupakan masalah pada pasien PGK baik pre dialisis
maupun yang menjalani dialisis. Namun, telah ada kemajuan dalam
memahami target pemberian nutrisi pada pasien PGK. Sebelum dialisis, ada
beberapa bukti penelitian bahwa rencana nutrisi jangka panjang, dengan
kontrol asupan protein, efisien untuk memperbaiki gangguan metabolisme,
termasuk proteinuria, dan hemat biaya. PEW adalah kondisi yang berbeda
pada pasien PGK dan sering terjadi serta dikaitkan dengan hasil luaran yang
merugikan. Intervensi diet dan dukungan nutrisi tampaknya efektif dalam
mengurangi atau mengoreksi PEW dan memperbaiki outcome pada pasien

52 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


The Role of Specific Enteral Nutrition in Predialysis CKD Patients to Prevent Disease Progression

PGK. Semua pasien dengan PGK harus dinilai secara berkala (bulanan atau
triwulanan) untuk keberadaan PEW dan harus ditawarkan dukungan nutrisi
oral kapan pun diperlukan. Menyediakan makanan atau suplemen nutrisi
oral dan intervensi nutrisi lainnya untuk pasien dengan PGK adalah cara yang
paling menjanjikan untuk meningkatkan konsentrasi albumin serum dan
memperbaiki kualitas hidup pserta memperpanjang usia ada populasi pasien
ini.

Daftar Pustaka
1. Sabatino A, Regolisti G, Gandolfini I, Delsante M, Fani F, Gregorini MC et al. Diet and
enteral nutrition in patients with chronic kidney disease not on dialisys : a review
focusing on fat, fiber ant protein intake. J Nephrol 2017 DOI 10.1007/s40620-017-
0435-5
2. Kalantar-Zadeh K, Cano NJ, Budde K, Chazot C, Kovesdy CP. Diet and enteral
supplements for improving outcomes in chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol.
2011;7:369–384
3. Campbell K. Nutrition support in kidney disease. In: Advanced Nutrition and
Dietetics in Nutrition Support, First Edition. Edited by Mary Hickson and Sara
Smith. © 2018 John Wiley & Sons Ltd. Published 2018 by John Wiley & Sons Ltd.
4. Bellizi V, Carrero J, Chauveau, Cozzolino M, Cupisti A, D’Alessandro C etal. Retarding
chronic kidney disease (CKD) progression: a practical nutritional approach for
non-dialysis CKD. Nephrology @ Point of Care 2016; 2 (1): e56-e67
5. Kovesdy CP, Kopple JD, Kalantar-Zadeh K. Management of protein-energy wasting
in non-dialysis-dependent chronic kidney disease: reconciling low protein intake
with nutritional therapy Am J Clin Nutr 2013;97:1163–77

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 53


Diagnostic Challenges in Functional Dyspepsia
Putut Bayupurnama
Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr Sardjito - Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

Pendahuluan
Keluhan - keluhan terkait dispepsia merupakan keluhan - keluhan
yang sangat sering dijumpai dan di masyarakat umum sering dianalogikan
dengan penyakit asam lambung naik dan terkadang juga dikaitkan sebagai
gejala penyakit jantung. Tantangan diagnostik dari dispepsia fungsional
adalah diferensial diagnosis terhadap keluhan-keluhan abdominal yang
sering diasosiasikan sebagai keluhan dispepsia meskipun sebenarnya tidak
sesuai definisinya, dan gejala dispepsia juga sering ditemukan pada penyakit
irritable bowel syndrome, sehingga ketidaktepatan dalam diagnosis berakibat
terapi yang tidak sesuai.

Definisi dan Patofisiologi


Dispepsia didefinisikan sebagai rasa nyeri atau ketidaknyamanan pada
area linea mediana abdomen di atas umbilikus, atau yang biasa disebut area
epigastrium. Gejala-gejala lain yang bisa berdiri sendiri atau menyertai adalah
mual,muntah, kembung, perut rasa penuh sehabis makan, perut terasa cepat
penuh sebelum makanan porsi biasanya habis (early satiety), atau sering
sendawa.

Dispepsia fungsional didefinisikan sebagai keluhan dispepsia yang mana
setelah dilakukan pemeriksaan standar baku, yaitu endoskopi saluran cerna
atas tidak dijumpai suatu kelainan yang dapat dicurigai sebagai penyebab
keluhan dispepsia nya.

Beberapa mekanisme patofisiologik terkait timbulnya keluhan dispepsia
pada dispepsia fungsional adalah, fungsi motorik gaster, hipersensitivitas dan
inflamasi tingkat rendah duodenum, hipersensitivitas viseral dan pemrosesan
di otak yang berubah (altered brain processing), dan kerentanan genetik.
Fungsi motorik gaster yang abnormal, khususnya pengosongan lambung
yang terlambat telah dipertimbangkan sebagai latar belakang patofisiologik
gejala-gejala dispepsia sejak lama, tetapi mekanismenya masih belum

54 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnostic Challenges in Functional Dyspepsia

dipahami sepenuhnya. Sebaliknya, pengosongan lambung yang cepat yang


berhubungan dengan peningkatan kontraktilitas antral gaster dan penurunan
penghambatan duodenum, serta gangguan akomodasi telah berimplikasi
pada diagnosis dispepsia fungsional. Sebuah penelitian dengan menginfuskan
asam ke duodenum menunjukkan adanya peningkatan sensitivitas terhadap
asam pada duodenum pasien dispepsia fungsional dibandingkan kontrol
sehat. Mekanisme kunci yang bisa menjelaskan faktor-faktor utama yang
melatarbelakangi timbulnya gejala-gejala gastrointestinal yang sulit
dijelaskan adalah hipersensitivitas viseral. Mekanisme ini melibatkan baik
sensitisasi perifer (permeabilitas yang meningkat, eksitabilitas saraf aferen
yang meningkat) dan sentral (altered brain processsing). Beberapa penelitian
juga telah menghubungkan dispepsia fungsional dengan kerentanan genetik,
seperti G-protein beta 3 (GNβ3) sub unit gene polymorphism atau TRPV1
receptor G315C polymorphism.

Penegakan diagnosis dan tantangannya


Diagnosis dispepsia fungsional ditegakkan umumnya dengan berdasar
pada Kriteria ROMA IV, sebagai berikut:
Kriteria Diagnostik:
1. Satu atau lebih dari gejala berikut:
a. Perut terasa penuh postprandial yang mengganggu (bothersome)
b. Perut rasa cepat kenyang sebelum porsi makan biasa habis (early
satiety) yang mengganggu (bothersome)
c. Nyeri epigastrium yang mengganggu (bothersome)
d. Rasa terbakar di epigastrium yang mengganggu (bothersome)
DAN tidak ada bukti adanya penyakit struktural (termasuk pemeriksaan
endoskopi atas) yang bisa menjelaskan gejala tersebut:
- Harus memenuhi kriteria untuk Postprandial Distress Syndrome
(PDS) dan/ atau Epigastric Pain Syndrome (EPS)
- Kriteria terpenuhi dan sudah berlangsung selama 3 bulan terakhir
dengan onset gejala paling tidak 6 bulan sebelum diagnosis
• Postprandial Distress Syndrome (PDS)
Kriteria Diagnostik:
Harus meliputi satu atau dua gejala berikut ini paling tidak tiga hari
per minggu:

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 55


Putut Bayupurnama

1. Perut terasa penuh postprandial yang mengganggu (cukup


berat memberi dampak terhadap aktifitas biasanya
2. Early satiety yang mengganggu (cukup berat untuk
menyelesaikan maknnya sesuai porsi biasanya)
Tak ada bukti penyakit organik, sistemik, metabolik yang bisa
menjelaskan keluhan tersebut saat pemeriksaan rutin termasuk
endoskopi atas. Kriteria terpenuhi dan sudah berlangsung selama
3 bulan terakhir dengan onset gejala paling tidak 6 bulan sebelum
diagnosis.
Penjelasan-penjelasan yang mendukung diagnosis: Nyeri atau
rasa terbakar epigastrium postprandial, kembung epigastrium,
sendawa berlebihan, dan mual dapat menyertai gejala PDS. Adanya
gejala muntah mungkin perlu dipertimbangkan keterkaitan dengan
gangguan lain. Heartburn bukan gejala dispepsia tetapi mungkin
bisa ada bersamaan. Gejala yang membaik setelah defekasi atau
flatus secara umum tidak bisa dipertimbangkan sebagai bagian dari
gejala dispepsia. Gejala-gejala digestif yang bersifat individual atau
kelompok gejala, misal GERD dan IBS bisa ada bersamaan dengan
PDS.
• Epigastric Pain Syndrome(EPS)
Kriteria Diagnostik:
Harus memiliki paling tidak satu dari gejala-gejala berikut ini pada
paling tidak 1 hari per minggu :
1. Nyeri epigastrium yang mengganggu (cukup berat mengganggu
aktivitas biasanya)
DAN/ATAU
2. Rasa terbakar yang mengganggu (cukup berat mengganggu
aktivitas biasanya)
Tak ada bukti penyakit organik, sistemik, metabolik yang bisa
menjelaskan keluhan tersebut saat pemeriksaan rutin termasuk
endoskopi atas. Kriteria terpenuhi dan sudah berlangsung
selama 3 bulan terakhir dengan onset gejala paling tidak 6
bulan sebelum diagnosis.
Penjelasan-penjelasan lain yang mendukung diagnosis: Nyeri
mungkin dipicu oleh mencerna makanan, atau membaik dengan
mencerna makanan, atau terjadi pada saat puasa. Kembung

56 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnostic Challenges in Functional Dyspepsia

epigastrik postprandial, sendawa, dan mual bisa menjadi gejala


penyerta. Muntah yang persisten mungkin terkait gangguan lain.
Heartburn bukan gejala dispepsia tapi bisa ada bersamaan. Nyeri
tidak memenuhi kriteria nyeri bilier. Gejala yang membaik setelah
defekasi atau flatus secara umum tidak bisa dipertimbangkan
sebagai bagian dari gejala dispepsia. Gejala-gejala digestif yang
bersifat individual atau kelompok gejala, misal GERD dan IBS bisa
ada bersamaan dengan PDS.
Tantangan diagnostik dari dispepsia fungsional adalah disamping
pengenalan gejala- gejala spesifik yang mengarah ke gejala
dispepsia dan tumpang tindihnya keluhan dispepsia fungsional
dengan irritable bowel syndrome yang bisa ada bersamaan. Sebuah
studi eksperimental dengan pemicu arus listrik lemah pada forsep
biopsi melalui pemeriksaan gastroskopi menunjukkan variasi
sebaran nyeri jauh (reffered pain) berdasar area yang diiritasi pada
gaster dan duodenum yang memberikan gambaran area nyeri yang
mungkin lebih terkait saluran cerna bagian atas (Gambar 1.).

Gambar 1. Uji eksperimental rangsangan nyeri dengan forsep biopsi yang dialiri listrik lemah
Gambar 1. Uji eksperimental rangsangan nyeri dengan forsep biopsi yang
melalui gastroskopi menunjukkan sebaran nyeri jauh (reffered pain) berdasar lokasi yang
dialiri listrik lemah melalui gastroskopi menunjukkan sebaran nyeri jauh
diiritasi.
(reffered pain) berdasar lokasi yang diiritasi.

Pertemuan IlmiahDispepsia
NasionalFungsional
XVII PAPDIdan Irritable Bowel
- Surabaya 2019 Syndrome 57
Kriteria Diagnostik IBS menurut Kriteria ROME IV adalah adanya nyeri perut yang
rekuren, rata-rata setidaknya satu kali per minggu selama 3 bulan terakhir, berhubungan dengan
dua atau lebih kriteria berikut ini: (a) berkaitan dengan defekasi; (b)berhubungan dengan
Putut Bayupurnama

Dispepsia Fungsional dan Irritable Bowel Syndrome


Kriteria Diagnostik IBS menurut Kriteria ROME IV adalah adanya nyeri
perut yang rekuren, rata-rata setidaknya satu kali per minggu selama 3
bulan terakhir, berhubungan dengan dua atau lebih kriteria berikut ini: (a)
berkaitan dengan defekasi; (b)berhubungan dengan perubahan frekuensi
defekasi;(c)berhubungan dengan perubahan bentuk/penampakan feses;
Kriteria terpenuhi selama 3 bulan terakhir dengan onset gejala paling tidak 6
bulan sebelum diagnosis.

Ada kemiripan dan mekanisme terjadinya gejala dispepsia fungsional


dan irritable bowel syndrome meskipun tidak sepenuhnya sama (tabel 1).

Tabel 1. Level of evidence dari mekanisme patofisiologi yang sering terdapat pada
dispepsia fungsional dan IBS.

(Cremonini F & Talley NJ, 2004)


(Cremonini F & Talley NJ, 2004)
Gejala-gejala saluran cerna atas juga sering dijumpai pada kasus-kasus IBS, baik
predominan diarea maupun predominan konstipasi (Tabel 2).

Gejala-gejala
Tabel 2. saluran
Gejala-gejala cerna atasatasjuga
gastrointestinal sering dijumpai
pada pasien-pasien pada kasus-kasus
dengan IBS- constipation
predominant dan IBS-diarrhea predominant.
IBS, baik predominan diarea
(Cremonini F & Talley maupun predominan konstipasi (Tabel 2).
NJ, 2004)

Gejala-gejala saluran cerna atas juga sering dijumpai pada kasus-kasus IBS, baik
Tabel 2. predominan
Gejala-gejala gastrointestinal
diarea maupun atas
predominan konstipasi (Tabelpada
2). pasien-pasien dengan IBS-
constipation
Tabel predominant
2. Gejala-gejala danpada
gastrointestinal atas IBS-diarrhea predominant.
pasien-pasien dengan IBS- constipation
predominant dan IBS-diarrhea predominant.

(Cremonini F & Talley NJ,2004)

Ringkasan

(Cremonini F & Talley NJ,2004)


(Cremonini F & Talley NJ,2004)
Ringkasan

58 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnostic Challenges in Functional Dyspepsia

Ringkasan
Penegakan diagnosis dispepsia fungsional perlu ketelitian dimana lokasi
nyeri/ ketidaknyamanan yang berada di daerah epigastrium merupakan
batasan area yang dikategorikan sebagai keluhan-keluhan terkait dispepsia,
disamping itu perlu mendeferensiasi diagnosisnya dengan irritable bowel
syndrome.

Daftar Pustaka
1. Tack J, Masaoka T, janssen P. Functional Dyspepsia. Curr Opin Gastroenterol.
2011;27:549-557.
2. Stanghellini V, Chan FKL, Hasler WL, Malagelada JR,Suzuki H,Tack J, and Talley NJ.
Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology 2016;150:1380–1392
3. Lacy BE,Mearin F,Chang L,Chey WD,Lembo AJ,Simren M,and Spiller R. Bowel
Disorders.Gastroenterology 2016;150:1393-1407
4. Yarandi SS and Christie J. Functional Dyspepsia in Review: Pathophysiology and
Challenges in the Diagnosis and Management due to Coexisting Gastroesophageal
Reflux Disease and Irritable Bowel Syndrome.Gastroenterol Res Pract 2013;http://
dx.doi.org/10.1155/2013/351086 .
5. Cremonini F & Talley NJ. Review article: the overlap between functional dsypepsia
and irritable bowel syndrome- a tale of one or two disorders. Aliment Pharmacol
Ther 2004;20 (Suppl. 7):40-49.
6. Hori K, Matsumoto T, and Miwa H. Analysis of the gastrointestinal symptoms of
uninvestigated dyspepsia and irritable bowel syndrome. Gut and Liver 2009;
3:192-196

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 59


Integrative Treatment in Functional Dyspepsia
Arina Widya Murni
Divisi Psikosomatik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr. M. Jamil – Fakultas Kedokteran Universitas Andalas, Padang

Pendahuluan
Dispepsia Fungsional (DF) adalah salah satu dari berbagai Gangguan
Fungsional Saluran Cerna (Functional Gastro Intestinal Disorders/FGID).
Ditandai dengan gangguan di sepanjang gastrointestinal dengan gejala rasa
nyeri atau tidak nyaman di perut yang menetap dan berulang. Ggangguan ini
tidak bisa dijelaskan penyebabnya karena tidak ditemukan kelainan struktural
dan biokimiawi, oleh karena itu dikatakan sebagai gangguan fungsional.

Dispepsia Fungsional diketahui lebih banyak ditemukan dibandingkan


dispepsia organik, namun angka rawat inap di rumah sakit lebih sedikit. Sejak
era Jaminan Kesehatan Nasional 2014 kasus DF banyak dilayani di fasilitas
kesehatan tingkat primer (puskesmas) ataupun klinik layanan primer.
HEROES-DIP studi (2011) mendapatkan dari 854 orang penderita sindrom
dispepsia, lebih dari 70% (76,4%) merupakan penderita dispepsia fungsional
dan sisanya (23,6%) penderita dispepsia organik Laporan penelitian
menyatakan bahwa pada Dispepsia Fungsional (DF) dapat dipengaruhi
oleh gangguan mood seperti depresi dan ansietas dan 57,7% penderita DF
mengalami depresi .

Stresor psikososial memberikan pengaruh yang signifikan untuk


terjadinya depresi dan ansietas pada dispepsia fungsional. Stresor psikososial
adalah suatu keadaan di lingkungan sekitar yang dirasakan sangat menekan
sehingga seseorang tidak dapat beradaptasi dan bertahan, merupakan faktor
risiko untuk terjadinya depresi dan ansietas. Bagaimana faktor psikososial
mempengaruhi seseorang untuk mengalami gangguan psikosomatik
dipengaruhi oleh bagaimana persepsi / pandangan seseorang ? Apakah
positif atau negatif dalam menghadapi suatu stresor, penting atau tidaknya
suatu peristiwa tersebut ? Ada tidaknya akumulasi peristiwa yang tidak
menyenangkan dan ada tidaknya dukungan sosial di sekitar penderita .

Pendekatan integratif adalah salah satu modalitas terapi yang ditawarkan


saat ini untuk membantu penderita lepas dari keluhan yang menganggu

60 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Integrative Treatment in Functional Dyspepsia

kualitas hidupnya dengan memakai konsep bio-psiko-sosio-kultural dan


religi/spiritual. Pendekatan integratif (Integrative treatment / Integrative
Medicine/IM) merupakan penanganan terhadap masalah fisik dan psikologis
yang fokus pada pengendalian mood dengan melibatkan berbagai modalitas
terapi, tidak saja farmakoterapi dan psikoterapi, tetapi juga melibatkan
aspek spiritual, terapi herbal, dukungan nutrisi, aktifitas fisik, terapi fisik
manipulative, mind-body therapies dan berbagai modalitas lain. Target dari
penanganan holistik komprehensif ini adalah tercapainya perbaikan dari
kualitas hidup penderita.

Dispepsia Fungsional
Prevalensi DF di Indonesia mengalami peningkatan dari tahun ke tahun,
dari 1,9% pada tahun 1988, meningkat menjadi 3,3% pada tahun 2003 dan
5% pada tahun 2010 dari seluruh kunjungan di sarana pelayanan kesehatan
primer. Penelitian di RS Dr. M Djamil Padang tahun 2014 menemukan dari
197 penderita sindrom dispepsia yang diendoskopi didapatkan 111 orang
penderita dispepsia fungsional (56,35%), dengan kelompok usia terbanyak
lebih dari 45 tahun (37,1%), perempuan lebih banyak dari pada laki-laki
(54,3% vs 45,7%) serta 68,6% merupakan pekerja.

Pengobatan DF sampai saat ini belum berjalan maksimal dan hal ini
diduga karena belum diketahui etiologi pasti terjadinya DF. Stres psikologis
dipercaya memegang peranan terhadap munculnya keluhan dispepsia
dan paling banyak ditemukan pada penderita DF. Peran tersebut diduga
melalui hiperaktivitas sistem saraf otonom (simpatis dan parasimpatis) dan
peningkatan kadar kortisol dalam plasma karena hiperaktivitas dari hormon
kortikotropin (CRH). Stres psikologis dapat merupakan kausal dari DF atau
bisa pula menjadi faktor pencetus atau pemberat munculnya DF. Stres secara
umum dipercaya mempengaruhi mekanisme gangguan fisiologis tubuh
berupa gangguan keseimbangan saraf otonom vegetatif, gangguan konduksi
impuls melalui neurotransmitter, hiperalgesia organ viseral, gangguan
sistem hormonal dan perubahan pada sistem imun (psycho-neuro-immune-
endokrine).

Brain-Gut-Axis (BGA) adalah jaras interaksi antara faktor psikis dengan


saluran cerna. Interaksi antara sistem saraf pusat dengan susunan saraf
enterik terjadi melalui sistem BGA ini. Sistem saraf enterik adalah sistem saraf
yang berperan penting terhadap regulasi fisiologis saluran cerna termasuk

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 61


Arina Widya Murni

lambung. Regulasi yang dipengaruhi tidak saja motilitas, tetapi juga sekresi
cairan lambung, dan pelepasan berbagai neuropeptida dan hormone.

Gejala dan tanda yang muncul pada DF terjadi melalui aktivasi


Hipotalamo-Pituitary-Adrenal Axis (HPA axis). Jalur yang dipengaruhi adalah
jalur neurogen dan hormonal yang berujung pada peningkatan hormon
kortisol yang dikenal sebagai hormon stres. Jalur hormonal dapat diterangkan
dengan terbuktinya aktivasi hipotalamus saat terjadinya paparan stres
emosional yang menyebabkan lepasnya corticotropin releasing hormone
(CRH) dari hipofisis anterior. Proses selanjutnya CRH akan mengaktivasi
korteks adrenal melepaskan adrenocorticotropin releasing hormone (ACTH),
dan menghasilkan kortisol yang akan berpengaruh banyak pada berbagai
sistem di dalam tubuh.

Hormon kortisol yang dilepas akibat paparan stresor psikologis ini akan
merangsang produksi asam lambung (faktor agresif) dan bisa menghambat
prostaglandin (faktor defensif) yang bersifat protektif pada lambung.
Berkurangnya prostaglandin untuk selanjutnya akan memudahkan terjadinya
kerusakan pada mukosa lambung. Penelitian Andreas (2005) membuktikan
terdapatnya peningkatan nilai kortisol secara bermakna pada DF dibandingkan
kelompok kontrol. Penelitian Murni (2006) juga mendapatkan peningkatan
kortisol pagi hari yang bermakna pada penderita DF yang mengalami depresi
(p = 0,019).

Kortisol adalah hormon yang dihasilkan oleh zona fasciculata dan zona
reticularis di korteks adrenal. Produksi kortisol dipicu oleh stimulasi dari
hormon ACTH yang disekresi oleh kelenjar hipofisis. Hipofisis melepaskan
ACTH melalui aktivasi dari CRH yang merupakan regulator utama dari sekresi
kortisol. Dibutuhkan waktu yang singkat untuk terjadinya sekresi CRH, puncak
sekresinya dicapai pada saat menjelang waktu pagi hari (sebelum jam 8 pagi)
dan pada sore hari (sebelum jam 8 malam), siklus ini dikenal dengan istilah
fase diurnal. Kortisol dalam darah dapat diatur jumlahnya dalam sirkulasi
karena terdapat mekanisme umpan balik di mana kortisol yang dilepaskan
dalam sirkulasi dapat memberikan negative feedback pada hipotalamus dalam
melepaskan CRH kembali.

Penderita DF banyak mengeluhkan rasa kembung dan rasa tidak nyaman


di perut bagian atas selain rasa nyeri. Rasa kembung tersebut adalah gejala
dari adanya gangguan dismotilitas dan hipersensitivitas viseral. Penelitian

62 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Integrative Treatment in Functional Dyspepsia

membuktikan bahwa sekitar 40% terdapat perlambatan pengosongan


lambung, kegagalan akomodasi gaster bagian proksimal terhadap makanan
dan terdapatnya distensi lambung selama proses makan serta terjadinya
perpindahan segera komponen makanan pada antrum yang mengalami distensi
tersebut. Penelitian lain mendapatkan sekitar 40% terdapat hipersensitivitas
viseral pada mukosa yang ditandai dengan penurunan ambang nyeri selama
terjadinya proses distensi pada kelompok yang mengalami perlambatan
proses pengosongan lambung tersebut.

Hipersensitivitas viseral merupakan salah satu tinjauan patofisiologi yang


terkait dengan gangguan atau disfungsi dari sistem imun di mukosa saluran
cerna (Parry, 2005). Disfungsi sistem imun diduga terjadi pada penderita DF,
dengan ditemukannya beberapa mediator inflamasi termasuk sitokin, nitrit
oksida, histamin dan protease yang berperan terhadap fungsi nervus enterik
di mukosa saluran cerna. Mastosit dan makrofag dalam penelitian pada
binatang juga diketahui terlibat dalam menimbulkan keluhan nyeri dan ini
membuktikan keterlibatannya dalam mekanisme hipersensitivitas viseral ini.

Infeksi Helicobacter pylori (H. pylori) saat ini masih menjadi polemik
perannya sebagai salah satu faktor yang berperan pada patofisiologi DF.
Faktor stres psikologis diduga berperan terhadap peningkatan aktivitas
koloni H. pylori yang selanjutnya akan memodulasi respon imun saluran
cerna. Respon imun teraktivasi dan akan menyebabkan peningkatan
mediator inflamasi pada daerah yang terinfeksi, sehingga memicu lepasnya
berbagai mediator inflamasi dan faktor kemotaksis seperti IL-6, IL 8, IL1β,
TNFα, IL-10 dan lain-lainnya. Lepasnya berbagai faktor tersebut selanjutnya
akan menimbulkan reaksi inflamasi di mukosa lambung, di samping itu akan
terjadi pula perubahan dalam ekspresi gen dari H. pylori tersebut yang bisa
terjadi bersamaan sehingga memicu peningkatan apoptosis dan berujung
pada kerusakan mukosa secara mikroskopis atau makroskopis.

Stres psikologis dan infeksi H. pylori berkontribusi terhadap perubahan


mukosa lambung dan berperan dalam gejala klinis yang diperlihatkan baik
pada kasus patologis maupun pada DF. Murni (2006) melakukan penelitian
dengan menilai histopatologi mukosa lambung pada penderita DF dan
membandingkan kelompok penderita yang depresi dengan yang tidak depresi.
Kerusakan mikroskopik terlihat lebih berat pada kelompok yang mengalami
depresi dibandingkan dengan kelompok yang tidak depresi, didapatkan tanda
inflamasi akut yang lebih luas, kerusakan sel epitel yang lebih berat, derajat

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 63


Arina Widya Murni

infiltrasi inflamasi lebih luas, derajat metaplasia yang lebih berat dan bagian
mukosa atrofi yang lebih berat. Adanya infeksi H. pylori diduga memicu
terjadinya peningkatan penanda inflamasi seperti IL-6 dan IL-8 sehingga
dapat mempercepat dan memperburuk keluhan DF.

Terapi Integratif
Dalam menatalaksana gangguan psikosomatik / depresi seorang dokter
juga harus bisa mempelajari kemungkinan penyebab terjadinya gangguan
tersebut akibat trauma psikologis dari masa kecil dan trauma lainnya yang
mempengaruhi kemampuan adaptasi dan psikologis penderita secara umum.
Trauma psikologis dimasa lalu terbukti meningkatkan kerapuhan seseorang
terhadap masalah yang dihadapinya saat ini sehingga memudahkan seseorang
untuk mengalami gangguan psikosomatik/depresi. Penanganan yang
menyeluruh tersebut akan meningkatkan pemahaman penderita akan konsep
gangguan psikosomatik/depresi yang dialaminya dan akan menghasilkan
pengobatan yang lebih hemat biaya dan lebih efektif.

Integrative Medicine (IM), mulai diperkenalkan sejak 1990, digambarkan


sebagai model baru dalam pelayanan kesehatan yang menggunakan berbagai
variasi dari berbagai terapi. Pendekatan yang dilakukan adalah pendekatan
holistik terhadap individu yang mengalami sakit, termasuk pada fase
pemulihan. Pendekatan hoslistik yang dimaksud berupa pendekatan medis
dengan obat-obatan yang dikombinasikan dengan berbagai modalitas terapi
yang sudah teruji secara ilmiah.

Definisi lain dari NCI Dictionary of Cancer Terms, IM merupakan terapi


medis dengan kombinasi Complementary and Alternative Medicine yang
melibatkan, mind-body-spirit. Beberapa penelitian menunjukkan IM efektif
dalam menurunkan ansietas dan rasa nyeri pada penderita gangguan
kardiovaskuler, onkologi dan ortopedi dengan menggunakan terapi olah tubuh,
interaksi mind-body dan terapi energy. Penelitian lain juga memperlihatkan
efektifitas dari akupuntur dalam menurunkan keluhan ansietas, begitu pula
dengan terapi mindfulness.

Pendekatan psikosomatik sangat cocok dengan pendekatan terapi


dari IM ini, karena tidak saja melibatkan aspek fisik, tapi juga melibatkan
aspek psikologis, sosial, kultural dan religi. Pada pendekatan psikosomatik,
penderita tidak dipandang sebagai individu yang perlu diatasi keluhan fisik
saja namun melibatkan kekuatan spiritual dan pemahaman yang baik tentang

64 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Integrative Treatment in Functional Dyspepsia

sakit yang di derita serta mampu mengendalikan fikiran dalam menghadapi


berbagai gejala yang di rasakan.

Protokol Penatalaksanaan Pendekatan Integratif


Step 1. Framing the conversation
Tahap pertama, klinisi memulai investigasi pada penderita dengan
mengajukan pertanyaan yang terkait dengan perasaan atau emosi yang
dirasakan sehubungan dengan keluhan fisik yang di rasakan. Pertanyaan yang
diberikan antara lain, apa saja yang bisa membuat anda bahagia ? Apa yang
terpenting dalam hidup anda? Seberapa berat keluhan ini mempengaruhi
kegiatan anda sehari-hari ? Dan pertanyaan lainnya yang bertujuan menggali
emosi yang terkait dengan keluhan yang ada.

Step 2. Symptom Identification and Normalization


Pemeriksaan fisik yang meliputi anamnesis dan pemeriksaan sistemik
tubuh dan pemeriksaan khusus pada organ tertentu mestilah bisa memastikan
apakah terdapat kelainan fisik atau tanda-tanda yang mengarah pada kelainan
organ yang mengancam kehidupan. Penderita akan merasa lebih nyaman bila
dilakukan pemeriksaan penunjang seperti pemeriksaan laboratorium ataupun
pemeriksaan penunjang lainnya. Pada beberapa keadaan pemeriksaan ini
dapat dipertimbangkan, selain untuk menyingkirkan kelainan organik, dapat
juga memberikan rasa nyaman pada penderita (biofeed back)

Step 3. Engaging The Spirit


Gejala yang teridentifikasi, sangatlah penting untuk memastikan apakah
penderita sangat terpengaruh dengan gejala tersebut sehingga berpengaruh
terhadap kualitas hidupnya. Kalimat sederhana seperti, “sepertinya sangat
sulit bagi anda karena merasakan banyak keluhan akibat sakit ini, bagaimana
efeknya bagi keseharian anda? Seberapa besar pengaruhnya?

Pertanyaan ini akan memicu penderita untuk mengeluarkan semua


unek-unek yang dirasakan sehingga penderita akan bebas mengungkapkan
isi hatinya, dan akan memberikan rasa nyaman dan lega (ventilasi).

Step 4 . Therapeutic Approach


Penanganan gangguan psikosomatik tidak dapat dilakukan tanpa
pemberian medikamentosa. Obat-obatan yang diberikan tidak hanya
psikofarmaka akan tetapi juga pemberian obat-obat simptomatik, sesuai

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 65


Arina Widya Murni

dengan keluhan yang disampaikan oleh penderita. Pada awal pemberian obat,
penderita harus diminta komitmennya untuk melaksanakan pengobatan
dengan 2 aspek yaitu, mind-body-spirit.

Psikofarmaka
Psikofarmaka pada gangguan psikosomatik bertujuan untuk
mempengaruhi perasaan (afek) dan emosi serta fungsi vegetatif yang
berkaitan. Sesuai dengan patofisiologinya dimana gangguan psikosomatik
mempengaruhi susunan syaraf otonom dan neurotransmitter, maka
psikofarmaka harus dipakai sesuai dengan gejala gangguan keseimbangan
otonom dan ekspresi neurotransmitter yang diperlihatkan secara klinis.

Dikenal beberapa golongan senyawa psikofarmaka sebagai antidepresan


antara lain:
1. Obat Trisiklik/tetrasiklik
Obat antidepresan yang bisa dipakai antara lain golongan trisiklik dan
tetrasiklik seperti amitriptilin, imipramin, mianserin dan maprotilin.
Namun antidepresan golongan ini sudah sering ditinggalkan karena
memiliki efek samping yang banyak akibat efek antikolinergiknya. Efek
samping obat ini sering terjadi dan sukar diduga, bila berhasil terapi
diteruskan 3 – 6 bulan sebelum di tapering off. Obat yang diresepkan
termasuk:
- Amitriptilin: Dengan sedasi tinggi sehingga memiliki efek samping
antikolinergik yang tinggi. Rata-rata dosis 10- 100 mg/ hari.
- Klomiperamin: Dengan sedasi rendah mengarah ke efek samping
antikolinergik rendah. Rata-rata dosis berkisar 25-100 mg/hari.
- Desipramin: Dengan sedasi rendah itu mengarah ke efek samping
antikolinergik rendah. Rata-rata dosis menjadi 25-100 mg / hari.
2. Golongan Selektif Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)
Antidepresan berefek memodulasi sistem neurotransmitter, reseptor
opioid serta reseptor endokrin. Antidepresan juga memperbaiki kembali
aksis HPA dan secara aktif menormalkan insufisiensi descending pain-
inhibiting tracts dengan meningkatkan ketersediaan serotonin dan
noradrenalin pada modulatory circuit, bisa memperbaiki gangguan rasa
nyeri yang bisa memicu terjadinya depresi pada penyakit kronis.
Antidepresan yang memiliki efek ketergantungan lebih ringan dan
aman dikonsumsi bagi beberapa penyakit komorbid tertentu dan aman

66 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Integrative Treatment in Functional Dyspepsia

bagi usia lanjut. Golongan SSRI ini antara lain sertralin, paroksetin,
fluoksetin, dan fluvoksamin. Antidepresan SSRI akhir-akhir ini ternyata
juga efektif pada pasien yang mengalami gangguan ansietas. Pada
dasarnya pengobatan dengan psikofarmaka memang ditentukan dari
mekanisme kerja neurotransmitter yang dipengaruhinya. Oleh karena
itu penggunaan psikofarmaka hendaknya disesuaikan dengan penemuan
diagnosisnya yang tepat.
Antidepresan lain yang dipakai seperti golongan SSRE (selective
serotonin reuptake enhancer), SNRI (Serotonin Nor Epinephrine
Reuptake Inhibitor), RIMA (Reversible Inhibitory Monoamine Oksidase
type A), NaSSA (Nor-adrenalin and serotonin Selective Anti Depressan)
dan golongan Atipik .

Fitofarmaka (Herbs)
Terdapat beberapa herbal yang bisa membantu gangguan depresi dan
rasa takut/ cemas seperti St John Wort sebagai anti depresan namun saat
ini sudah tidak beredar di Indonesia, Kava merupakan extract Rhizoma
dari Piper Methysticum, sebagai anti ansietas, Withania somnifera,
dikenal sebagai ashwaganda, sebagai anti-inflammatory, antioxidant, dan
anxiolytic, Kampo Medicine juga dipakai luas di Jepang dan Korea dalam
penanganan gangguan cemas dan depresi. Ginseng sebagai tumbuhan yang
dapat meningkatkan kemampuan kognitif, kewaspadaan dan berefek pada
aksis hipotalamopituitari (HPA axis) dan memicu lepasnya dopamine dan
serotonin, dan masih banyak herbal lain yang dikenal dapat memperbaiki
mood dan menimbulkan efek relaksasi dan penyemangat.

Supplement/ Vitamin/ Minerals
Omega -3 dan S-adenosylmethionone (SAM-e) ditenggarai dapat
membantu pemulihan karena memiliki efek sebagai antidepresan selain
sebagai anti infalamasi dan memberikan efek positif pada plastisitas jarinagn
syaraf. Dan ternyata lebih dapat ditoleransi dari pada diberikan trisiklik
antidepresan terutama dari efek gastrointestinal. Sakit kepala, keletihan dan
gangguan cemas.

Relaxation Response and Mood


Sudah lama dipahami untuk gangguan cemas dan depresi, modalitas
relaksasi adalah sangat penting. Berbagai latihan relaksasi dapat diberikan
sesuai dengan pilihan dan kenyamanan penderita. Latihan yang paling sering

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 67


Arina Widya Murni

dilakukan adalah meditasi, mindfullnes, yoga, progressive muscle relaxation,


biofeed back dan hypnosis. Di Indonesia sudah populer dan teruji dengan
berbagai penelitian adalah dengan melakukan Latihan Pasrah Diri, yang
mengkombinasikan latihan nafas dengan zikir. Aktifitas latihan ini mampu
memperbaiki secara bermakna gangguan cemas dan depresi.

Manipulative Physical Therapies and Energy Medicine


Modalitas terapi ini menggunakan beberapa tekinik, seperti massage,
osteopathic manipulative treatment (OMT), Reiki dan akupuntur. OMT
adalah teknik dengan menggunakan peregangan pada otot, manipulasi spinal
dan regangan isometric. Reiki adalah teknik olah energi dari Jepang dengan
menggunakan energi panas melalui kontak langsung ke tubuh pasien ataupun
berjarak dari tubuh pasien. Latihan-latihan ini ternyata mampu secara
signifikan mengurangi stress, depresi dan ansietas.

Akupunktur
Pada penelitian dengan hewan coba memperlihatkan beberapa titik
tertentu di perut yang dapat meningkatkan tekanan sfingter esophagus yang
sebelumnya mengalami kelemahan atau nilainya rendah, mengembalikan
akomodasi lambung setelah vagotomi, meningkatkan frekuensi usus dan
kolon, meningkatkan aktifitas jalur parasimpatis sakral, dan mengurangi
hipersensitif viseral. Efek ini jelas akan dapat memperbaiki gejala yang dialami
penderita DF. Penelitian pada manusia memperlihatkan stimulasi akupunktur
pada titik ini ditemukan mempengaruhi system limbik –paralimbik dan
jaringan aferen dari pasien dengan DF dibandingkan dengan subjek yang
sehat, yang diukur dengan pencitraan resonansi magnetik fungsional.

Penemuan ini memperlihatkan efek fisiologis dari stimulasi akupunktur


pada titik yang spesifik dan dilakukan bersamaan pada titik penting tersebut
dapat menerangkan mengapa pengobatan akupunktur efektif dalam
mengurangi gejala atau keluhan penderita.

Kesimpulan
Dispepsia fungsional sering ditemukan dalam praktek klinis. Pendekatan
Integratif menjadi pilihan saat ini untuk menangani penderita gangguan
ansietas dan depresi pada DF karena dapat memenuhi konsep pendekatan
psikosomatik yaitu pendekatan bio-psiko-sosio- religi. Seorang praktisi
selayaknya memahami aspek ini dalam menangani kasus yang diduga

68 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Integrative Treatment in Functional Dyspepsia

mengalami masalah psikologis terutama ansietas dan depresi dan penyakit


fungsional lainnya.

Daftar Pustaka
1. Christaki M, Yfandopoulou P, 2014 Progressive Muscle Relaxation as treatment
option for Children/Adolescents with Functional Gastrointestinal Disorders.
Health Science Journal;8(2) : 187-191
2. Sander GB, Mazzoleni LE, Francensoni CFM, Balbinotto G, Mazzoleni F, Wortman
AC. Influence of Organic and Functional Dyspepsia on Work Productivity: The
HEROES-DIP Study. Value in Health-Elsevier Inc. 2011;14: S126-9
3. Muhammad EP, Murni AW, Sulastri D. Hubungan Derajat Keasaman Cairan
Lambung dengan derajat Dispepsia pada Pasien Dispepsia Fungsional. http://
jurnal.fk.unand.ac.id: 2014; 3(1)
4. Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ, 2011. Stress and gut: Pathophysiology,
clinical consequences, Diagnostic Approach and treatment options; Journal of
Physiology and Pharmacology; 62(6):591-9
5. Barry S, Dinan TG, 2006. Functional dyspepsia: are psychosocial factors of
relevance? World J Gastroenterol; 12(17):2701-07
6. Drossman D, 2011. Abuse, trauma and GI illness: is there a link? Am J Gasteroenterol;
106:14-5
7. Jones MP, Dilley JB, Drossman D, 2006. Brain – gut connections in functional GI
disorder: anatomic and physiologisc relationship. Neurogastroenterol Motil;18:
91-103
8. Prins A, 2011. The Brain-gut Interaction: the Conversation and the Implications. S
Afr J Clin Nutr.; 24(3): S8-S14
9. Bohmelt AH, Nater Urs M, Franke S, 2005. Basal and stimulated HPA axis activity
in patient with functional gasterointestinal disorder and health controls. Psycho
medicine; 67 : 288-94
10. Murni AW, 2006. Kadar Kortisol Plasma Pada penderita Dispepsia Fungsional
dengan Depresi. Tesis Sp1 Penyakit Dalam, Padang. Fakultas Kedokteran
Universitas Andalas
11. Stern RM, Koch KL, Andrew PL, 2011. The electrifying stomach, nausea, mechanism
and treatment. Neurogasteroenterol motil, New York; 23: 815-18
12. Choung RS, Talley NJ,2006. Novel mechanism in Functional Dyspepsia. W o r l d
journal of Gasteroenterology 12(5):673-677
13. Tack J, Oenepeel P, Fischler B, 2001.Symptoms associated with hipersensitivity to
gastric distension in functional dyspepsia. Gasteroenterol 121: 526-35
14. Rosen JM, Cocjin JT, Schurman JV, Colombo JM, Friesen CA, 2014. Visceral
Hypersensitivity and Electromechanical Dysfunction as Therapeutic Targets in

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 69


Arina Widya Murni

Pediatric Functional Dyspepsia. World J Gasterointestinal Pharmacol Ther; 5(3):


122-138
15. Cadamuro ACT, Rossi AVT, Maniezzo NM, Silva AE, 2014. Helicobacter Pylori
Infection: Host Immune response, implication on gene expresiion and micro RNAs.
Word J Gastroenterol; 20(6): 1424 -14
16. Schwarter Ralf, Schulz Ute, The Role of stresfull life event, 2001; p 1-32, Berlin
Germani.
17. Shah AK, Becicka R, Talen MR, Edberg D. Integrative Medicine and Mood, Emotions
and Mental Health, Prim Care Clin Office Pract 44 (2017) 281-304
18. Robinson MJ, Edward SE, Iyengar S, Bymaster F, Clark M et al. Depression and pain.
Frontiers in Bioscience. 2009;14:5031-51.
19. Genhardt S, Lautenbacher S. Pain in depressive disorders. Mental Health and Pain.
2014: 99-108.
20. Duarte PS, Miyazaki MC, Blay SL, et al. (2009) Cognitive-behavioral group therapy
is an effective treatment for major depression in hemo-dialysis patients. Kidney
International 76: 414–421
21. Rosenthal Asher D, Ver Halen N and Cukor D (2012) Depression and non-adherence
predict mortality in hemodialysis treated end-stage renal disease patients.
Hemodialysis International 16: 387–393.
22. Andreade S, Sesso W. Impact of chronic kidney disease on quality of life, lung
function, and functional capacity. 3. Rio de Janiero : s.n., 2014, Vol. 90, pp. 580-586.
23. R Thomas, Acharya S, Shukla S. Prevalence of depression among patients with
chronic kidney disease. India. 2014. 9: 19-22
24. Fioranelli M, Bottaccioli AG, Bottaccioli F, Bianchi M, Rovesti M, Roccia MG.
Stress and inflammation in coronary artery disease; A revieu psychoneuro
endocrineimmunology - based.Front Immunol. 2018 Sep 6;9:2031.
25. Shuboy A, Law L. Treatment of Posttraumatic Abdominal Autonomic Neuropathy
Manifesting as Functional Dyspepsia and Chronic Constipation: An Integrative
East-West Approach. Case report, Global Advances in Health and medicine. Vol 4
No 4 Juli 20015. www.gahmj.com

70 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pengelolaan Dislipidemia
pada Penderita Prediabetes dan Diabetes
Ketut Suastika
Divisi Endokrinologi dan Metabolisme, Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Sanglah - Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar

Abstrak
Dislipidemia sering ditemukan pada keadaan resistensi insulin
seperti pada obesitas, prediabetes (preDM) dan diabetes melitus (DM).
Ciri dislipidemia pada mereka adalah peningkatan trigliserida (TG), kadar
kolesterol HDL (K-HDL) yang rendah, dan peningkatan partikel small-dense
LDL (sd-LDL), disamping lipemia postprandial. Dislipidemia aterogenik ini
merupakan faktor risiko penting pada diabetes terkait komplikasi penyakit
kardiovaskular aterosklerosis (PKVAS). Kolesterol LDL (K-LDL) tetap
menjadi fokus utama sasaran terapi dengan terapi statin untuk menekan
kejadian PKVAS. Usia, besarnya risiko PKVAS 10-tahun, dan ada tidaknya
PKVAS menjadi pertimbangan dalam pemberian terapi (statin atau kombinasi
dengan penurun LDL yang lain) bagi penderita DM.

Pendahuluan
Dislipidemia, suatu kelainan kadar lipid plasma, merupakan faktor risiko
utama penyakit kardiovaskular. Keadaan ini sering ditemukan pada orang
dengan resistensi insulin (obesitas, preDM, sindrom metabolik) dan DM tipe
2 (DMT2). Ciri dislipidemia pada penderita dengan resistensi insulin atau
DMT2, yang sering juga disebut “lipid triad” atau dislipidemia aterogenik, yaitu
peningkatan kadar TG, kadar K-HDL yang rendah, dan peningkatan sd-LDL,
disamping adanya lipemia postprandial. Dislipidemia diabetik sering terjadi
beberapa tahun mendahului DMT2, yang mengindikasikan bahwa kelainan
ini merupakan petanda dini dalam terjadinya komplikasi kardiovaskular pada
DMT2. Terapi dislipidemia pada DM sangat penting karena dapat menekan
kejadian dan kematian kardiovaskukler yang tinggi pada penderita DM.

Epidemiologi Dislipidemia pada Prediabetes dan Diabetes


Suatu survei tentang prevalensi, terapi dan pengendalian dislipidemia
pada diabetes dewasa dari National Health and Nutrition Examination
Survey 1999–2000 menemukan bahwa kurang dari sepertiga laki-laki dan
hanya seperlima perempuan dengan DM mempunyai kadar K-LDL yang
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 71
Ketut Suastika

terkendali (<100 mg/dL); lebih dari setengah laki-laki dan lebih dari dua-
pertiga perempuan mempunyai kadar K-HDL yang rendah (≤40 mg/dL pada
laki-laki atau ≤50 mg/dL pada perempuan), dan lebih dari setengahnya
mempunyai peningkatan kadar TG (≥150 mg/dL). Kolesterol HDL rendah
ditemukan lebih sering pada Kaukasian (70.1%) dibandingkan Hispanik
(58.8%) atau Amerikan-Afrikan (41.5%); 28.2% subjek dengan DM yang
sedang dalam pengobatan penurun lipid. Di India, prevalensi dislipidemia,
jika didefinisikan sebagai setiap kelainan lipid, ditemukan sebesar 97.2%.
Dislipidemia pada mereka dengan DM yang glukosanya terkendali dengan
baik, lebih baik dari pada yang terkendali buruk. Pada satu studi lain di India
(Gujarat) oleh Pandya et al. ditemukan bahwa dari 171 penderita DM, 36.3%
penderita mempunyai kadar kolesterol total (KT) tinggi, 35.7% mempunyai
K-HDL rendah, 56.1% mempunyai TG yang tinggi, 57.3% mempunyai K-LDL
tinggi, dan 49.7% mempunyai VLDL tinggi. Pada studi oleh Kansal dan Kamble
(2016) ditemukan bahwa KT, LDL, TG, VLDL, rasio TG/HDL dan rasio LDL/
HDL lebih tinggi pada preDM dibandingkan orang sehat, sedangkan HDL lebih
rendah pada preDM dari pada orang normal.

Pada penelitian epidemiologi oleh Suastika et al. (2019) ditemukan bahwa


kadar KT, TG dan K-non-HDL lebih tinggi pada DM dan preDM dibandingkan
dengan orang normal; rasio KT/K-HDL lebih tinggi pda DM dibandingkan
normal hanya pada laki-laki. Kadar K-LDL, apoB, dan rasio apoB/A lebih
tinggi dan rasio LDL/apoB lebih rendah pada DM dari pada normal pada
perempuan. Pada DM, prevalensi kadar lipid yang tidak mencapai sasaran
adalah: 79% untuk K-LDL (>100 mg/dL), 85.2% untuk K-non-HDL (≥130 mg/
dL), 80% untuk apoB (≥90 mg/dL), 34.9% untuk K-HDL (≤40 mg/dL pada
laki-laki atau ≤50 mg/dL pada perempuan), 46.7% untuk TG (≥150 mg/dL),
dan 42.2% untuk sd-LDL (K-LDL/apoB <1.2) (Gambar 1).

72 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


adalah: 79% untuk K-LDL (>100 mg/dL), 85.2% untuk K-non-HDL (≥130 mg/dL), 80%
untuk apoB (≥90 mg/dL), 34.9% untuk K-HDL (≤40 mg/dL pada laki-laki atau ≤50 mg/dL
pada perempuan), 46.7% untuk TG (≥150 mg/dL), dan 42.2% untuk sd-LDL (K-LDL/apoB
<1.2) (Gambar 1). Pengelolaan Dislipidemia pada Penderita Prediabetes dan Diabetes

90 83.6 85.2
79 80
80 73.8

70
60.5 59.7
60 53.9
51.2
50 46.7
42.2
40 34.9
31.3 32.5 32.5

30 26.2
20.4 20.7
20

10

0
LDL-C Non-HDL-C ApoB HDL-C TG sdLDL

NGT IFG DM

Gambar1.1.Frekuensi
Gambar FrekuensiDislipidemia
Dislipidemia Berdasarkan
BerdasarkanToleransi
ToleransiGlukosa
Glukosa
NGT, NGT,
normal glucose
normal tolerance;
glucose IFG,
tolerance; IFG,impaired fastingglycemia;
impaired fasting glycemia; DM,
DM, diabetes
diabetes mellitus;
mellitus; LDL-C
LDL-C ( ≥100(mg/dl),
≥100 mg/dl),
Non-HDL-C (≥130
Non-HDL-C mg/dl),
(≥130 mg/dl),ApoB
ApoB(≥90
(≥90 mg/dl),
mg/dl), HDL-C (men
HDL-C (men <40<40 mg/dl,
mg/dl, women
women <50<50 mg/dl),
mg/dl), TG (≥150
TG (≥150 mg/dl),
mg/dl),
sd-LDL (LDL-C/apoB <1.2).
sd-LDL Suastika K<1.2).
(LDL-C/apoB et al.Suastika
Int J Gen Med
K et 2019;
al. Int J Gen12:
Med313–321.
2019; 12: 313–321.

Patofisiologi Dislipidemia Aterogenik


Patofisiologi Dislipidemia Aterogenik
Patofisiologi dislipidemia aterogenik terutama dimulai dari terbentuknya VLDL kaya
Patofisiologi dislipidemia aterogenik terutama dimulai dari terbentuknya
TG yang berlebihan di hati. Pembentukan VLDL diawali dengan lipidasi apoB100 oleh
VLDL
microsomal kaya TG yangtransfer
triglyceride berlebihan di hati.
protein (MTP)Pembentukan
di endoplasmik VLDL diawalikasar.
retikulum denganVLDL
miskin
lipidasi apoB100 oleh microsomal triglyceride transfer protein (MTP) VLDL
TG yang terbentuk (VLDL2) akan mengalami lipidasi menjadi bentuk matur, di
kaya TG (VLDL1),retikulum
endoplasmik di aparatus Golgi.
kasar. Pada
VLDL proses ini diperlukan
miskin TG yangsejumlah TG sitosol.
terbentuk (VLDL2)VLDL
yang terbentuk di hati dan dikeluarkan ke dalam sirkulasi akan mengalami delipidasi menjadi
IDLakan
dan mengalami
LDL oleh enzim lipidasi menjadi
lipase bentuk
lipoprotein matur,
(LPL), dan VLDL kaya TG (VLDL1),
tetap mengandung 1 apoB100
di aparatus
perpartikel. Golgi.
Kelainan Pada
kadar lipidproses ini diperlukan
dan lipoprotein disebabkan sejumlah TG sitosol.
oleh perubahan dalamVLDL
produksi,
konversi
yang terbentuk di hati dan dikeluarkan ke dalam sirkulasi akan mengalamiyang
atau katabolisme lipoprotein. Pada penderita DMT2, penumpukan TG
berlebihan di hati menyebabkan pembentukan VLDL yang berlebihan. Aktivitas LPL
delipidasi menjadi IDL dan LDL oleh enzim lipase lipoprotein (LPL), dan tetap
diregulasi oleh insulin dan kerjanya ditemukan menurun pada resistensi insulin dan DMT2.
mengandung
Dengan demikian 1akan
apoB100 perpartikel.
memperlambat Kelainan
kliren kadar lipid
dari VLDL. dan lipoprotein
Disamping itu LPL juga
disebabkan oleh perubahan dalam produksi, konversi atau katabolisme
lipoprotein. Pada penderita DMT2, penumpukan TG yang berlebihan di hati
menyebabkan pembentukan VLDL yang berlebihan. Aktivitas LPL diregulasi
oleh insulin dan kerjanya ditemukan menurun pada resistensi insulin dan
DMT2. Dengan demikian akan memperlambat kliren dari VLDL. Disamping
itu LPL juga diperkirakan ikut berperan dalam ambilan remnan oleh reseptor
LDL, dengan demikian terjadi gangguan kliren remnan oleh hati, sehingga
waktu edar di sirkulasi menjadi lebih lama dan akibatnya akan menyebabkan
akumulasi yang meningkat. Hal ini menjelaskan kadar TG pada penderita
DMT2 meningkat.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 73


Ketut Suastika

Pembentukan sd-LDL amat erat kaitannya dengan resistensi insulin


dan hipertrigliseridemia, dan kadar TG VLDL1 merupakan prediktor utama
ukuran LDL. Mekanisme terjadinya sd-LDL telah diketahui dengan baik,
dimana terlibat cholesteryl ester transfer protein (CETP) dan lipase hati.
CETP memfasilitasi transfer TG dari VLDL1 ke LDL, LDL kaya TG merupakan
substrat untuk
diperkirakan lipase hati.
ikut berperan dalamPeningkatan
ambilan remnan lipolisis LDL kaya
oleh reseptor LDL, TGdengan
menyebabkan
demikian
terjadi gangguan kliren
terbentuknya remnan
sd-LDL. oleh hati,40-50%
Sekitar sehingga dari
waktu penderita
edar di sirkulasi
DMT2 menjadi lebih lama
mempunyai
dan akibatnya akan menyebabkan akumulasi yang meningkat. Hal ini menjelaskan kadar TG
partikel
pada penderita DMT2Small-dense
sd-LDL. meningkat. LDL menjadi sangat aterogenik karena beberapa
hal, yaitu: secara umum
Pembentukan sd-LDLukuranamat yang
erat kecil lebih mudah
kaitannya dengan melewati
resistensi endotel
insulin atau dan
hipertrigliseridemia, dan kadar TG VLDL1 merupakan prediktor
penetrasi ke intima arteri; menurunnya ikatan sd-LDL dengan reseptor LDL utama ukuran LDL.
Mekanisme terjadinya sd-LDL telah diketahui dengan baik, dimana terlibat cholesteryl ester
memperlama
transfer beredarnya
protein (CETP) LDLhati.
dan lipase di CETP
sirkulasi dengan transfer
memfasilitasi demikian cukup
TG dari VLDL1waktu ke
LDL, LDL kaya TG merupakan substrat untuk lipase hati. Peningkatan
untuk infiltrasi ke dalam intima; transpor LDL tranvaskular juga meningkat lipolisis LDL kaya
TG menyebabkan terbentuknya sd-LDL. Sekitar 40-50% dari penderita DMT2 mempunyai
mungkin karena peningkatan permeabilitas transvaskular; afinitas sd-LDL
partikel sd-LDL. Small-dense LDL menjadi sangat aterogenik karena beberapa hal, yaitu:
padaumum
secara proteoglikan
ukuran yang lebih
kecilkuat
lebih dari
mudahpada LDLendotel
melewati yang lebih besar;ke
atau penetrasi sd-LDL lebih
intima arteri;
menurunnya ikatan sd-LDL
mudah mengalami dengan dan
oksidasi reseptor LDL memperlama
glikasi LDL juga lebih beredarnya
mudah LDLmengalami
di sirkulasi
dengan demikian cukup waktu untuk infiltrasi ke dalam intima; transpor LDL tranvaskular
oksidasi;
juga danmungkin
meningkat LDL teroksidasi inilah yang
karena peningkatan memicu transvaskular;
permeabilitas awal proses afinitas
terbentuknya
sd-LDL
sel proteoglikan
pada busa di intima.lebih kuat Peningkatan
dari pada LDL kadaryang VLDL1 jugasd-LDL
lebih besar; akan lebihmengubah
mudah
mengalami oksidasi dan glikasi LDL juga lebih mudah mengalami
komposisi HDL melalui kerja CETP dan lipase hati, yang juga mengakibatkan oksidasi; dan LDL
teroksidasi inilah yang memicu awal proses terbentuknya sel busa di intima. Peningkatan
terbentuknya
kadar VLDL1 jugaHDL akankecil dan padat,
mengubah komposisidanHDL
partikel
melaluiini dikatabolisme
kerja CETP dan lipase lebihhati,cepat.
yang
juga mengakibatkan terbentuknya HDL kecil dan padat, dan partikel
Produksi berlebihan VLDL pada resistensi insulin dan perubahan lipoprotein ini dikatabolisme lebih
cepat. Produksi berlebihan VLDL pada resistensi insulin dan perubahan lipoprotein terkait
terkait lainnya dapat dilihat pada Gambar 2.
lainnya dapat dilihat pada Gambar 2.

Gambar
Gambar 2.
2.Patogenesis
PatogenesisPerubahan
PerubahanLipoprotein
Lipoproteinpada
padaResistensi
ResistensiInsulin
Insulin

Produksi VLDL1 distimulasi oleh resistensi insulin, merupakan kelainan sentral


Produksi
lipoprotein VLDL1 distimulasi
pada dislipidemia oleh resistensi
diabetik. Sumber utama TGinsulin, merupakan
di hati adalah: kelainan
(1) asam lemak
bebas (free fatty acid [FFA]) dari jaringan lemak, (2) asam lemak yang
sentral lipoprotein pada dislipidemia diabetik. Sumber utama TG di hati adalah:berasal dari remnan
lipoprotein kaya TG (VLDL dan kilomikron), dan (3) lipogenesis de novo (DNL). Sintesis
TG(1)baru
asammenekan
lemak bebas
degradasi(free fattyResistensi
apoB. acid [FFA]) daridikaitkan
insulin jaringandengan
lemak,menurunnya
(2) asam
lemak yang lipase
penghambatan berasal dariinsulin
sensitif remnan lipoprotein
di jaringan lemak,kaya TG (VLDL
sehingga dan kilomikron),
memperbanyak fluks portal
FFA. Sintesis TG dari FFA atau FFA sendiri menghambat degradasi apoB secara kuat di hati,
sehingga meningkatkan produksi VLDL. Ambilan remnan lipoprotein kaya TG di hati dan
DNL 74 menyuplai TG di hati, tetapi kontribusi Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019
kedua faktor ini untuk menekan degradasi apoB
adalah kecil. Resistensi insulin menekan phosphoinositide (PI) 3-kinase termediasi degradasi
Pengelolaan Dislipidemia pada Penderita Prediabetes dan Diabetes

dan (3) lipogenesis de novo (DNL). Sintesis TG baru menekan degradasi


apoB. Resistensi insulin dikaitkan dengan menurunnya penghambatan lipase
sensitif insulin di jaringan lemak, sehingga memperbanyak fluks portal FFA.
Sintesis TG dari FFA atau FFA sendiri menghambat degradasi apoB secara kuat
di hati, sehingga meningkatkan produksi VLDL. Ambilan remnan lipoprotein
kaya TG di hati dan DNL menyuplai TG di hati, tetapi kontribusi kedua faktor
ini untuk menekan degradasi apoB adalah kecil. Resistensi insulin menekan
phosphoinositide (PI) 3-kinase termediasi degradasi apoB dan meningkatkan
kerja MTP, merupakan rate-limiting factor pembentukan VLDL. Pada keadaan
resistensi insulin, produksi VLDL1 meningkat tanpa mempengaruhi produksi
VLDL2. Produksi berlebih VLDL1 secara metabolik memicu terbentuknya sd-
LDL dan penurunan HDL2 kaya kolesterol yang besar.

Kilomikron yang mengandung apoB48 menyumbang lipoprotein kaya


TG yang besar pada keadaan setelah makan (postprandial). Seperti halnya di
hati MTP merupakan protein penting dalam pembentukan kilomikron. Pada
DMT2, MTP meningkat di usus menyebabkan peningkatan pembentukan
kilomikron. Insulin berperan di dalam metabolisme lipid terutama melalui 2
mekanisme, yaitu: mengatur jumlah asam lemak di sirkulasi; dan menekan
produksi VLDL1 secara langsung di hati, tanpa tergantung dari ketersediaan
asam lemak. Sebagai tambahan insulin menekan ekspresi MTP melalui jalur
mitogen activated protein kinase (MAPK), dan juga kemungkinan menurunkan
sekresi VLDL dengan menghambat faktor transkripsi Foxa2.

Dislipidemia Diabetik dan Penyakit Kardiovaskular


Diabetes merupakan faktor risiko penting dan merupakan penyebab
kematian utama akibat PKVAS. Penderita DM mempunyai kemungkinan
2-4 kali kematian akibat PKVAS lebih besar dibandingkan dengan penderita
non-DM. Dua skuele utama dari dislipidemia diabetik yaitu PKVAS prematur
karena peningkatan partikel yang membawa apoB dan pankreatitis akibat
hipertrigliseridemia berat (kadar TG >1000 mg/dL).

Studi epidemiologi menunjukkan bahwa ada korelasi antara peningkatan


kadar TG dan PKV, dan studi belakangan telah membuktikan bahwa terdapat
hubungan sebab-akibat antara lipoprotein kaya TG dan PKV melalui mutasi
pada apoC3. Peran HDL pada PKV boleh dikatakan belum jelas. Studi-studi
menunjukkan adanya hubungan terbalik antara HDL dan PKV. Namun
demikian, tidak ditemukan keuntungan terapi untuk meningkatkan K-HDL
pada DMT2 dengan niasin. K-LDL merupakan prediktor utama dari PKV.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 75


Ketut Suastika

Banyak studi menunjukkan bahwa terdapat hubungan kuat antara LDL dan
PKV. Pada DM, kadar LDL mungkin meningkat atau tidak menigkat, tetapi
ditemukan peningkatan kadar partikel sd-LDL. Pada studi United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS), K-LDL merupakan prediktor nomor satu
risiko PKVAS pada DMT2, setelah disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin.

Terapi Dislipidemia pada Diabetes


Berdasarkan Panduan European Society of Cardiology (ESC) dan European
Atherosclerosis Society (EAS) yang terakhir (2019) direkomendasikan terapi
dislipidemia pada DM adalah sebagai berikut. Pada penderita dengan DMT2
dengan risiko sangat tinggi, direkomendasikan penurunan K-LDL ≥50% dari
nilai awal dan sasaran K-LDL <55 mg/dL. Pada penderita DMT2 dengan
risiko tinggi, direkomendasikan K-LDL diturunkan ≥50% dari nilai awal dan
sasaran K-LDL adalah <70 mg/dL. Statin direkomendasikan untuk penderita
DMT1 dengan risiko tinggi atau sangat tinggi. Intensifikasi statin hendaknya
dipertimbangkan sebelum diberikan terapi kombinasi. Jika sasaran tidak
tercapai, kombinasi statin dengan ezetimibe dapat dipertimbangkan. Terapi
statin tidak dianjurkan pada penderita DM pre-menopause dimana masih
mempertimbangkan kehamilan atau mereka yang tidak menggunakan
kontrasepsi memadai.

American Diabetes Association (2019) merekomendasikan pengelolaan


dislipidemia pada DM sekaligus dengan tingkat kepercayaannya seperti
berikut. Rekomendasi terapi statin secara singkat dapat dilihat pada Tabel 1
dan daftar intensitas statin dapat dilihat pada Tabel 2.
1. Modifikasi pola hidup difokuskan pada penurunan berat badan (jika
ada indikasi); bisa digunakan pola diet Mediterranean atau Dietary
Approaches to Stop Hypertension (DASH); kurangi lemak jenuh dan lemak
trans; tingkatkan asam lemak omega (n) 3, serat viskus, dan asupan
stanol/sterol nabati; tingkatkan aktivitas fisik. A
2. Intensifkan terapi pola hidup dan kendalikan glukosa darah yang optimal
untuk penderita dengan TG >150 mg/dL dan/atau K-HDL <40 mg/dL
untuk laki-laki dan <50 mg/dL untuk perempuan. C
3. Pada orang dewasa yang tidak menggunakan statin atau terapi penurun
lipid lainnya, perlu diperiksa profil lipid pada saat diagnosis DM
ditegakkan, pada awal evaluasi medis, dan setiap 5 tahun jika usia di
bawah 40 tahun, atau lebih sering jika ada indikasi. E

76 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pengelolaan Dislipidemia pada Penderita Prediabetes dan Diabetes

4. Periksa profil lipid pada saat memulai terapi statin atau obat penurun
lipid lainnya, 4-12 minggu setelah dimulai atau perubahan dosis, dan
setiap tahun setelahnya untuk melihat respon terapi dan informasi
kepatuhan berobat. E
5. Untuk semua usia penderita DM dan PKVAS atau risiko PKVAS 10-tahun
>20%, terapi statin intensitas tinggi harus diberikan disamping terapi
pola hidup. A
6. Untuk penderita DM berusia >40 tahun dengan faktor risiko PKVAS
lainnya, hendaknya dipertimbangkan pemberian statin intensitas sedang
disamping terapi pola hidup. C
7. Untuk penderita DM berusia 40-75 tahun A, dan >75 tahun B tanpa
PKVAS, diberikan statin intensitas sedang disamping terapi pola hidup.
8. Pada penderita DM disertai faktor risiko multipel, dipertimbangkan
terapi statin intensitas tinggi. C
9. Untuk penderita yang tidak toleran dengan intensitas yang dikehendaki,
gunakan statin tertoleransi maksimum. E
10. Untuk penderita DM dan PKVAS, jika K-LDL ≥70 mg/dL dengan dosis
statin tertoleransi maksimum, pertimbangkan penambahan terapi
penurun LDL lain (seperti ezitimibe atau penghambat proprotein
convertase subtilisin/kexin type 9 [PCSK9]). A Ezitimibe mungkin lebih
dipilih karena harganya lebih murah.
11. Terapi statin merupakan kontraindikasi pada kehamilan. B
12. Untuk penderita dengan kadar TG puasa ≥500 mg/dL, evaluasi penyebab
sekunder hipertrigliseridemia dan pertimbangkan terapi medis untuk
menurunkan risiko pankreatitis. C
13. Pada penderita dengan hipertrigliseridemia sedang (TG puasa atau
tidak puasa 175-499 mg/dL), klinisi hendaknya memperhatikan dan
mengobati faktor pola hidup (obesitas dan sindrom metabolik), faktor
sekunder (diabetes, penyakit hati dan ginjal kronik dan/atau sindrom
nefrotik, hipotiroidisme), dan obat-obatan yang memicu naiknya TG. C
14. Terapi kombinasi (statin/fibrat) tidak menunjukkan perbaikan luaran
PKVAS dan secara umum tidak direkomendasikan. A
15. Terapi kombinasi (statin/niasin) tidak menunjukkan keuntungan
kardiovaskular lebih dibandingkan terapi statin saja, bahkan mungkin

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 77


Ketut Suastika

meningkatkan risiko strok dengan efek samping tambahan, dan secara


umum tidak direkomendasikan. A

Tabel 1. Rekomendasi Terapi Statin dan Kombinasi pada Diabetes Orang Dewasa
PKVAS atau risiko PKVAS Rekomendasi terapi intensitas statin^ dan
Usia
10-tahun >20% kombinasi*
<40 tahun Tidak Tanpa†
Ya Tinggi
• Pada penderita dengan PKVAS, jika K-LDL ≥70 mg/
dL disamping dosis statin tertoleransi maksimum,
pertimbangkan ditambahkan terapi penurun LDL
lainnya (seperti ezitimibe atau penghamat PCSK9)#
≥ 40 tahun Tidak Sedang††
Ya Tinggi
• Pada penderita dengan PKVAS, jika K-LDL ≥70 mg/
dL disamping dosis statin tertoleransi maksimum,
pertimbangkan ditambahkan terapi penurun LDL
lainnya (seperti ezitimibe atau penghamat PCSK9)
*Sebagai tambahan terapi pola hidup. ^Untuk penderita tidak toleran dengan intensitas statin yang
diinginkan, berikan statin tertoleransi maksimum. †Statin intensitas sedang dipertimbangkan berdasarkan
profil risiko-keuntungan dan adanya risiko faktor PKVAS. Faktor risiko PKVAS termasuk K-LDL ≥100 mg/
dL, hipertensi, merokok, penyakit ginjal kronik, albuminuria, dan riwayat keluarga PKVAS prematur.
††Statin intensitas tinggi dipertimbangkan berdasarkan profil risiko-keuntungan dan adanya risiko faktor
PKVAS. #Dewasa usia <40 tahun dengan PKVAS tidak terwakili dengan baik dalam uji klinik penurunan
LDL berdasarkan non-statin. Sebelum mengawali terapi penurun lipid kombinasi, pertimbangkan potensi
penurunan risiko PKVAS lebih lanjut, efek samping spesifik obat, dan keinginan penderita. ADA. Diabetes Care
2019; 42(Suppl. 1): S103–S123.

Tabel 2. Terapi Statin Intensitas Tinggi dan Sedang*


Terapi statin intensitas tinggi Terapi statin intensitas sedang
(K-LDL turun ≥50%) (K-LDL turun ≥50%)
Atorvastatin 40–80 mg Atorvastatin 10–20 mg
Rosuvastatin 20–40 mg Rosuvastatin 5–10 mg
Simvastatin 20–40 mg
Pravastatin 40–80 mg
Lovastatin 40 mg
Fluvastatin XL 80 mg
Pitavastatin 2–4 mg
*Dosis sekali sehari; XL, lepas lambat. ADA. Diabetes Care 2019; 42(Suppl. 1): S103–S123.

78 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pengelolaan Dislipidemia pada Penderita Prediabetes dan Diabetes

Daftar Pustaka
1. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Overproduction of very low-density
lipoprotein is the hallmark of the dyslipidemia in metabolic syndrome. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1225-1236.
2. American Diabetes Association (ADA). Cardiovascular Disease and Risk
Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care 2019;
42(Suppl. 1): S103–S123.
3. Berneis KK and Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL
heterogeneity. J Lipid Res 2002; 43: 1363-1373.
4. Hirano T. Pathophysiology of Diabetic Dyslipidemia. J Atheroscler Thromb 2018;
25: 771-782.
5. Jacobs MJ, Kleisli T, Pio RJ, et al. Prevalence and control of dyslipidemia among
persons with diabetes in the United States. Diab Res Clin Pract. 2005; 70: 263–269.
doi:10.1016/j.diabres.2005.03.032.
6. Jialal I and Singh G. Management of diabetic dyslipidemia: An update. World J
Diabetes 2019; 10: 280-290.
7. Kaithala C, Namburi HK, Bandaru SS, Bandaru SBS, Adla N, Puchchakayala G.
Prevalence of dyslipidemia and its association with glycemic control in Indian Type
2 diabetes population. Rom J Diabetes Nutr Metab Dis. 2016; 23: 277–283.
8. Kansal S and Kamble TK. Lipid Profile in Prediabetes. J Assoc Physic Ind 2016; 64:
18-21.

9. Krauss RM. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care
2004; 27: 1496-1504.
10. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management
of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force
for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)
and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00,
1-78 doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
11. Pandya H, Lakhani JD, Dadhania J, Trivedi A. The prevalence and pattern of
Dyslipidemia among Type 2 diabetic patients at Rural Based Hospital in Gujarat,
India. Indian J Clin Pract. 2012;22:36–44. 

12. Suastika K, Semadi IMS, Dwipayana IMP, Saraswati MR, Gotera W, KBudhiarta AAG,
Matsumoto K, Kajiwara N, Taniguchi H. Dyslipidemia in diabetes: a population-
based study in Bali. International Journal of General Medicine 2019:12: 313–321.
http://doi.org/10.2147/IJGM.S215548.
13. Taskinen MR. Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice.
Diabetologia 2003; 46: 733-749.
14. Tomkin GH. Target for intervention in dyslipidemia in diabetes. Diabetes Care
2008; 31 (Suppl. 2): S241-S248.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 79


Drug Induced Liver Injury:
Pathogenesis-Based Treatment Strategies
Irsan Hasan, Monica Raharjo
Divisi Hepatobilier, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Pendahuluan
Drug-induced liver injury (DILI) adalah jejas/cedera hati yang diinduksi
oleh obat, baik yang diresepkan maupun yang tidak. Obat yang dimaksud
meliputi molekul kimia kecil, agen biologik, traditional Chinese medicine
(TCM), natural medicine (NM), produk kesehatan, dan suplemen. DILI
merupakan adverse drug reactions yang paling sering dan serius.1

Estimasi insiden DILI di seluruh dunia adalah 13.9-24.0 per 100.000


penduduk setiap tahun. DILI merupakan penyebab gagal hati akut utama di
Amerika Serikat.2 Insiden DILI di Cina adalah 23.80 per 100.000 penduduk
setiap tahun dimana TCM, suplemen, dan obat anti tuberkulosis (TB)
merupakan penyebab utama DILI.3 Di Korea, estimasi insiden DILI adalah
12.0 per 100.000 penduduk setiap tahun. Obat herbal merupakan penyebab
utama DILI.4 Sebuah studi di Surabaya, Indonesia menemukan bahwa insiden
DILI sebesar 3.55% dan obat yang paling banyak menyebabkan DILI adalah
antibiotika (45.45%).5

Klasifikasi
Drug-induced liver injury bisa diklasifikasikan sebagai intrinsik atau direk dan
idiosinkratik. Pada Tabel 1 disajikan daftar obat-obatan yang berhubungan
dengan DILI intrinsik maupun idiosinkratik.6 DILI idiosinkratik dapat
diklasifikasikan lebih lanjut menjadi cedera/jejas hati hepatoselular, cedera
hati kolestatik, atau cedera hati campuran.1

80 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Drug Induced Liver Injury: Pathogenesis-Based Treatment Strategies

Tabel 1. Daftar Obat yang Berhubungan dengan DILI Intrinsik dan Idiosinkratik6

Patogenesis
Pada kedua jenis DILI, karakteristik kimia daripada suatu obat, yakni
lipofilisitas dan biotransformasi obat, memiliki peranan yang penting dalam
patogenesis (Gambar 1). Pada kedua jenis DILI, biotransformasi obat yang
lipofilik di hati akan menghasilkan metabolit reaktif obat. Metabolit reaktif
obat akan berikatan secara kovalen dengan protein dan menginduksi stres
oksidatif, mengaktivasi signal transduction pathways seperti mitogen-activated
protein kinases (MAPK), menyebabkan stres pada organel sel hepatosit,
mengganggu transportasi asam empedu, dan menyebabkan kematian sel.6,7

Gambar 1. Patogenesis DILI6

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 81


Irsan Hasan, Monica Raharjo

Pada DILI intrinsik, obat dan metabolit reaktif obat yang dikonsumsi
langsung menyebabkan cedera pada sel hepatosit (direct hepatotoxicity).1

Pada DILI idiosinkratik, respons imun adaptif serta predisposisi genetika


pada individu merupakan patogenesis utama terjadinya cedera pada sel
hepatosit. Restricted human leukocyte antigen (HLA) associations merupakan
kunci perkembangan respons imun adaptif terhadap sel hati.6 HLA yang sudah
teridentifikasi melalui genome wide association studies (GWAS) dan candidate
gene studies (CGS) terdapat di Tabel 2.8

Tabel 2. Polimorfisme HLA dan Genetika pada DILI 8

82 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Drug Induced Liver Injury: Pathogenesis-Based Treatment Strategies

Kematian sel hepatosit pada DILI adalah melalui apoptosis, nekrosis,


nekroptosis, dan autofagi.9

Diagnosis DILI
Manifestasi klinis DILI bisa ringan sampai berat, yakni gagal hati akut
yang membutuhkan transplantasi hati sampai kematian. Presentasi klinis
pasien dengan DILI menyerupai hepatitis akibat virus (viral hepatitis-like
syndrome) sehingga tidak dicurigai DILI kecuali bila disertai kelainan pada
kulit.6

Secara umum, diagnosis DILI dapat ditegakkan berdasarkan pemeriksaan


fungsi hati alanin transferase (ALT), alkali fosfatase, dan bilirubin, dengan
kriteria sebagai berikut:
1) Peningkatan ALT ≥ 5x dari batas atas nilai normal
2) Peningkatan alkali fosfatase ≥ 2x dari batas atas nilai normal (terutama
bila disertai peningkatan gamma-glutamiltransferase (GGT) tanpa
adanya kelainan pada tulang yang dapat menyebabkan peningkatan
alkali fosfatase)
3) Peningkatan ALT ≥ 3x dari batas atas nilai normal disertai peningkatan
konsentrasi total bilirubin ≥ 2x dari batas atas nilai normal
4) Peningkatan pemeriksaan fungsi hati terjadi setelah memulai terapi
dengan obat tertentu
5) Pada pasien dengan pemeriksaan fungsi hati yang abnormal sebelum
terapi dengan obat tertentu yang dicurigai dimulai, batas atas nilai
normal tidak digunakan namun hasil pemeriksaan fungsi hati sebelum
dimulai terapi (mean baseline value)

Cedera/jejas hati disebut hepatoselular ialah bila terjadi peningkatan 5x


atau lebih dari ALT dengan atau tanpa rasio ALT: alkali fosfatase ≥ 5. Cedera/
jejas hati disebut kolestatik ialah bila terjadi peningkatan 2x atau lebih alkali
fosfatase dengan atau tanpa rasio ALT: alkali fosfatase ≤ 2. Bila rasio ALT:
alkali fosfatase diantara 2 sampai 5 maka disebut cedera/jejas hati campuran.
Rasio ALT: alkali fosfatase dihitung dengan rumus sebagai berikut:

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 83


Irsan Hasan, Monica Raharjo

Karena nilai pemeriksaan fungsi hati berubah dari waktu ke waktu,


tipe cedera/jejas hati pada DILI ditentukan dengan pemeriksaan fungsi
hati pertama yang dilakukan saat dicurigai DILI. Pemeriksaan laboratorium
standar yang dianjurkan pada pasien dengan kecurigaan DILI bisa dilihat di
Tabel 3.6

Tabel 3. Pemeriksaan Laboratorium untuk Diagnosis DILI 6

Penyebab cedera/jejas hati lainnya juga perlu di eksklusi sebelum


diagnosis DILI dapat ditegakkan. Pemeriksaan laboratorium untuk eksklusi
penyakit hati lain bisa dilihat pada Tabel 4.6

Tabel 4. Pemeriksaan Laboratorium untuk Eksklusi Penyakit Hati Lain 6

Pemeriksaan antibodi dan genetika dipertimbangkan untuk kasus


drug-induced hepatitis autoimun. 9% dari kasus DILI tidak dapat dibedakan
dengan hepatitis autoimun dan 9% hepatitis autoimun disebabkan oleh obat.
Pemeriksaan yang dapat dilakukan dapat dilihat di Tabel 5.6,8

84 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Drug Induced Liver Injury: Pathogenesis-Based Treatment Strategies

Tabel 5. Pemeriksaan Antibodi dan Genetika 6,8

Pemeriksaan ultrasonografi abdomen juga dianjurkan untuk eksklusi


penyakit hati lain. Pada DILI, pemeriksaan ultrasonografi hati tidak ditemukan
kelainan.6

Pemeriksaan biopsi hati dilakukan bila dicurigai drug-induced hepatitis


autoimun dan bila pasien dengan kecurigaan DILI tidak mengalami perbaikan
setelah obat yang diduga diberhentikan. Infiltrasi netrofil, tingkat nekrosis
yang tinggi, tingkat fibrosis yang tinggi, kolestasis, kelainan vena porta, dan
steatosis mikrovaskular berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk.6

Tatalaksana DILI
Langkah terpenting dalam tatalaksana DILI adalah menghentikan obat
yang dicurigai menyebabkan kerusakan hati. Pada sebagian besar DILI,
perbaikan spontan terjadi tanpa perlu pemberian obat ataupun tatalaksana
spesifik lainnya. Perbaikan spontan setelah penghentian obat merupakan
kriteria yang penting untuk menentukan penyebab dari DILI. Perbaikan
spontan dari DILI biasanya komplit atau parsial dalam beberapa hari sampai
minggu (rata-rata 3.3 minggu untuk cedera hati hepatoselular dan 6.6 minggu
untuk cedera hati kolestatik).1,6 Namun, sebuah studi di Islandia melaporkan
bahwa durasi waktu rata-rata dari diagnosis hingga normalisasi fungsi hati
adalah 64 hari.10 Pemeriksaan fungsi hati berkala (monitoring) pada kasus DILI
penting untuk dilakukan.6 Selain ALT dan AST, perlu dilakukan pemeriksaan
bilirubin dan INR. Hal ini karena, pada kematian sel hepatosit yang luas, kadar
ALT dan AST dapat mengalami penurunan.11

Pasien dengan gagal hati akut yakni ensefalopati dan koagulopati (INR
meningkat) perlu di rawat inap dan dipantau fungsi hatinya secara ketat.
Pilihan tatalaksana pada pasien dengan gagal hati akut meliputi extracorporeal

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 85


Irsan Hasan, Monica Raharjo

liver support systems, terapi stem cell menggunakan granulocyte colony-


stimulating factor (G-CSF), transplantasi hati, dan terapi spesifik.6

Terapi spesifik untuk DILI meliputi cholestyramine, carnitine,


N-acetylcysteine, ursodeoxycholic acid, kortikosteroid, dan lain-lain.
1) Cholestyramine: Obat ini dapat digunakan untuk DILI akibat leflunomide
dan terbinafine yang menyebabkan kolestasis kronik. Cholestyramine
merupakan suatu resin asam empedu yang membantu aliran empedu
sehingga mengurangi pruritus dan meningkatkan drug clearance.
Cholestyramine diberikan dengan dosis 4 gram setiap 6 jam selama 2
minggu.6,12
2) Carnitine: Obat ini merupakan antidotum untuk hepatotoksisitas akibat
asam valproat. Carnitine dapat meregulasi aktivitas acetyl coenzyme A
di dalam mitokondria yang membantu pengambilan asam lemak dan
oksidasi beta pada mitokondria. Dosis yang direkomendasi adalah 100
mg/kgBB intravena selama 30 menit (maksimal 6 gram) diikuti dengan
15 mg/kgBB setiap 4 jam sampai terjadi perbaikan secara klinis.6
3) N-acetylcysteine (NAC): Obat ini diindikasikan untuk kasus intoksikasi
asetaminofen. NAC dapat mengurangi radikal bebas dalam sel. Dosis NAC
yang diberikan adalah 10 gram intravena dalam 24 jam selama 7 hari.
NAC juga dapat diberikan pada pasien dengan gagal hati akut sebagai
pencegahan ensefalopati hepatikum.1,6,11
4) Ursodeoxycholic acid (UDCA): UDCA diberikan pada DILI dengan
kolestasis kronik.1,6
5) Kortikosteroid: Steroid diberikan pada drug-induced hepatitis autoimun
atau pada pasien dengan manifestasi klinis hipersensitivitas (demam,
ruam, dan eosinophilia). Kortikosteroid juga dapat dipertimbangkan
pada gagal hati akut yang tidak memberikan respon terhadap terapi
lainnya.1,6,11

Obat-obat yang memodulasi respons imun adaptif, diduga dapat


menghambat cedera/jejas hati dan membantu perbaikan klinis. Obat-obat
yang potensial untuk terapi DILI antara lain budesonide dan nor-UDCA. Nor-
UDCA dapat mengurangi ekspresi molekul major histocompatibility complex
class II pada makrofag dan menghambat proliferasi limfosit T CD4+.8

86 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Drug Induced Liver Injury: Pathogenesis-Based Treatment Strategies

Kesimpulan
DILI merupakan masalah kesehatan yang patut mendapat perhatian
seiring dengan meningkatnya ketersediaan obat. Pemahaman patogenesis
DILI telah berkembang dengan ditemukannya peran polimorfisme HLA dan
genetika dan kaitannya dengan sistem imun adaptif dalam menyebabkan
cedera sel hati. Diagnosis yang tepat dari DILI serta identifikasi obat penyebab
merupakan langkah awal dan penting dalam tatalaksana DILI. Penanganan
DILI yang utama adalah menghentikan obat yang menyebabkan DILI dan
monitoring fungsi hati. Randomized controlled trials masih diperlukan untuk
mengevaluasi efikasi obat.

Daftar Pustaka
1. Yu YC, Mao YM, Chen CW, Chen JJ, Chen J, Cong WM, et al. CSH guidelines for the
diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Hepatol Int 2017; 11: 221-41.
2. Suk KT, Kim DJ. Drug-induced liver injury: present and future. Clin Mol Hepatol
2012; 18: 249-57.
3. Shen T, Liu Y, Shang J, Xie Q, Li J, Yan M, et al. Incidence and Etiology of Drug-
Induced Liver Injury in Mainland China. Gastroenterol 2019; 156: 2230-41.
4. Suk KT, Kim DJ, Kim CH, Park SH, Yoon JH, Kim YS, et al. A prospective nationwide
study of drug-induced liver injury in Korea. Am J Gastroenterol 2012; 107(9):
1380-7.
5. Arrang ST, Widyati. The Incidence and Risk Factor Analysis of Drug Induced Liver
Injury in a Surabaya Hospital. Jurnal Farmasi Galenika 2018; 4(2): 79-86.
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:
Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019; 70(6): 1222-61.
7. Yuan L, Kaplowitz N. Mechanisms of Drug Induced Liver Injury. Clin Liver Dis 2013;
17(4): 507-18.
8. Kaliyaperumal K, Grove JI, Delahay RM, Griffiths WJH, Duckworth A, Aithal GP.
Pharmacogenomics of drug-induced liver injury: Molecular biology to clinical
applications. J Hepatol 2018; 69: 948-57.
9. Ye H, Nelson LJ, del Moral MG, Martinez-Naves E, Cubero FJ. Dissecting the molecular
pathophysiology of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol 2018; 27(13):
1373-85.
10. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. Incidence,
presentation, and outcomes in patients with drug-liver induced liver injury in the
general population of Iceland. Gastroentrol 2013; 144: 1419-25.
11. Giordano C, Rivas J, Zervos X. An Update on Treatment of Drug-Induced Liver
Injury. J Clin Translational Hepatol 2014; 2: 74-9.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 87


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy
David Handojo Muljono
Eijkman Institute for Molecular Biology, Jakarta

Introduction
Fibrosis results from excessive accumulation of extra-cellular matrix
(ECM) molecules that make up excessive tissue scarring and occur in a
variety of physiological systems including lung, liver, kidney and heart.1
The pathogenesis of fibrosis among multiple organs has the core features
including epithelial injury and dysfunction, appearance of myofibroblasts,
ECM accumulation, immune cell recruitment, monocyte-derived cells, and the
resolution and regression of fibrosis, resulting in progressive scarring and
loss of organ functions.2

In recent years, studies have found several polypeptide mediators that


are central to the fibrotic process.3 High-mobility group box 1 (HMGB1),
which is a member of High-mobility group (HMG) chromosomal protein, is a
DNA-binding protein that functions as a structural co-factor critical for proper
transcriptional regulation in somatic cells.4,5 HMGB1 is actively secreted from
multiple cell types including macrophages, monocytes, natural killer (NK)
cells, dendritic cells (DCs), endothelial cells, and platelets. On the other hand,
it can also be passively released from necrotic or damaged cells.6,7 Both ways
can release significant amounts of extracellular HMGB1. By engagement with
its cell-surface receptors on immune cells, HMGB1 activates intracellular
cascades that regulate several cell functions, including inflammation,
chemotaxis, and microvascular rolling and adhesion.8,9 Emerging studies
indicate that HMGB1 is closely involved in fibrotic disorders including cystic
fibrosis, liver fibrosis and pulmonary fibrosis, while HMGB1 signal inhibitions
protect against fibrotic diseases.1,4 This paper discusses the crucial role of
HMGB1 in the pathogenesis of fibrotic diseases, particularly liver fibrosis, and
its potential as a therapeutic target.

Liver Fibrosis
Liver fibrosis is a frequent, life-threatening complication of most chronic
liver diseases. It can result from persistent liver injuries, including alcohol
abuse, viral hepatitis, metabolic diseases, and cholestatic liver diseases.10 It
is the condition associated with portal hypertension and liver failure, and the
risk of hepatocellular carcinoma (HCC).11

88 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

Hepatic stellate cells (HSCs), which are located in the space of Disse
between hepatocytes and sinusoidal endothelium, are the primary effector
cells in the progression of liver fibrosis.12 Quiescent HSCs can be activated
into proliferative and fibrogenic myofibroblasts by a range of chronic injuries,
including viral hepatitis, (non-)alcoholic steatohepatitis, toxins (e.g. drug-
induced liver injury/DILI), and autoimmune disorders.10 Additionally, HSCs
play a pivotal role in activating the immune response through secretion of
cytokines and chemokines, and interacting with immune cells. HSCs also
contribute to angiogenesis and the regulation of oxidant stress.13

Activation of quiescent HSCs consists of two major phasesinitiation


(also called a ‘preinflammatory stage’) and perpetuation.14 In the initiation
phase, the initial stimuli (e.g. apoptotic bodies, reactive oxygen species/
ROS), lipopolysaccharide/LPS, and paracrine stimulation) resulted from the
liver injures change the HSCs to become sensitized to additional activation.
Subsequently, HSCs can secrete autocrine and paracrine growth factors,
chemokines, and ECM. In the perpetuation phase, changes in HCS behaviors
occur, including proliferation, chemotaxis, fibrogenesis, and contractility.15 If
the injury subsides, resolution may occur, in which fibrosis regresses through
apoptosis, senescence, or reversion of HSCs to inactivated phenotype.10,16

There are numerous polypeptide mediators and tissue-specific markers


in the various pathways of fibrotic processes. Investigations are ongoing to
characterize these molecules including HMGB1 that are potential to be used
as biomarkers of fibrosis, fibrogenesis, and fibrolysis. In parallel, advances
have been made in understanding how to exploit these biomarkers towards
targets for anti-fibrotic therapies.4,11,13,17

Structure, functions, and receptors of HMGB1


A. Structure of HMGB1
HMGB1 is encoded on human chromosome 13q12-13 and consists
of 215 amino acids. It is a highly conserved protein containing two DNA-
binding domains (HMGB1 A and B) and a natively charged C tail (for
transcription stimulation) domain (Figure 1A). Both the HMGB1 A and
B boxes have about 75–80 amino acids and are formed by two short and
one long a-helix that, upon folding, produce an L- or V-shaped three-
dimensional domain structure.18,19 The A box has anti-inflammatory
properties in vivo and in vitro,20 while the B box has been identified as
a function domain which can be recognized by Toll-like receptor (TLR)-

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 89


David Handojo Muljono

4 and triggers the release of proinflammatory cytokines.21 Amino acids


89–108 of HMGB1 are responsible for binding to TLR4,7 while amino
acids 150–183 are responsible for the receptor for advanced glycation
end products (RAGE) binding.22

The proinflammatory cytokine-stimulating activity of HMGB1


requires both the formation of a disulfide bond between C23 and C45
(in Box A), and unpaired C106 (in Box B).23 Only the fully reduced form
of HMGB1, where all three cysteines are in the thiol (CySH) state, can
recruit motile cells. HMGB1 terminally oxidized to sulfonates (CySO3–)
has no activity, either as a chemoattractant or in cytokine stimulation.24
Thus, HMGB1 arranges both key events in sterile inflammation, leukocyte
recruitment and their induction to secrete inflammatory cytokines, by
adopting mutually exclusive redox states.24 Inhibition of TLR4 binding
with neutralizing anti-HMGB1 mAb or by mutating cysteine 106 prevents
HMGB1 activation of cytokine release. The different redox forms of
HMGB1 have implications for rationale, design, and development of
therapeutics in sterile and infectious inflammation.24

Figure 1. Structure and function of the HMGB1 protein. (A) HMGB1 is composed
of the A box, B box and C (acidic) tail domains. (B) In the nucleus, HMGB1 is
involved in in DNA replication, recombination, transcription and repair. It
interacts with and enhances the activities of several transcription factors,
including p53, p73, the retinoblastoma protein (RB), members of the Rel/
NF-κβ family, and estrogen receptor (ER). (C) Once released from the cell,
HMGB1 binds to various receptors to activate Damage-associated molecular
pattern (DAMP) signaling involved in many cellular processes. (D) Cytoplasmic
HMGB1 protein binds with beclin 1 to induce autophagy. (E) At the cell surface,
membrane HMGB1 promotes neurite outgrowth and platelet activation.
[Adapted from Chen et al4]

90 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

B. Function of HMGB1
HMGB1 participates in a broad range of immunological activities
such as induction of cytokine production, cell proliferation, chemotaxis
and differentiation as well as modulation of hematopoietic, epithelial
and neuronal cells.4,6 It controls multiple DNA signaling pathways by its
location-specific biological functions:
− In the nucleus (Figure 1B), HMGB1 acts as a DNA chaperone. It
participates in DNA replication, recombination, transcription
and repair. In particular, HMGB1 interacts with and enhances the
activities of a number of transcription factors, including p53, p73,
the retinoblastoma protein (RB), members of the Rel/NF-κβ family
and estrogen receptor (ER).
− Outside the cell (Figure 1C and Figure 2), HMGB1 acts as a damage-
associated molecular pattern (DAMP) molecule. It interacts with
several receptors and coordinates various cellular responses
such as immune system activation, cell migration, cell growth,
angiogenesis and tissue repair and regeneration This extracellular
HMGB1 may form heterocomplexes with other immune coactivators
such as interleukin (IL)-1, C-X-C motif chemokine 12 (CXCL12),
deoxyribonucleic acid (DNA), nucleosomes or lipopolysaccharide
(LPS) that generate synergistic responses in inflammation and
immunity (Figure 2).25,26
− In the cytosol (Figure 1D), HMGB1 performs autophagy by binding
beclin-1. In parallel, nuclear (1B) and extracellular (1C) HMGB1
have the ability to sustain autophagy by regulating the expression of
heat shock protein β1 and binding RAGE, respectively.22,27
− At the cell surface membrane (Figure 1E), HMGB1 promotes neurite
outgrowth and platelet activation.28

C. Receptors of HMGB1
Like other nuclear cofactors, HMGB1 has a role as an intercellular
messenger molecule, released from a variety of cells into the extracellular
environment to act on specific cell-surface receptors. The receptors used
by HMGB1 have not been entirely understood and may vary by context.
These receptors include RAGE, the TLRs, Mac-1, syndecan-1 (CD138),
phosphacan protein–tyrosine phosphatase (PPTP)-ξ/β, CD24, chemokine
(C-X-C motif) receptor 4 (CXCR4), T-cell immunoglobulin mucin-3 (TIM-
3) and others (Figure 1C).

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 91


David Handojo Muljono

− RAGE, a member of the immunoglobulin superfamily of cell surface


molecules expressed on a variety of cell types, has a high affinity for
HMGB1. HMGB1 interaction with RAGE can mediate cell proliferation,
growth and migration by activating intracellular signals such as
nuclear factor (NF-κβ) and the mitogen-activated protein kinase
(MAPK) pathway.29,30
− TLRs also have important pathogen-recognized patterns both in
innate and adaptive immunity. Three of the TLRs are involved in
HMGB1 signaling pathways: TLR2, TLR4 and TLR9. Signaling by
activation of these TLRs increase NF-κβ and MAPKs that regulate
gene expression of various immune and inflammatory mediators.29,30
− CD24 and TIM-3 act as negative receptors and inhibit immune
activity of HMGB1 in macrophages and tumor-associated DCs,
respectively (Figure 2). 31,32
− HMGB1 also promotes recruitment of inflammatory cells to
damaged tissue by forming a complex with the chemokine CXCL12
and signaling via CXCR4 independent of RAGE and TLR4.33

Figure 2. HMGB1 release and extracellular function. HMGB1 can be actively


secreted by immune inflammatory cells or passively released by dead, dying
or injured cells into the extracellular milieu by several different mechanisms.
Extracellular HMGB1 acts as a DAMP molecule and plays a vital role in several
pathophysiological processes. The activity of extracellular HMGB1 depends on
redox state, receptors and their interactive partners. [Adapted from Chen et al4].

92 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

HMGB1 and Liver Fibrosis


During acute injury, the changes in liver architecture are transient and
reversible. With chronic injury, there is progressive substitution of the liver
parenchyma by scar tissue, and, as a result, patients may progress slowly to
cirrhosis, which may develop to decompensated liver failure or HCC.13

Among the etiologies of liver fibrosis, viral infection is most common,


with around 257 million people are having chronic hepatitis B virus (HBV)
infection that result in 887,000 related deaths in 2015,34 and 71 million people
with chronic hepatitis C virus (HCV) infection, accounting for 399,000 deaths
in 2016.35 In addition, the consequences of precipitously rising obesity rates
worldwide have accelerated the risk of liver injury due to nonalcoholic fatty
liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH); a proportion of
40.76% of patients with NASH progress to cirrhosis in 2016.36 Other etiologies
of chronic liver injury include alcohol-induced disease, drug-induced toxicity,
other liver infections (e.g. schistosomiasis), immune-mediated liver diseases
(e.g. autoimmune hepatitis), metabolic disorders (e.g. lipid, glycogen, or metal
storage disorders) and cholestasis (e.g. secondary biliary cirrhosis) .13,37

The liver plays a key role in integration of immune responses after


systemic insults. In the liver, TLRs and RAGE are expressed by parenchymal
and nonparenchymal cell types. These receptors can initiate innate immune
cascades through the recognition of HMGB1 in the pathogenesis.38 HMGB1 is
involved in the development and progression of liver fibrosis (Figure 3).4,17
In addition to the accumulation of ECM, hepatic fibrosis is also characterized
by a reduction of ECM-removing matrix-metalloproteinase (MMP) and an
upregulation of tissue inhibitors of MMP.39 A study proved that recombinant
HMGB1 protein stimulates HSC growth, promotes α-SMA expression and
inhibits MMP activity.40 HMGB1 also has a synergistic effect with transforming
growth factor β1 (TGF-β1) to stimulate expression of fibrogenic protein
(e.g.collagen α2 and α-SMA) in HSCs . HMGB1 also promotes the proliferation/
migration of HSCs and liver fibrosis partly via TLR4-MyD88 and the MAPK–
NF-κB pathway.41,42 In the light of these pathobiological processes, HMGB1
and its profibrotic function may be effective targets to treat liver fibrosis.4,17

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 93


David Handojo Muljono

Figure 3. Role of HMGB1 in hepatic pathology. (A) HBV and HCV infection confer a
risk of developing a chronic inflammation that can lead to liver fibrosis that evolves
into liver cirrhosis and HCC, and HMGB1 participates in this process. HCV or HBV
infection induces translocation and release of HMGB1. Extracellular HMGB1 causes
chronic inflammation by activation of NF-κβ pathways or results in TLR4-dependent
interferon antiviral response. (B) Serum HMGB1 level is increased in several chronic
liver diseases (e.g. NAFLD). HMGB1 induces HSC activation by TLR4-MyD88/MAPK-
NF-κβ pathways. HMGB1 promotes the expression of collagen and α-SMA in HSCs
and results in accumulation of excess extracellular matrix and liver fibrosis. (C)
Extracellular HMGB1 binds to its receptors (e.g. TLR4, TLR9, and RAGE) to induce
inflammasome activation and proinflammatory cytokine release, which is essential
for tumor growth, invasion and metastasis. [Adapted from Chen et al4]

A. HMGB1 and Viral Hepatitis


Chronic infection with either HBV or HCV can result in continued
inflammation and oxidative stress, with a consequent prolonged fibrotic
response that leads to development of cirrhosis. This fibrotic process is
accompanied by the appearance of localized hypoxia, rearrangement
of tissue architecture (epithelial–mesenchymal transition) and
angiogenesis.43

Although multiple signaling networks are responsible for coordinating


the inflammatory and immune response during virus hepatitis, HMGB1 is
critical in initiating and mediating these effects. HMGB1 is translocated
from the nucleus to the cytoplasm and subsequently is released into the
extracellular milieu by HCV or HBV infection.44,45 HMGB1 serum levels are

94 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

significantly higher in patients with chronic HBV than in normal healthy


people and are closely related to the stage of inflammation and fibrosis in
the liver (Figure 4A).46 In addition, HMGB1 plays an important role in the
pathogenesis of liver failure in chronic HBV patients by downregulation
of Foxp3 expression and inhibiting the immune activity of regulatory T
cells.47 In HCV infection, extracellular HMGB1 can trigger the interferon
antiviral response through a TLR4-dependent pathway.45

B. HMGB1 AND Non-alcoholic Fatty Liver Disease


NAFLD includes a wide variety of liver damage, ranging from
steatosis (only fat accumulation, also called fatty liver), to nonalcoholic
steatohepatitis (fatty infiltration associated with inflammation and liver
injury), to advanced fibrosis and cirrhosis (permanent damage/injury to
the liver).

The pathogenesis of NAFLD occurs in two steps which are stated as


“two-hit” hypothesis.48 The “first hit”, i.e. hepatic triglyceride accumulation
(also called steatosis), sensitizes the liver to injury by “second hits,”
such as those from cytokines, endotoxin, adipokines, mitochondrial
dysfunction and oxidative stress, which result in de novo lipogenesis and
increased release of free fatty acid and abnormal lipid deposition in the
liver.39

Emerging evidence suggests that HMGB1-TLR4- MyD88 signaling is


involved in the progression of NAFLD in the early stage (Figure 3B).49
The accumulation of free HMGB1 in the plasma may further enhance
inflammation and liver damage. This study indicates that HMGB1 serves
as an important mediator to accelerate local liver damage and systemic
inflammation during the early stage of NAFLD.

C. HMGB1 and Toxin/Drug-Induced Liver Injury (DILI)


Drug-induced liver injury (DILI), also known as hepatotoxicity, refers
to liver injury caused by drugs or other chemical agents and represents a
special type of adverse drug reaction. Acetaminophen (APAP) overdoses
are currently the most frequent cause of acute liver failure.16 Hepatocyte
necrosis, apoptosis and innate immune activation have been defined as
the dominant features of the toxicological response associated with APAP.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 95


David Handojo Muljono

HMGB1 has been reported as a circulating mechanistic indicator


of cell death in animal and clinical studies on APAP-induced
hepatotoxicity.50,51 HMGB1 also becomes a sensitive serum diagnosis and
severity assessment biomarker of APAP-induced acute liver injury (51).
APAP-induced HMGB1 release contributes to innate immune activation
during liver injury.52,53 For example, the HMGB1–TLR4–IL-23–IL-17A
signaling pathway mediates interplay between macrophages and γδ T
cells, which contributes to APAP-induced liver inflammation.42 Blocking
HMGB1 release or activity by ethyl pyruvate and HMGB1-neutralizing
antibody prevents APAP-induced hepatotoxicity and restores liver
structure by inhibition of oxidative injury and inflammation.54 In addition,
HMGB1 cytoplasmic translocation and release during tissue damage and
cell death promotes pathological processes in several drug-induced acute
liver failures.54

Targeting HMGB1 as Therapy in Fibrotic Diseases


HMGB1 may be a promising therapeutic target for many fibrotic diseases
including liver fibrosis. Agents targeting HMGB1 have shown successful in vivo
and in vitro studies.11 In addition to the inhibition of HMGB1 or its receptors
by neutralizing antibodies,55-58 more studies have been carried out to elucidate
different mechanisms involved in HMGB1 release and signaling, and illustrate
different methods of suppressing its release, or the damage that is caused
(Figure 4). Antagonistic HMGB1 signals, based on HMGB1 silencing,58,59 RAGE
or TLRs knockout,56,60 small-molecule inhibitors such as ethyl pyruvate,17
have proven successful in a wide range of experiments, resulting in reduced
severity of fibrotic models and decreased lethality, suggesting that HMGB1
may be a therapeutic target for fibrotic diseases.

96 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

Figure 4. Agents targeting HMGB1 or its receptors in the studies of tissue fibrosis.
In addition to the inhibition of HMGB1 or its receptors by neutralizing antibodies,
antagonistic HMGB1 treatment, based on HMGB1 silencing, RAGE or TLRs knockout,
small-molecule inhibitors (such as ethyl pyruvate), has proven successful in a wide
range of experiments, resulting in reduced severity of fibrotic models and decreased
lethality, all of which represent therapeutic measures for blocking HMGB1. Adapted
from Li et al1.

Glycyrrhizin (GL), a main active ingredient in licorice plant (Glycyrrhiza


glabra L.), has been traditionally used for treating peptic ulcer, hepatitis,
pulmonary bronchitis, and other diseases like psoriasis, prostate cancer, as
well as a chemo preventive agent for liver injury.61,62 It also improves necro-
inflammation and fibrosis in patients who failed previous interferon therapies
(63). This compound is recognized as an HMGB1 inhibitor which binds directly
to HMGB1.64 Studies indicate that GL could modulate various molecular
pathways in liver disease with numerous pharmacologic properties, including:
cell membrane stabilizer,65 anti-inflammatory,66 antiviral,67,68 antioxidant,69
immune-response modulator,70-73 antitumor,74-76 hepatocyte growth promoting
action,77 and hepatoprotective activities.78,79

Irrespective of underlying etiologies, liver fibrosis is a kind of two


mechanisms, “injury and scar repair”, with a deleterious risk of progressive
loss of organ function. These two processes should be controlled to prevent
organ failure and to maintain survival. HMGB1 is a pluripotent mediator that
contributes to the pathogenesis of many fibrotic diseases, indicating that
HMGB1 may be a promising therapeutic target for such diseases. Studies
on large human patient populations with well-defined clinical disease
characteristics and more animal models are needed to more thoroughly

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 97


David Handojo Muljono

characterize HMGB1 function in liver fibrosis in the drug design and treatment
strategy to prevent and/or cure the refractory liver diseases.

References
1. Li LC, Gao J, Li J. Emerging role of HMGB1 in fibrotic diseases. J Cell Mol Med.
2014;18(12):2331-9.
2. Brenner C, Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G. Decoding cell death signals in liver
inflammation. J Hepatol. 2013;59(3):583-94.
3. Gressner OA, Weiskirchen R, Gressner AM. Biomarkers of hepatic fibrosis,
fibrogenesis and genetic pre-disposition pending between fiction and reality. J Cell
Mol Med. 2007;11(5):1031-51.
4. Chen R, Hou W, Zhang Q, Kang R, Fan XG, Tang D. Emerging role of high-mobility
group box 1 (HMGB1) in liver diseases. Mol Med. 2013;19:357-66.
5. Javaherian K, Liu JF, Wang JC. Nonhistone proteins HMG1 and HMG2 change the
DNA helical structure. Science. 1978;199(4335):1345-6.
6. Harris HE, Andersson U, Pisetsky DS. HMGB1: a multifunctional alarmin driving
autoimmune and inflammatory disease. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(4):195-202.
7. Yang H, Hreggvidsdottir HS, Palmblad K, Wang H, Ochani M, Li J, et al. A critical
cysteine is required for HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of
macrophage cytokine release. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(26):11942-7.
8. Andersson U, Tracey KJ. HMGB1 is a therapeutic target for sterile inflammation and
infection. Annu Rev Immunol. 2011;29:139-62.
9. Yang H, Antoine DJ, Andersson U, Tracey KJ. The many faces of HMGB1: molecular
structure-functional activity in inflammation, apoptosis, and chemotaxis. J Leukoc
Biol. 2013;93(6):865-73.
10. Friedman SL, Sheppard D, Duffield JS, Violette S. Therapy for fibrotic diseases:
nearing the starting line. Sci Transl Med. 2013;5(167):167sr1.
11. Schuppan D, Ashfaq-Khan M, Yang AT, Kim YO. Liver fibrosis: Direct antifibrotic
agents and targeted therapies. Matrix Biol. 2018;68-69:435-51.
12. Weiskirchen R, Tacke F. Liver Fibrosis: From Pathogenesis to Novel Therapies. Dig
Dis. 2016;34(4):410-22.
13. Lee YA, Wallace MC, Friedman SL. Pathobiology of liver fibrosis: a translational
success story. Gut. 2015;64(5):830-41.
14. Friedman SL. Fibrogenic cell reversion underlies fibrosis regression in liver. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2012;109(24):9230-1.
15. Lee UE, Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2011;25(2):195-206.
16. Lee WM. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering
the risks of hepatic failure. Hepatology. 2004;40(1):6-9.

98 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

17. Albayrak A, Uyanik MH, Cerrah S, Altas S, Dursun H, Demir M, et al. Is HMGB1 a new
indirect marker for revealing fibrosis in chronic hepatitis and a new therapeutic
target in treatment? Viral Immunol. 2010;23(6):633-8.
18. Hardman CH, Broadhurst RW, Raine AR, Grasser KD, Thomas JO, Laue ED.
Structure of the A-domain of HMG1 and its interaction with DNA as studied by
heteronuclear three- and four-dimensional NMR spectroscopy. Biochemistry.
1995;34(51):16596-607.
19. Weir HM, Kraulis PJ, Hill CS, Raine AR, Laue ED, Thomas JO. Structure of the HMG
box motif in the B-domain of HMG1. EMBO J. 1993;12(4):1311-9.
20. Yang H, Ochani M, Li J, Qiang X, Tanovic M, Harris HE, et al. Reversing established
sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2004;101(1):296-301.
21. Li J, Kokkola R, Tabibzadeh S, Yang R, Ochani M, Qiang X, et al. Structural basis
for the proinflammatory cytokine activity of high mobility group box 1. Mol Med.
2003;9(1-2):37-45.
22. Huttunen HJ, Fages C, Kuja-Panula J, Ridley AJ, Rauvala H. Receptor for advanced
glycation end products-binding COOH-terminal motif of amphoterin inhibits
invasive migration and metastasis. Cancer Res. 2002;62(16):4805-11.
23. Yang H, Lundback P, Ottosson L, Erlandsson-Harris H, Venereau E, Bianchi ME, et
al. Redox modification of cysteine residues regulates the cytokine activity of high
mobility group box-1 (HMGB1). Mol Med. 2012;18:250-9.
24. Venereau E, Casalgrandi M, Schiraldi M, Antoine DJ, Cattaneo A, De Marchis F,
et al. Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or
proinflammatory cytokine release. J Exp Med. 2012;209(9):1519-28.
25. Hreggvidsdottir HS, Ostberg T, Wahamaa H, Schierbeck H, Aveberger AC, Klevenvall
L, et al. The alarmin HMGB1 acts in synergy with endogenous and exogenous
danger signals to promote inflammation. J Leukoc Biol. 2009;86(3):655-62.
26.
Wahamaa H, Schierbeck H, Hreggvidsdottir HS, Palmblad K, Aveberger
AC, Andersson U, et al. High mobility group box protein 1 in complex with
lipopolysaccharide or IL-1 promotes an increased inflammatory phenotype in
synovial fibroblasts. Arthritis Res Ther. 2011;13(4):R136.
27. Tang D, Kang R, Livesey KM, Cheh CW, Farkas A, Loughran P, et al. Endogenous
HMGB1 regulates autophagy. J Cell Biol. 2010;190(5):881-92.
28. Tang D, Kang R, Livesey KM, Kroemer G, Billiar TR, Van Houten B, et al. High-
mobility group box 1 is essential for mitochondrial quality control. Cell Metab.
2011;13(6):701-11.
29. Taguchi A, Blood DC, del Toro G, Canet A, Lee DC, Qu W, et al. Blockade of RAGE-
amphoterin signalling suppresses tumour growth and metastases. Nature.
2000;405(6784):354-60.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 99


David Handojo Muljono

30. Palumbo R, Sampaolesi M, De Marchis F, Tonlorenzi R, Colombetti S, Mondino


A, et al. Extracellular HMGB1, a signal of tissue damage, induces mesoangioblast
migration and proliferation. J Cell Biol. 2004;164(3):441-9.
31. Chen GY, Tang J, Zheng P, Liu Y. CD24 and Siglec-10 selectively repress tissue
damage-induced immune responses. Science. 2009;323(5922):1722-5.
32. Chiba S, Baghdadi M, Akiba H, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, et al.
Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses
through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1. Nat
Immunol. 2012;13(9):832-42.
33. Schiraldi M, Raucci A, Munoz LM, Livoti E, Celona B, Venereau E, et al. HMGB1
promotes recruitment of inflammatory cells to damaged tissues by forming a
complex with CXCL12 and signaling via CXCR4. J Exp Med. 2012;209(3):551-63.
34. WHO. Hepatitis B Keyfact. Updated July 18, 2019. [Accessed 2019, Aug 9. Available
rom:| URL|.
35. WHO. Hepatitis C Keyfact. Updated July 9, 2019 [Accessed 2019, Aug 10. Available
rom:| URL|.
36. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global
epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of
prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84.
37. Cohen-Naftaly M, Friedman SL. Current status of novel antifibrotic therapies in
patients with chronic liver disease. Therap Adv Gastroenterol. 2011;4(6):391-417.
38. Hernandez-Gea V, Friedman SL. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu Rev Pathol.
2011;6:425-56.
39. Zuiderweg ER, Bertelsen EB, Rousaki A, Mayer MP, Gestwicki JE, Ahmad A. Allostery
in the Hsp70 chaperone proteins. Top Curr Chem. 2013;328:99-153.
40. Kao YH, Jawan B, Goto S, Hung CT, Lin YC, Nakano T, et al. High-mobility group box 1
protein activates hepatic stellate cells in vitro. Transplant Proc. 2008;40(8):2704-
5.
41. Zhang Z, Lin C, Peng L, Ouyang Y, Cao Y, Wang J, et al. High mobility group box 1
activates Toll like receptor 4 signaling in hepatic stellate cells. Life Sci. 2012;91(5-
6):207-12.
42. Wang X, Sun R, Wei H, Tian Z. High-mobility group box 1 (HMGB1)-Toll-like receptor
(TLR)4-interleukin (IL)-23-IL-17A axis in drug-induced damage-associated lethal
hepatitis: Interaction of gammadelta T cells with macrophages. Hepatology.
2013;57(1):373-84.
43. Arzumanyan A, Reis HM, Feitelson MA. Pathogenic mechanisms in HBV- and HCV-
associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Cancer. 2013;13(2):123-35.
44. Liu HB, Fan XG, Huang JJ, Li N, Peng JP, Li SL, et al. [Serum level of HMGB1 in
patients with hepatitis B and its clinical significance]. Zhonghua Gan Zang Bing Za
Zhi. 2007;15(11):812-5.

100 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

45. Jung JH, Park JH, Jee MH, Keum SJ, Cho MS, Yoon SK, et al. Hepatitis C virus infection
is blocked by HMGB1 released from virus-infected cells. J Virol. 2011;85(18):9359-
68.
46. Cheng BQ, Jia CQ, Liu CT, Lu XF, Zhong N, Zhang ZL, et al. Serum high mobility
group box chromosomal protein 1 is associated with clinicopathologic features in
patients with hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis. 2008;40(6):446-52.
47. Wang LW, Chen H, Gong ZJ. High mobility group box-1 protein inhibits regulatory
T cell immune activity in liver failure in patients with chronic hepatitis B.
Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010;9(5):499-507.
48. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? Gastroenterology.
1998;114(4):842-5.
49. Li L, Chen L, Hu L, Liu Y, Sun HY, Tang J, et al. Nuclear factor high-mobility group box1
mediating the activation of Toll-like receptor 4 signaling in hepatocytes in the early
stage of nonalcoholic fatty liver disease in mice. Hepatology. 2011;54(5):1620-30.
50. Antoine DJ, Williams DP, Kipar A, Laverty H, Park BK. Diet restriction inhibits
apoptosis and HMGB1 oxidation and promotes inflammatory cell recruitment
during acetaminophen hepatotoxicity. Mol Med. 2010;16(11-12):479-90.
51. Antoine DJ, Jenkins RE, Dear JW, Williams DP, McGill MR, Sharpe MR, et al.
Molecular forms of HMGB1 and keratin-18 as mechanistic biomarkers for mode of
cell death and prognosis during clinical acetaminophen hepatotoxicity. J Hepatol.
2012;56(5):1070-9.
52. Wang H, Li W, Goldstein R, Tracey KJ, Sama AE. HMGB1 as a potential therapeutic
target. Novartis Found Symp. 2007;280:73-85; discussion -91, 160-4.
53. Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic
cells triggers inflammation. Nature. 2002;418(6894):191-5.
54. Yang R, Zhang S, Cotoia A, Oksala N, Zhu S, Tenhunen J. High mobility group
B1 impairs hepatocyte regeneration in acetaminophen hepatotoxicity. BMC
Gastroenterol. 2012;12:45.
55. Lynch J, Nolan S, Slattery C, Feighery R, Ryan MP, McMorrow T. High-mobility
group box protein 1: a novel mediator of inflammatory-induced renal epithelial-
mesenchymal transition. Am J Nephrol. 2010;32(6):590-602.
56. Entezari M, Weiss DJ, Sitapara R, Whittaker L, Wargo MJ, Li J, et al. Inhibition of
high-mobility group box 1 protein (HMGB1) enhances bacterial clearance and
protects against Pseudomonas Aeruginosa pneumonia in cystic fibrosis. Mol Med.
2012;18:477-85.
57. Wang FP, Li L, Li J, Wang JY, Wang LY, Jiang W. High mobility group box-1 promotes
the proliferation and migration of hepatic stellate cells via TLR4-dependent signal
pathways of PI3K/Akt and JNK. PLoS One. 2013;8(5):e64373.
58. Wang WK, Wang B, Lu QH, Zhang W, Qin WD, Liu XJ, et al. Inhibition of high-
mobility group box 1 improves myocardial fibrosis and dysfunction in diabetic
cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2014;172(1):202-12.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 101


David Handojo Muljono

59. Ge WS, Wu JX, Fan JG, Wang YJ, Chen YW. Inhibition of high-mobility group
box 1 expression by siRNA in rat hepatic stellate cells. World J Gastroenterol.
2011;17(36):4090-8.
60. He M, Kubo H, Ishizawa K, Hegab AE, Yamamoto Y, Yamamoto H, et al. The role
of the receptor for advanced glycation end-products in lung fibrosis. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol. 2007;293(6):L1427-36.
61. van Rossum TG, Vulto AG, Hop WC, Schalm SW. Glycyrrhizin-induced reduction
of ALT in European patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol.
2001;96(8):2432-7.
62. Li JY, Cao HY, Liu P, Cheng GH, Sun MY. Glycyrrhizic acid in the treatment of liver
diseases: literature review. Biomed Res Int. 2014;2014:872139.
63. Manns MP, Wedemeyer H, Singer A, Khomutjanskaja N, Dienes HP, Roskams T, et
al. Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies:
biochemical and histological effects after 52 weeks. J Viral Hepat. 2012;19(8):537-
46.
64. Mollica L, De Marchis F, Spitaleri A, Dallacosta C, Pennacchini D, Zamai M, et al.
Glycyrrhizin binds to high-mobility group box 1 protein and inhibits its cytokine
activities. Chem Biol. 2007;14(4):431-41.
65. Shiki Y, Shirai K, Saito Y, Yoshida S, Mori Y, Wakashin M. Effect of glycyrrhizin on
lysis of hepatocyte membranes induced by anti-liver cell membrane antibody. J
Gastroenterol Hepatol. 1992;7(1):12-6.
66. Kawakami F, Shimoyama Y, Ohtsuki K. Characterization of complement C3 as a
glycyrrhizin (GL)-binding protein and the phosphorylation of C3alpha by CK-
2, which is potently inhibited by GL and glycyrrhetinic acid in vitro. J Biochem.
2003;133(2):231-7.
67. Ashfaq UA, Masoud MS, Nawaz Z, Riazuddin S. Glycyrrhizin as antiviral agent
against Hepatitis C Virus. J Transl Med. 2011;9:112.
68. Soufy H, Yassein S, Ahmed AR, Khodier MH, Kutkat MA, Nasr SM, et al. Antiviral
and immune stimulant activities of glycyrrhizin against duck hepatitis virus. Afr J
Tradit Complement Altern Med. 2012;9(3):389-95.
69. Michaelis M, Geiler J, Naczk P, Sithisarn P, Leutz A, Doerr HW, et al. Glycyrrhizin exerts
antioxidative effects in H5N1 influenza A virus-infected cells and inhibits virus
replication and pro-inflammatory gene expression. PLoS One. 2011;6(5):e19705.
70. Zhang YH, Isobe K, Iwamoto T, Nakashima I. Bidirectional control by glycyrrhizin
of the growth response of lymphocytes stimulated through a receptor-bypassed
pathway. Immunol Lett. 1992;32(2):147-52.
71. Abe M, Akbar F, Hasebe A, Horiike N, Onji M. Glycyrrhizin enhances interleukin-10
production by liver dendritic cells in mice with hepatitis. J Gastroenterol.
2003;38(10):962-7.

102 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Targeting HMGB1: Strategy For Antifibrotic Therapy

72. Dai JH, Iwatani Y, Ishida T, Terunuma H, Kasai H, Iwakula Y, et al. Glycyrrhizin
enhances interleukin-12 production in peritoneal macrophages. Immunology.
2001;103(2):235-43.
73. Kimura M, Watanabe H, Abo T. Selective activation of extrathymic T cells in the
liver by glycyrrhizin. Biotherapy. 1992;5(3):167-76.
74. Roohbakhsh A, Iranshahy M, Iranshahi M. Glycyrrhetinic Acid and Its Derivatives:
Anti-Cancer and Cancer Chemopreventive Properties, Mechanisms of Action and
Structure- Cytotoxic Activity Relationship. Curr Med Chem. 2016;23(5):498-517.
75. Farooqui A, Khan F, Khan I, Ansari IA. Glycyrrhizin induces reactive oxygen species-
dependent apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 in HPV18(+) human cervical
cancer HeLa cell line. Biomed Pharmacother. 2018;97:752-64.
76. Kuang P, Zhao W, Su W, Zhang Z, Zhang L, Liu J, et al. 18beta-glycyrrhetinic acid
inhibits hepatocellular carcinoma development by reversing hepatic stellate cell-
mediated immunosuppression in mice. Int J Cancer. 2013;132(8):1831-41.
77. Kimura M, Inoue H, Hirabayashi K, Natsume H, Ogihara M. Glycyrrhizin and some
analogues induce growth of primary cultured adult rat hepatocytes via epidermal
growth factor receptors. Eur J Pharmacol. 2001;431(2):151-61.
78. Asl MN, Hosseinzadeh H. Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza sp. and
its bioactive compounds. Phytother Res. 2008;22(6):709-24.
79. Smolarczyk R, Cichon T, Matuszczak S, Mitrus I, Lesiak M, Kobusinska M, et al. The
role of Glycyrrhizin, an inhibitor of HMGB1 protein, in anticancer therapy. Arch
Immunol Ther Exp (Warsz). 2012;60(5):391-9.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 103


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut
Idrus Alwi
Divisi Kardiologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Pendahuluan
Sindrom koroner akut (SKA) merupakan kegawatdaruratan koroner
yang masih merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas baik di
negara maju maupun negara berkembang. Meskipun tatalaksana SKA terus
berkembang, baik dengan terapi medis maupun revaskularisasi yang optimal,
namun tetap terdapat risiko kejadian vaskular (cardiovascular event) yang
bermakna.1

Proses utama yang mendasari SKA adalah pembentukan trombus akibat


plak yang mengalami ruptur atau erosi yang menyebabkan berbagai tingkat
oklusi pembuluh akut dan iskemia miokard.2 Trombus yang diakibatkan oleh
ruptur plak mengandung lebih banyak platelet; selain itu, jalur koagulasi juga
dicetuskan oleh ruptur plak dan agregasi platelet.3

Terapi yang memodifikasi trombogenesis termasuk antikoagulan


merupakan landasan dalam tatalaksana SKA dan pencegahan kejadian iskemia
berulang. Manfaat klinis terapi antitrombotik harus mempertimbangkan
adanya peningkatan risiko perdarahan.

Patofisiologi Trombogenesis
Adanya kerusakan vaskular yang diakibatkan oleh ruptur plak akan
memicu jalur kaskade koagulasi yang dirancang untuk mempertahankan
integritas sirkulasi koroner dan hemostasis. Dalam kondisi normal, terdapat
kendali dalam pengaturan jalur tersebut, sehingga tercapai keseimbangan
yang tepat antara aliran koroner yang adekuat dengan perbaikan pembuluh
darah. Gangguan pada hemostasis sirkulasi koroner dapat menyebabkan
trombosis yang mengancam nyawa.

Sindrom koroner akut ditandai dengan inflamasi vaskular, disfungsi


endotel dan aktivasi platelet, yang diikuti dengan pembentukan trombus.4
Pada keadaan yang paling ekstrim, trombosis yang tidak terkontrol dapat

104 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

menyebabkan oklusi vaskular total dan infark miokard dengan elevasi segmen
ST (STEMI, ST Elevation Myocardial infarction).5

Reperfusi mekanik dan kimiawi secara dini dengan intervensi koroner


perkutan (PCI, Percutaneous Coronary Intervention) dan penggunaan obat
antitrombotik merupakan dasar dalam pengobatan SKA dan telah terbukti
menurunkan frekuensi kejadian kardiovaskular, baik pada fase awal maupun
akhir.6-12 Peningkatan penggunaan PCI memerlukan terapi antitrombotik
yang adekuat untuk menurunkan risiko komplikasi terkait alat.

Penilaian pasien secara individual diperlukan untuk menyeimbangkan


antara upaya penghambatan kejadian trombosis dengan peningkatan risiko
perdarahan yang merupakan penanda prognosis yang tak diharapkan pada
pasien pasca PCI.7, 13

Mekanisme Pembentukan Trombus


Aktivasi jalur koagulasi berperan penting dalam pembentukan trombus.
Fibroblas dan sel otot halus mengekspresikan faktor protein membran
jaringan yang ada di dalam darah. Pada lokasi kerusakan vaskular, platelet
mengekspresikan isomerase disulfida, yang memecah faktor jaringan menjadi
bentuk aktifnya. Faktor jaringan yang diaktivasi dapat mengikat faktor VIIa
dan menghasilkan aktivasi kompleks dari faktor VII, IX, dan X. Faktor Xa dan V
bersama-sama berperan dalam pembentukan thrombin.

Keberadaan kompleks Xa-Va mengaktivasi konversi protrombin menjadi


trombin. Pembentukan fibrin dari fibrinogen dipicu secara dini pada kaskade
koagulasi yang menghasilkan pembentukan trombus (Gambar 1).14, 15

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 105


Xa dan V bersama-sama berperan dalam pembentukan thrombin.
Keberadaan kompleks Xa-Va mengaktivasi konversi protrombin menjadi trombin.
Pembentukan fibrin dari fibrinogen dipicu secara dini pada kaskade koagulasi yang
menghasilkan
Idrus Alwi pembentukan trombus (Gambar 1).14, 15

Gambar 1. Mekanisme Utama Trombogenesis15


Gambar 1. Mekanisme Utama Trombogenesis15

Terapi Antikoagulan
Terapi Antikoagulan
Kombinasi obat antikoagulan dengan antiplatelet lebih efektif dalam
Kombinasi obat antikoagulan dengan antiplatelet lebih efektif dalam menurunkan
menurunkan kejadian
kejadian trombosis berulangtrombosis
pada SKA berulang
tanpa elevasipada SKAST
segmen tanpa elevasi segmen
(NSTE-ACS, Non-ST ST
Elevation AcuteNon-ST
(NSTE-ACS, Coronary dibandingkan
Syndrome)Acute
Elevation Coronary dengan penggunaandibandingkan
Syndrome) antiplatelet saja. dengan
Hal
ini diakibatkan oleh inhibisi produksi dan aktivasi trombin.16
penggunaan antiplatelet saja. Hal ini diakibatkan oleh inhibisi produksi dan
aktivasi trombin.16

Heparin Tidak Terfraksi (Unfractionated Heparin)


Heparin tidak terfraksi (UFH, unfractionated heparin) adalah polisakarida
sulfat yang disekresi secara endogen. Komponen pentasakaridanya memiliki
afinitas tinggi terhadap antitrombin III (AT). Ikatan ini menyebabkan
terbukanya antithrombin III yang mamaparkan bagian aktifnya dengan lebih
efisien. Hasilnya adalah peningkatan kemampuan AT untuk mengaktivasi
trombin dan faktor Xa.17

Jendela terapeutik UFH yang sempit dan variabilitas farmakokinetik antar


pasien menyebabkan pemberian UFH membutuhkan pengawasan ketat. Efek
antikoagulan dapat dimonitor menggunakan activated clotting time (ACT) di

106 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

laboratorium kateterisasi jantung ataupun activated partial prothrombin time


(aPTT) di tempat lain.

Efektivitas UFH pada SKA telah divalidasi dalam berbagai uji klinis
acak.9, 18-20 Semua uji klinis tersebut secara konsisten menunjukkan
penurunan bermakna dari frekuensi kejadian iskemia. Uji Fondaparinux with
Unfractionated Heparin During Revascularization in Acute Coronary Syndromes
(FUTURA/OASIS-8) membandingkan UFH dosis rendah (50 IU/kg) dengan
dosis standar (85 IU/kg) pada pasien NSTE-ACS dan menunjukkan bahwa
penyesuaian dosis tidak memiliki efek bermakna terhadap laju perdarahan
peri-PCI atau komplikasi pada tempat akses vaskular.21

Dosis UFH intravena bergantung pada berat badan, dengan rekomendasi


dari pedoman terkini ESC yaitu bolus awal 60-70 IU/kg hingga maksimal 5.000
IU, diikuti infusi 12-15 IU/kg/jam hingga maksimal 1.000 IU/jam.1 Selama
PCI, bolus UFH intravena dengan panduan ACT dapat digunakan, dengan
target 200-250 detik jika digunakan penghambat glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/
IIIa) dan 250-350 detik pada kasus-kasus lainnya. UFH dapat diberikan sesuai
berat badan yaitu 50 – 70 IU/kg jika dikombinasikan dengan inhibitor GPIIb/
IIIa atau 70 – 100 IU/kg (tanpa inhibitor GPIIb/IIIa).1 Pemberian setelah
revaskularisasi harus dihentikan jika tidak ada indikasi lain untuk UFH.

European Society of Cardiology (ESC) merekomendasikan penggunaan


antikoagulan parenteral tambahan baik sebelum maupun sesudah fibrinolisis
pada SKA dengan elevasi segmen ST (ST-ACS) yang diberikan antikoagulan
dan harus terus diberikan hingga revaskularisasi definitif dilaksanakan.22
Pasien yang ditangani secara medis harus diberikan antikoagulan selama
setidaknya 48 jam.

Penggunaan UFH pada pasien dengan PCI primer (PPCI, primary


percutaneous coronary intervention) belum dievaluasi dalam uji plasebo
terkontrol. Namun, pemberian tersebut telah direkomendasikan secara rutin
pada pasien yang tidak menerima bivalirudin atau enoxaparin. Bolus awal 70
– 100 IU/kg direkomendasikan jika tidak ada rencana pemberian penghambat
GPIIb/IIIa. Dosis 50 – 60 IU/kg harus diberikan ketika ada rencana pemberian
penghambat GPIIb/IIIa.22 Tidak ada bukti jelas yang mendukung pengawasan
ACT pada UFH dalam konteks PPCI dan oleh karena itu tidak boleh menunda
revaskularisasi.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 107


Idrus Alwi

Penggunaan UFH menyebabkan risiko perdarahan yang lebih tinggi


ketika dibandingkan dengan strategi antikoagulan lain. Meskipun demikian,
penggunaan UFH masih populer karena kombinasi efektivitas dan harga yang
murah, serta waktu paruh singkat dan reversibilitas yang mudah dengan
protamin.23

Heparin dengan Berat Molekular Rendah (LMWH, Low Molecular


Weight Heparin)
Heparin dengan berat molekular rendah (LMWH, low molecular weight
heparin) merupakan derivat heparin 2-10 Kda yang diabsorbsi baik secara
subkutan dan memiliki waktu paruh yang lebih lama dibandingkan dengan
UFH. Obat tersebut lebih jarang berikatan dengan protein plasma sehingga
farmakokinetik LMWH lebih dapat diprediksi dibandingkan dengan UFH
dan menurunkan kemungkinan efek samping seperti perdarahan dan
trombositopenia terkait heparin (HIT, heparin induced thrombocytopenia).24-26
Enoxaparin merupakan LMWH yang paling banyak dipelajari dan digunakan.
Dalam A to Z trial enoxaparin tidak menunjukkan inferioritas dibandingkan
dengan UFH pada pasien dengan NSTE-ACS yang diberikan aspirin dan
tirofiban.27 Enoxaparin terbukti tidak lebih inferior sehubungan dengan end-
point gabungan kematian dan infark miokard (IM) non-fatal 30 hari pada pasien
dengan NSTE-ACS risiko tinggi yang ditangani dengan strategi invasif dini
dalam uji Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization
and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors (SYNERGY).28 Terdapat peningkatan
bermakna dalam tingkat perdarahan mayor TIMI tercatat pada kelompok
enoxaparin dibandingkan dengan kelompok UFH. Namun dalam studi Acute
Myocardial Infarction Treated with Primary Angioplasty and Intravenous
Enoxaparin or Unfractionated Heparin to Lower Ischemic and Bleeding Events
at Short- and Long-term Follow-up (ATOLL), tingkat kematian, SKA berulang
dan revaskularisasi mendesak (urgent revascularization), berkurang secara
bermakna pada pasien yang diobati dengan enoxaparin (30% vs52%; p =
0.015), tanpa peningkatan angka perdarahan yang bermakna.29

Enoxaparin tidak terlalu disukai dalam meta-analisis dari percobaan


yang membandingkan end-point gabungan kematian dan IM 30 hari pada
pasien dengan SKA yang menerima enoxaparin atau UFH (10 % vs 11 %; OR
0.90; 95 % CI [0.810–0.996]; p=0.043).30 Pada 7 hari, tidak ada perbedaan
yang bermakna antara kelompok dalam tingkat perdarahan mayor dicatat
(6,3% dengan enoxaparin versus 5,4% dengan UFH; OR 1,13; 95% CI [0,84-
1,54]). Meta-analisis lain dari 23 percobaan yang melibatkan 30.966 pasien

108 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

menunjukkan superioritas enoxaparin dalam pengurangan tingkat gabungan


kematian dan IM, komplikasi IM dan perdarahan bila dibandingkan dengan
UFH.23

Pada pasien STE-ACS, studi Assessment of the Safety and Efficacy of a New
Thrombolytic 3 (ASSENT 3) membandingkan pemberian enoxaparin empiris
dengan UFH pada 6.095 pasien yang menerima tenecteplase.31 Meskipun
tingkat perdarahan meningkat, manfaat klinis pemberian enoxaparin
lebih baik karena tingkat kejadian iskemik berulang di rumah sakit lebih
rendah bermakna pada pasien yang menerima enoxaparin maksimal 7 hari.
Penggunaan dosis enoxaparin yang sama di luar rumah sakit dalam studi
ASSENT-3 PLUS dikaitkan dengan peningkatan bermakna dalam tingkat
perdarahan intrakranial pada pasien usia lanjut.32

Dalam studi Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute


Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis in Myocardial Infarction Study
25 (ExTRACT-TIMI 25), enoxaparin dosis rendah (0,75 mg/kg dua kali sehari)
pada pasien berusia > 75 tahun dan mengalami kerusakan ginjal bermakna
menunjukkan tingkat IM dan kematian pada 30 hari yang lebih rendah
dibandingkan dengan UFH (bolus intravena 60 U/kg berat badan diikuti
dengan infus 12 U/kg/ jam). Meskipun tingkat perdarahan non-intrakranial
mengalami peningkatan bermakna dengan enoxaparin, manfaat enoxaparin
lebih disukai. 33, 34

Beberapa penelitian non-randomized juga menunjukkan manfaat yang


jelas enoxaparin dibandingkan dengan UFH pada PPCI.23, 35, 36 Dalam uji
coba ATOLL, enoxaparin (0,5 mg / kg IV diikuti dengan terapi subkutan)
dibandingkan dengan UFH.29 Tidak ada penurunan bermakna endpoint
gabungan primer kematian, IM, kegagalan prosedural dan perdarahan mayor
pada 30 hari, namun terdapat penurunan pada endpoint gabungan sekunder
kematian, IM berulang atau revaskularisasi segera, dan pada endpoint
gabungan sekunder lainnya seperti kematian, atau resusitasi henti jantung
dan kematian, atau komplikasi infark miokard. Tidak seperti penelitian
sebelumnya, penggunaan enoxaparin tidak dikaitkan dengan peningkatan
risiko perdarahan dibandingkan dengan penggunaan UFH pada PPCI.

Enoxaparin subkutan dengan dosis 1 mg/kg dua kali sehari adalah


antikoagulan yang paling sering digunakan pada NSTE-ACS, seperti yang
direkomendasikan oleh ESC jika fondaparinux tidak tersedia. Enoxaparin

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 109


Idrus Alwi

dikontraindikasikan pada pasien dengan laju filtrasi glomerulus (GFR) <15


ml/min/1,73 m2, tetapi dosisnya dapat dikurangi menjadi 1 mg/kg sekali
sehari untuk pasien dengan GFR 15-29 ml/min/1,73 m2. Dalam kasus tersebut,
disarankan untuk memantau aktivitas anti-Xa, yang juga harus dilakukan pada
pasien yang berat badannya melebihi 100 kg. Jika dosis enoxaparin terakhir
diberikan ≥8 jam sebelum PCI, bolus 0,3 mg/kg intravena lanjutan harus
diberikan pada saat PCI.37, 38 Tidak disarankan untuk mengubah antikoagulan
pada saat PCI.28

ESC merekomendasikan bahwa antikoagulasi dengan enoxaparin dapat


digunakan peri-prosedural dibandingkan dengan UFH pada pasien dengan
STE-ACS karena menjalani PPCI.22, 39-41

Fondaparinux
Fondaparinux merupakan penghambat selektif Xa dengan waktu paruh
17 jam yang diberikan secara subkutan sekali sehari pada pasien NSTE-
ACS. Fondaparinux mencegah pembentukan trombin dengan mengikat
antitrombin secara reversibel. Serupa dengan enoxaparin, fondaparinux
jarang mengikat protein plasma yang menghasilkan efek antikoagulan yang
lebih mudah diprediksi, dan tidak diperlukan pemantauan karena sepenuhnya
bioavailable. Meskipun tidak ada risiko HIT, fondaparinux diekskresi melalui
ginjal dan tidak direkomendasikan jika eGFR < 20 ml/mnt/1,73 m2.

Dalam studi dosis, pasien dengan ACS yang dirandomisasi menerima


enoxaparin atau berbagai dosis fondaparinux menunjukkan tidak ada
hubungan endpoint klinis dengan berbagai regimen dosis fondaparinux yang
berbeda yang mengarah pada pembentukan dosis terendah 2,5 mg.42

Dalam uji Arixtra Study in Percutaneous Coronary Intervention: a


Randomized Evaluation (ASPIRE), 350 pasien yang menjalani PCI secara acak
menerima fondaparinux (2,5 mg atau 5 mg) atau UFH.43 Tidak ada perbedaan
bermakna dalam tingkat perdarahan antara kedua kelompok (6,4% vs 7,7%;
p = 0.61), tetapi peristiwa perdarahan lebih rendah bermakna ketika dosis
fondaparinux yang lebih rendah (2,5 mg) digunakan.

Analisis terhadap 20.078 pasien menunjukkan fondaparinux tidak lebih


inferior dibandingkan dengan enoxaparin sehubungan dengan kejadian
iskemik dalam studi NSTE-ACS in the fifth Organization to Assess Strategies
in Acute Ischaemic Syndromes (OASIS-5).44 Penggunaan fondaparinux dalam

110 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

uji coba ini menunjukkan penurunan dalam tingkat kematian 30 hari dan
6 bulan. Tingkat perdarahan mayor di rumah sakit kurang lebih setengah
dari kelompok enoxaparin. Tingkat kejadian perdarahan mayor dalam 9
hari pada pasien PCI lebih rendah bermakna pada kelompok yang diobati
dengan fondaparinux dibandingkan dengan enoxaparin.45 Hal ini independen
terhadap waktu intervensi berkaitan dengan dosis antikoagulan terakhir yang
diberikan. Trombosis terkait kateter lebih sering terjadi pada pasien yang
diobati dengan fondaparinux sehingga direkomendasikan untuk memberikan
bolus UFH pada saat PCI.

Temuan dari studi OASIS direplikasi dalam registri di Skandinavia


(real world evidence) yang menganalisis 40.616 pasien dan menunjukkan
penurunan tingkat perdarahan dan kematian di rumah sakit pada pasien
NSTE-ACS yang diobati dengan fondaparinux dibandingkan dengan LMWH.46

Penggunaan fondaparinux pada PCI primer berkaitan dengan potensi


bahaya pada studi OASIS 6 dan karenanya tidak direkomendasikan.22, 47
Dalam studi tersebut, terdapat penurunan bermakna tingkat IM berulang dan
kematian dengan pemberian fondaparinux dibandingkan dengan UFH atau
placebo pasien STEMI yang menerima streptokinase. 47, 48

Karena efektivitas dan profil keamanannya, ESC merekomendasikan


penggunaan fondaparinux subkutan dengan dosis 2,5 mg sekali sehari pada
pasien dengan NSTE-ACS terlepas dari strategi manajemen yang direncanakan
kecuali jika rencana angiografi koroner sudah dekat.1, 46 Pada pasien NSTE
-ACS yang diberikan fondaparinux, bolus UFH direkomendasikan pada saat
PCI untuk mengurangi risiko trombosis terkait kateter.21, 49

Obat Antikoagulan Baru


Antikoagulan baru untuk SKA sebagian besar menargetkan pencegahan
sekunder dibandingkan fase awal penyakit. Ini termasuk terapi anti-Xa
(apixaban, rivaroxaban, otamixaban) dan penghambat direk thrombin,
dabigatran.

Percobaan fase III dengan obat anti-Xa (apixaban dan rivaroxaban)


menunjukkan peningkatan terkait dosis dalam tingkat perdarahan ketika
ditambahkan ke terapi antiplatelet ganda standar. Ada kecenderungan
penurunan kejadian iskemia yang terlihat pada pasien yang diobati dengan
aspirin saja. Studi Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 111


Idrus Alwi

(APPRAISE-2) dihentikan sebelum waktunya karena kejadian pendarahan


yang berlebihan dengan rejimen apixaban.50

Tingkat kematian kardiovaskular lebih rendah bermakna pada pasien


ACS yang menggunakan aspirin dan clopidogrel yang diberi rivaroxaban
dosis rendah dibandingkan dengan plasebo dalam studi Anti-Xa Therapy to
Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with
Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 (ATLAS
ACS 2-TIMI 51 ).51 Hal tersebut menyebabkan rekomendasi penggunaan
rivaroxaban 2,5 mg dua kali sehari dapat dipertimbangkan dalam kombinasi
dengan aspirin dan clopidogrel jika ticagrelor dan prasugrel tidak tersedia
untuk pasien dengan NSTEMI yang memiliki risiko iskemia tinggi dan
perdarahan rendah.

Dabigatran diselidiki dalam studi dosis fase II (Randomized Dabigatran


Etexilate Dose Finding Study In Patients with Acute Coronary Syndromes Post
Index Event With Additional Risk Factors For Cardiovascular Complications
Also Receiving Aspirin And Clopidogrel [RE-DEEM]).52 Dabigatran, sebagai
tambahan terapi antiplatelet ganda, dikaitkan dengan peningkatan dosis
yang terkait dengan kejadian perdarahan dan secara bermakna mengurangi
aktivitas koagulasi pada pasien IM.

Uji coba fase III dari obat anti-Xa intravena, otamixaban, tidak mengurangi
tingkat kejadian iskemia, tetapi secara bermakna meningkatkan tingkat
perdarahan bila dibandingkan dengan UFH ditambah eptifibatid.53 Temuan
tersebut tidak mendukung penggunaan otamixaban untuk pasien NSTE-ACS
yang direncanakan menjalani PCI dini.

Rekomendasi Penggunaan Antikoagulan pada SKA


Rekomendasi ESC 2015 untuk antikoagulasi pada pasien yang dikelola
secara medis dengan NSTE-ACS:1
– Antikoagulasi parenteral direkomendasikan pada saat diagnosis sesuai
dengan risiko iskemik dan perdarahan (kelas I, level B).
– Fondaparinux (2,5 mg setiap hari) direkomendasikan memiliki profil
efikasi-keamanan yang paling menguntungkan terlepas dari strategi
manajemen (kelas I, level B).
– Enoxaparin (1 mg/kg secara subkutan dua kali sehari) atau UFH
direkomendasikan ketika fondaparinux tidak tersedia (kelas I, level B).

112 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

– Crossover antara UFH dan LMWH tidak direkomendasikan (kelas III,


level B).
– Pada pasien dengan NSTEMI tanpa strok/TIA sebelumnya dan pada
risiko iskemik tinggi serta risiko pendarahan rendah menerima aspirin
dan clopidogrel, rivaroxaban dosis rendah (2,5 mg dua kali sehari selama
kurang lebih 1 tahun) dapat dipertimbangkan setelah penghentian
antikoagulasi parenteral (kelas IIb, level B).

Kesimpulan
– Terapi antikoagulan mepunyai peran penting dalam tatalaksana SKA.
– Penelitian menunjukkan fondaparinux bermanfaat dengan risiko
perdarahan yang lebih rendah dan merupakan antikoagulan pilihan pada
NSTE-ACS.
– Pendekatan yang berpusat pada pasien (individual) diperlukan dengan
mempertimbangkan risiko iskemia dan perdarahan.

Daftar Pustaka
1. Roffi M, Patrono C, Collet J-P, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, et al. 2015 ESC
Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting
without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of
Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment
Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-
315.
2. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery
disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1992;326(5):310-8.
3. De Caterina R, Goto S. Targeting thrombin long-term after an acute coronary
syndrome: opportunities and challenges. Vasc Pharmacol. 2016;81:1-14.
4. Arbustini E, Dal Bello B, Morbini P, Burke A, Bocciarelli M, Specchia G, et al.
Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial
infarction. Heart. 1999;82(3):269-72.
5. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart.
2000;83(3):361-6.
6. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, et al. A
comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for
unstable coronary artery disease. N Engl J Med. 1997;337(7):447-52.
7. Investigators CiUAtPRET. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med.
2001;345(7):494-502.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 113


Idrus Alwi

8. Lewis Jr HD, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty III JE,
et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in
men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study.
N Engl J Med. 1983;309(7):396-403.
9. Théroux P, Ouimet H, McCans J, Latour J-G, Joly P, Lévy G, et al. Aspirin, heparin, or
both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-11.
10. Cannon CP, Braunwald E. Time to reperfusion: the critical modulator in
thrombolysis and primary angioplasty. J Thromb Thrombolysis. 1996;3(2):117-25.
11. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ, Lakkis N, et al.
Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable
coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N
Engl J Med. 2001;344(25):1879-87.
12. Signs PRIiISMiPLbU, Investigators SS. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa
receptor with tirofiban in unstable angina and non–Q-wave myocardial infarction.
N Engl J Med. 1998;338(21):1488-97.
13. Ndrepepa G, Berger PB, Mehilli J, Seyfarth M, Neumann F-J, Schömig A, et al.
Periprocedural bleeding and 1-year outcome after percutaneous coronary
interventions: appropriateness of including bleeding as a component of a quadruple
end point. J Am Coll Cardiol. 2008;51(7):690-7.
14. Gailani D, Renné T. Intrinsic pathway of coagulation and arterial thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(12):2507-13.
15. Pesarini G, Ariotti S, Ribichini F. Current antithrombotic therapy in patients with
acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary interventions.
Interv Cardiol Rev. 2014;9(2):94.
16. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S. Unfractionated
heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without
ST elevation: a meta-analysis. Lancet. 2000;355(9219):1936-42.
17. Généreux P, Palmerini T, Caixeta A, Rosner G, Green P, Dressler O, et al.
Quantification and impact of untreated coronary artery disease after percutaneous
coronary intervention: the residual SYNTAX (Synergy Between PCI with Taxus and
Cardiac Surgery) score. J Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2165-74.
18. Cohen M, Adams P, Parry G, Xiong J, Chamberlain D, Wieczorek I, et al. Combination
antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction
in nonprior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial.
Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group. Circulation.
1994;89(1):81-8.
19. Group R. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose
aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease.
Lancet. 1990;336(8719):827-30.

114 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

20. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin versus heparin
to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina.
Circulation. 1993;88(5):2045-8.
21. Steg PG, Mehta S, Jolly S, Xavier D, Rupprecht H-J, Lopez-Sendon JL, et al.
Fondaparinux with UnfracTionated heparin dUring Revascularization in Acute
coronary syndromes (FUTURA/OASIS 8): A randomized trial of intravenous
unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention in patients
with non–ST-segment elevation acute coronary syndromes initially treated with
fondaparinux. Am Heart J. 2010;160(6):1029-34. e1.
22. (ESC) TTFotmoS-seamiotESoC, Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Lundqvist CB,
et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients
presenting with ST-segment elevation: The Task Force on the management of
ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of
Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.
23. Silvain J, Beygui F, Barthélémy O, Pollack C, Cohen M, Zeymer U, et al. Efficacy and
safety of enoxaparin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary
intervention: systematic review and meta-analysis. Br Med J. 2012;344:e553.
24.
Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants:
antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest
Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2):e24S-
e43S.
25. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-
induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin
or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995;332(20):1330-6.
26. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med. 1997;337(10):688-99.
27. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Brady WE, White HD, Fox KA, et al. Enoxaparin
versus unfractionated heparin in patients treated with tirofiban, aspirin and an
early conservative initial management strategy: results from the A phase of the
A-to-Z trial. Eur Heart J. 2004;25(19):1688-94.
28. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, et al. Enoxaparin
vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation
acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy:
primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA. 2004;292(1):45-54.
29. Montalescot G, Zeymer U, Silvain J, Boulanger B, Cohen M, Goldstein P, et al.
Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous
coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international
randomised open-label ATOLL trial. Lancet. 2011;378(9792):693-703.
30. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, Van de Werf F, Menown IB, Goodman SG, et
al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared
with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a
meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28(17):2077-86.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 115


Idrus Alwi

31. Thrombolytic AotSaEoaN, Investigators RA-. Efficacy and safety of tenecteplase in


combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3
randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001;358(9282):605-13.
32. Wallentin L, Goldstein P, Armstrong P, Granger C, Adgey A, Arntz H, et al. Efficacy
and safety of tenecteplase in combination with the low-molecular-weight heparin
enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment
of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS
randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation. 2003;108(2):135-42.
33. Giraldez RR, Nicolau JC, Corbalan R, Gurfinkel EP, Juarez U, Lopez-Sendon J, et al.
Enoxaparin is superior to unfractionated heparin in patients with ST elevation
myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an
ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007;28(13):1566-73.
34. White HD, Braunwald E, Murphy SA, Jacob AJ, Gotcheva N, Polonetsky L, et
al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation
myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI
25. Eur Heart J. 2007;28(9):1066-71.
35. Montalescot G, Ellis SG, de Belder MA, Janssens L, Katz O, Pluta W, et al.
Enoxaparin in primary and facilitated percutaneous coronary intervention: a
formal prospective nonrandomized substudy of the FINESSE trial (Facilitated
INtervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events). JACC Cardiovasc
Interv. 2010;3(2):203-12.
36. Navarese EP, De Luca G, Castriota F, Kozinski M, Gurbel PA, Gibson C, et al.
Low‐molecular‐weight heparins vs. unfractionated heparin in the setting of
percutaneous coronary intervention for ST‐elevation myocardial infarction: a
meta‐analysis. J Thromb Haemost. 2011;9(10):1902-15.
37. Collet JP, Montalescot G, Lison L, Choussat R, Ankri A, Drobinski G, et al.
Percutaneous coronary intervention after subcutaneous enoxaparin pretreatment
in patients with unstable angina pectoris. Circulation. 2001;103(5):658-63.
38. Martin JL, Fry ET, Sanderink GJC, Atherley TH, Guimart CM, Chevalier PJ, et al.
Reliable anticoagulation with enoxaparin in patients undergoing percutaneous
coronary intervention: the pharmacokinetics of enoxaparin in PCI (PEPCI) study.
Catheter Cardiovasc Interv. 2004;61(2):163-70.
39. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al.
Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J
Med. 2007;357(20):2001-15.
40. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, et
al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous
coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38):
double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31.

116 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Peran Antikoagulan pada Sindrom Koroner Akut

41. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al.
Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J
Med. 2009;361(11):1045-57.
42. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing AW, et al. A
dose-finding study of fondaparinux in patients with non–ST-segment elevation
acute coronary syndromes: The Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA)
study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12):2183-90.
43. Mehta SR, Steg PG, Granger CB, Bassand J-P, Faxon DP, Weitz JI, et al. Randomized,
blinded trial comparing fondaparinux with unfractionated heparin in patients
undergoing contemporary percutaneous coronary intervention: Arixtra Study in
Percutaneous Coronary Intervention: a Randomized Evaluation (ASPIRE) Pilot
Trial. Circulation. 2005;111(11):1390-7.
44. Yusuf S, Mehta S, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger C. Fifth Organization
to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison
of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2006;354(14):1464-76.
45. Jolly SS, Faxon DP, Fox KA, Afzal R, Boden WE, Widimsky P, et al. Efficacy and safety
of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes
treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors or thienopyridines: results from the
OASIS 5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) trial. J Am
Coll Cardiol. 2009;54(5):468-76.
46. Szummer K, Oldgren J, Lindhagen L, Carrero JJ, Evans M, Spaak J, et al. ASsociation
between the use of fondaparinux vs low-molecular-weight heparin and clinical
outcomes in patients with non–st-segment elevation myocardial infarction. JAMA.
2015;313(7):707-16.
47. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, et al. Effects
of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-
segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA.
2006;295(13):1519-30.
48. Peters RJ, Joyner C, Bassand J-P, Afzal R, Chrolavicius S, Mehta SR, et al. The role of
fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction:
a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. Eur Heart J. 2008;29(3):324-31.
49. Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, et al. Predictors of 30-
day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction: results from
an international trial of 41 021 patients. Circulation. 1995;91(6):1659-68.
50. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, et al. Apixaban with
antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011;365(8):699-
708.
51. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand J-P, Bhatt DL, Bode C, et al. Rivaroxaban
in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-
19.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 117


Idrus Alwi

52. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, et al. Dabigatran vs.
placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a
randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011;32(22):2781-9.
53. Steg PG, Mehta SR, Pollack CV, Bode C, Cohen M, French WJ, et al. Anticoagulation
with otamixaban and ischemic events in non–ST-segment elevation acute coronary
syndromes: the TAO randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(11):1145-55.

118 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Kriteria Diagnostik Novel Malnutrisi
dan Tindak Lanjut Pasien:
Selain BMI (Body Mass Index)
Poernomo Boedi Setiawan
Divisi Gastroentero-hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya

Pendahuluan
Malnutrisi dalam segala bentuknya adalah kekurangan gizi (wasting,
stunting, under weight), vitamin atau meniral yang tidak mencukupi,
kelebihan berat badan, obesitas dan penyakit penyakit yang tidak menular
yang berhubugan dengan diet. WHO (2014) memperkirakan sekitar 462 juta
orang dewasa di seluruh dunia kekurangan berat badan, sementara 1,9 miliar
orang dewasa mengalami kelebihan berat badan atau obesitas.

Dengan demikan status nutrisi pada pasien sakit baik rawat jalan maoun
rawat inap samngatlah penting. Pada setiap pasien evaluasi status nutrisi
(khususnya “under nutrition”) harus dilaksanakan, karena secara keseluruhan
akan berpengaruh pada perawatan pasien. Asesmen pasien haruslah secara
adekuat sehingga intervensi dapat dilaksanakan dengan tepat pula. Penting
untuk mengevaluasi etiologi malnutrsi tersebut, sehingga disamping dapat
dilakukan intervensi yang tepat pencegahan terjadinya “under nutrition”
ulangan.

Kondisi pasien dengan “under nutrition” telah terbukti berdampak pada:


- Biaya pengobatan yang lebih tinggi
- Kebutuhan obat-obatan yang lebih banyak
- Pengingkatan lama waktu perawatan di Rumah Sakit
- Meningkatkan risiko untuk rawat inap di Rumah Sakit

Cara dan kapan evaluasi (praktis klinis) status nutrisi pasien dilakukan
seharusnya dengan pedoman yang tepat, memperhatikan berbagai faktor,
kondisi atau diagnosis penyakitnya.

Pada saat ini evaluasi nutrisi pasien dengan cara “konvensional” yaitu
dengan “body mass index = BMI”, mungkin secara rutin dilakukan terhadap

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 119


Poernomo Boedi Setiawan

pasien tertentu, namun evaluasi tersebut ternyata dipengaruhi usia, kondisi


obesitas dsb, sehingga perlu dilakukan cara evaluasi lain yang lebih tepat dan
rasional.

Etiologi “Under Nutrition”


Beberapa penyebab “under nutrition” adalah sebagai berikut:
- Problem saluran cerna antara lain: problem mulut dan gigi, Kesulitan
menelan, Gejala dan kondisi saluran cerna, “anorexia” geriatri, perubahan
jumlah asupan protein.
- Kondisi penyakit dan nyeri yang tidak teratasi dapat menyebabkan
asupan yang menurun
- Kebiasaan makanan yang “tidak sehat“.
- Kebiasaan aktivitas fisik yang jelek
- Pengetahuan yang kurang tentang nutrisi sehat
- Problem ekonomi dan sosial lainnya
- Problem kultural
- Hidup pada suasana yang “lain”
- Dll

Memperhatikan berbagai etiologi di atas, maka pendekatan yang


menyeluruh harus dilakukan.

Dampak “Under Nutrion“ pada Perawatan Pasien


Luaran perawatan pasien tentunya sangat tergantung data morbiditas
dan mortaliatas pasien itu sendiri, namun demikian masih perlu dipethatikan
beberapa hal lain yaitu: risiko untuk masuk sumah sakit atau ulangan masuk
rumah sakit, peningkatan hari rawat inap, peningkatan kebutuhan obat-
obatan, dan peningkatan biaya perawatan. Studi Zhu M, Wei J, Chen W dkk
(2017), melaporkan pada studi dengan sampel 6638 pasien, prospektif,
multisenter, ternyata pasien dengan risiko nutrisi (“under nutrion”) pada
saat masuk rumah sakit mengalami hari perawatan yang lebih lama (14,02
+/- 6.42 vs 13,09 +/- 5,703 hari), insiden komplikasi yang lebih banyak (6,9
% vs 1,52 % ) dan biaya perawatan yang lebih tinggi (3,39 +/- 7,50 juta RMB
vs 3,0 +/- 3,38 juta RMB) bila dibanding pasien tanpa risiko nutrisi, dengan
perbedaan yang signifikan (pada 3 hal tsb diatas) p < 0.01.

120 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Kriteria Diagnostik Novel Malnutrisi dan Tindak Lanjut Pasien: Selain BMI (Body Mass Index)

Data nasional klaim (2014 – 2018) Jaminan Kesehatan Nasional pada


Fasilitas Kesehatan Tingkat Lanjut dengan diagnosis utama dan sekunder
malnutris adalah Rp. 2,415 Triliun dan dengan diagnosis utama dan sekunder
defisiensi nutrisi adalah Rp. 224 Miliar.

Diagnosis “Under Nutrition” – Malnutrisi


Secara rutin pemeriksaan BMI (Body Mass Index) dilakukan pada
pasien, khususnya pada saat masuk rumah sakit atau pada kondisi tertentu.
Pemeriksaan BMI ternyata kurang rasional untuk menentukan status nuutrisi
poasien karena dipengaruhi bebetpa hal yaitu b tinggi badan, karena beberapa
asosiasi beriusaha membuat kriteria “baru“ atau diperbarui terus nmeneurus
untuk ketepatan dan kemudahan klinisi.

Kriteria Diagnosis “under nutrition“ – malnutrisi sangatlah banyak dan


bervariasi, sehingga perlu diperhatikan praktis klinis dan “kemudahan”
dalam keseharian. New Global Leadeship Initiative on Malnutrition Definition
(GLIM) – 2019 menetapkan 5 kriteria diagnosis untuk malnutrisi adalah 3
parameter fenotip (klinis) dan 2 kriteria etiologi.

Kriteria para meter fenotipe klinis3


a. Penurunan Berat Badan (5 % < 6 bulan; 10 % > 6 bulan)
b. BMI rendah: < 20 untuk usia < 70 tahun dan < 22 untuk usia >70 tahun
c. Penurunan massa otot: pemeriksaan obyektif/pemeriksaan fisik

Kriteria para meter etiologi2


a. Penurunan asupan nutrisi: <50 %> 1 minggu; penurunan berapapan > 2
minggu, kelainan gastro intestinal berdampak asupan
b. Penyakit akut; atau penyakit kronis dengan reasi inflamasi sistemik atau
kondisi sosio ekonomi dan kemunkinan “kelaparan” lingkungan

Diagnosis malnutrisi dapat dibuat bila didapatkan 1 kriteria fenotipe


klinis dan 1 kriteria etiologi.

GLIM menganjurkan pemeriksaan yang obyektif untuk pemeriksaan


fisik penurunan massa otot semisal dengan DEXA, BIA, MRI, CT atau USG,
namun terlalu mahal dan ketersediaan yang terbatas, karenanya dianjurkan
pemeriksaan yang lebih praktis semisal calibrated hand grip strength,
yang memounyai korelasi kuat dengan massa otot.
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 121
Poernomo Boedi Setiawan

Skrining dan Re Sekrining


Skrining dan re skrining dianjurkan sbb:
Populasi Skrining Awal Re skrining rutin
Pasien rawat inap Dalam 24 jalam perawatan Seminggu sekali
Pasien rawat jalan perjumpaan awal Bila status nutrisi atau kondisi
klinis beubah
Penduduk dengan perawatan Pada saat awal atau dalam Sebulan sekali, atau bila ada
lama 14 hari pertama perubahan klinis nyata
Individu “home care” Pada saat awal visit Bila status nutrisi atau kondisi
perawat klinis beubah
Individu “community dwelling” Pada saat awal visit dokter Setidaknya setahun sekali,
sebagai bagian asesmen geriatri

Tindak Lanjut
Setelah penetuan status nutrisi dari pasien – orang, maka paling penting
adalah prinsip mencegah terjadinya pengurangan masa otot atau terjadinya
malnutrisi adalah lebih baik di banding memperbaiki status nutrisi pasien.

Terapi nutris medis dapat diberikan dengan mempertimbangan diagnosis


penyakit, kondisi penyakit, kompliasi peyakit dan prognosis penyakit. Untuk
itu diperlukan kerja sama multidisiplin yang tidak terbatas pada pasien rawat
inap saja, dan bersifat kontinyu terus menerus.

Daftar Pustaka
1. Cenderholm T et all (2019) , GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition – a
concencus report from the global clinical nutrition community Clin Nutr 38 : 1 – 9
2019
2. WHO (2018), Malnutrion
3. Zhu M , Wei J, Chen W et all (2017) , Nutrition risk and nutritional status at admission
chinese hospitalized patients : A prospective , nationwide and muticenter study . J
Am Coll of Nutrition 36 ; 357 – 363

122 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Antifungal Therapy in Critically Ill Patients
When, How, What’s The Choice?
Erwin Astha Triyono
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi, Departemen/SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Soetomo, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya

Abstrak
Infeksi jamur invasif (Invasive fungal infections = IFI) mempunyai
morbiditas dan mortalitas yang tinggi di unit perawatan intensif. Spesies
Candida adalah patogen jamur yang paling penting dan di antara penyebab
infeksi yang paling sering pada pasien yang sakit kritis. Studi telah mengevaluasi
korelasi antara timbulnya pengobatan antijamur dan kelangsungan hidup
tetapi diagnosis pasti IFI membutuhkan waktu lama dalam praktik klinis.
Profilaksis antijamur dan terapi preemptive atau empiris adalah beberapa
strategi terapi untuk mencegah atau mengobati infeksi jamur dini pada pasien
kritis.

Kata kunci: Infeksi Jamur Invasif, Candida spp., Terapi Antijamur, Sepsis
terkait Jamur

Pendahuluan
Infeksi jamur atau mikosis semakin dikenal sebagai penyebab morbiditas
dan mortalitas pada pasien yang rawat inap di rumah sakit terutama yang
imunokompromais. Infeksi jamur invasif (Invasive fungal infections = IFI)
adalah salah satu dari penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien
yang sakit kritis. Definisi umum IFI adalah adanya jamur di tempat tubuh yang
steril dengan tanda dan gejala infeksi. IFI juga merupakan salah satu infeksi
nosokomial yang paling umum. Spesies Candida adalah jamur paling umum
yang bertanggung jawab untuk IFI. Candida spp berada di peringkat keempat
penyebab paling umum dari infeksi aliran darah nosokomial dan patogen
terisolasi ketiga di unit perawatan intensif (ICU).

Manifestasi Klinis
Jenis IFI yang paling umum disebabkan oleh spesies Candida adalah
infeksi aliran darah dan kandidiasis intraabdominal. Kematian karena
spesies Candida tinggi di bangsal umum dan ICU, mulai dari 42% hingga
71%, tergantung pada karakteristik pasien dan kondisi klinis. Selain itu, IFI
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 123
Erwin Astha Triyono

menambah beban ekonomi yang besar, terutama karena rawat inap di ICU
berkepanjangan, mahalnya obat antijamur, dan penggunaan sumber daya
rumah sakit secara keseluruhan.

Beberapa faktor risiko infeksi Candida telah diidentifikasi, termasuk


terapi antibiotik spektrum luas, nutrisi parenteral total, operasi abdominal
mayor, kateter vena sentral, kolonisasi Candida di banyak tempat, dan
gangguan respons imunologis. Mempertimbangkan faktor-faktor tersebut,
maka sistem penilaian klinis telah dikembangkan dan diimplementasikan
dalam praktik klinis (misalnya, skor Candida dan skor Ostrosky-Zeichner)
untuk mengenali pasien yang berisiko infeksi Candida.

Diagnosis
Ada 4 pendekatan diagnosis laboratoris pada infeksi jamur, yaitu: 1).
Pemeriksaan mikroskopik langsung. 2). Biakan. 3). DNA probe test, dan 4).
Pemeriksaan serologi. Pemeriksaan mikroskopik dapat dilakukan dengan
bahan dari pemeriksaan mikroskopik adalah: 1) sphrelus pada C. immitis dan
2) kapsul Cryptococcus neoformans dengan pengecetan India ink. Pemeriksaan
dengan DNA probe mampu mendiagnosis lebih cepat. Dapat menentukan
infeksi Cocciodiodes, Histoplasma, Blastomyces, dan Cryptococcus.
Kebanyakan diagnosis definitive ditegakkan memakai berbagai pemeriksaan
yang berbeda – beda dari satu dengan daerah lain pada daerah endemic.
Untuk menegakkan diagnosis definitive dapat dilakukan biopsy, dilanjutkan
pemeriksaan histopatologi, serta biakan. Pemeriksaan serologis terutama
digunakan untuk pemeriksaan histoplasmosis dan koksidioidomikosis.
ELISA terutama untuk menentukan antigen guna membantu menentukan
keterlibatan histoplasmosis pada pasien AIDS.

Obat antifungal yang efektif adalah amfoterisin B dan golongan azole


karena adanya ergosterol pada membrane sel jamur tetapi tidak terdapat
pada bakteri maupun membrane sel manusia. Antifungal lain, caspofungin
(Candidas), dapat menghambat sintesis beta glucan. Tetapi mutakhir anti
jamur meliputi terget ergosterol membrane sel jamur (polyenes, azoles,
allylamines), glucans pada dinding sel jamur (echinocandins), serta sintesis
DNA dan RNA jamur (flucytosine).

Korelasi antara kecepatan pemberian terapi antijamur dan mortalitas


telah banyak diselidiki. Sebagian besar penelitian telah menggambarkan
korelasi utama antara terapi antijamur awal yang adekuat dengan peningkatan

124 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Antifungal Therapy in Critically Ill Patients When, How, What’s The Choice?

kelangsungan hidup. Namun, diagnosis mikrobiologis definitif infeksi jamur


melalui metode berbasis kultur standar membutuhkan waktu, biasanya
lebih dari 2 - 3 hari. Meskipun menjadi standar emas, metode mikrobiologis
berbasis kultur memiliki sensitivitas suboptimal untuk identifikasi Candida,
kehilangan hampir 50% kasus. Oleh karena itu, terapi antijamur sering
diimplementasikan dalam praktik klinis untuk mencegah dan / atau mengobati
infeksi jamur secara dini.

Tata Laksana
Strategi antijamur yang paling umum dengan definisi masing-masing
meliputi:
1. Profilaksis, didefinisikan sebagai pemberian agen antijamur pada pasien
tanpa infeksi jamur yang diduga atau diduga infeksi, tetapi dengan faktor
risiko untuk pengembangannya;
2. Terapi empiris, didefinisikan sebagai pemberian antijamur untuk tanda
dan gejala infeksi pada pasien yang berisiko IFI;
3. Terapi preemptive, didefinisikan sebagai terapi yang dipilih berdasarkan
bukti jamur dari biomarker atau metode berbasis nonkultur, tanpa
identifikasi definitif melalui tes berbasis kultur standar (misalnya, 1-
3-beta-D-glukan, prokalsitonin, mannan dan antibodi antimannan, dan
reaksi berantai polimerase).

Strategi-strategi ini, didefinisikan secara global sebagai terapi antijamur


yang belum definitif, berbeda dari terapi definitif, yaitu terapi setelah terdapat
identifikasi mikroorganisme.

Pada tahun 2016, the infectious diseases society of America (IDSA)


menerbitkan pedoman praktik klinis terbaru untuk pengelolaan kandidiasis.
Profilaksis antijamur, dosis awal 800 mg flukonazol, diikuti oleh 400 mg
flukonazol setiap hari dapat digunakan pada pasien dewasa birisiko tinggi
di ICU dengan tingkat tinggi kandidiasis invasif (> 5%; rekomendasi buruk;
bukti kualitas sedang) . Dinyatakan bahwa terapi antijamur empiris harus
dipertimbangkan pada pasien sakit kritis dengan faktor risiko kandidiasis
invasif dan tidak ada penyebab demam yang diketahui; pengobatan harus
didasarkan pada penilaian klinis faktor-faktor risiko, penanda pengganti, dan
/ atau data kultur dari tempat-tempat yang tidak steril (rekomendasi kuat;
bukti kualitas sedang).

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 125


Erwin Astha Triyono

Juga disarankan bahwa terapi antijamur empiris harus segera dimulai


pada pasien dengan faktor risiko dan tanda-tanda syok septik (rekomendasi
kuat; bukti kualitas sedang). Obat yang disarankan untuk tujuan ini termasuk
echinocandin (caspofungin dengan dosis permulaan 70 mg, diikuti oleh 50
mg setiap hari), micafungin (100 mg setiap hari), dan anidulafungin (dosis
permulaan 200 mg, diikuti oleh 100 mg setiap hari). Durasi terapi empiris
yang direkomendasikan adalah 2 minggu pada pasien dengan perbaikan,
sedangkan untuk mereka yang tidak memiliki respon klinis pada 4-5 hari
atau uji diagnostik berbasis nonkultur negatif (nilai prediksi negatif yang
tinggi), penggunaan antijamur harus dihentikan (rekomendasi kuat ; bukti
berkualitas rendah).

Untuk pengobatan kandidiasis intraabdomen, IDSA menyatakan bahwa


terapi antijamur empiris harus dipertimbangkan pada pasien dengan bukti
klinis infeksi intraabdomen dan faktor risiko signifikan untuk kandidiasis,
termasuk operasi abdomen baru-baru ini, kebocoran anastomosis,
dan pankreatitis nekrotik dalam hubungannya dengan kontrol sumber
(rekomendasi kuat) ; bukti berkualitas sedang).

Ketika menafsirkan rekomendasi ini, perlu dicatat bahwa pedoman


IDSA belum mempertimbangkan bukti dari RCT baru-baru ini oleh Knitsch
et al. tentang efek pengobatan antijamur dengan micafungin (100 mg setiap
hari) pada 241 pasien yang menjalani operasi perut darurat untuk infeksi
intraabdominal umum atau lokal; tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam
hal insiden kandidiasis invasif atau mortalitas, dibandingkan dengan plasebo.
Demikian pula, ulasan sistematis Cochrane terbaru dan studi oleh Timsit et
al. pada pengobatan empiris pasien septik dengan kolonisasi Candida belum
dimasukkan.

Meluasnya penggunaan obat antijamur sebelum diagnosis pasti IFI harus


mempertimbangkan 2 faktor:
1. biaya keseluruhan pengobatan antijamur, dan
2. meningkatnya tingkat resistensi terhadap antijamur.

Mengenai faktor yang terakhir, perlu dicatat bahwa peningkatan


resistensi tidak terbatas hanya pada antijamur yang lebih tua, tetapi bahkan
echinocandins memiliki tingkat resistensi yang meningkat, yang berkorelasi
dengan penggunaan molekul. Selain itu, peningkatan tingkat resistensi
terhadap echinocandin terutama berlaku untuk Candida glabrata dengan

126 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Antifungal Therapy in Critically Ill Patients When, How, What’s The Choice?

mutasi dan wabah genetik spesifik, seperti yang dijelaskan dalam literatur.
Akhirnya, infeksi karena spesies Candida yang resisten dikaitkan dengan hasil
yang buruk.

Kesimpulan
Menurut bukti yang tersedia dari RCT, pemberian terapi antijamur
sebelum diagnosis pasti IFI dapat menyebabkan penurunan insiden IFI, tanpa
keuntungan kelangsungan hidup pada pasien sakit kritis non-neutropenic.
Perlu mengevaluasi risiko per kasus dan manfaat dari pengobatan antijamur
setelah mempertimbangkan waktu perawatan, faktor risiko, epidemiologi
mikrobiologis lokal, biaya, biomarker yang tersedia, dan tes mikrobiologis
diagnostik di lembaga mereka. Penelitian di masa depan harus mengevaluasi
efektivitas dan penerapan strategi gabungan menggunakan beberapa metode
untuk memilih pasien dengan benar, yang mungkin mendapat manfaat dari
terapi antijamur yang tepat waktu dan memadai bagi pasien yang belum
definitif.

Daftar Pustaka
1. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, Jimenez-Ortigosa C, Catania J, Booker
R, et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure
correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory
concentrations. Clin Infect Dis. 2013;56(12):1724–32. doi: 10.1093/cid/cit136.
[PubMed: 23487382].
2. Arendrup MC, Perlin DS. Echinocandin resistance: an emerging clinical problem?.
Curr Opin Infect Dis. 2014;27(6):484–92. doi: 10.1097/QCO.0000000000000111.
[PubMed: 25304391].
3. Azoulay E, Dupont H, Tabah A, Lortholary O, Stahl JP, Francais A, et al. Systemic
antifungal therapy in critically ill patients with- out invasive fungal infection*. Crit
Care Med. 2012;40(3):813–22. doi: 10.1097/CCM.0b013e318236f297. [PubMed:
22297630].
4. Bassetti M, Garnacho Montero J, Calandra T, Kullberg B, Dimopoulos G, Azoulay
E, et al. Intensive care medicine research agenda on invasive fungal infection in
critically ill patients. Intensive Care Med. 2017;43(9):1225–38. doi: 10.1007/
s00134-017-4731-2. [PubMed: 28255613].
5. Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the “missing 50%” of invasive candidiasis: how
nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and
transform patient care. Clin Infect Dis. 2013;56(9):1284–92. doi: 10.1093/cid/
cit006. [PubMed: 23315320].
6. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, Garbino J, Kullberg BJ, Lorthol- ary O, et al.
ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012:

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 127


Erwin Astha Triyono

non-neutropenic adult patients. Clin Micro- biol Infect. 2012;18 Suppl 7:19–37.
doi: 10.1111/1469-0691.12039. [PubMed: 23137135].
7. Cortegiani A, Russotto V, Montalto F, Foresta G, Accurso G, Palmeri C, et al.
Procalcitonin as a marker of Candida species detection by blood culture and
polymerase chain reaction in septic patients. BMC Anesthesiol. 2014;14:9. doi:
10.1186/1471-2253-14-9. [PubMed: 24559080].
8. Cortegiani A, Russotto V, Raineri SM, Gregoretti C, De rosa FG, Giarratano A.
Untargeted Antifungal Treatment Strategies for Invasive Candidiasis in Non-
neutropenic Critically Ill Patients: Current Evidence and Insights. Curr fungal infect
rep. 2017;11(3):84–91. doi: 10.1007/s12281-017-0288-3.
9. Cortegiani A, Russotto V, Raineri SM, Gregoretti G, Giarratano A. Should we continue
to use prediction tools to identify patients at risk of Candida spp. infection? If yes,
why?. Crit Care. 2016;20(1):351. doi: 10.1186/s13054-016-1521-0. [PubMed:
27794360].
10. De Rosa FG, Corcione S, Filippini C, Raviolo S, Fossati L, Montrucchio C, et al. The
Effect on mortality of fluconazole or echinocandins treatment in candidemia in
internal medicine wards, (corrected). PLoS One. 2015;10(5):125149. doi: 10.1371/
journal.pone.0125149. [PubMed: 25938486].
11. De Rosa FG, Corcione S, Montrucchio G, Brazzi L, Di Perri G. Appropriate treatment
of invasive candidiasis in ICU, timing, colonization index, candida score and
biomarkers, towards de escalation?. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2016;44(6):279–
82. doi: 10.5152/TJAR.2016.0011. [PubMed: 28058136]. Fernandez J, Erstad BL,
Petty W, Nix DE. Time to positive culture and identification for Candida blood
stream infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009;64(4):402–7. doi: 10.1016/j.
diagmicrobio.2009.04.002. [PubMed: 19446982].
12. Kett DH, Azoulay E, Echeverria PM, Vincent JL, Extended Prevalence of Infection
in IGOI. Candida bloodstream infections in intensive care units: analysis of the
extended prevalence of infection in intensive care unit study. Crit Care Med.
2011;39(4):665–70. doi: 10.1097/CCM.0b013e318206c1ca. [PubMed: 21169817].
13. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed to
Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect
Dis. 2012;54(12):1739–46. doi: 10.1093/cid/cis305. [PubMed: 22423135].
14. Leroy O, Bailly S, Gangneux JP, Mira JP, Devos P, Dupont H, et al. Systemic antifungal
therapy for proven or suspected invasive candidiasis: the AmarCAND 2 study.
Ann Intensive Care. 2016;6(1):2. doi: 10.1186/s13613-015-0103-7. [PubMed:
26743881].
15. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida
bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential
risk factor for hospital mortality. Antimi- crob Agents Chemother. 2005;49(9):3640–
5. doi: 10.1128/AAC.49.9.3640- 3645.2005. [PubMed: 16127033].

128 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Antifungal Therapy in Critically Ill Patients When, How, What’s The Choice?

16. Ortegiani A, Russotto V, Raineri SM, Gregoretti C, Giarratano A. Should we


administer antifungal drugs before the diagnosis of invasive fungal infection in non
neutropenic critically ill patients?. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2016;44(6):276–8.
doi: 10.5152/TJAR.2016.0010. [PubMed: 28058135].
17. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky Zeichner L, et
al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis, 2016 update by
the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):1–50. doi:
10.1093/cid/civ933. [PubMed: 26679628].
18. Puig-Asensio M, Peman J, Zaragoza R, Garnacho-Montero J, Martin- Mazuelos
E, Cuenca-Estrella M, et al. Impact of therapeutic strate- gies on the prognosis
of candidemia in the ICU. Crit Care Med. 2014;42(6):1423–32. doi: 10.1097/
CCM.0000000000000221. [PubMed: 24557426].
19. Russotto V, Cortegiani A, Graziano G, Saporito L, Raineri SM, Mammina C, et al.
Bloodstream infections in intensive care unit patients: distribution and antibiotic
resistance of bacteria. Infect Drug Resist. 2015;8:287–96. doi: 10.2147/IDR.
S48810. [PubMed: 26300651].
20. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al. International
study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA.
2009;302(21):2323–9. doi: 10.1001/jama.2009.1754. [PubMed: 19952319].

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 129


Profilaksis Tromboemboli Vena
Penyebab Mortalitas
Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit
yang Bisa Dihindari
Wulyo Rajabto
Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Pendahuluan
Tromboemboli Vena (Venous thromboembolism/VTE) terdiri dari
trombosis vena dalam (TVD) dan emboli paru (EP), adalah penyebab
penyakit kardiovaskular tersering ketiga setelah stroke dan myocardial
infarction (MCI). VTE merupakan kondisi yang berpotensi mengancam jiwa
dan merupakan masalah mayor kesehatan masyarakat. Insiden VTE pada
populasi umum adalah sekitar 1 kasus per 1000 penduduk per tahun.1 Dari
seluruh penyakit medis akut yang memerlukan perawatan di rumah sakit,
sekitar 10%-20% akan mengalami VTE. Data autopsi menegaskan bahwa
lebih dari 10% kematian pasien-pasien dengan penyakit medis akut yang
memerlukan perawatan di rumah sakit penyebabnya adalah emboli paru.2
Estimasi angka perawatan penyakit medis akut di US dan Eropa adalah 8
juta dan 12 juta dalam setahun.3 Pasien-pasien penyakit medik akut yang
memerlukan perawatan memiliki risiko mengalami VTE sehingga klinisi
memerlukan stratifikasi untuk menilai manfaat tromboprofilaksis terhadap
VTE terhadap risiko perdarahan kepada semua pasien-pasien penyakit medik
akut yang dirawat di rumah sakit.4

Epidemiologi
Insiden VTE pada pasien rawat inap diestimasikan 100 kali lebih tinggi
dibandingkan populasi umum.5 VTE berhubungan dengan mortalitas dan
morbiditas yang signifikan. Hampir sepertiga pasien yang didiagnosis EP akan
meninggal dalam 3 bulan setelah presentasi.6 EP adalah penyebab mayor
terjadinya henti jantung.7,8

Patogenesis
Patogenesis VTE secara luas diketahui akibat adanya interaksi dari Trias
Virchow: hiperkoagulabilitas, stasis vena, dan kerusakan endotel. Mayoritas

130 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Profilaksis Tromboemboli Vena Penyebab Mortalitas Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit yang Bisa Dihindari

DVT berasal dari vena distal pada tungkai bawah.9,10 Faktor jaringan (Tissue
Factor, TF) memiliki peranan penting pada hiperkoagulabilitas yang berperan
dalam inisiasi pembentukan klot vena. Endotel yang terluka tentunya
menyebabkan ekspor TF pada membran subendotel, namun, studi patologi
trombosis vena belum mengidentifikasi adanya luka pada pembuluh darah
di area terbentuknya klot.11 Peranan utama endotel dalam trombosis lebih
terkait dengan perubahan ekspresi protein antikoagulan dan rekrutmen dan
aktivasi trombosit dan leukosit.10,12 Neutrofil dan monosit dibawa ke tempat
pembentukan trombus oleh sel endotel, dimana mereka akan menyebabkan
trombosis dengan mengeluarkan TF dan perangkap neutrofil ekstraseluler
yang akan menjadi fondasi dalam inisiasi pembentukan klot.12

Jika VTE terbentuk di vena distal, VTE dapat mengalami progresi melalui
2 jalur yaitu resolusi atau ekstensi. Resolusi pada DVT distal asimptomatik
terjadi pada setengah pasien tanpa diberikan tromboprofilaksis.9 Ekstensi ke
vena tungkai bawah proksimal dapat muncul pada 25% pasien dengan DVT
distal yang tidak diterapi, dan hampir semua pasien yang menunjukkan DVT
proksimal simptomatis juga memiliki bukti adanya trombosis di distal.9 Sekitar
setengah pasien dengan DVT proksimal simptomatik memiliki bukti adanya
EP pada pemeriksaan pencitraan meskipun tidak ada gejala pulmonal. Oleh
karena itu, pasien yang didiagnosis dengan EP seringkali juga memilki DVT
di saat bersamaan.9 Data-data ini menunjukkan perlunya tromboprofilaksis
yang adekuat selama penyakit akut untuk mencegah ekstensi dari DVT distal
asimptomatik ke vena tungkai bawah profilaksis dan arteri pulmonal.

Faktor Risiko
Risiko terjadinya VTE adalah multifaktorial, terdiri dari faktor risiko
yang diwariskan dan didapat. Faktor risiko tunggal yang paling penting dan
tidak dapat di modifikasi untuk terjadinya VTE adalah meningkatnya usia.
VTE jarang terjadi sampai usia 45 tahun. Risiko VTE meningkat lebih dari
20 kali lipat pada usia 45 sampai 85 tahun.13 Faktor risiko penting lainnya
yang dapat dimodifikasi adalah obesitas. Pasien dengan indeks massa tubuh
(IMT) > 30kg/m2 memiliki risiko 2 sampai 3 kali lebih tinggi untuk terjadi
VTE dibandingkan pasien dengan berat badan normal.14,15 Diantara semua
pasien yang dirawat inap, pasien medik dan bedah memiliki risiko yang
sama terjadinya VTE, namun, prosedur operasi seperti operasi ortopedi,
bedah saraf, dan operasi pelvis memiliki insiden VTE tinggi. (3) Keganasan
juga merupakan faktor risiko signifikan untuk VTE baik yang diakibatkan
oleh tumor itu sendiri ataupun pengobatan kanker.16 Pasien kanker dengan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 131


Wulyo Rajabto

VTE memiliki mortalitas yang lebih tinggi dibandinkan yang tidak memiliki
VTE.16,17 Faktor risiko VTE lainnya adalah imobilisasi lama, perjalanan lebih
dari 4 jam, kehamilan, dan pemakaian kotrasepsi oral.18 Model penilaian
risiko (Risk Assessment Model atau RAM) tersedia untuk membantu dalam
memprediksi risiko VTE pada pasien yang dirawat inap.19, 20

Stratifikasi Risiko VTE


Selama dekade terakhir, ada 2 model penilaian risiko VTE (VTE risk
assessment model) yang telah dipelajari secara ekstensif untuk menilai
stratifikasi risiko pasien-pasien penyakit medik akut yang memerlukan
perawatan, yaitu: skor PADUA (Tabel 1)21,22 dan skor IMPROVE (Tabel 2)23,24;
bahkan peneliti-peneliti skor IMPROVE juga sudah mengembangkan panduan
untuk menilai risiko perdarahan (Tabel 3)25 apabila klinisi memberikan
tromboprofilaksis antikoagulan.

Apabila pasien memiliki skor PADUA atau skor IMPROVE risiko tinggi
VTE dan memiliki skor risiko perdarahan rendah, maka pasien diberikan
profilaksis untuk VTE. Terdapat dua jenis profilaksis VTE, yaitu profilaksis
farmakologik (Tabel 4) dan profilaksis mekanik (non-farmakologik) (Tabel
5).

A. PADUA score VTE RAM


Tabel 1. Model Penilaian Risiko VTE Modifikasi PADUA 21,22
Faktor risiko Nilai
Penyakit kritis 4
Inflammatory bowel disease 4
Kanker aktif (metastasis/menjalani kemoterapi/radioterapi yang sudah berjalan 3
selama 6 bulan)
Riwayat tomboemboli vena 3
Imobilisasi ≥ 3 hari 3
Kondisi trombofilia: defisiensi AT, PC atau PS, FV Leiden, mutasi protrombin 3
G20210A, sindrom antifosfolipid
Trauma atau tindakan operasi < 1 bulan 2
Usia ≥ 70 tahun 1
Gagal napas atau infark miokard akut 1
Stroke iskemik atau infark miokard akut 1
Infeksi akut atau kelainan reumatologi 1
Obesitas (IMT ≥ 30kg/m2) 1
Dalam terapi hormonal 1
Keterangan: IMT = indeks massa tubuh; AT = antitrombin; PC = Protein C; PS = protein S; FV Leiden =
faktor V Leiden

132 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Profilaksis Tromboemboli Vena Penyebab Mortalitas Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit yang Bisa Dihindari

Rekomendasi Profilaksis VTE berdasarkan Skor Risiko Modifikasi PADUA


Nilai Risiko Rekomendasi
<4 Risiko VTE rendah Tidak perlu diberikan profilaksis VTE
≥4 Risiko VTE tinggi dan risiko perdarahan rendah Profilaksis farmakologi
Risiko VTE tinggi dan risiko perdarahan tinggi Profilaksis mekanik

B. IMPROVE VTE RAM 23,24


Tabel 2. Model Penilaian Risiko IMPROVE
Faktor risiko Nilai
Riwayat VTE 3
Trombofilia 2
Paralisis tungkai bawah 2
Kanker aktif 2
Imobilisasi ≥ 7 hari 1
Rawat di ICU/CCU 1
Umur > 60 tahun 1
Keterangan: ICU = intensive care unit; CCU = cardiac care unit;
Interpretasi nilai: nilai 1-0 = risiko VTE rendah; nilai 2-3 = risiko VTE menengah; nilai ≥4 = risiko VTE
tinggi

Berdasarkan risiko IMPROVE, tromboprofilaksis diberikan pada


skor VTE tinggi (≥4), sedangkan pada risiko VTE menengah diberikan
berdasarkan pertimbangan klinis dokter yang merawat.

C. IMPROVE bleeding RAM:25


Tabel 3. Skor Risiko Perdarahan IMPROVE
Faktor risiko Nilai
Ulkus gastro-duodenal aktif 4,5
Hitung trombosit <50.000/mm 3
4
Perdarahan 3 minggu sebelum masuk rumah sakit 4
Umur ≥ 85 tahun atau < 40 tahun 3,5
ICU/CCU 2,5
Gagal ginjal berat dengan GFR<30 mL/menit 2,5
Gagal hati (INR>1,5) 2,5
Kanker 2
Penyakit rematik 2
Kateter vena sentral 2
Umur 40-84 tahun 1,5

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 133


Wulyo Rajabto

Faktor risiko Nilai


Gagal ginjal moderate, GFR 30-59 mL/menit 1
Jenis kelamin laki-laki 1
Keterangan: GFR = glomerular filtration rate; ICU/CCU = intensive care unit/cardiac care unit; INR =
international normalized ratio;
Interpretasi nilai: total nilai ≥7 = risiko perdarahan tinggi; total nilai <7 = risiko perdarahan rendah

Profilaksis VTE
DVT dan EP merupakan komplikasi yang cukup sering terjadi pada
pasien medik akut yang mengalami perawatan di rumah sakit. Profilaksis
VTE terdiri atas profilaksis farmakologik dan mekanik. Ada tiga studI
randomized controlled trial (RCT) yang mengikutsertakan pasien di ruang
rawat intensif, didapatkan insiden DVT secara signifikan lebih rendah pada
kelompok pasien yang mendpaatkan tromboprofilaksis tanpa memandang
jenis tromboprofilaksis yang diberikan.26,27,28

Protokol dari guideline the American College of Chest Physicians (ACCP)


merekomendasikan: 1) evaluasi rutin risiko VTE dan tromboprofilaksis
direkomendasikan untuk pasien-pasien dengan penyakit medik akut yang
dirawat di rumah sakit (grade 1A). 2) Tromboprofilaksis Low molecular
weight heparin (LMWH) atau unfractionated heparin (UFH) sebaiknya
diberikan pada pasien dengan risiko moderate untuk terjadinya VTE (seperti
pada pasien penyakit medis atau pasien post operasi umum); (grade 1A). 3)
tromboprofilaksis mekanik dipertimbangkan terbaik untuk pasien kritis yang
memiliki risiko terjadinya perdarahan lebih tinggi, dan setidaknya sampai
risiko perdarahan menurun (grade 1A). ketika risiko tinggi perdarahan
menurun, tromboprofilaksis farmakologik sebaiknya ditambahkan atau
disubstitusi pada tromboprofilaksis mekanik (grade 1C).29
a. Profilaksis Farmakologik
Profilaksis farmakologik dengan heparin direkomendasikan bagi pasien
pada saat mulai dirawat di ruang rawat intensif. Heparin sebaiknya
diberhentikan sementara pada pasien dengan perdarahan aktif atau
trombositopenia berat. Studi PROTECT yang mengikutsertakan 3764
pasien adalah satu-satunya RCT yang membandingkan UF dan LMWH
sebagai profilaksis VTE pada pasien ICU.30

134 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Profilaksis Tromboemboli Vena Penyebab Mortalitas Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit yang Bisa Dihindari

Tabel 4. Obat Profilaksis VTE pada Pasien yang Dirawat di Rumah Sakit
Karakteristik Dosis profilaksis
Obat-obatan
UFH 5.000 unit sc 2-3 kali/hari; pasien penyakit kritis 2 kali/hari
LMWH Enoxaparin 40 mg sc per hari atau Fondaparinux 2.5 mg sc perhari
CrCL < 30mL/min Heparin 5.000 IU sc setiap 8 jam atau 12 jam
Enoxaparin 30 mg sc/24 jam
Obesitas, IMT >40 kg/m2 Enoxaparin 40 mg sc/12 jam
Berat badan rendah <50 kg Heparin 5.000 IU sc setiap 8 atau 12 jam
Enoxaparin 30 mg sc/24 jam
Keterangan: CrCl = creatinine clearance; LMWH = low molecular weight heparin; IMT = indeks massa
tubuh; UFH = unfractionated heparin

b. Profilaksis Mekanik
Profilaksis mekanik digunakan bagi pasien-pasien yang mempunyai
kontraindikasi untuk pemberian antikoagulan seperti perdarahan aktif
dan trombositopenia berat. Pilihan berupa terapi kompresi: verban
elastis, graduated compression stockings (GCS), intermittent pneumatic
compression (IPC).29

Rekomendasi Profilaksis
Tabel 5. Profilaksis VTE pada Pasien Penyakit Medis yang Dirawat di Rumah Sakit30,31
Karakteristik Rekomendasi
Pasien penyakit medis akut
· Gagal jantung kongestif atau penyakit 1. LMWH (1A), atau
respirasi berat 2. LD UFH (1A), atau
· Terbatas di tempat tidur, ada ≥1 faktor risiko: 3. Fondaparinux (1A)
- Kanker aktif
- Riwayat VTE
- Sepsis
- Penyakit neurologi akut
- Inflammatory bowel disease
Faktor risiko VTE (+) dan ada kontraindikasi Tromboprofilaksis mekanik dengan GCS atau
antikoagulan IPD (1A)*
Risiko trombosis rendah Tanpa tromboprofilaksis (1B)
Perdarahan (+) atau risiko perdarahan tinggi Tanpa tromboprofilaksis farmakologik (1B)
Risiko trombosis tinggi dengan perdarahan 1. Tromboprofilaksis mekanik dengan GCS (1A)
atau risiko perdarahan tinggi 2. IPC (2C)
3. Tromboprofilaksis farmakologik (ketika risiko
perdarahan turun dan ketika risiko VTE masih
ada (2B)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 135


Wulyo Rajabto

Karakteristik Rekomendasi

Pasien penyakit kritis

· Pasien yang dirawat di CCU Menilai risiko VTE dan sebagian besar rutin
menggunakan tromboprofilaksis (1A)
· Risiko moderat VTE (contohnya penyakit LMWH atau UFH dosis rendah (1A)
medis atau post operasi bedah umum)
· Risiko tinggi perdarahan Tromboprofilaksis mekanik (GCS ±IPC) sampai
risiko perdarahan turun (1A)
· Ketika risiko tinggi perdarahan turun Tromboprofilaksis farmakologi
Imobilisasi Kronik

· Pasien imobilisasi kronik yang tinggal di Tidak rutin menggunakan tromboprofilaksis


rumah atau rumah perawatan (2C)
Stroke iskemik akut

· Pasien stroke akut dengan mobilitas yang Heparin subkutan dosis rendah atau LMWH
terbatas (1A)
· Kontraindikasi antikoagulan (+) IPC atau stocking elastis (1B)
Keterangan: *untuk pasien yang menggunakan metode tromboprofilaksis mekanik, harus diedukasi untuk
memastikan penggunaan yang tepat, dan kepatuhan yang optimal terhadap metode ini (1A). LD UFH = low
dose unfractionated heparin; LMWH = low molecular weight heparin; CCU = cardiac care unit; GCS = graduated
compression shocking; IPC = intermittent pneumatic compression.

Kesimpulan
Pasien dengan penyakit medik akut yang dirawat di rumah sakit memiliki
faktor risiko multipel untuk berkembangnya VTE, dan profilaksis farmakologi
direkomendasikan untuk semua pasien yang tidak memiliki kontraindikasi.

Diperlukan pendekatan individual untuk pemberian tromboprofilaksis


untuk mencapai proteksi yang optimal.

Daftar Pustaka
1. Schuneman HJ, Cushman M, Burnett AE, et al. American society of hematology
2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for
hospitalized and non-hospitalized medical patients. Blood 2018;2(22):3198-3225.
2. Dobromirski M, Cohen AT. How I manage venous thromboembolism risk in
hospitalized medical patients. Blood 2012;120(8):1562-1569.
3. Spyropoulos AC, Raskob GE. New paradigms in venous thromboprophylaxis of
medically ill patients. Thromb Haemost 2017;117:1-9.
4. Leizorovics A. Mismetti P. Preventing venous thromboembolism in medical
patients. Circulation 2004;110(supll IV):IV-13-IV-19.

136 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Profilaksis Tromboemboli Vena Penyebab Mortalitas Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit yang Bisa Dihindari

5. Heit JA, Melton LJ III, Lohse CM, et al. Incidence of venous thromboembolism in
hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc. 2001;76(11):1102-
1110.
6. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III.
Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a
population-based, cohort study. Arch Intern Med. 1999;159(5):445-453.
7. Comess KA, DeRook FA, Russell ML, Tognazzi-Evans TA, Beach KW. The incidence
of pulmonary embolism in unexplained sudden cardiac arrest with pulseless
electrical activity. Am J Med. 2000;109(5):351-356.
8. Alikhan R, Peters F, Wilmott R, Cohen AT. Fatal pulmonary embolism in hospitalised
patients: a necropsy review. J Clin Pathol. 2004;57(12):1254-1257.
9. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23
suppl 1):I22-I30.
10. Esmon CT. Basic mechanisms and pathogenesis of venous thrombosis. Blood Rev.
2009;23(5):225-229.
11. Sevitt S. The structure and growth of valve-pocket thrombi in femoral veins. J Clin
Pathol. 1974;27(7):517-528.
12. Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate
immunity. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):34-45.
13. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Trends
in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year
population-based study. Arch Intern Med. 1998;158(6):585-593.
14. Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Polak JF, Folsom AR.
Cardiovascular risk factors and venous thromboem- bolism incidence: the
longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Arch Intern Med.
2002;162(10):1182-1189.
15. Surgeon General’s Call to Action Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary
Embolism 2008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44178/. Accessed
August 28, 2019.
16. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic
disease among patients with malig- nancy versus those without malignancy. Risk
analysis using Med- icare claims data. Medicine. 1999;78(5):285-291.
17. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism
and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med.
2006;166(4): 458-464.
18. Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombo- sis. Semin Hematol.
2007;44(2):62-69.
19. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, et al. A risk assessment model for the identification
of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua
Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8(11):2450-2457.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 137


Wulyo Rajabto

20. Obi AT, Pannucci CJ, Nackashi A, et al. Validation of the caprini venous
thromboembolism risk assessment model in critically ill surgical patients. JAMA
Surg. 2015;150(10):941-948.
21. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, De Bon E,
Tormene D, Pagnan A, Prandoni P. A risk assessment model for the identification
of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua
Prediction Score. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010 Nov;8(11):2450-7.
22. Mahan CE, Liu Y, Turpie AG, Vu JT, Heddle N, Cook RJ, Dairkee U, Spyropoulos AC.
External validation of a risk assessment model for venous thromboembolism in
the hospitalised acutely-ill medical patient (VTE-VALOURR). Thrombosis and
haemostasis. 2014;112(10):692-9.
23. Rosenberg D, Eichorn A, Alarcon M, Mc Cullagh L, Mc Ginn T, Spyropoulos AC.
External validation of the risk assessment model of the International Medical
Prevention Registry on Venous Thromboembolism (IMPROVE) for medical
patients in a tertiary health system. Journal of the American Heart Association.
2014 Nov 17;3(6):e001152.
24. Spyropoulos AC, Anderson Jr FA, FitzGerald G, Decousus H, Pini M, Chong BH, Zotz
RB, Bergmann JF, Tapson V, Froehlich JB, Monreal M. Predictive and associative
models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest. 2011 Sep
1;140(3):706-14.
25. Hostler DC, Marx ES, Moores LK, Petteys SK, Hostler JM, Mitchell JD, Holley PR,
Collen JF, Foster BE, Holley AB. Validation of the International Medical Prevention
Registry on venous thromboembolism bleeding risk score. Chest. 2016 Feb
1;149(2):372-9.
26. Cade JF. High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Critical care
medicine. 1982 Jul;10(7):448-50.
27. Minet C, Potton L, Bonadona A, Hamidfar-Roy R, Somohano CA, Lugosi M, Cartier
JC, Ferretti G, Schwebel C, Timsit JF. Venous thromboembolism in the ICU:
main characteristics, diagnosis and thromboprophylaxis. Critical Care. 2015
Dec;19(1):287.
28. Fraisse F, Holzapfel L, Couland Jm, Simonneau G, Bedock B, Feissel M, Herbecq
P, Pordes R, Poussel Jf, Roux L, Association of Non-University Affiliated Intensive
Care Specialist Physicians of France. Nadroparin in the prevention of deep vein
thrombosis in acute decompensated COPD. American journal of respiratory and
critical care medicine. 2000 Apr 1;161(4):1109-14.
29. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Wheeler HB.
Prevention of venous thromboembolism. Chest. 2001 Jan 1;119(1):132S-75S.
30. PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the
Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Dalteparin
versus unfractionated heparin in critically ill patients. New England Journal of
Medicine. 2011 Apr 7;364(14):1305-14.

138 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Profilaksis Tromboemboli Vena Penyebab Mortalitas Pasien-Pasien Rawat Inap di Rumah Sakit yang Bisa Dihindari

31. Cook D. PROTECT investigators for the Canadian critical care trials group and
the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group.
Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients. N Engl J Med.
2011;364:1305-14.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 139


Manajemen VTE:
Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis
Ami Ashariati
Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Soetomo - Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya

Pendahuluan
Tromboemboli vena merupakan masalah diseluruh dunia, walaupun
dibeberapa Negara tertentu jarang ditemukan terutama di Asia. Angka
kejadian setiap tahun dari tromboemboli vena sekitar 1 atau 2 kasus per
1000 orang dalam populasi. Emboli paru merupakan komplikasi serius dan
sangat menakutkan. Lebih dari 40%-50% penderita dengan trombosis vena
dalam asimptomatik akan mengalami komplikasi Silent emboli paru, dan
1% -8% penderita dengan emboli paru akan meninggal akibat komplikasi
ini. Mortalitas pada emboli paru yang tidak diobati kurang lebih 30%, tetapi
dengan pengobatan antikoagulan yang adekuat dapat diturunkan hingga
2-8%. Namun demikian banyak kasus yang tidak terdeteksi dan tidak terobati
sehingga menyebabkan komplikasi yang serius.

Sejak lebih dari 150 tahun yang lalu, R.Virchow sudah mengidentifikasi
tiga faktor utama untuk terjadinya trombosis yaitu: (1) gangguan aliran darah
(disebabkan oleh karena Polisitimia Vera dan Sindroma Hiperviskositas),
(2) kelainan dinding pembuluh darah (aterosklerosis), dan (3) kelainan
protein darah (kekurangan AT3, kekurangan protein C, kekurangan protein
S). Konsep ini telah berkembang dengan adanya pemahaman modern dari
fungsi endotel, karekteristik aliran, dan konstituen darah termasuk faktor
hemoreologi, faktor pembekuan, dan fisiologi trombosit. Terbentuknya
thrombus vena maupun arteri mencerminkan ketidak-seimbangan antara
faktor yang terdapat pada trias Virchow.

Manifestasi klinik trombosis vena paling sering berupa thrombus vena


dalam (DVT = Deep Vein Thrombosis). Tungkai bawah dan emboli paru (PE=
Pulmonale Embolism). DVT dan PE merupakan penyulit yang makin sering
terjadi, keduanya dianggap merupakan satu kesatuan penyakit, yang disebut
tromboemboli vena (VTE). Tujuan pengobatan pada kasus Tromboemboli
vena lebih diutamakan untuk mencegah terjadinya emboli paru yang bersifat

140 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen VTE: Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis

fatal tersebut, yaitu dengan pemberian antikoagulan yang efektif dan mudah
(secara oral).

Tahapan Proses Koagulasi


Proses koagulasi awalnya dibayangkan sebagai kaskade sederhana,
namun saat ini dipandang sebagai jejaring reaksi yang saling berhubungan,
diawali dengan ekspresi TF (tissue factor) oleh sel endotel, dan didukung oleh
komponen koagulasi pada reseptor spesifik dari membran trombosit yang
telah diaktifkan.4

Fase Inisiasi
Pada fase inisiasi koagulasi, sel endotel diaktifkan, mengakibatkan
ekspresi TF pada permukaan sel. TF merupakan reseptor untuk faktor VII,
membentuk kompleks TF-FVIIa. Kompleks TF-FVIIa mengaktifkan faktor X
maupun faktor IX dalam kondisi tidak adanya kofaktor dan mengawali fase
amplifikasi dari kaskade koagulasi dengan cara mengaktifkan faktor X menjadi
faktor Xa, dan faktor IX menjadi IXa, pada permukaan trombosit. Faktor Xa,
bersama faktor V (yang diaktifkan menjadi faktor Va), menyebabkan katalisasi
pembentukan sejumlah kecil trombin dari prekursornya (protrombin).

Fase Amplifikasi
Jalur inisiasi segera di non-aktifkan oleh TFPI (Tissue factor pathway
Inhibitor) yang membentuk kompleks terdiri atas VIIa, TF, Xa dan TFPI.
Pembentukan trombin sekarang tergantung dari jalur intrinsik. Faktor IXa yang
terikat pada membran trombosit membentuk kompleks dengan kofaktornya
faktor VIIIa dan kalsium. Kompleks ini merupakan aktivator utama untuk
faktor X, dan mempunyai sifat 50 kali lebih aktif dibanding kompleks faktor
TF-VIIa. Lebih dari 90% dari faktor Xa pada kaskade koagulasi diproduksi
oleh kompleks tenase intrinsik.

Faktor Xa terikat pada permukaan trombosit, membentuk kompleks


dengan kofaktornya yakni faktor Va dan kalsium. Kompleks ini (protrombinase)
300.000 lebih aktif dibanding faktor Xa sendiri dalam proses katalisasi untuk
perubahan protrombin menjadi trombin. Sekitar 96% trombin yang terbentuk
pada kaskade koagulasi diproduksi oleh kompleks protrombinase.5

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 141


Ami Ashariati

Fase Propagasi
Trombin mengawali fase propagasi dari beberapa reaksi balik (feedback)
positif yang menghasilkan generasi trombin dalam jumlah jauh lebih besar.
Salah satu dari reaksi balik yang penting dari trombin adalah pengaktifan
faktor XI menjadi XIa. Faktor XIa terikat pada GpIb trombosit dan mengaktifkan
faktor IX. Faktor IX aktif bersama faktor VIII sebagai kofaktor mengaktifkan
faktor X. Faktor Xa, yang bersama dengan kofaktornya faktor Va dan kalsium
(kompleks protrombinase), mengubah protrombin yang telah terikat pada
GpIIb/IIIa trombosit menjadi trombin. Ledakan pembentukan trombin lebih
lanjut mengubah sejumlah besar fibrinogen menjadi fibrin (lampiran gb.2)

Dari model koagulasi tersebut diatas menunjukkan dengan jelas bahwa
peran faktor Xa sangat strategis. Obat antikoagulan dengan target langsung
faktor Xa sangat efisien karena mencegah pembentukan fibrin, mencegah
reaksi balik (pengaktifan faktor V, VIII dan XI) yang mengakibatkan
terbentuknya ledakan trombin.

Antikoagulan
Heparin: Antikoagulan golongan heparin yang banyak dipakai saat in
adalah Unfractioned heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH),
dan pentasacharide (Fondaparinux), serta obat oral antagonis vitamin K
(warfarin).

Mekanisme kerja:
UFH terdiri atas glikos-aminoglikan atau polisakarida yang mempunyai
berat molekul rata-rata 15.000 dalton (berkisar antara 5.000-30.000).
Sepertiga molekul UFH berisi kompleks pentasakarida yang mempunyai
afinitas tinggi terhadap antitrombin. Heparin tidak mempunyai efek langsung
sebagai antikoagulan, tetapi bekerja melalui peran antitrombin III (ATIII),
suatu inhibitor protease serin dalam plasma. AT III menghambat trombin
(faktor IIa), faktor Xa dan IXa dalam reaksi yang relatif lambat., tetapi
ditingkatkan menjadi 1.000 kali lipat dengan adanya heparin. Penetralan
trombin oleh UFH memerlukan pembentukan kompleks yang terdiri atas AT
III, UFH dan trombin.

142 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen VTE: Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis

Gambar 1. Mekanisme kerja heparin: Pencitraan trombin oleh UFH perlu


pembentukan kompleks yang terdiri atas antitrombin, UPH dan trombin

LMWH berasal dari depolarisasi secara ensimatik maupun kimia dari UFH, sehi
terbentuk
LMWH berasalyang
fragment darilebih
depolarisasi secara
kecil dengan beratensimatik maupun
molekul antara kimia dari
4.000-8.000 dalton. Setiap
UFH, sehingga terbentuk fragment yang lebih kecil dengan
LMWH diproduksi dari UFH dengan proses yang berbeda sehingga menghasilkan berat molekul perbe
berat molekul
antara dan potensi
4.000-8.000 untuk
dalton. menetralkan
Setiap jenis LMWH faktordiproduksi
IIa dan Xa.dari UFH dengan
Kurang yang
proses dari 50% komposisi
berbeda LMWH
sehingga berisi rantai perbedaan
menghasilkan sakarida lebih darimolekul
berat 18 unit, yang
dan mengakiba
kurangnya kemampuan menghambat trombin, sebab tidak dapat membentuk kompleks
potensi untuk menetralkan faktor IIa dan Xa.
terdiri dari 3 komponen seperti pada UFH.
UFH mempunyai potensi yang seimbang untuk menetralkan faktor Xa dan IIa (ratio
faktor
Kurang
Xa:IIadari
1:1),50% komposisi
sedangkan LMWH LMWHlebihberisi rantai
banyak sakarida faktor
menghambat lebih dari 18 faktor X
Xa. (ratio
adalahyang
unit, 2:1 hingga 4:1), yangkurangnya
mengakibatkan menyebabkan kurang berefek
kemampuan terhadap testrombin,
menghambat koagulasi seperti aP
Selaintidak
sebab itu LMWH mempunyaikompleks
dapat membentuk efek yang yangkurang
terdiri(lebih
dari 3keil) terhadap
komponen penekanan agre
seperti
trombosit sehingga kurang menyebabkan perdarahan maupun trombositopenia.
pada UFH.
Farmakokinetik dan farmakodinamik
UFH UFH mempunyaipotensi
mempunyai respon yang
antikoagulan
seimbang yang tidak menetralkan
untuk bisa diprediksi, mempunyai va
faktor
dalam bioavaibilitas serta korelasi antara dosis dan respon
Xa dan IIa (ratio anti faktor Xa:IIa 1:1), sedangkan LMWH lebih banyak yang tidak dapat diramalkan. Se
pemberian injeksi, UFH terikat pada sel endotel dan makrofag
menghambat faktor Xa. (ratio faktor Xa:IIa adalah 2:1 hingga 4:1), yang yang mengakibatkan bers
cepat dari sebagian dosis maupun penurunan aktifitas antikoagulan. Rute eliminasi adalah h
menyebabkan kurang
dan ginjal. Faktor berefek
lain yang terhadap adalah
mempengaruhi tes koagulasi seperti aPTT.
ukuran besarnya Selain
molekul, fraksi molekul l
itu LMWH mempunyai efek yang kurang (lebih keil) terhadap penekanan
kecil akan dibersihkan lebih lambat. UFH juga terikat pada protein plasma, termasuk bebe
reaktan fase
agregasi akut (misal
trombosit sehingga glikoprotein kaya histidin, perdarahan
kurang menyebabkan faktor V.Willebrand,
maupun fibrinone
vitronectin),
trombositopenia.yang berfungsi menghambat UFH untuk dapat berinteraksi dengan anti trom
Adanya variabilitas dari respon antikoagulan akan mengakibatkan kesulitan mencapai
koagulasi terapeutik, sehingga monitoring dengan tes aPTT perlu dilakukan pada pembe
Farmakokinetik
dosis terapi. UFHdan farmakodinamik
maupun LMWH tidak dapat menghambat trombin yang terikat fibrin, ber
dengan
UFH antikoagulan
mempunyai generasi
responlebihantikoagulan
baru. yang tidak bisa diprediksi,
UFH dapat diberikan IV atau SC. Pada pemberian
mempunyai variasi dalam bioavaibilitas serta korelasi antara sc, dosis
respondan
biasanya
responlambat 1-2
oleh karena itu perlu pemberian IV bolus apabila diinginkan efek segera. Pemberian
yang tidak akan
intermitten dapatlebih
diramalkan. Setelah
sering disertai pemberian
komplikasi injeksi,oleh
perdarahan, UFHkarena
terikat
itu pada
dipilih pemberia
sel endotel dan makrofag yang mengakibatkan bersihan cepat dari sebagian
kontinyu.
LMWH mempunyai
dosis maupun penurunan keunggulan dibanding UFH
aktifitas antikoagulan. Rute dalam hal bioavaibilitas
eliminasi adalah yang l
superior, waktu paruh lebih panjang (ekskresi lewat ginjal),
hepar dan ginjal. Faktor lain yang mempengaruhi adalah ukuran besarnya respon antikoagulan bisa l
dipredeksi. Ikatan LMWH terhadap sel endotel, makrofag dan protein plasma lebih sedikit
molekul, fraksi molekul lebih kecil akan dibersihkan lebih lambat. UFH juga

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 143


Ami Ashariati

terikat pada protein plasma, termasuk beberapa reaktan fase akut (misal
glikoprotein kaya histidin, faktor V.Willebrand, fibrinonectin, vitronectin),
yang berfungsi menghambat UFH untuk dapat berinteraksi dengan anti
trombin. Adanya variabilitas dari respon antikoagulan akan mengakibatkan
kesulitan mencapai anti koagulasi terapeutik, sehingga monitoring dengan tes
aPTT perlu dilakukan pada pemberian dosis terapi. UFH maupun LMWH tidak
dapat menghambat trombin yang terikat fibrin, berbeda dengan antikoagulan
generasi lebih baru.

UFH dapat diberikan IV atau SC. Pada pemberian sc, respon biasanya
lambat 1-2 jam, oleh karena itu perlu pemberian IV bolus apabila diinginkan
efek segera. Pemberian IV intermitten akan lebih sering disertai komplikasi
perdarahan, oleh karena itu dipilih pemberian IV kontinyu.

LMWH mempunyai keunggulan dibanding UFH dalam hal bioavaibilitas


yang lebih superior, waktu paruh lebih panjang (ekskresi lewat ginjal), respon
antikoagulan bisa lebih dipredeksi. Ikatan LMWH terhadap sel endotel,
makrofag dan protein plasma lebih sedikit bila dibanding UFH. Oleh karena
itu LMWH dengan dosis tetap dapat memberi respon antikoagulant yang
konsisten, sehingga tidak perlu monitoring efek antikoagulan, kecuali pada
kasus dengan gangguan fungsi ginjal dan beberapa kasus anak. Karena alasan
bioavaibilitas, LMWH diberikan secara subcutan.2 Efek samping heparin:
perdarahan, osteoporosis, alopecia, tromositopenia, hipersentivitas.

Warfarin
Warfarin mempunyaui aktifitas farmakologik mengganggu produksi
faktor pembekuan yang tergantung vitamin K di hati, terutama faktor II, VII,
IX dan X. Awal efek farmakokinitik ditandai dengan perpanjangan waktu
protrombin dan nilai INR (International Normalized Ratio) yang terlihat
dalam waktu 36 jam setelah pemberian dosis awal warfarin. Perpanjangan ini
mencerminkan hambatan terhadap faktor VII, suatu faktor pembekuan yang
tergantung vitamin K, yang mempunyai waktu paruh paling pendek. Warfarin
juga menghambat aktifitas protein antikoagulan yang tergantung vit K, yakni
protein C dan protein S. Kadar protein C dan S aktif menurun dalam waktu
24-48 jam setelah pemberian awal warfarin. Penurunan kadar protein C dan
S sebelum efek antikoagulan penuh tercapai, dapat mengakibatkan kondisi
hiperkoagulabilitas yang potensial dan mempunyai resiko terbentuknya
thrombus atau efek samping lain seperti warfarin-induced skin necrosis.
Oleh karenanya, UFH atau LMWH biasanya diberikan lima hari pertama dari

144 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen VTE: Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis

terapi warfarin, hingga efek farmakologik warfarin yang penuh tercapai


(antara 4-7 hari), sehingga dapat memberikan antikoagulasi yang cukup
serta mencegah terjadinya status hiperkoagulasi. Efek warfarin terhadap
penderita mempunyai variable yang luas. Efektifitas warfarin dipengaruhi
usia, latar belakang ras, diet, obat yang sedang diminum bersamaan terutama
antibiotik. Karena itu pengobatan dengan warfarin memerlukan pemantauan
laboratorium, yakni waktu protrombin (PT) dibandingkan dg nilai baku
untuk mendapatkan INR, biasanya dipertahankan antara nilai 2-3. Indikasi
penggunaan warfarin: sebagai terapi pencegahan tromboemboli vena pada
penderita dengan resiko tinggi (misal pasien ortopedi yang menjalani operasi
penggantian sendi panggul atau lutut). Atau sebagai pencegahan sekunder
guna mencegah kekambuhan setelah episode pertama trombosis vena dalam
(DVT) maupun EP, atau sebagai pencegahan tromboemboli arteri pada
penderita fibrilasi atrium, penderita menggunakan katub jantung buatan.
Efek samping dari warfarin adalah perdarahan, nekrosis jaringan atau
embriopati. Pada kasus-kasus dimana terjadi perpanjangan INR yang nyata
(lebih dari 6) tanpa disertai perdarahan, hentikan warfarin, beri vit K dosis
rendah dan tingkatkan frekuensi monitoring. Sedang pada keadaan dengan
perdarahan berat atau overdosis akibat pemberian warfarin (INR lebih 10),
diperlukan substitusi faktor pembekuan dan atau pemberian vitamin K dosis
tinggi secara iv.

Rivaroxaban: penghambat langsung faktor Xa yang spesifik.


Rivaroxaban adalah penghambat langsung faktor Xa yang spesifik
dan selektif, bentuk oral, merupakan obat generasi baru. Faktor Xa
merupakan enzim diporos jalur koagulasi. Oleh karena satu molekul faktor
Xa menghasilkan 1.000 molekul trombin, maka hambatan faktor Xa akan
mengendalikan pembentukan fibrn secara jauh lebih kuat daripada inaktivitas
trombin. Mekanisme kerjanya dengan menghambat secara langsung faktor Xa
yang spesifik dan sangat selektif. Faktor Xa merupakan suatu enzim di poros
jalur koagulasi.

Farmakokinetik dan farmakodinamik


Profil farmakokinetik dan farmakodinamik Rivaroxaban dapat
diprediksi, tidak perlu monitoring koagulasi rutin. Setelah pemberian secara
oral, obat cepat diabsorbsi, konsentrasi maksimum dicapai dalam waktu 2-4
jam. Bioaviabilitas tinggi (80-100%), waktu paruh eliminasi rata-rata 7-11
jam. Rivaroxaban mempunyai sifat farmakokinetik yang menguntungkan
antara lain: (i) tidak berakumulasi pada dosis multiple, (ii) dapat diberikan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 145


Ami Ashariati

dengan atau tanpa makanan, pH lambung tidak mempengaruhi absorbsi, (iii)


interaksi dengan obat lain sangat minimal.

Tabel 1. Efek biologi dan farmakokinetik dari Heparin (unfractioned), LMWH dan
pentasaccharide
Karakteristik UFH LMWH Pentasaccharide
Anti Xa-IIa 1:1 2.1: 4.1 Anti Xa saja
Bioavaibilitas s.c 30% mendekati 100% mendekati 100%
Waktu paruh 90 menit 3-4 jam 13-21 jam
Eliminasi ginjal hepar ginjal ginjal
HIT 3% 1% tidak terjadi
UFH,unfractionated heparin; LMWH, low molecular weight heparin; HIT, heparin induced thrombocytopenia
(Heit JA.Arch Intern Med 2002;162:1806-8).

Tabel 2. Parameter farmakokinetik Rivaroxaban


Anti Xa:IIa Anti faktor Xa
Bioavaibilitas absolut 80-100% (untuk dosis 10 mg oral)
Waktu mencapai kadar puncak plasma 2-4 jam
Waktu paruh eliminasi 7-11 jam
Eliminasi ginjal, hati
Ikatan protein plasma 92-95%
Xarelto (R) Rivaroxaban. Monograf Bayer Schering Pharma AG 2008.


Rivaroxaban digunakan terutama untuk pencegahan tromboemboli vena.
Selain itu rivaroxaban sedang diteliti untuk berbagai indikasi, antara lain:
1).pengobatan dan pencegahan sekunder tromboemboli vena, 2) pencegahan
stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium, 3).pencegahan tromboemboli
vena pasien rawat inap karena penyakit medik akut, 4).pencegahan sekunder
kasus kardiovaskuler mayor pada pasien sindroma korener akut.

Dari penelitian EINSTEIN tentang rivaroxaban untuk pasien DVT


akut yang meneliti 3449 pasien terdiri dari : 1731 pasien dari kelompok
rivaroxaban dan 1718 pasien dari kelompok enoxaparin kombinasi antagonis
vitamin K. Kelompok Rivaroxaban mempunyai keuntungan hasil utama yang
lebih baik (36 peristiwa [2.1%] vs 51 peristiwa [3.0%]; perbandingan resiko,
0.68; 95% kepercayaan interval [CI], 0.44 untuk 1.04; P<0.001). Efek samping
hanya terjadi pada 8.1% pasien pada setiap kelompok. Di (dalam) penelitian
lebih lanjut, yang mencakup 602 pasien, dari kelompok rivaroxaban dan
594 kelompok placebo, kelompok rivaroxaban mempunyai hasil lebih baik/
superior dibanding kelompok plasebo (8 peristiwa [1.3%] vs 42 peristiwa
146 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019
Manajemen VTE: Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis

[7.1%]; perbandingan resiko, 0.18; 95% CI, 0.09 untuk 0.39; P<0.001). Hanya
empat pasien dari kelompok rivaroxaban mempunyai pendarahan non fatal
(0.7%) vs kelompok placebo (p= 0.11) (7).

Prinsip Pengobatan
Pada VTE akut, terapi inisial dengan LMWH atau UFH diberikan selama
5 hari. Dosis inisial UFH yang diberikan adalah 5000U dilanjutkan 25.000-
40.000 U iv kontinu selama 24 jam, dengan monitor nilai PTT 1.5-2 kali
diatas batas normal. Pada LMWH dosis yang diberikan 100U/kg sc/ dua
kali sehari, dan tidak diperlukan monitor PTT. LMWH sebagai terapi jangka
panjang diberikan dalam 3-6 bulan pertama. Resiko perdarahan pada periode
inisial pemberian UFH atau LMWH adalah kurang dari 5 %. Namun insiden
perdarahan sesungguhnya pada penderita keganasan dengan pemberian UFH
atau LMWH masih belum jelas.

Pemberian terapi antikoagulan jangka panjang diperlukan untuk


mencegah trombosis berulang yaitu dengan pemberian vitamin K antagonist
(VKA) sebagai terapi standart. Dosis awal diberikan dalam 24-48 jam setelah
terapi heparin dimulai dan dosis disesuaikan untuk mempertahankan rentang
terapi INR 2-3. Apabila kadar INR telah tercapai pemberian UFH atau LMWH
dapat dihentikan setelah lama penggunaan minimum 5 hari, sedangkan
warfarin tetap dilanjutkan.

Pada kejadian VTE berulang saat pemberian antikoagulan oral dapat


diberikan retreatment UFH atau LMWH selama beberapa hari. Disebutkan ada
3 pilihan setelah retreatment UFH atau LMWH sbb: a).dilanjutkan dengan
terapi antikoagulan oral dengan target INR lebih tinggi yaitu 3,0-3,5; b). switch
UFH 2 kali sehari disesuaikan dosis dengan mempertahankan terapeutik PTT;
c). penggunaan LMWH sekali sehari dengan penyesuaian dosis.
Pencegahan sekunder VTE dengan rejimen oral VKA yang dimulai sejak
hari pertama UFH/LMWH, untuk mencapai INR 2,0-3,0 akan mencapai
kekambuhan sampai 8% pertahunnya pada penderita non keganasan,
namun angka ini akan 2-3 kali lebih tinggi pada penderita keganasan. Hal ini
menunjukkan sulitnya memelihara tingkat terapeutik INR pada penderita
keganasan karena berbagai kondisi yang kompleks.

Guideline ASH
Cushman adalah salah satu dari enam pembicara yang meninjau enam
bab pedoman, membahas profilaksis VTE untuk pasien, diagnosis, manajemen

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 147


Ami Ashariati

antikoagulasi yang optimal, trombositopenia yang diinduksi heparin, VTE pada


kehamilan, dan perawatan pasien anak dengan VTE. Empat bab tambahan
diharapkan akan dirilis pada tahun 2019, yang akan fokus pada pengobatan
DVT dan emboli paru, VTE pada pasien dengan kanker, trombofilia, dan
profilaksis pada pasien bedah
1. Pada pasien obesitas yang menerima terapi heparin berat molekul
rendah (LMWH) untuk pengobatan VTE akut, panel pedoman American
Society of Hematology (ASH) menyarankan pemilihan dosis LMWH awal
sesuai dengan berat badan aktual daripada pemilihan dosis berdasarkan
dosis harian maksimum
2. Untuk pasien yang beralih dari DOAC ke VKA, panel pedoman ASH
menyarankan terapi DOAC dan VKA yang tumpang tindih hingga INR
berada dalam kisaran terapeutik dibandingkan menggunakan “terapi
bridging” LMWH atau UFH.
3. Untuk pasien yang menerima VKA untuk perawatan VTE dengan INR 4,5-
10 dan tanpa perdarahan yang relevan secara klinis, panel pedoman ASH
menyarankan untuk menggunakan penghentian sementara VKA saja
tanpa penambahan vitamin K
4. Untuk pasien dengan perdarahan yang mengancam jiwa selama
perawatan VTE dengan terapi VKA yang memiliki INR tinggi, panel
pedoman ASH menyarankan untuk menggunakan konsentrat kompleks
prothrombin 4-faktor (PCC) daripada fresh-frozen plasma (FFP) sebagai
tambahan untuk penghentian VKA dan vitamin K intravena
5. Untuk pasien dengan perdarahan yang mengancam jiwa selama
pengobatan Xa inhibitor oral dari VTE, panel pedoman ASH menyarankan
penggunaan administrasi PCC 4 faktor sebagai tambahan penghentian Xa
inhibitor oral atau penghentian Xa inhibitor oral saja.
6. Untuk pasien dengan risiko VTE rekuren rendah hingga sedang yang
membutuhkan penghentian terapi VKA untuk prosedur invasif, panel
pedoman ASH merekomendasikan tidak setuju digantikan dengan peri-
procedural bridging dengan LMWH atau UHF, pada yang mendukung
penghentian VKA saja.
7. Untuk pasien dengan perdarahan yang mengancam jiwa selama
pengobatan VTE dengan LMWH atau UFH, panel pedoman ASH
menyarankan penggunaan protamine selain penghentian LMWH atau
UFH daripada tidak ada protamine.

148 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen VTE: Penggunaan Panduan dalam Praktik Klinis

Ringkasan
Tujuan pengobatan pada kasus tromboemboli vena lebih diutamakan
untuk mencegah terjadinya emboli paru yang bersifat fatal tersebut, yaitu
dengan pemberian antikoagulan yang efektif.

Antikoagulan golongan heparin yang banyak dipakai saat in adalah


Unfractioned heparin (UFH), low molecular weight heparin LMWH), dan
pentasaccharide (Fondaparinux), serta obat oral antagonis vitamin K
(warfarin). Heparin tidak mempunyai efek langsung sebagai antikoagulan,
tetapi bekerja melalui peran antitrombin III (ATIII). UFH mempunyai
respon antikoagulan yang tidak bisa diprediksi, mempunyai variasi dalam
bioavailabilitas serta korelasi antara dosis dan respon yang tidak dapat
diramalkan. Adanya variabilitas dari respon antikoagulan akan mengakibatkan
kesulitan mencapai anti koagulasi terapeutik, sehingga monitoring dengan
tes aPTT perlu dilakukan pada pemberian dosis terapi. LMWH mempunyai
keunggulan dibanding UFH dalam hal bioavaibilitas yang lebih superior, waktu
paruh lebih panjang (ekskresi lewat ginjal), respon antikoagulan bisa lebih
dipredeksi. Ikatan LMWH terhadap sel endotel, makrofag dan protein plasma
lebih sedikit bila dibanding UFH. Oleh karena itu LMWH dengan dosis tetap
dapat memberi respon antikoagulant yang konsisten, sehingga tidak perlu
monitoring efek antikoagulan. UFH maupun LMWH tidak dapat menghambat
trombin yang terikat fibrin, berbeda dengan antikoagulan generasi lebih baru
(rivaroxaban).

Daftar Pustaka
1. Ashariati A. The Used of Rivaroxaban in Clinical Practice. Naskah Lengkap Surabaya
HomUpdate X, 8-10 Juni 2012, hal.61-70.
2. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis against venous
thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;
346: 975-80.
3. Duoketis JD. Treatment of deep vein thrombosis. What factors determine
appropriate treatment? Can Fam Physician. 2005; 51: 217-223.
4. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous
Thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510.
5. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus Enoxaparin for
thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-75.
6. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. Rivaroxaban versus Enoxaparin for
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-
86.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 149


Ami Ashariati

7. McRae SJ and Ginsberg JS. Initial Treatment of Venous Thromboembolism,


Circulation 110[suppl I] 2004: I-3 – I-9.
8. Mazzolai L, Hohlfeld P, Spertini F, Hayoz D, Schapira M, and Duchosal MA.
Fondaparinux is a safe alternative in case of heparin intolerance during pregnancy.
Blood 2006 108:1569-1570.
9. Van Gorp ECM, Suharti C, et al. Infectious diseases and coagulation disorders.
JID1999;180:176-86.
10. O’Connell NM. Basic principles underlying the coagulation system. In:. Practical
hemostasis and thrombosis. Editors: O’ Shaughnessy, Makris M, Lilicrap D
Massachussetts; Blackwell publishing.2005; 3-7.
11. Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL et al. Rivaroxaban versus Enoxaparin for
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4) : a randomixed trial.
Lanset. 2009; 373: 1673-80.
12. Turpie AGG,Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs Enoxaparin for the
Prevention of Venous Thromboembolism in Major Orthopedic Surgery. A Meta-
analysis of 4 Randomized Double-blind Studies. Arch Intern Med. 2002;162:1833-
1840.
13.
The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaoxaban for symptomatic Venous
Thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-510.
14. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, Ansell J, Holbrook A, Skov J. American Society
of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism:
optimal management of anticoagulation therapy. www.bloodadvances.org by
guest on August 27, 2019.

Lampiran LAMPIRAN Gambar.2 : Model kaskade koagulasi


Contact system
XII,PK,HK

XIIa
XI

XIa
Tissue factor system
(-) IX
TFPI TF-VIIa

IXa + VIII

VIIIa

X Xa + V

Va

Prothrombin Thrombin AT
(-)

Fibrinogen Fibrin
Gambar 2: Model of the hypothetical coagulation cascade
Gambar 2. Model of the hypothetical coagulation cascade
PK, prekallikrein; HK, high molecular weight kininogen; AT, antithrombin
Van Gorp ECM,Suharti Cet al. Infectious diseases and coagulation disorders.JID1999;180:176-86

PK, prekallikrein; HK, high molecular weight kininogen; AT, antithrombin


Van Gorp ECM,Suharti Cet al. Infectious diseases and coagulation disorders.
JID1999;180:176-86

150 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


WORKSHOP
Update Diagnosis TB Resistan Obat
Prayudi Santoso
Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis, Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr. Hasan Sadikin - Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran, Bandung

Pendahuluan
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang sulit mulai dalam hal diagnostik,
pengobatan dan kepatuhan pasien untuk berobat. Hal ini dikaitkan dengan
berbagai pendapat dan pandangan dalam hal penegakan diagnostik TB itu
sendiri. Penegakan diagnostik menjadi masalah yang cukup besar pada
TB sensitif dibandingkan TB resistan. Diagnostik TB resistan mempunyai
panduan yang lebih ketat dan jelas baku pada semua pusat pengobatan TB
resistan. Pengendalian dan pengawasan diagnostik TB resistan lebih mudah
diawasi karena diagnostik dilakukan di pusat pengobatan yang biasanya
sudah terlatih. Perkembangan TB resistan cukup pesat dalam hal diagnostik
dan pengobatan.

Penegakan diagnostik semua penyakit dimulai dari evaluasi klinik yang


meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan penunjang laboratorium. Begitu
juga penyakit TB resistan, dimulai dari kecurigaan klinik bahwa seorang
pasien adalah penderita TB resistan. Pemeriksaan penunjang jelas merupakan
pemeriksaan untuk konfirmasi apakah penderita tersebut benar sebagai
penderita TB resistan. Kalau kita telaah sebenarnya diagnostik TB resistan
pada dasarnya adalah diagnostik laboratorik karena semua pasien yang
dengan kecurigaan TB resistan haruslah dibuktikan secara laboratorium.
Pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan konvensional dan
pemeriksaan non konvensional dengan metode yang lebih baru. Pemeriksaan
radiologi, PPD 2TU, IGRA, dan patologi anatomi dapat juga membantu
diagnostik TB, tetapi tidak dapat membedakan apakah seorang terjangkit
kuman TB sensitif atau TB resistan.

International Standar Tuberculosis Care (ISTC), 2014, menyatakan


pada standar 1 bahwa diagnosis awal haruslah dilakukan dan dicurigai
pada kelompok dengan resiko tinggi kejadian TB dan haruslah dilakukan
pemeriksaan diagnostik yang adekuat. Pada standar 2 ISTC 2014 dinyatakan
jika secara kinis pasien dengan batuk yang lebih dari 2-3 minggu atau
terdapat kecurigaan pada foto toraks haruslah dievaluasi untuk kemungkinan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 153


Prayudi Santoso

TB paru. Pada standar 3 dinyatakan pula semua pasien dengan kecurigaan


TB paru aktif yang dapat mengeluarkan dahaknya dapat dilakukan sekurang-
kurangnya 2x pemeriksaan BTA atau pemeriksaan tes cepat molekuler satu
kali. Pasien dengan risiko TB resistan, TB-HIV atau TB dengan sakit berat
dilakukan pemeriksaan dengan tes cepat molekuler.Pemeriksaan serologik
darah dan IGRA tidak dipakai untuk diagnostik TB aktif .

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia sudah membuat daftar


kelompok pasien dengan risiko TB resistan obat meliputi kasus TB kronis,
pasien yang tidak mengalami konversi pada kategori 2, pasien yang telah
diobati dengan lini kedua (tidak menggunakan program DOTS), gagal
pengobatan kategori satu, pasien yang masih tetap BTA positif pada bulan
2-3 pengobatan kategori satu, pasien dengan TB kambuh, pengobatan pada
pasien yang putus obat pada kategori 1 atau 2, pasien dengan paparan kasus
dengan konfirmasi TB resistan , dan pasien dengan TB-HIV.

Manifestasi klinik tergantung lokasi yang terserang oleh kuman TB.


Hampir semua organ dapat terserang oleh kuman TB, dan organ parulah yang
terbanyak diserang oleh kuman ini, yakni sekitar 80%, sisanya organ lain
seperti pleura, kelenjar getah bening, meningen, perikard, genitourinarius,
tulang dan lain lain. Tuberkulosis diseminata lebih sering ditemukan pada
kasus AIDS dan kasus imunodefisiensi lain. Tidak ada perbedaan gejala klinis
antara TB sensitif dan TB resistan. Lokasi organ yang terserang sama antara
ke 2 kelompok ini .Pasien yang tidak respon dengan pengobatan atau secara
radiologis tidak ada perbaikan mungkin merupakan kasus TB resistan, tetapi
tidak boleh mendiagnosis TB resistan berdasarkan hal ini saja. Diagnosis TB
resistan haruslah dibuktikan secara laboratorik, jadi sebenarnya diagnosis TB
resistan adalah diagnosis laboratorik.

Pemeriksaan laboaratorium secara umum dibagi atas pemeriksaan


konvensional dan pemeriksaan molekuler. Pemeriksaan konvensional
meliputi pemeriksaan apus mikroskopik, kultur,identifikasi spesies dan tes
resistensi obat. Pemeriksaan apus mikroskopik mempunyai senisitivitas
yang tergantung pada kepadatan kuman. Keberhasilan diagnostik TB paru
sangat tergantung dari jumlah kepadatan kuman BTA per ml sputum dan
metoda pemeriksaan diagnostik. Pemeriksaan sputum basil tahan asam
(BTA) kurang sensitif dibandingkan pemeriksaan nucleic acid amplification
(NAA) atau kultur. Deteksi positivitas BTA memerlukan minimal 10.000 basil
per mL. Sensitivitas dan positive predictive value pemeriksaan BTA berturut-

154 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Update Diagnosis TB Resistan Obat

turut adalah 45–80% dan 50–80%. Sensitivitas akan meningkat dengan


konsentrasi kuman dan pengulangan pemeriksaan sehingga dapat mencapai
90%.. Pemeriksaan apus BTA ZN tidak dapat membedakan TB sensitif dengan
TB resistant.

Pemeriksaan konvensional yang lain adalah kultur. Pemeriksaan kultur


berguna untuk menetapkan diagnosis yang pasti, identifikasi spesies dan
menentukan kerentanan obat. Pemeriksaan kultur adalah pemeriksaan
definitif TB dengan sensitivitas yang lebih baik dari pemeriksaan cepat BTA
yaitu dapat mendeteksi 10 BTA /ml sputum. Kerugiannya adalah perlu waktu
yang lama untuk tumbuh kuman TB, dengan akses pemeriksaan yang lebih
sulit dibandingkan sputum BTA ZN serta lebih mahal. Pemeriksaan ini sangat
penting untuk diagnosis dan pemantauan pengobatan TB resistan. Media
biakan cair akan lebih cepat tumbuh yakni antara 1–3 minggu dibandingkan
media padat yang memerlukan waktu antara 3–8 minggu. Diagnosis TB paru
secara definitif jika ditemukan isolasi M. tuberculosis dari sekresi cairan
tubuh seperti kultur sputum, bilasan bronkoalveolar, atau cairan pleura atau
jaringan (biopsi pleura atau biopsi paru).

Berdasarkan identifikasi spesiesnya maka pemeriksaan mikrobiologi


dapat kita bagi menjadi metode fenotipik dan metode genotipik (probe DNA).
Metode fenotipik melihat karakteristik pertumbuhan , lama waktu tumbuh,
morfologi koloni dan produksi pigmennya. Metode genotipik memberikan
hasil yang lebih cepat dan dapat mendiferensiasi M.tb complex dengan MOTT
( Mycobacterium other than tuberculosis). Pemeriksaan kultur dan resistensi
diindikasikan pada setiap kasus yang sudah pernah diobati, respon klinis
yang tidak baik, pasien HIV dan pada kasus secara klinis atau epidemiologi
yang mengarah ke TB resistan.

Diagnosis TB dapat juga dilakukan dengan pemeriksaan radiologi, foto


toraks. Pemeriksaan foto toraks sangat baik dilakukan untuk skrining TB.
Pemeriksaan ini cenderung sangat sensitif tapi nilai spesifitas yang rendah.
Idealnya semua kasus TB yang dicurigai berdasarkan foto toraks haruslah
dikonfirmasi dengan pemeriksaan mikrobiologi. Diagnosis berdasarkan
radiologis ini relatif mudah dan mempunyai nilai pada pasien presumptive
TB, tetapi bersifat non spesifik karena pola yang sama dapat ditemukan pada
penyakit yang lain juga. Pemeriksaan foto toraks tidak dapat membedakan
antara TB sensitif dengan TB resistan.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 155


Prayudi Santoso

Pemeriksaan lain yang tersedia adalah tes PPD 2TU dan IGRA.
Pemeriksaan ini tidak dapat dipakai untuk diagnostic TB aktif serta tidak
dapat membedakan antara TB sensitif dengan TB Resistan. Pemeriksaan ini
dipakai untuk diagnostik penyakit laten TB.

Diagnosis TB dapat pula ditegakkan dengan pemeriksaan patologi


anatomi khususnya pada kasus ekstra paru. Gambaran granuloma dan datia
langhans akan membantu diagnosis penegakkan TB. Pemeriksaan ini tidak
dapat membedakan antara TB sensitif dengan TB resistan.

Pemeriksaan untuk pendeteksian resistansi kuman TB dapat dibagi


berdasarkan metode konvensional dan metode baru. Pemeriksaan
konvensional yang dikerjakan adalah pemeriksaan mikrobiologi klasik
yang sudah mapan tapi rumit dan memerlukan waktu. Pemeriksaan yang
lebih baru sebaliknya waktu yang diperlukan sangat singkat dibandingkan
dengan yang konvensional. Pemeriksaan baru ini juga sering disebut dengan
pemeriksaan cepat atau molekuler. Pemeriksaan cepat atau molekuler ini
berdasarkan deteksi mutasi genetik yang bertanggung jawab terhadap
terjadinya resistansi. Deteksi resistansi ini juga sekaligus identifikasi kuman
M.tuberculosis pada spesimen sputum. Contoh pemeriksaan ini adalah
Geneexpert System (Xpert Mtb/Rif, Cepheid, USA),Genotype MTBDRplus and
MTBDRsl assays (Hain Lifescience GmbH, Germany), and INNO-Li-PA Rif.TB
line probe assay (Innogenetics Inc., Belgium)

Metode molekuler tersedia untuk mendeteksi DNA kompleks M.


tuberculosis dan mutasi umum yang berhubungan dengan resistansi obat. Ada
dua jenis utama pengujian molekuler: tes berbasis probe (non-sekuensing)
dan pengujian berbasis sekuensing.

Pengujian berbasis probe (NAA)-Tes berbasis probe, juga dikenal


sebagai tes amplifikasi asam nukleat (NAA), urutan asam nukleat tertentu
dapat dideteksi melalui probe asam nukleat. Beberapa tes NAA dapat
mendeteksi gen yang mengkode resistensi obat; informasi yang tersedia
mengenai kerentanan obat tergantung pada uji yang digunakan.

Pengujian amplifikasi asam nukleat adalah pemeriksaan diagnosis cepat


dengan hasil 24 hingga 48 jam. Pengujian NAA memiliki nilai prediktif positif
yang sangat baik dalam diagnostic specimen BTA-positif untuk membedakan
TB dari Non Tuberculosis Mycobacterium (>95 persen). Tes amplifikasi NAA

156 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Update Diagnosis TB Resistan Obat

dipakai untuk tujuan diagnostik awal dan tidak dapat digunakan untuk
memantau respons terhadap pengobatan.

Resistensi terhadap rifampisin dapat dideteksi oleh Xpert MTB/ RIF atau
MTBDRplus. Resistensi terhadap isoniazid dapat dideteksi oleh MTBDRplus,
dan resistansi terhadap fluoroquinolon dan aminoglikosida dapat dideteksi
oleh MTBDRsl. WHO menyetujui uji Xpert MTB/ RIF dan uji line-probe
MTBDRplus untuk diagnosis TB paru dan ekstra paru pada tahun 2011.
Pada 2017, WHO merekomendasikan penggunaan Xpert Ultra (jika tersedia)
sebagai pengganti Xpert.

Xpert MTB / RIF Ultra dikembangkan untuk meningkatkan sensitivitas


uji Xpert MTB/ RIF; Secara umum, Xpert Ultra lebih sensitif daripada Xpert
untuk mendeteksi MTB pada spesimen pulasan BTA negatif tapi kultur positif,
spesimen pediatrik, spesimen ekstra paru (terutama cairan serebrospinal),
dan spesimen dari pasien yang terinfeksi HIV.

MTBDRplus-MTBDRplus adalah uji line-probe molekuler yang mampu


mendeteksi mutasi resistansi rifampisin dan isoniazid (gen rpoB untuk
resistansi rifampisin; gen katG dan inhA untuk resistansi isoniazid).
MTBDRsl-MTBDRsl adalah uji probe yang mampu mendeteksi resistansi
terhadap fluoroquinolon dan obat injeksi aminoglikosida (obat
antituberkulosis lini kedua; gen gyrA untuk resistensi fluoroquinolon dan gen
rrs untuk obat injeksi aminoglikosida).

Pengujian berbasis sekuens-Tes berbasis sekuens dapat memberikan


identitas genetik dari mutasi tertentu dan karenanya dapat memprediksi
resistensi obat dengan akurasi yang lebih besar daripada tes berbasis
probe. Contoh pengujian berbasis sekuens ini adalah pyrosequencing, Sanger
sequencing, dan sequencing generasi berikutnya.

Sekuensing DNA dapat menilai kerentanan terhadap obat antituberkulosis


lini pertama. Pengujian kerentanan obat TB perlu menunggu organisme
tumbuh dalam kultur, yang bisa memakan waktu beberapa minggu. Hasil
uji kerentanan berdasarkan urutan umumnya tersedia dalam beberapa
hari; Namun, belum pasti apakah tes tersebut dapat secara akurat menandai
kerentanan terhadap panel obat TB. Dalam satu studi termasuk lebih dari
10.000 isolat klinis, sekuensing seluruh genom untuk mendeteksi mutasi
yang terkait dengan resistansi memperkirakan resistansi terhadap isoniazid,

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 157


Prayudi Santoso

rifampin, etambutol, dan pirazinamid dengan sensitivitas dan spesifisitas


>90 persen dibandingkan dengan uji kepekaan berbasis kultur tradisional.
Resistensi terhadap isoniazid, rifampisin, etambutol, dan pirazinamid
dengan sensitivitas masing-masing 97, 97, 95, dan 91 persen; kerentanan
terhadap obat ini dengan spesifisitas masing-masing 99, 99, 94, dan 97
persen. Prediksi genotipik dari kerentanan M. tuberculosis terhadap obat lini
pertama ditemukan berkorelasi dengan kerentanan fenotipik terhadap obat-
obatan ini. Temuan ini menjanjikan karena data genetik dapat digunakan
untuk memprediksi kerentanan terhadap obat TB lini pertama tanpa harus
menunggu sampai organisme tumbuh dalam kultur yang dapat memakan
waktu beberapa minggu. Metode ini meliputi pyrosequencing, Sanger
sequencing, dan genersi sekuensing selanjutnya.

Pemeriksaan diagnostik cepat yang saat ini ada di program DOTs-Plus


adalah Xpert Mtb Rif dan metode Hains (Line Probe Assay). Pemeriksaan
Xpert Mtb Rif dapat memberikan hasil dalam sehari dan metode Hain dalam
beberapa hari. Kedua pemeriksaan ini berguna untuk skrining diagnosis
sebelum diberikan pengobatan TB resistan. Pemeriksaan Xpert Mtb Rif adalah
pemeriksaan tes cepat molekuler yang dapat mendeteksi M. tuberculosis
sekaligus mendeteksi resistensi terhadap rifampisin

Berdasarkan perkembangan dalam hal diagnostik terutama dengan


ditemukannya XpertMtb Rif maka kementerian kesehatan mengeluarkan alur
diagnostik baru yang tercantum dalam Peraturan Menteri Kesehatan no 67
tahun 2016.

158 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Update Diagnosis TB Resistan Obat

TERDUGA TB

Pasien baru, tidak ada riwayat pengobatan TB, tidak ada Pasien dengan riwayat pengobatan TB,
riwayat kontak erat dengan pasien TB RO, pasien pasien dengan riwayat kontak erat
dengan HIV (-) atau tidak diketahui status HIV nya dengan pasien TB RO, pasien dengan
HIV (+)
Pemeriksaan klinis dan
pemeriksaan bakteriologis dengan
mikroskop atau tes cepat molekuler
(TCM)

Tidak memiliki akses Memiliki akses untuk


untuk TCM TB TCM TB

Pemeriksaan Pemeriksaan TCM TB


mikroskopis BTA

(- -) (+ +) MTB positif, MTB positif, Rif MTB positif, MTB negatif


(+ -) Rif sensitif intermediate Rif resistance
Tidak bisa dirujuk

Foto Toraks Terapi antibiotik TB terkonfirmasi Ulangi TB RR Foto Toraks


non OAT bakteriologis pemeriksaan (Mengikuti alur
TCM yang sama dengan
alur pada hasil
Tidak mendukung TB; Gambaran Ada Pengobatan TB pemeriksaan
Tidak ada perbaikan Mulai pengobatan TB RO, Lakukan
Bukan TB; cari mendukung perbaikan lini 1 mikroskopis BTA
klinis, ada faktor risiko pemeriksaan biakan dan uji
kemungkinan penyebab TB klinis negatif (-))
TB, dan atas kepekaan OAT Lini 1 dan Lini 2
penyakit lain pertimbangan dokter

TB terkonfirmasi klinis Bukan TB; cari TB RR; TB Pre XDR TB XDR


kemungkinan penyebab TB MDR
penyakit lain
Pengobatan TB
Lanjutkan Pengobatan TB RO
lini 1
pengobatan TB RO dengan panduan baru

Pemeriksaan tambahan pada semua pasien TB yang terkonfirmasi baik secara bakteriologis maupun klinis adalah pemeriksaan HIV
dan gula darah. Pemeriksaan lain dilakukan sesuai indikasi misalnya fungsi hati, fungsi ginjal, dll.
Alur Diagnosis TB terbaru di Indonesia berdasarkan Permenkes no. 67 tahun 2016

Gambar 1. Alur Diagnosis TB dan TB Resistan Obat di Indonesia.


Gambar 1. Alur Diagnosis TB dan TB Resistan Obat di Indonesia.
Kesimpulan
Kesimpulan
Penegakan diagnostikTB resistan berdasarkan riwayat anamnesis
dengan Penegakan
adanyadiagnostikTB
kecurigaanresistan
klinis berdasarkan
TB resistan riwayat anamnesis
dan harus dengan adanya
dibuktikan dengan
kecurigaan klinis
pemeriksaan TB resistan dan
laboratorium. harus dibuktikan
Berbagai dengan pemeriksaan
cara pemeriksaan yang dapatlaboratorium.
dilakukan
Berbagai
untuk cara pemeriksaan
diagnostik yang dapatPemeriksaan
TB resistan. dilakukan untuk diagnostik
yang saat TBini
resistan. Pemeriksaan
dianjurkan untuk
yang saat ini TB
diagnostik dianjurkan untuk
resistan diagnostik
adalah tes TB resistan
cepat adalah tes cepat molekuler.
molekuler.

Daftar Pustaka
Daftar Pustaka
1. TB CARE I. International standards for tuberculosis care, Edition 3. TB CARE I, The
1. TB CARE I. International standards for tuberculosis care, Edition 3. TB CARE I, The
Hague, 2014.
Hague, 2014.
2. Kementerian Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan
2. Penyehatan Kesehatan
Kementerian Lingkungan. RI.Petunjuk teknisJenderal
Direktorat manajemen terpadu pengendalian
Pengendalian Penyakit dan
tuberkulosisLingkungan.
Penyehatan resistan obat. Jakarta:
PetunjukKementerian
teknis Kesehatan
manajemen RI. 2013.
terpadu pengendalian
3. World Health
tuberkulosis Organization.
resistan Companion
obat. Jakarta: handbookKesehatan
Kementerian to the WHO RI.guidelines
2013. for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: WHO Document
Production Services, 2014.
4. Curry International Tuberculosis Center and California Department of Public Health,
2016:Ilmiah
Pertemuan Drug-Resistant Tuberculosis:
Nasional XVII A Survival
PAPDI - Surabaya 2019 Guide for Clinicians, Third Edition. 159
5. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan no 67 tahun
2016.
Prayudi Santoso

3. World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for


the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: WHO
Document Production Services, 2014.
4. Curry International Tuberculosis Center and California Department of Public
Health, 2016: Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, Third
Edition.
5. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan no 67
tahun 2016.
6. CRyPTIC Consortium and the 100,000 Genomes Project. Prediction of
Susceptibility to First-Line Tuberculosis Drugs by DNA Sequencing. N Engl J Med.
2018;379(15):1403. Epub 201
7. Piubello A, Aït-Khaled N, Caminero JA, Chiang C-Y, Dlodlo, RA, Fujiwara PI, Heldal E,
Koura KG, Monedero I, Roggi A, Schwoebel V, Souleymane B, Trébucq A, Van Deun
A. Field Guide for the Management of Drug-Resistant Tuberculosis. Paris, France:
International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2018.
8. Bernardo J. Diagnosis of pulmonary tuberculosis in adults. UpToDate, Jul 2019.
Diunduh dari www.uptodate.com.
9. Pai M, Ramsay A, O’Brien R. Evidence-based tuberculosis diagnosis. Plos Medicine,
2008; 5(7): 1043-9.
10. Kumar K, Kon OM. Diagnosis and treatment of tuberculosis: latest developments
and future priorities. Ann Res Hosp, 2017;1:37.
11. Caminero JA, Cayla JA, García-García J-M, García-Pérez FJ, Palacios JJ, Ruiz-Manzano
J. Diagnosis and treatment of drug-resistant tuberculosis. Arch Bronconeumol.
2017;53:501–509.
12. Maynard-Smith L, Larke N, Peters JA, Lawn SD. Diagnostic accuracy of the Xpert
MTB/RIF assay for extrapulmonary and pulmonary tuberculosis when testing non-
respiratory samples: a systematic review. BMC Infectious Diseases, 2014; 14:709.
13. Ryu YJ. Diagnosis of pulmonary tuberculosis: Recent advances and diagnostic
algorithms. Tuberc Respir Dis, 2015;78:64-71.

160 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif
Tuberkulosis Resisten Obat
Heni Retnowulan
Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis, Departemen/ KSM Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr Sardjito - Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

Abstrak
Sebelum mulai terapi perlu dilakukan evaluasi awal dan skrining
preterapi yang disesuaikan kondisi pasien. Pasien TB yang diketahui resistan
isoniazid tetapi sensitif rifampisin, disebut Tuberkulosis Resistan Isoniazid
(HrTB), diberikan terapi dengan rejimen rifampisin, etambutol, pirazinamid
dan levofloxacin dengan atau tanpa penambahan isoniazid selama 6 bulan.

Rejimen Jangka Panjang TB MDR diindikasikan untuk pasien TB RR/


MDR yang mendapat rejimen diperpanjang, terdiri dari semua obat di grup
A (levofloksasin/ moksifloksasin, bedaquilin dan linezolid) dan sedikitnya
1 dari grup B (clofazimin, sikloserin atau terizidon). Sehingga dalam satu
rejimen minimal terdapat 4 obat efektif dan minimal 3 obat setelah Bdq
dihentikan. Jika hanya 1 atau 2 obat saja dari grup A, maka 2 obat grup B bisa
digunakan untuk mencapai minimal 4 obat efektif. Jika obat di grup A dan
B tidak mencukupi maka obat di grup C (etambutol, delamanid, imipenem
silastatin/ meropenem, amikasin/ streptomisin, etionamid/ protionamid,
PAS) bisa digunakan untuk melengkapi. Tidak direkomendasikan penggunaan
perchlozone, interferron gamma atau sutezolid karena belum terdapat data
keberhasilan terapi dengan rejimen tersebut.

Rejimen jangka pendek TB MDR diidikasikan untuk pasien TB MDR/ RR


yang tidak mempunyai riwayat terapi lebih dari 1 bulan dengan OAT lini 2
yang digunakan dalan rejimen jangka pendek atau pasien yang terbukti tidak
resisten FQs dan SLI, rejimen jangka pendek 9-11 bulan dapat digunakan
sebagai ganti rejimen jangka panjang. Komposisinya yaitu, 9-11 bulan (4-6
bulan fase intensif dan 5 bulan fase lanjutan) yaitu 4-6 Km-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-
Hh/ 5 Mfx-Cfz-Z-E.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 161


Heni Retnowulan

Pendahuluan
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh
mycobacterium tuberculosis. Secara umum menyerang paru tetapi bisa juga
organ eksta paru. Transmisi TB terjadi bila seorang sakit TB paru memproduksi
percik renik (airbone) ke udara. Percik renik tersebut bisa diproduksi saat
batuk, bersin, berbicara atau menyanyi. Kemudian terhirup oleh orang sehat.
Secara keseluruhan, proporsi TB relatif kecil 5-15% dari perkiraan 2-3 miliar
orang yang terinfeksi TB berkembang menjadi TB aktif. Tetapi probabilitas
menjadi TB aktif meningkat pada populasi HIV. Pada tahun 2020 diharapkan
terjadi penurunan jumlah kematian akibat TB sebesar 35% dan penurunan
angka insidensi TB sebesar 20% dibanding tahun 2015 (WHO, 2016).

Indonesia termasuk dalam negara yang mempunyai beban tinggi


terhadap TB selama periode 2016-2020, dan beban tersebut saling tumpang
tindih. Beban tersebut yaitu TB sensitif, TB MDR dan TB HIV. Secara global
pada tahun 2015, terdapat 10,4 juta kasus TB (kisaran, 8,7 juta sampai
12,2 juta), 1 setara dengan 142 kasus per 100.000 populasi. Di Indonesia,
diperikirakan dengan jumlah penduduk 258.000.000, terdapat 1.020.000
insidensi TB (setara dengan lebih dari 300 per 100.000 kejadian TB baru) dan
100.000 kejadian kematian berhubungan dengan TB. Proporsi TB HIV 5-9,9%.
Insidensi TB MDR/ RR: 32.000 kasus, setara dengan 12 per 100 000 populasi.
Dan 66% diantaranya adalah pasien TB MDR (WHO, 2016a).

Evaluasi Awal dan Skrining Preterapi


Pemeriksaan preterapi seyogyanya dilakukan secara sistematik, untuk
mengidentifikasi pasien yang mempunyai risiko tinggi untuk terjadi efek
samping, hasil terapi yang tidak diharapkan dan menentukan data dasar
pasien. Kondisi yang dilakukan skrining saat evaluasi awal yaitu, status HIV
(tes HIV, diabetes melitus, hipertensi, insufisiensi renal, penyakit hepar akut
atau kronik, gangguan mental, ketegantungan obat atau alkohol, kehamilan,
keadaan menyusui, kejang, malnutrisi dan penyakit tiroid (WHO, 2014).

Pemeriksaaan laboratorium yang direkomendasikan yaitu:


- BTA sputum, kultur BTA sputum dan uji kepekaan terhadap rifampisin
dan isoniazid, fluorokuinolon dan SLI
- Pemeriksaan kalium, kreatinin, kadar gula darah, SGOT dan SGPT
- Pemeriksaan HIV (ulangi jika hasilnya negatif dan kecurigaan klinis HIV
tinggi)

162 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

- Darah rutin bila terdapat kecurigaan anemia


- Tes kehamilan untuk pasien wanita usia produktif
- Jika terdapat simtom hipotiroid atau goiter atau pasien usia lanjut,
dilakukan pemeriksaan FT4 dan TSH
- Audiometri
- Ronsen thoraks
- Elektrokardiogram jika bedaquilin akan digunakan dalam regimen terapi
atau pasien mempunyai riwayat penyakit jantung
- Pemeriksaan status psikososial awal oleh tenaga kesehatan terlatih

(WHO, 2014)

Regimen untuk Tuberkulosis Resisten Isoniazid (HrTB)


Rekomendasi
- Pasien TB yang terkonfirmasi sensitif rifampisin dan resisten isoniazid,
diberikan terapi dengan rejimen rifampisin, etambutol, pirazinamid dan
levofloxacin dengan atau tanpa penambahan isoniazid selama 6 bulan.
- Pasien TB yang terkofirmasi sensitif rifampisin dan resisten isoniazid
tidak direkomendasikan penambahan streptomisin atau obat injeksi
lainnya.
- Efek samping yang mungkin terjadi yaitu hepatotoksisitas terkait dengan
pemberian 6 (H)REZ.

Penambahan levofloxacin pada rejimen (H)REZ direkomendasikan pada


semua pasien Hr-TB kecuali
- Resistensi rifampisin belum bisa ditentukan
- Definitif atau suspek resisten levofloxasin
- Intoleransi terhadap fluorokuinolon
- Definitif atau suspek berisiko pemenjangan interval QTc dan
- Hamil atau menyusui (bukan kontraindikasi absolut).

Pada kasus HrTB yang tidak bisa menggunakan fluorokuinolon maka


pasien diberikan rejimen 6(H)REZ.

Pada kasus adanya suspek atau bukti resistensi tambahan (terutama


terhadap pirazinamid) maka rejimen ditentukan secara individual. Jika

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 163


Heni Retnowulan

memungkinkan pemeriksaan resistensi terhadap isoniazid juga dilakukan


pemeriksaan mutasi spesifik yang berhubungan dengan resistensi terhadap
isoniazid (katG atau inhA) untuk menentukan desain rejimen.

Pertimbangan Kelompok Khusus


Pasien HrTB dengan penyakit ekstensif. Pemberian rejimen 6(H)REZ-
Lfx lebih dari 6 bulan perlu dipertimbangkan, bila didapatkan manifestasi
kavitas, BTA sputum (menggunakan metode mikroskopi atau kultur) masih
positif saat atau setelah bulan ke 3 terapi. Dengan kosekuensi peningkatan
risiko efek samping obat (hepatotoksisitas).

Pasien HrTB dengan HIV positif. Direkomendasikan pemberian rejimen


6(H)REZ-Lfx 6 bulan dan pemberian ARV dalam 8 minggu pertama setelah
OAT diberikan tanpa menilai besarnya nilai CD4.

Penyakit HrTB ekstra paru. Tidak ada data mengenai komposisi rejimen
HrTB ekstra paru. Pengobatan HrTB ekstra paru dirancang berdasar
konsultasi dengan dokter spesialis terkait yaitu komposisi rejimen, durasi
OAT dan perawatan suportif sesuai kebutuhan pasien.

Pertimbangan Implementasi
Rejimen (H)REZ-Lfx direkomendasikan pada pasien yang terkonfirmasi
resisten isoniazid dan tidak terbukti resisten rifampisin, dan dapat diterapkan
pada kondisi:
- HrTB terkonfirmasi sebelum terapi OAT diberikan. Rejimen (H)REZ-
Lfx segera diberikan jika kecenderungan diagnosis sangat mendukung
(misal, kontak erat pasien terkonfirmasi HrTB) tetapi hasil kultur belum
jadi atau tersedia. Jika hasil uji kepekaan lini (DST) menunjukkan hasil
sensitif isoniazid maka Lfx harus dihentikan dan dilanjutkan dengan
rejimen 2HREZ/ 4HR.
- HrTB terkonfirmasi setelah terapi menggunakan rejimen 2HREZ/4HR.
Kondisi ini termasuk pasien HrTB yang tidak terdiagnosis saat terapi
OAT lini 1 diberikan atau pasien yang berkembang menjadi resisten
dapat setelah menggunakan OAT lini 1. Pada kondisi tersebut tes cepat
molekuler rifampisin harus dilakukan atau diulang bila hasil pertama
menunjukkan sensitif rifampicin. Jika resistensi rifampicin tidak terbukti
maka diberikan regimen (H)REZ-Lfx selama 6 bulan. Durasi terapi

164 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

secara keseluruhan adalah menganut durasi 6 bulan Lfx. Sehingga ada


kemungkinan pemberian OAT lebih dari 6 bulan.
- Jika didapatkan bukti resisten rifampisin maka diberikan rejimen sesuai
dengan prokotol TB MDR.

Secara global prevalensi Hr-TB lebih tinggi dibanding MDR TB. Sehingga
semua negara disarankan mulai melakukan uji resistensi terhadap isoniazid
dan rifampicin sebelum memulai pengobatan TB. Minimal melakukan uji
resitensi rifampisin sebelum memulai rejimen (H)REZ-Lfx, bila memungkinkan
uji resistensi FQs menggunakan Xpert MTB/ RIF dan LPA. Bila didapatkan
kecurigaan/ suspek atau bukti resistensi tambahan (misal FQs dan Z) maka
diberikan manajemen sesuai rejimen individual atau poliresisten TB.

Rekomendasi penambahan Lfx pada (H)REZ pada pasien Hr-TB sebagai


berikut bila tidak didapatkan:
- Bukti resistensi rifampicin tidak bisa diesklusi (misal sensitivitas R tidak
diketahui, indeterminated atau hasil salah pada Xpert MTB/ RIF.
- Suspek atau terbukti resisten Lfx.
- Terbukti intoleran terhadap FQs.
- Suspek atau terbukti berisiko pemanjangan gelombang QT.
- Jika memungkinkan hamil atau menyusui (bukan kontraindikasi absolut).

Jika terdapat bukti resisten H terlambat (misal bulan 5 terapi 4HREZ/


4HR), maka bulan 6 dihitung sebagai awal terapi (H)REZ-Lfx. Jika Lfx tidak
dapat digunakan karena tokisisitas atau resisten, maka pasien diberikan
regimen 6(H)REZ.

Penambahan Isoniazid. Manfaat dan kerugian penambahan H belum


jelas. Tetapi penambahan H pada kasus Hr-TB bertujuan untuk kenyamanan
dan memudahkan pasien mengkonsumsi OAT, karena bisa diberikan dalam
bentuk KDT (FDC) bersama Lfx. Jika terbukti terdapat mutasi inh A dan tidak
terdapat mutasi Kat G maka dapat diberikan INH dengan dosis maksimal 15
mg/ kg BB/ hari.

Tidak direkomendasikan pemberian rejimen dalam bentuk dosis terbagi


atau intermiten. Lfx mempunyai potensi interaksi dengan klirens lamivudin
(kadar lamivudin meningkat) dan divalen yang mengandung kation (seperti
antasid).

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 165


Heni Retnowulan

Rejimen Hr-TB tidak mempunyai fase intensif dan fase lanjutan. Tetapi
untuk program monitor dan evaluasi sama seperti TB sensitif obat. Tanda
tidak respon terapi atau gagal terapi seharusnya diperiksa menggunakan uji
kepekaan rifampisin (DST R), dan jika memungkinkan dilakukan uji kepekaan
FQs dan Z. Tidak direkomendasikan melakukan penambahan satu agen OAT
pada kondisi pasien yang mempunyai hasil BTA (mikroskopis atau kultur)
positif setelah terapi 2 bulan, respon klinis tidak baik dan pasien yang tidak
mempunyai hasil DST.

Efek samping yang perlu dimonitor yaitu hepatotoksisitas dan neuritis


retrobulbar. Monitor efek samping hepatotoksisitas sangat disarankan untuk
dilakukan setiap bulan pada pasien risiko tinggi, yaitu komobiditas hepatitis
virus atau riwayat penggunaan alkohol yang berat.

Komposisi Rejimen Jangka Panjang TB MDR


Rekomendasi
1. Pada pasien TB RR/ MDR yang mendapat rejimen jangka panjang,
terdiri dari semua obat di grup A dan sedikitnya 1 dari grup B. Sehingga
dalam satu rejimen minimal terdapat 4 obat efektif dan minimal 3 obat
setelah Bdq dihentikan. Jika hanya 1 atau 2 obat saja dari grup A, maka
2 obat grup B bisa digunakan untuk mencapai minimal 4 obat efektif.
Jika obat di grup A dan B tidak mencukupi maka obat di grup C bisa
digunakan untuk melengkapi. Tidak direkomendasikan penggunaan
perchlozone, interferron gamma atau sutezolid karena belum terdapat
data keberhasilan terapi dengan rejimen tersebut.

Tabel 1. Grup Obat TB MDR yang Digunakan pada Regimen yang Diperpanjang
Tabel. Grup Obat TB MDR Yang Digunakan Pada Regimen Yang Diperpanjang.

2. Kanamisin (Km) dan capreomisin (Cm) tidak termasuk dalam terapi TB RR/ MDR pada
166 rejimen diperpanjang. Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019
3. Levofloxacin (Lfx) dan Moxifloxacin (Mfx) seharusnya dimasukan dalam terapi TB RR/
MDR pada rejimen diperpanjang.
4. Bedaquilin (Bdq) seharusnya dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR pada rejimen
diperpanjang, untuk pasien usia lebih atau sama dengan 18 tahun. Bdq juga digunakan
Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

2. Kanamisin (Km) dan capreomisin (Cm) tidak termasuk dalam terapi TB


RR/ MDR pada rejimen diperpanjang.
3. Levofloxacin (Lfx) dan Moxifloxacin (Mfx) seharusnya dimasukan dalam
terapi TB RR/ MDR pada rejimen diperpanjang.
4. Bedaquilin (Bdq) seharusnya dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR pada
rejimen diperpanjang, untuk pasien usia lebih atau sama dengan 18
tahun. Bdq juga digunakan untuk pasien usia 6-17 tahun.
5. Linezolid (Lzd) seharusnya dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR pada
rejimen diperpanjang. Disarankan untuk digunakan selama keseluruhan
durasi terapi OAT. Bila terdapat keterbatasan karena efek samping maka
Lzd bisa diberikan setidaknya 6 bulan.
6. Clofazimin (Cfz) dan Sikloserin (Cs) mungkin bisa dimasukan dalam
terapi TB RR/ MDR pada rejimen diperpanjang.
7. Etambutol (Etb) mungkin bisa dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR
pada rejimen diperpanjang.
8. Delamanid (Dlm) mungkin bisa dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR
pada rejimen diperpanjang, untuk pasien usia lebih atau sama dengan 3
tahun. Belum terdapat bukti keamanan Dlm untuk pasien usia 6 bulan – 3
tahun, sehingga bila Dlm diperlukan maka merupakan harus mengikuti
tatalaksana terbaik. Belum terdapat data penggunaan Dlm dan Bdq
secara bersamaan.
9. Pirazinamid (Z) mungkin bisa dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR pada
rejimen diperpanjang. Z akan meberikan efek efektif hanya bila terdapat
hasil DST yang menyatakan sensitif.
10. Imipenem-silastatin (Ipx) atau meropenem (Mpx) mungkin bisa
dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR pada rejimen yang diperpanjang.
Setiap dosis Ipx atau Mpx diberikan bersama asam kalvulanat, sehingga
asam klavulanat tidak diperhitungkan boleh sebagai komponen dalam
rejimen OAT.
11. Amikasin (Amk) mungkin bisa dimasukan dalam terapi TB RR/ MDR
pada rejimen diperpanjang, untuk pasien usia lebih atau sama dengan
18 tahun. Jika Amk tidak tersedia maka streptomisin dapat digunakan
untuk menggantikan Amk dan S dipertimbangkan untuk digunakan
sebagai komponen rejimen jika hasil DST menyatakan sensitif
dan terdapat fasilitas audiometri yang baik untuk memantau efek
ototoksisitas. S harus dipertimbangkan bila Amk tidak dapat digunakan
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 167
Heni Retnowulan

(tidak terdapat hasil atau terbukti resisten) dan DST menyatakan


sensitif terhadap S (jika secara genotipik, LPA tidak bisa menilai adanya
resistensi maka diperlukan metoda fenotipik yaitu DST. Km dan CM tidak
direkomendasikan lagi untuk digunakan sebagai komponem rejimen
OAT. Obat ini menunjukkan efektivitas hanya pada rejimen tanpa Bdq,
Lzd, Cfz atau Dlm. Sehingga hanya dipertimbangkan dipakai bila pilihan
rejimen yang lain tidak memungkinkan.
12. Asam para-aminosalisilat (PAS) mungkin bisa dimasukan dalam terapi
TB RR/ MDR pada rejimen yang diperpanjang hanya jika Bdq, Lzd, Cfz
atau Dlm tidak bisa digunakan atau tidak dapat merancang kombinasi
regimen.
13. Asam klavulanat seharusnya tidak dimasukkan ke dalam terapi TB RR/
MDR pada rejimen diperpanjang.

Obat yang tidak termasuk dalam grup A, B dan C, yaitu:


1. Kanamisin (Km) dan kapreomisin (Cm), berhubungan luaran terapi yang
kurang baik.
2. Gatifloxacin (Gtx), isoniazid dosis tinggi (HH) digunakan pada pasien
dalam jumlah yang sangat kecil. Tioasetazon (T) sama sekali tidak
digunakan. Gtx dengan kualitas yang baik tidak tersedia dipasaran karena
efek samping disglikemia. Hh mungkin memiliki peran pada kelompok
pasien khusus.
3. Asam klavulanat seharusnya digunakan dalam rejimen TB RR/ MDR
hanya sebagai pendamping karbapenem (imipenem silastatin (Ipx)
atau meropenem (mpx). Sehingga tidak boleh diperhitungkan sebagai
komponen obat dalam regimen.

Pertimbangan pada Kelompok Khusus


1. TB MDR/ RR saja atau dengan resistensi tambahan.
Pemberian rejimen jangka panjang lebih efektif bila dipandu dengan
hasil DST. Desain rejimen jangka panjang untuk pasien MDR/RR dengan
resistensi tambahan (termasuk TB XDR) mengikuti protokol yang
sama dengan yang digunakan pada pasien TB MDR. Secara ideal semua
pasien TB MDR harus diperiksa DST terhadap FQs. Minimal sebelum
memulai terapi. Jika rejimen diperpendek atau Amk dipertimbangkan
akan digunakan maka harus segera dilakukan tes cepat untuk SLI. Tes
lain untuk resistensi terhadap Bdq, Dlm, Lzd, Z dan pola mutasi secara

168 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

umum dikaitkan dengan resistensi terhadap H dan Eto/ Pto untuk


memandu pemilihan rejimen (misal untuk mengeksklusi rejimen yang
diperpendek) dan komposisinya. Sampai saat ini belum ada tes cepat
molekuler yang disetujui untuk resistensi Z, dan diperlukan beberapa
minggu untuk mendapatkan hasil DST terhadap Z. Sehingga bila berdasar
DST akan menunda onset pemberian obat. Begitu juga dengan DST untuk
obat-obat lain belum reliabel. Sehingga program TB seharusnya mulai
memfasilitasi.

TB RR
Pasien anak atau dewasa yang tidak terbukti resisten H perlu diobati
dengan rejimen MDR (rejimen yang diperpanjang dengan penambahan H
atau rejimen yang diperpendek sesuai kriteria). Isoniazid dosis tinggi tidak
termasuk dalam grup A, B dan C karena kelangkaan penggunaannya. Isoniazid
dosis tinggi masih mungkin digunakan pada kondisi adanya bukti sensitif atau
mutasi.

TB Ekstraparu dan Meningitis


Direkomedasikan pemberian rejimen diperpanjang untuk pasien TB
ekstraparu. Rejimen disesuaikan dengan lokasi organ terkait. Pengobatan TB
MDR meningitis sebaiknya dipandu DST, dan pertimbangan kemampuan obat
melewati sawar darah otak. Levofloxasin dan moxifloxasin mampu menembus
sistem saraf pusat dengan baik. Begitu juga etionamid (Eto), protionamid (Pto),
sikloserin (Cs)/ terizidon (Trd), linizolid (Lzd) dan imipenem silastatin (Ipx).
Isoniazid dosis tinggi (Hh) dan pirazinamid (Z) juga dapat mencapai tingkat
terapetik. PAS dan etambutol (etb) tidak dapat menembus SSP dengan baik
dan tidak boleh dianggap sebagai agen efektif untuk meningitis TB. Amikasin
(Amk) dan Streptomisin (S) dapat menembus SSP hanya bila terdapat inflamasi
meningeal. Hanya sedikit data yang menyatakan kemmapuan penetrasi obat
(Cfz, Bdq atau Dlm) ke SSP.

TB pada Kehamilan
Amk, S, Pto dan Eto biasanya merupakan kontraindikasi selama
kehamilan. Pengetahuan atau data mengenai keamanan Bdq dan Dlm masih
sangat jarang. Disarankan untuk pemberian rejimen yang diperpanjang dengan
komponen yang ditentukan secara individual, untuk menjamin keamanan
terapi terhadap efek samping. Semua hasil terapi dan kelainan kongenital
yang terjadi harus dicatat untuk membantu menyusun rekomendari terapi
TB MDR pada kehamilan di masa yang akan datang.
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 169
Heni Retnowulan

TB MDR HIV
Komposisi rejimen biasanya tidak berbeda secara bermakna untuk
ODHA. Beberapa interaksi obat dihindari (misal Bdq dan efavirens).
Pertimbangan Implementasi
1. Rejimen peroral secara penuh harus diprioritaskan dan menjadi pilihan
yang lebih disukai pada mayoritas pasien. Dan obat suntik tidak lagi
menjadi obat yang diprioritaskan untuk merancang rejimen diperpanjang.
2. Semua pasien disarankan untuk pemeriksaan DST sebelum menerima
terapi.
3. Tes molekular cepat untuk menilai resistensi FQs dan Amk diperlukan
untuk menentukan jenis rejimen (rejimen diperpanjang atau rejimen
diperpendek). Geno Tip MTBDRsl LPA dapat digunakan untuk minilai
resitensi terhadap FQs (sampel ekstra paru). Uji MTBDRsl sangat
berkorelasi dengan resistensi fenotipik terhadap ofloxasin dan
levofloxasin, sementara kurang berkorelasi dengan moxifloxasin dan
gatifloxasin. Penggunaan moxifloxasin dalam regimen yang terbaik
adalah dengan panduan DST fenotipik. Tetapi pemberian rejimen harus
segera diberikan kepada pasien tanpa harus menunggu hasil DST.
4. Bila hasil DST membuktikan resisten terhadap salah satu agen maka agen
tersebut seharusnya diganti. Ada beberapa DST yang kurang reliabel yaitu
untuk agen (Cs, S, Etb). Efektivitas obat-obat tersebut ditentukan dari satu
atau lebih kriteria sebagai berikut, (1), terkonfirmasi sensitif pada pasien,
(2), berdasar riwayat resistensi index case (sumber penularan terduga),
(3), tidak terdapat resistensi silang terhadap obat, (4), penggunaan obat
tersebut jarang di area tertentu, (5), tidak ada riwayat penggunaan obat
tersebut pada rejimen gagal.
5. Diharapkan semua pasien bisa diterapi dengan 4 obat efektif saat
mulai terapi, salah satu Bdq yang akan dihentikan setelah 24 minggu (6
bulan) terapi. Sehingga minimal dibutuhkan 3 obat efektif setelah Bdq
dihentikan. Jika obat lainnya dipertimbangkan akan dihentikan karena
efek samping maka obat tersebut harus diganti dengan obat yang lain.
Peggantian obat bisa dipakai dari grup B . Bila semua obat grup B (Cs dan
Cfz) telah digunakan maka grup C sesuai urutan (ranking). Penggunaan
5 obat perlu dipertimbangkan bila (1), diperkirakan akan ada 2 obat
(Bdq-6 bulan terapi dan Lzd-efek samping) yang dihentikan karena efek
samping daripada menggati obat yang telah dimulai rejimennya, (2),
tidak terapat fasilitas DST yang reliabel dan diketahui prevalesi resitensi

170 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

diarea tersebut cukup tinggi, (3), obat yang digunakan (misal total hanya
2 obat dari grup A dan grup B) efektifitasnya rendah.
6. Bila pasien merupakan indikasi pemberian rejimen yang diperpendek
tetapi bisa dipertimabngkan diganti dengan rejimen yang diperpanjang
bila, (1), terdapat ketidakpastian hasil DST, (2), kesulitan mengakses
LPA, 93), kesulitan mengakses audiometri, (4), ketidaktersediaan obat
Cfz atau obat yang lain, (5), menghemat obat injeksi atau (6), pasien
memerlukan inisiasi OAT segera sebelum data pendukung tersedia.
7. Jika rejimen diperpendek tidak bisa digunakan maka pasien akan
diberikan rejimen yang diperpanjang. Pasien yang pada awalnya
mendapat rejimen diperpendek bisa ditransfer ke rejimen diperpanjang.
Tetapi pasien yang mendapat rejimen diperpanjang bisa ditransfer ke
rejimen yang diperpendek bila pemberiannya sebelum mencapai 4 bulan.
8. Dosis obat diberikan sesuai berat badan. Disarankan pemberian obat
sesuai jadwal yang direkomendasikan. Dan manipulasi tablet (membelah,
menghancurkan, melarutkan dalam air) harus dihindari atau setidaknya
sangat dikurangi.

Monitor dan Evaluasi


Pasien yang menerima rejimen diperpanjang memerlukan monitor respon
terapi dan efek samping menggunakan pemeriksaan klinis dan laboratoris.
Elektokardiogram merupakan indikasi bila pasien menerima 2 atau 3
obat yang memicu pemanjangan gelombang QT jika diberikan bersamaan.
Audiometri dan pemeriksaan biokimia spesifik juga dilakukan bila pasien
menerima obat tertentu yang berhubungan dengan efek samping. Surveilans
kelainan kongenital pada ibu dengan riwayat terapi saat kehamilan mungkin
akan memberikan kontribusi untuk protokol TB MDR pada kehamilan di masa
yang akan datang. Kultur BTA dan BTA mikroskopi merupakan metode untuk
menilai respon terapi.

Durasi Rejimen yang Diperpanjang


Rekomendasi:
1. Pasien yang menerima rejimen diperpanjang durasi total terapi yaitu 18-
20 bulan disarankan bagi mayoritas pasien dan dapat dimodifikasi sesuai
dengan respon terapi.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 171


Heni Retnowulan

2. Pasien yang menerima rejimen diperpanjang, durasi terapi yaitu 15-17


bulan setelah konversi kultur BTA disarankan bagi mayoritas pasien,
durasi dapat dimodifikasi sesuai respon terapi pasien.
3. Pasien yang menerima rejimen diperpanjang mengandung Amk atau S,
fase intensifnya yaitu 6-7 bulan disarankan bagi mayoritas pasien. Durasi
dapat dimodifikasi sesuai respon terapi pasien.

Pertimbangan Kelompok Khusus


TB MDR/ RR saja atau dengan resistensi tambahan. Pasien TB MDR/
RR dengan atau tanpa resistensi tambahan terhadap OAT lini 2, termasuk
TB XDR. Pasien yang terbukti resisten terhadap Amk atau S, durasi terapi
mungkin lebih dari 20 bulan.

Pasien dengan rejimen tanpa Amk atau S.


Pasien yang menerima rejimen yang tidak mengandung obat injeksi
pada fase intensif, rekomendasi (3) tidak dapat diterapkan dan durasi terapi
ditentukan berdasar durasi dan waktu setelah konversi kultur BTA (yaitu
rekomendasi 1 dan 2). kondisi yang perlu diperhatikan yaitu bila pasien
menerima Bdq selama 24 minggu atau Lzd selama 24 dan dihentikan karena
efek samping. Durasi 6 bulan bukan berarti fase intensif.

Pasien dengan penyakit TB ekstensif.


Durasi terapi post konversi kultur mungkin dimodifikasi seusai respon
terapi pasien (misal konversi kultur sebelum 2 bulan terapi dan risiko lain
terhadap kegagalan terapi atau kekambuhan (relaps). Kondisi tersebut perlu
dipertimbangkan pada pasien dengan penyakit ekstensif.

Wanita Hamil
Obat injeksi merupakan kontraindikasi pada kehamilan, berhubungan
dengan efek teratogenik. Sehingga rekomendasi 3 kurang relevan pada
populasi ibu hamil.

TB Ekstraparu dan Kultur TB Negatif


TB MDR/ RR ekstraparu secara umum dapat diterapi dengan kominasi
rejimen dan durasi yang sama seperti yang digunakan pada TB MDR/ RR
paru. (baca tentang obat spesifik untuk TB serebral). Rekomendasi 2 tidak
dapat diterapkan pada kasus kultur negatif, sehingga disarankan durasi total

172 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

18-20 bulan dan respon seharusnya dimonitor dengan manifestasi klinis


daripada menggunakan spesimen bakteriologi. Hasil kultur negatif mungkin
lebih berhubungan dengan kualitas fasilitas laboratorium yang kurang baik
daripada sputum benar benar negatif.

Pertimbangan Implementasi
Pasien yang menerima Amk atau S dan terbukti kultur positif, maka ketiga
rekomendasi (3.1,3.2 dan 3.3) diterapkan. Pada pasien yang menerima OAT
peroral semua maka durasi terapi ditentukan berdasar durasi total dan waktu
setelah konversi kultur BTA (rekomendasi 3.1 dan 3.2). Pasien dengan hasil
bakteriologis negatif atau ekstraparu, maka durasi terapi hanya ditentukan
berdasar durasi total saja (rekomendasi 3.1).

Monitor dan Evaluasi


Pasien yang menerima rejimen diperpanjang membutuhkan monitor
untuk menilai respon terapi atau efek samping obat, dengan cara anamnesis,
pemeriksaan fisik, ronsen thoraks, audiometri, ketajaman visus, EKG dan
pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan BTA mikroskopi atau kultur
digunakan untuk menilai konversi status bakteriologi. Hasil kultur positif
persisten atau mendekati akhir fase intensif ketika menggunakan obat injeksi
merupakan kondisi yang perlu dipertimbangkan untuk mengevaluasi rejimen
dan hasil DST.

Komposisi Rejimen TB MDR yang diperpendek


Rekomendasi:
Pasien TB MDR/ RR yang tidak menpunyai riwayat terapi lebih dari 1
bulan dengan OAT lini 2 yang digunakan dalan rejimen diperpendek atau
pasien yang terbukti tidak resiten FQs dan SLI, rejimen jangka pendek 9-11
bulan dapat digunakan sebagai ganti rejimen diperpanjang.

Jika rejimen diperpendek akan digunakan, maka direkomendasikan:


1. Rejimen diperpendek 9-11 bulan (4-6 bulan fase intensif dan 5 bulan fase
lanjutan) yaitu 4-6 Km-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-Hh/ 5 Mfx-Cfz-Z-E.
2. Terdapat keputusan bersama antara dokter dan pasien dalam
menentukan rejimen yang akan digunakan (rejimen diperpanjang atau
rejimen diperpendek).

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 173


Heni Retnowulan

3. Sebelum memulai pengobatan sangat disarankan untuk melakukan tes


uji kepekaan FQS dan SLI, dan komponen lainnya bila memungkinkan
(misal pirazinamid, mutasi terkait INH dan Eto).
4. Kanamisin (Km) dapat diganti dengan amikasin (Amk).
5. Memperhatikan kriteria eksklusi.

Pertimbangan untuk memulai terapi rejimen diperpendek bila tidak


terdapat:
1. Suspek atau terbukti resisten terhadap obat yang digunakan dalan
rejimen diperpendek (kecuali resisten terhadap isoniazid).
2. Terpapar satu atau lebih OAT lini 2 lebih dari 1 bulan (kecuali bila
terbukti sensitif terhadap OAT lini 2).
3. Intoleran terhadap obat yang digunakan dalam rejimen diperpendek atau
berisiko toksisitas dari obat dalam rejimen diperpendek (misal interaksi
obat).
4. Kehamilan.
5. TB deseminata, meningitis atau susunan saraf pusat.
6. TB ekstra paru pada HIV.

Pertimbangan pada kelompok spesifik


Orang dengan HIV (ODHA/ PLHIV)
Rejimen jangka pendek dapat digunakan untuk ODHA didampingi inisiasi
ARV sesuai panduan WHO. ODHA yang menerima rejimen jangka pendek
mungkin memerlukan obat profilaksis untuk infeksi oportunistik, dukungan
kepatuhan, pemantauan ketat dan tindak lanjut sebagai bagian dari perawatan
rutin HIV.

TB RR tanpa MDR
Pasien TB RR yang tidak terbukti resisten isoniazid bisa diberikan
rejimen diperpendek, tergantung persyaratan lainnya

Resistensi Tambahan pada MDR


Didapatkan data peningkatan kejadian gagal terapi, relaps, reversi kultur
pada kelompok pasien yang sensitif FQs dan SLI tetapi resisten terhadap Z
dan etionamid/ protionamid. Pada pasien terinfeksi strain yang terkonfirmasi
resisten terhadap komponen rejimen diperpanjang atau diduga akan terjadi
inefektivitas obat (misal, pasien kontak dengan kasus indeks yang terbukti

174 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Manajemen Komprehensif Tuberkulosis Resisten Obat

resisten), maka rejimen diperpendek seharusnya tidak digunakan. Pasien


yang tinggal area kejadian resistensinya (terhadap pirazinamid dan etonamid)
tinggi direkomendasikan tidak menggunakan rejimen diperpendek.

Wanita Hamil
Dua dari rejimen jangka pendek (SLI dan etionamid) merupakan
kontraindikasi pada kehamilan. Sehingga pasien hamil direkomendasikan
menggunakan rejimen diperpanjang/ individual dengan memilih empat atau
lebih obat efektif dan mempertimbangakan risiko efek teratogenik yang lebih
kecil.

TB Esktraparu
Disarankan rejimen jangka pendek dihindari pada TB diseminata, SSP
dan semua ODHA dengan TB ekstraparu.

Pasien dengan Diabetes Melitus


Belum banyak data mengenai penggunaan rejimen diperpendek untuk
pasien dengan diabetes melitus. Direkomendasikan pasien dengan diabetes
melitus diberikan rejimen diperpendek seperti untuk semua pasien lainnya.

Kriteria untuk memutuskan kapan rejimen TB MDR diperpendek dapat


ditawarkan.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 175


Heni Retnowulan

Monitordan
Monitor danEvaluasi
evaluasi
Pasien yang menerima rejimen diperpendek membutuhkan monitor selama terap
Pasien yang menerima rejimen diperpendek membutuhkan monitor
jadwal pemeriksaan klinis dan uji laboratorium. Kultur dan mikroskopi sputum seh
selama terapi sesuai jadwal pemeriksaan klinis dan uji laboratorium.
dilakukan saat memulai terapi. Direkomendasikan untuk pemeriksaan EKG dan audio
Kultur dan mikroskopi sputum seharusnya dilakukan saat memulai terapi.
Direkomendasikan untuk pemeriksaan EKG dan audiometri.
Daftar Pustaka

WHO, 2014b, Companion Handbook-To the WHO Guidelines for The Program
Daftar1.Pustaka
Management
1. WHO, 2014 b
of Drug-Resistant
, Companion Handbook-To the Tuberculosis,
WHO Guidelines for The Programathic
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75146/1/9789241548441_eng.pdf
Management of Drug-Resistant Tuberculosis, http://apps.who.int/iris/bitstre
2. WHO, 2016a, Global Tuberculosis Report, http://www.who.int.
am/10665/75146/1/9789241548441_eng.pdf
b
3. 2016
2. WHO, WHO,
a
, Global , WHO Treatment
2016Tuberculosis Guidelines for Drug Resistant
Report, http://www.who.int. Tuberculosis-20
Update, www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/treatment/resources/
3. WHO, 2016b, WHO Treatment Guidelines for Drug Resistant Tuberculosis-2016
4. WHO, 2019, WHO Consolidated Guidelines on Drug-Resistant Tuberculosis
Update, www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/treatment/resources/
Treatment, WHO 2019.
4. WHO, 2019, WHO Consolidated Guidelines on Drug-Resistant Tuberculosis
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311389/9789241550529-eng.p
Treatment, WHO 2019. https://apps.who.int/iris/bitstream/hand
le/10665/311389/9789241550529-eng.pdf

176 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnosis dan Penatalaksanaan
Tirotoksikosis (Hipertiroid) dalam Kehamilan
Yuanita Asri Langi
Divisi Endokrinologi dan Metabolik, KSM Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou - Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, Manado

Berbagai Tantangan Dalam Penegakkan Diagnosis dan


Penatalaksanaan Hipertiroid Dalam Kehamilan
Kehamilan dapat mempengaruhi perjalanan penyakit tiroid dan di lain
pihak abnormalitas hormon tiroid dapat mempengaruhi perlangsungan
dan produk kehamilan. Terdapat indikasi bahwa hormon tiroid berperan
penting dalam proses pemeliharaan kehamilan. Hal ini tampak melalui
adanya peran aktif dari plasenta untuk menjamin ketersediaan hormon
tiroid melalui aktifitas human chorionic gonadotropin (HCG). Ikatan HCG pada
reseptor TSH di folikel kelenjar tiroid akan meningkatkan sekresi hormon
tiroid oleh folikel tiroid. Peningkatan sekresi hormon tiroid tersebut akan
menyebabkan penurunan kadar TSH di plasma. Kadar HCG tertinggi dijumpai
pada usia kehamilan 7-11 minggu, dengan demikian pada TM1 kehamilan,
dapat dijumpai penurunan kadar TSH yang terjadi secara normal/fisiologis.
Proses fisiologis ini perlu dipertimbangkan ketika melakukan evaluasi hasil
pemeriksaan laboratorium TSH pada ibu dalam usia kehamilan trimester 1.

Disamping peningkatan sekresi hormon tiroid seperti yang dipaparkan


di atas, dalam kehamilan juga terjadi peningkatan kadar thyroid binding
globulin (TBG). Proses-proses ini terkait dengan peningkatan kadar tiroksin
total (total thyroxin,TT4) yang terjadi secara fisiologis dalam kehamilan.
Peningkatan kadar TT4 telah tampak pada usia kehamilan 7 minggu dan
mencapai puncak pada usia kehamilan 16 minggu, selanjutnya tetap tinggi
sampai akhir kehamilan. Peningkatan kadar TBG dan penurunan kadar
albumin membawa implikasi terhadap metode analisis kadar FT4 terutama
pada usia kehamilan trimester 3. Pemeriksaan laboratorium menggunakan
metode yang umum dilakukan yakni automated imunnoassay, tidak dapat
menganulir pengaruh peningkataan TBG dan penurunan albumin terhadap
kadar FT4 yang dihasilkan.

Obat golongan tionamid yakni metimazol (MMI), carbimazol (CM)


dan propilthiourazil (PTU) merupakan obat-obat yang digunakan untuk

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 177


Yuanita Asri Langi

mengendalikan keadaan tirotoksikosis. Baik PTU maupun MMI/ CM, dapat


melewati plasenta dan berpotensi teratogenik. Meskipun demikian, sampai
saat ini, baik MMI maupun PTU masih merupakan obat oral utama yang
tersedia dalam pengelolaan tirotoksikosis dalam kehamilan.

Pemberian MMI/ CM pada usia awal kehamilan, terutama 6-10 minggu,


berpotensi terjadinya sindroma methimazole/carbimazole embryopathy.
Malformasi kongenital yang telah dilaporkan dapat berupa aplasia kutis,
dysmorphic facies, atresia esofagus, defek dinding perut (antara lain
umbilicocele), mata, sistem berkemih dan septum ventrikel jantung. Kejadian
teratogenik dilaporkan pada 2-4% bayi yang terpapar dengan obat golongan
ini di awal usia kehamilan.

Pemberian PTU pada awal usia kehamilan berpotensi terjadinya defek


kongenital meskipun dalam kategori defek minor yakni berupa kista di wajah
atau leher. Disamping itu terdapat pula risiko abnormalitas saluran kemih
pada bayi laki-laki. Kejadian defek kongenital terkait pemberian PTU di awal
usia kehamilan berkisar 2-3%.

Adanya risiko efek teratogenik obat oral anti tiroid tersebut di atas, tidak
dapat menafikan penggunaan obat-obat tersebut pada ibu yang mengalami
tirotoksikosis dalam kehamilan. Hipertiroid klinis yang tidak terkendali akan
meningkatkan risiko perburukan baik pada ibu maupun bayi yang dikandung.
Risiko pada ibu berupa pre-eklampsia, gagal jantung kongestif dan krisis
tiroid. Janin/bayi yang dikandung oleh ibu dengan hipertiroid klinis yang
tidak terkendali berisiko untuk mengalami terjadinya abortus, intrauterine
growth restricition, bayi lahir mati, lahir prematur, maupun berat badan lahir
rendah. Disamping itu, sejumlah studi mengindikasikan bahwa fetus yang
terpapar hormon tiroid ibu secara eksesif berisiko mengalami pembentukan
program patologis pada sistim saraf yang terkait dengan gangguan kejang
dan neurobehavioral pada masa kanak-kanak atau usia selanjutnya.

Patofisiologi penyakit Graves terkait dengan adanya antibodi terhadap


reseptor TSH (TRAb). Selain obat anti tiroid, TRAb juga dapat melewati barrier
plasenta. Kadar TRAb yang tinggi dapat menyebabkan terjadi hipertiroid
pada fetus mulai usia pertengahan kehamilan serta neonatal. Angka kejadian
hipertiroid fetus dan neonatal berkisar 1-5% dan terkait dengan peningkatan
morbiditas maupun mortalitas peri/neonatal. Pemeriksaan kadar TRAb perlu

178 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnosis dan Penatalaksanaan Tirotoksikosis (Hipertiroid) dalam Kehamilan

dilakukan serta dilanjutkan dengan interpretasi dan keputusan klinis yang


tepat.

Nodul tiroid otonom yang fungsional, baik tunggal maupun multipel,


dapat menyebabkan keadaan hipertiroid dalam kehamilan. Penggunaan obat
anti tiroid harus dilakukan secara tepat. Dalam keadaan memerlukan tindakan
operatif, maka penentuan waktu operasi adalah penting.

Adanya risiko-risiko terkait dampak tirotoksikosis yang tidak terkendali


serta efek teratogenik obat anti tiroid mengharuskan dokter untuk mampu
menegakkan diagnosis tirotoksikosis dan menentukan target penatalaksanaan
dengan tepat. Pengelolaan hipertiroid dalam kehamilan dilakukan dengan
menerapkan prinsip kehati-hatian, berlandaskan azas manfaat yang nyata
dibandingkan risiko, baik bagi ibu maupun bayi yang dikandungnya.

A. Diagnosis
Proses diagnosis diawali dengan kecurigaan dokter akan adanya
hipertiroid pada ibu dalam kehamilan. Secara berurutan proses diagnosis
hipertiroid dalam kehamilan adalah evaluasi tanda dan gejala klinis
serta riwayat gangguan tiroid, konfirmasi keadaan hipertiroid melalui
pemeriksaan laboratorium serta evaluasi etiologi keadaan hipertiroid
tersebut. Etiologi terjadinya tirotoksikosis dalam kehamilan perlu
ditegakkan untuk menetapkan rencana terapi baik jangka pendek selama
kehamilan dan laktasi maupun jangka panjang yakni setelah selesai
proses kehamilan serta laktasi.

1. Evaluasi tanda dan gejala klinis serta riwayat gangguan tiroid


Keadaan hipermetabolik fisiologis yang terjadi dalam kehamilan
dapat menyerupai tanda dan gejala klinis terkait peningkatan
aktifitas katekolamin pada hipertiroid. Akan tetapi, tanda dan gejala
hipermetabolik dalam kehamilan umumnya akan lebih signifikan
pada ibu yang mengalami hipertiroid. Disamping itu, anamnesa
mengenai riwayat penyakit tiroid sebelum hamil akan membantu
menegakkan diagnosis. Penyebab hipertiroid dalam kehamilan
yang paling sering adalah penyakit Graves. Adanya tanda dan gejala
klinis yang mengarah kepada penyakit Graves akan membantu
membedakan keadaan hipermetabolik pada kehamilan dengan
hipertiroid akibat penyakit Graves. (Tabel 1).

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 179


Yuanita Asri Langi

Tabel 1. Gambaran Klinis Ibu Hamil Curiga Hipertiroid Akibat Penyakit


Graves
Evaluasi Riwayat - Gejala – Tanda
Riwayat hipertiroid, tiroid autoimun pada pasien atau keluarga.
Gejala tipikal hipertiroid seperti penurunan berat badan atau
tidak terjadi peningkatan berat badan, palpitasi, kelemahan otot
proksimal, emosi yang labil.
Gejala penyakit Graves seperti oftalmopati, miksedema pre-
Anamnesis tibial
Pembesaran kelenjar tiroid
Gejala hipermetabolik kehamilan seperti intoleransi suhu udara
panas, berkeringat dan rasa lelah yang berlebih.
Pruritus
Frekuensi nadi > 100x/menit
Gelombang nadi yang lebar
Pemeriksaan Fisik Oftalmopati Graves, miksedema pre-tibial.
Kelenjar tiroid teraba/membesar
Onycholysis
Modifikasi dari: Lazarus JH. Chapter 14 – Thyroid Regulation and Dysfunction in Pregnant Patient.

2. Evaluasi peningkatan aktifitas hormon tiroid


Kecurigaan akan adanya hipertiroid dalam kehamilan harus
dilakukan konfirmasi melalui pemeriksaan laboratorium fungsi
tiroid. Bila tidak dijumpai keadaan klinis hipertiroid yang tipikal
maka pemeriksaan laboratorium awal yang dianjurkan adalah kadar
TSH. Kadar TSH yang didapatkan tersupresi perlu dilanjutkan dengan
pemeriksaan kadar hormon tiroid FT4 atau TT4. Pemeriksaan kadar
TT3 maupun FT3 dapat dilakukan pada tampilan klinis hipertiroid
yang nyata (overt hyperthyroid) atau bila terdapat kecurigaan nodul
tiroid fungsional otonom dengan kemungkinan T3 toksikosis.

Interpretasi hasil pemeriksaan laboratorium fungsi tiroid harus


mempertimbangkan keadaan fisiologis kehamilan berupa
peningkatan HCG dan thyroid binding globulin (TBG).
a. Kadar TSH
Interpretasi nilai TSH pada ibu hamil, perlu mempertimbangkan
aktifitas fisiologis HCG yang dapat meningkatkan sekresi
hormon tiroid dan selanjutnya menurunkan kadar TSH. Studi
longitudinal terhadap 606 ibu hamil sehat yang dilakukan

180 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnosis dan Penatalaksanaan Tirotoksikosis (Hipertiroid) dalam Kehamilan

oleh Glinoer dkk (1990) menunjukkan adanya korelasi negatif,


konsisten dan signifikan, menyerupai cermin, antara kadar HCG
dengan TSH pada usia kehamilan 8 sampai 14 minggu.(Gambar
1).

Dalam kehamilan, kadar HCG umumnya mencapai puncak pada


usia kehamilan 7-11 minggu. Pada rentang usia kehamilan
tersebut, kadar TSH dapat tersupresi sampai < 0,1 mU/L bahkan
tidak terdeteksi pada 5% ibu hamil yang sehat.

Gambar 1. Kadar TSH dan hCG serum menurut usia kehamilan


(nilai mean (±SE) pada selang 2 minggu usia kehamilan)
Gambar 1. Glinoer
Sumber: Kadar TSH
D, de Nayer dan hCGP, serum
P, Bourdoux Lemone M,menurut usia kehamilan
Robyn C, Steirteghem AV,
(nilai mean
Kinthaert (±SE) B.pada
J, Lejeune J Clinselang 2 minggu
EndocrinolMetab usia kehamilan)
1990;71:276-287.
Sumber : K
Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, Steirteghem AV, Kinthaert
J, Lejeune B. J Clin EndocrinolMetab 1990;71:276-287.
a
KadNilai r TSH yang tersupresi sebelum usia kehamilan 7
d minggu, mengindikasikan adanya peningkatan fungsi tiroid.
Nilai r Diagnosis
TSH yanghipertiroid
tersupresi dalam
sebelum usia kehamilan
kehamilan 7 minggu,bila
dapat ditegakkan mengindikasi
adanyakadar
peningkatan fungsi tiroid. Diagnosis hipertiroid dalam
TSH yang tersupresi diikuti oleh peningkatan kadar kehamilan d
ditegakkan bila kadar TSH yang tersupresi diikuti
hormon tiroid baik FT4/TT4 dan/atau TT3/FT3. oleh peningkatan kadar horm
tiroid baik FT4/TT4 dan/atau TT3/FT3.
Pada trimester 1, usia kehamilan > 7 minggu, kadar TSH yang tersup
tanpa Pada trimester
disertai 1, usia kehamilan
peningkatan kadar hormon> 7 minggu,
tiroid kadar
dapatTSH yang
diinterpretasi seb
kehamilantersupresi
normaltanpa
akan disertai peningkatan
tetapi, bila terdapat kadar hormon
indikasi, perlu tiroid
dilakukan eval
dapat diinterpretasi
laboratorium secara berkala. sebagai kehamilan
Keadaan normal akan
hipertiroid tetapi,tidak
subklinis bila memberi
risiko terhadap
terdapat ibu dan janin
indikasi, perluyang dikandung
dilakukan danlaboratorium
evaluasi tidak memerlukan
secara terapi.
b. Kadar TT4/FT4
berkala. Keadaan hipertiroid subklinis tidak memberikan risiko
Sampai saat ini, interpretasi nilai kadar FT4 pada kehamilan m
merupakan tantangan. Adaptasi aktifitas tiroid dalam kehamilan yakni ber
aktifitas
Pertemuan HCG XVII
Ilmiah Nasional sebagai stimulan
PAPDI - Surabaya 2019sintesis dan sekresi hormone 181 tiroid di a
kehamilan, peningkatan kadar TBG yang terutama dimulai pada trimeste
kehamilan, peningkatan produksi hormone tiroid, peningkatan volume pla
Yuanita Asri Langi

terhadap ibu dan janin yang dikandung dan tidak memerlukan


terapi.

b. Kadar TT4/FT4
Sampai saat ini, interpretasi nilai kadar FT4 pada kehamilan
masih merupakan tantangan. Adaptasi aktifitas tiroid dalam
kehamilan yakni berupa aktifitas HCG sebagai stimulan sintesis
dan sekresi hormone tiroid di awal kehamilan, peningkatan
kadar TBG yang terutama dimulai pada trimester 2 kehamilan,
peningkatan produksi hormone tiroid, peningkatan volume
plasma serta peningkatan ekskresi Jodium melalui urin.
Adaptasi ini akan mempengaruhi rentang nilai normal TSH dan
FT4. Di samping itu, terdapat juga masalah mengenai metode
pemeriksaan kadar FT4, yang umum dikerjakan saat ini, yang
tidak memperhitungkan perubahan-perubahan fisiologis dalam
kehamilan seperti yang dipaparkan di atas. (Gambar 2)

Gambar 2. Kadar FT4 pada 29 wanita dengan usia kehamilan 9 bulan


menggunakan
Gambar 2. Kadar metode equilibrium
FT4 pada dialysis
29 wanita (ED) dan
dengan usia9 immunoassays
kehamilan 9 bulan
yang berbeda.
menggunakan metode equilibrium dialysis (ED) dan 9 immunoassays yang
Gambar box menunjukkan batas atas dan bawah rentang normal kadar FT4 pada non-
berbeda.
hamil. Nilai FT4 tampak lebih rendah 40% pada pemeriksaan menggunakan metode ED
Gambar box menunjukkan batas atas dan bawah rentang normal kadar FT4 pada non-hamil. Nilai FT4
dan 17-34% pada 9 metode immunoassay yang digunakan.(EL: Elecsys; VD: Vidas; VT:
tampak lebih rendah 40% pada pemeriksaan menggunakan metode ED dan 17-34% pada 9 metode
Vitros ECi; GC: Gamma-Coat; IM:Immunotech; AD: Advantage; AX: AxSYM; AC: ACS: 180;
immunoassay yang digunakan.(EL: Elecsys; VD: Vidas; VT: Vitros ECi; GC: Gamma-Coat
AI: AIA Pack).
IM:Immunotech; AD: Advantage; AX: AxSYM; AC: ACS: 180; AI: AIA Pack).
Sumber: Lazarus JH. Chapter 14 – Thyroid
Sumber: Lazarus JH. Chapter 14 – Thyroid Regulation Regulation and Dysfunction
and Dysfunction in Pregnant
in Pregnant Patient.
Patient.

Pada
Pada trimesterawal
trimester awalkehamilan,
kehamilan,kadar
kadar FT4FT4dapat
dapat meningkat.
meningkat. Akan tetapi
pada trimester selanjutnya, kadar FT4 dapat menurun. Fenomena ini
Akan tetapi pada
mengindikasikan trimester
perlunya selanjutnya,
penetapan rentang normalkadar kadar
FT4 dapat
FT4 berdasarkan
menurun.
trimester Fenomena Sejumlah
usia kehamilan. ini mengindikasikan
peneliti dari perlunya penetapan
berbagai negara telah melaporkan
rentang kadarnormal
rentang FT4 menurut
kadar trimester kehamilan dalam
FT4 berdasarkan populasi
trimester usiaibu hamil di
negara mereka masing-masing.
182 Hormon tiroid memiliki
Pertemuandeterminasi
Ilmiah Nasional terhadap regulasi2019
XVII PAPDI - Surabaya energi basal dan
keseimbangan energi. Regulasi energi basal tidaklah bersifat statis dan
merupakan salah satu mekanisme penting dalam adaptasi manusia dengan
Diagnosis dan Penatalaksanaan Tirotoksikosis (Hipertiroid) dalam Kehamilan

kehamilan. Sejumlah peneliti dari berbagai negara telah


melaporkan rentang kadar FT4 menurut trimester kehamilan
dalam populasi ibu hamil di negara mereka masing-masing.

Hormon tiroid memiliki determinasi terhadap regulasi energi


basal dan keseimbangan energi. Regulasi energi basal tidaklah
bersifat statis dan merupakan salah satu mekanisme penting
dalam adaptasi manusia dengan lingkungannya baik internal
maupun eksternal. Hal ini mengindikasikan, diperlukan rentang
kadar normal hormon tiroid yang sesuai bagi suatu populasi
di suatu wilayah. Dengan demikian, selain usia kehamilan,
tersedianya rentang kadar normal hormon tiroid yang sesuai
dengan populasi di wilayah ibu hamil berada, merupakan
tantangan yang harus diatasi. Disamping itu, hal penting lain
yang perlu dipertimbangkan dalam melakukan interpretasi
kadar hormon tiroid adalah, status kecukupan jodium pada
populasi di wilayah tempat ibu berdiam.

Bila rentang nilai normal kadar FT4 berdasarkan trimester usia


kehamilan belum tersedia, evaluasi batas atas kadar hormon
tiroksin dapat dilakukan dengan menggunakan kadar TT4, sbb:
• Syarat: usia kehamilan > 16 minggu
• Kalkulasi: batas atas T4 = 1,5 x batas atas TT4 non-hamil

Pada ibu dengan usia kehamilan >7 - <16 minggu, dapat


menggunakan kalkulasi dengan menambahkan jumlah minggu
setelah 7 minggu kemudian dikalikan 5%. Contoh, usia
kehamilan 9 minggu : 9-7 = 2 minggu x 5% = 10% di atas kadar
TT4 non-hamil.

3. Evaluasi etiologi hipertiroid dalam kehamilan


Tirotoksikosis pada kehamilan paling sering disebabkan oleh
penyakit Graves baik yang telah terdiagnosis sebelum kehamilan
maupun yang terdiagnosis saat kehamilan. Angka kejadian penyakit
Graves yang terdiagnosis sebelum hamil adalah 0,5-1,0% pada
wanita usia reproduksi, sedangkan yang terdiagnosis saat kehamilan
adalah berkisar 0,2%. Di samping penyakit Graves, adenoma toksik
maupun goiter multinodular toksik juga merupakan penyebab
tirotoksikosis dalam kehamilan dengan angka kejadian yang lebih

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 183


Yuanita Asri Langi

rendah. Bila keadaan-keadaan tersebut tidak dijumpai, maka perlu


dipertimbangkan adanya tiroiditis sub akut baik yang disertai rasa
nyeri maupun tidak nyeri, maupun TSH-secreting pituitary adenoma,
struma ovarii atau functional thyroid cancer metastases. Penyebab
lain yang sangat jarang adalah germline TSH receptor mutations.

Disamping keadaan-keadaan patologis tersebut di atas, tirotoksikosis


juga dapat muncul dan bersifat sementara dalam kehamilan, yang
dikenal sebagai gestational transient thyrotoxicosis. Keadaan ini
bersifat sementara, mulai awal sampai pertengahan usia kehamilan,
dan ditandai oleh peningkatan FT4 yang disertai TSH tersupresi.
Angka kejadian gestational transient thyrotoxicosis dilaporkan
berkisar 1-3% dari kehamilan, dan dipengaruhi oleh area geografis
dan tergantung dari peningkatan kadar HCG.

Gestational transient thyrotoxicosis umumnya ditandai dengan


adanya hiperemesis gravidarum dengan penurunan berat badan
lebih dari 5%, dehidrasi, ketonuria serta peningkatan kadar HCG yang
tinggi. Pemeriksaan TRAb yang positif, menyingkirkan diagnosis
gestasional transient thyrotoxicosis, dan mengarah kepada penyakit
Graves. Bila TRAb negatif, dapat dilakukan pemeriksaan USG untuk
mengidentifikasi kemungkinan adanya nodul tiroid. Pemeriksaan
skintigrafi radionuklir maupun sidik dengan yodium radioaktif
merupakan kontra indikasi dalam kehamilan.

B. Penatalaksanaan
1. Gestational transient thyrotoxicosis
Penatalaksanaan gestational transient thyrotoxicosis bersifat suportif
yakni mengatasi dehidrasi dan gangguan elektrolit. Pada keadaan
tertentu, dapat diberikan golongan beta bloker, dosis kecil dan
dalam waktu yang singkat. Obat anti tiroid tidak direkomendasikan.

2. Penyakit Graves
a. Obat golongan thionamide
Direkomendasikan untuk menghentikan obat-obat anti tiroid
pada awal kehamilan, sebelum periode utama teratogenik yakni
usia kehamilan 6-10 minggu. Penghentian obat umumnya aman

184 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnosis dan Penatalaksanaan Tirotoksikosis (Hipertiroid) dalam Kehamilan

pada ibu yang eutiroid terkendali dengan obat anti tiroid dosis
rendah yakni MMI 5-10 mg/hari atau PTU 100-200 mg/hari.

Penghentian obat memiliki risiko terjadinya relaps hipertiroid


dalam waktu yang cepat. Risiko tinggi relaps cepat adalah
bila ibu belum lama diterapi (< 6 bulan), kadar TSH masih
ter-supresi, memerlukan dosis MMI lebih dari 5-10 mg/hari
atau PTU lebih dari 100-200 mg/hari untuk mempertahankan
keadaan eutiroid, orbitopati aktif, goiter yang besar, serta
kadar TRAb yang tinggi. Evaluasi ada/tidaknya karakteristik
risiko tinggi relaps harus dilakukan sebelum obat dihentikan.
Pada ibu dengan risiko tinggi kambuh, maka anti tiroid tidak
boleh dihentikan dan diberikan PTU. Bila sebelum hamil ibu
menggunakan MMI, maka harus diganti dengan PTU. Dosis PTU
adalah 20 kali dosis MMI ( contoh: MMI 5 mg = 20 x 5 mg = PTU
100 mg).

Bila obat dapat dihentikan, harus dilanjutkan dengan evaluasi


fungsi tiroid yakni kadar TSH dan FT4/TT4 setiap 1-2 minggu.
Bila keadaan eutiroid baik klinis maupun laboratoris tetap
dapat dipertahankan, maka evaluasi fungsi tiroid dilakukan
selang waktu 2-4 minggu selama trimester 2 dan 3. Keputusan
untuk tetap menghentikan obat anti tiroid harus berdasarkan
keadaan klinis dan hasil evaluasi fungsi tiroid.

Pada ibu hamil yang memerlukan obat anti tiroid untuk


mengendalikan keadaan hipertiroidnya, pemantauan
laboratorium dilakukan setiap 4 minggu. Jumlah dosis adalah,
dosis minimal yang dapat mencapai/mempertahankan kadar
hormon tiroid pada batas atas.

b. Obat golongan beta bloker ( propranolol)


Propanolol dapat diberikan untuk mengendalikan gejala
hipermetabolik. Dosis berkisar 10-40 mg/6-8 jam, berdasarkan
prinsip dosis minimal yang dapat mengendalikan gejala
hipermetabolik. Pemantauan klinis dan penurunan dosis
harus dilakukan sesuai indikasi klinis. Pemberian propanolol
harus dihentikan bila gejala hipermetabolik telah terkendali,
umumnya setelah 2-6 minggu. Pemberian propranolol dalam

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 185


Yuanita Asri Langi

jangka waktu yang panjang dapat menyebabkan terjadinya


bradikardi fetus.

3. Nodul otonom fungsional


Tingkat hipertiroid pada adenoma toksik maupun toxic multinodular
goiter (TMNG) umumnya lebih rendah dibandingkan pada penyakit
Graves. Pemberian obat anti tiroid pada ibu hamil dengan nodul
otonom fungsional berisiko terjadinya hipotiroid pada janin dan
diperlukan pemantauan yang ketat. Bila pemberian obat anti tiroid
tidak dapat mengendalikan hipertiroid pada ibu, sedangkan bayi
berisiko mengalami hipotiroid bila dosis obat anti tiroid dinaikkan,
maka opsi pembedahan merupakan opsi terapi. Tindakan bedah
sebaiknya dilakukan pada akhir trimester 2 kehamilan.

Indikasi serta Manfaat Pemeriksaan TRAb Ibu dalam Kehamilan


Seperti hormon tiroid dan obat golongan thionamid, TRAb juga dapat
melewati barrier plasenta dan berisiko untuk mempengaruhi janin. Risiko
terjadinya pemberatan terhadap fetus ini terkait dengan beberapa hal, yakni:
a. Kendali hipertiroid dalam kehamilan yang buruk dapat berisiko
terjadinya hipotiroid sentral.
b. Terpaparnya fetus dengan obat anti tiroid dengan konsentrasi yang
tinggi dapat menyebabkan hipotiroid fetus maupun neonatal.
c. Terpaparnya kelenjar tiroid fetus dengan kadar tinggi TRAb dalam
pertengahan akhir kehamilan dapat menginduksi terjadinya hipertiroid
fetus dan neonatal.

Pemeriksaan kadar TRAb bermanfaat untuk mempersiapkan perawatan


perinatal yang adekuat. Pemeriksaan TRAb patut dipertimbangkan pada
keadaan-keadaan seperti, ibu hamil hipertiroid baik sementara maupun yang
belum menggunakan obat anti tiroid, adanya riwayat penyakit Graves dengan
terapi ablasi radioiodine atau tiroidektomi total, riwayat melahirkan bayi
dengan tanda-tanda hipertiroid dan riwayat tiroidektomi dalam kehamilan
dengan hipertiroid.

Obat Anti Tiroid pada Ibu Laktasi


Baik PTU maupun MMI, kedua obat anti tiroid tersebut ditemukan dalam
air susu ibu. Meskipun demikian konsentrasi kedua obat tersebut dalam air

186 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Diagnosis dan Penatalaksanaan Tirotoksikosis (Hipertiroid) dalam Kehamilan

susu ibu adalah sangat rendah. Dosis MMI pada ibu laktasi, sebaiknya tidak
melebihi 20 mg/ hari dan dosis PTU tidak melebihi 450 mg/ hari. Tindakan
ablasi menggunakan radioiodine merupakan kontra indikasi baik pada
kehamilan maupun menyusui.

Daftar Pustaka
1. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA,
Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sullivan S. 2017 Guidelines of the
American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid
Disease During Pregnancy and the Postpartum. THYROID 2017; 27(3): 319-395.
2. Lazarus JH. Chapter 14 – Thyroid Regulation and Dysfunction in Pregnant Patient.
https://www.endotext.org/chapter/thyroid-regulation-and-dysfunction-in-the-
pregnant-patient/ Acceses 24 Agustus 2019, 10.16 pm.
3. Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, Steirteghem AV, Kinthaert J,
Lejeune B. Regulation of Maternal Thyroid during Pregnancy. J Clin EndocrinolMetab
1990;71:276-287.
4. Medici M, Korevaar TIM, Visser WE, Visser TJ, Peeters RP1,2 Thyroid Function in
Pregnancy: What Is Normal? Clinical Chemistry 2015; 61(5): 704–713.
5. Lazarus JH. Thyroid function in pregnancy. British Medical Bulletin 2011; 97: 137–
148.
6. FIGO Working Group on Good Clinical Practice in Maternal–Fetal Medicine. Good
clinical practice advice: Thyroid and pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2019; 144:
347–351.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 187


Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronik:
Pentingnya Deteksi Dini dan Pencegahan
Hasyim Kasim
Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang

Pendahuluan
Penyakit ginjal kronis (PGK) merupakan masalah kesehatan masyarakat
global dengan prevalensi dan insidens yang terus meningkat, prognosis yang
buruk dan biaya yang tinggi. Prevalensi PGK meningkat seiring meningkatnya
jumlah penduduk usia lanjut dan kejadian penyakit diabetes melitus serta
hipertensi. Sekitar 1 dari 10 populasi global mengalami PGK pada stadium
tertentu. Hasil systematic review dan meta-analisis yang dilakukan oleh Hill et
al, 2016, mendapatkan prevalensi global PGK sebesar 13,4%. Menurut hasil
Global Burden of Disease tahun 2010, PGK merupakan penyebab kematian
peringkat ke-27 di dunia tahun 1990 dan meningkat menjadi urutan ke-
18 pada tahun 2010. Sedangkan di Indonesia, perawatan penyakit ginjal
merupakan ranking kedua pembiayaan terbesar dari BPJS kesehatan setelah
penyakit jantung. Penyakit ginjal kronis mempengaruhi 47 juta orang di
Amerika Serikat dan berhubungan dengan biaya perawatan kesehatan yang
signifikan, morbiditas, dan kematian. Karena penyakit ini secara diam-diam
dapat berkembang ke tahap lanjut, deteksi dini sangat penting untuk memulai
intervensi yang tepat waktu. Beberapa pedoman merekomendasikan skrining
setidaknya tahunan dengan kreatinin serum, albumin urine/rasio kreatinin,
dan urinalisis untuk pasien dengan faktor risiko, terutama diabetes mellitus,
hipertensi, dan riwayat kardiovaskular.

Laporan 2014 menunjukkan bahwa pengeluaran Medicare untuk pasien


dengan PGK adalah lebih dari $52 miliar, yang mewakili 20% dari semua
biaya Medicare. Biaya Medicare per-orang per-tahun untuk PGK meningkat
dengan meningkatnya keparahan penyakit, mulai dari $1.700 untuk tahap
2 menjadi $ 12.700 untuk tahap 4, dengan biaya yang meningkat secara
eksponensial pada penyakit ginjal stadium akhir. Jadi, deteksi dini PGK sangat
penting untuk memperlambat perkembangan penyakit, mencegah morbiditas
dan mortalitas jangka panjang, dan mengurangi pengeluaran biaya kesehatan.
Tingginya angka kejadian PGK khususnya gagal ginjal menyebabkan perlu

188 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronik: Pentingnya Deteksi Dini dan Pencegahan

dilakukannya pendekatan diagnostik dan deteksi dini untuk mencegah


progresifitas dan komplikasi PGK.

Penyakit Ginjal Kronik


Penyakit ginjal kronik didefnisikan sebagai:
1. Kelainan ginjal berupa kelainan struktural atau fungsional, yang
dimanifestasikan oleh kelainan patologi atau petanda kerusakan ginjal
secara laboratorik atau kelainan pada pemeriksaan radiologi, dengan
atau tanpa penurunan fungsi ginjal (penurunan laju filtrasi glomerulus:
LFG), yang bertangsung > 3 bulan.
2. Penurunan LFG < 60 ml/menit per 1.73 m2 luas permukaan tubuh (LPT)
selama > 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.

Indikator termasuk albuminuria, kelainan sedimen urin, temuan pencitraan


ginjal yang abnormal, elektrolit serum atau gangguan asam-basa,

Laju filtrasi glomerulus < 60 ml/menit per 1.73 m2 ini setara dengan
kadar kreatinin serum >1.5 mg% pada pria dan > 1.3 mg% pada wanita.

Bila LFG menurun <50% maka akan terjadi kehilangan fungsi nefron yang
tersisa walaupun penyakit/kelainan yang menyebabkan PGK tersebut dapat
dikontrol. Perburukan fungsi ginjal ini ditandai oleh proteinuri, hipertensi
dan makin menurunnya LFG dan secara klinis keadaan umum penderita akan
semakin memburuk.

Bila LFG telah mencapai nilai <15 ml/menit per 1.73 m2, yang disebut
sebagai gagal ginjal (kidney failure) maka penderita harus diobati dengan
pengobatan pengganti ginjal (renal replacement therapy) berupa dialisis
(hemodialisis atau peritoneai dialisis) serta transplantasi (cangkok) ginjal
yang membutuhkan biaya yang sangat besar.

Dari berbagai sebab PGK, saat ini yang merupakan penyebab terbanyak
adalah diabetes melitus = DM (30-50% kasus), disusul oleh hipertensi (15-
25% kasus). Penyebab lainnya adalah obstruksi dan infeksi saluran kencing,
penyakit otoimun dan penyakit-penyakit infiltratif.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 189


Hasyim Kasim

Kelompok kerja Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) dan


National Kidney Foundation (NKF), USA, membuat klasifikasi stadium PGK
berdasarkan penurunan fungsi ginjal yang diukur dengan LFG, sbb:
Stadium 1: kerusakan ginjal dengan fungsi ginjal normal atau meningkat
(LFG > 90 ml/menit per1.73 m2 LPT)
Stadium 2: kerusakan ginjat dengan penurunan fungsi ginjal ringan (LFG
60-89 ml/menit per 1.73m2 LPT)
Stadium 3: penurunan fungsi ginjat sedang (LFG 30-59 ml/menit per 1.73
m2 LPT)
Stadium 4: penurunan fungsi ginjal berat (LFG 15-29 ml/menit per 1.73 m2
LPT)
Stadium 5: gagal ginjal (LFG < 15 ml/menit per 1.73.m2 LPT)

Penyakit ginjal kronik dapat disebabkan oleh diabetes mellitus, hipertensi,


riwayat gagal ginjal akut, glomerulonefritis kronis, nefritis intersisial kronis,
penyakit ginjal polikistik, obstruksi -infeksi saluran kemih. selain faktor
penyebab tersebut diatas beberapa faktor risiko PGK adalah obesitas, riwayat
keluarga pgk, sosial ekonomi yang rendah dan tidak diketahui.

Penelitian-penelitian eksperimental maupun klinik membuktikan bahwa


berbagai penyakit atau keadaan dapat merupakan penyebab dari progresifitas
PGK, antara lain hipertensi, proteinuri, pengaruh angiotensin II, hiperglikemi.
peningkatan asupan protein, dislipidemia, merokok, pemakaian obat-obal
yang bersifat nefrotoksik, hiperfosfatemia, anemia, obesiti dan asam urat.

Dengan mengetahui penyebab PGK dan faktor-faktor yang berperan


pada progresifitasnya, maka dapat dilakukan usaha-usaha untuk mengobati
penyakit dasar atau mengontrol faktor-faktor tersebut, yang harus dilakukan
secara komprehensif yang melibatkan berbagai disiplin ilmu kedokteran.

Pendekatan Diagnostik PGK: Deteksi Dini


Penderita gagal ginjal mempunyal kualitas hidup yang buruk serta
pengobatannya membutuhkan biaya yang sangat besar. Deteksi dini PGK
serta upaya-upaya pengobatan untuk menghambat progresifitasnya dapat
memperbaiki kualitas hidup penderita serta dapat menghemat biaya yang
harus dikeluarkan bila penderita harus menjalani hemodialisis, dialisis
peritoneal atau transplantasi ginjal. Yang menjadi masalah adalah PGK

190 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronik: Pentingnya Deteksi Dini dan Pencegahan

tahap awal umumnya tidak bergejala. Gejala mulai muncul bila penurunan
fungsi ginjal telah berada pada fase lanjut, sehingga upaya deteksi dini untuk
menemukan penderita PGK tahap awal harus dilakukan melalui skrining.
Pertanyaan yang timbul adalah siapa yang harus di skrining, pemeriksaan apa
saja yang harus dilakukan untuk skrining dan bagaimana metodenya, serta
bila dijumpai kelainan, apa yang harus dilakukan.
1. Populasi yang di-skrining.
Skrining terhadap populasi umum dianggap tidak efektif-biaya serta sulit
dilakukan. Sebagai alternatif, skrining dilakukan terhadap mereka yang
dianggap sebagai kelompok risiko tinggi untuk mengidap PGK, yaitu
penderita DM, penderita hipertensi, penderita yang mempunyai riwayat
penyakit ginjal, keluarga langsung dari penderita PGK serta individu
berusia lanjut.
2. Pemeriksaan untuk skrining
Berdasar kedokteran berbasis bukti (evidence based medicine),
pemeriksaan untuk skiring yang terbukti efektif-biaya dan bernilai
diagnostik maupun prognostik adalah pemeriksaan fungsi ginjal dan
menentukan adanya protein dalam urin (mikroalbuminuria/proteinuria)
serta adanya sel darah merah dalam urin (hematuri).

Pemeriksaan fungsi ginjal dilakukan dengan menghitung LFG yang


dapat diperiksa dengan pemeriksaan klirens. Klirens adalah kemampuan
ginjal untuk mengeluarkan sesuatu zat pada satu satuan waktu tertentu.
Pemeriksaan fungsi ginjal yang paling akurat adalah pemeriksaan klirens
lnulin atau klirens zat radio-aktif, namun pemeriksaan ini mempunyai
kendala oleh karena inulin atau zat radio-aktif harus disuntikkan melalui
vena sehingga tidak praktis serta sulit dilakukan. Di klinik. penentuan kadar
kreatinin serum dipakai sebagai parameter untuk menentukan fungsi ginjal,
namun ini bukan petanda yang sensitif untuk mengetahui fungsi ginjal atau
untuk mendeteksi PGK tahap awal. oleh kanena kadar kreatinin dipengaruhi
oleh jenis kelamin. usia, berat badan dan faktor etnik. Variasi kadar kreatinin
yang normal cukup besar, sehingga penurunan LFG yang sedikit (<50%)
mungkin masih memberikan nilai kreatinin serum yang normal. Untuk itu
dianjurkan menggunakan formulasi yang menggunakan kadar kreatinin
serum dengan memperhitungkan jenis kelamin, umur. berat badan dan etnik,
yaitu formula Cockroft-Gault dan formula Modification Diet of Renal Disease
(MDRD) sebagai berikut:

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 191


yang menggunakan
berat badan dan etnik,kadar
yaitukreatinin serum dengan memperhitungkan
formula Cockroft-Gault jenis kela
dan formula Modification D
berat badan dan etnik, yaitu
Disease (MDRD) sebagai berikut : formula Cockroft-Gault dan formula Modification D
Disease (MDRD) sebagai berikut :
Hasyim Kasim
Formula Cockroft-Gault
Formula
Formula Cockroft-Gault (140−umur) x Berat badan
Cockroft-Gault
Klirens kreatinin (ml/min) = (140−umur)
72 x Serum
+ 0,85 (wanita)
x kreatinin
Berat badan
Klirens kreatinin (ml/min) = 72 x Serum kreatinin + 0,85 (wanita)

Formula
Formula MDRD
MDRD
Formula MDRD
LFG (ml/min/1.73 m2) + 170 (kreatinin serum)-0.999 (Umur)-0.176
-0.999 )-0.176
LFG (ml/min/1.73
x (urea m2) -0.170
nitrogen serum) + 170 (kreatinin
(albumin serum)
serum) +0.318 (Umur
(0.762 [Wanita
-0.170 +0.318
x(1.180[ras
(urea nitrogen serum)
Afro-Amerika]) (albumin serum) (0.762 [Wanita
(1.180[ras Afro-Amerika])
Pemeriksaan mikroabuminuria/proteinuria
Pemeriksaan mikroabuminuria/proteinuria sebaiknya
sebaiknya dilakukan
dilakukan dengan
ekskresi Pemeriksaan
albumin dari mikroabuminuria/proteinuria
urin 24 Jam, tetapi hal ini sebaiknya
dianggap tidak dilakukan
dengan mengukur ekskresi albumin dari urin 24 Jam, tetapi hal ini dianggappraktis dandengan
memp
ekskresi
kesalahan albumin
cukup
tidak praktis
dari
danbesar
urin 24 Jam,
oleh karena
mempunyai
tetapi hal ini dianggap
tidak akuratnya
risiko kesalahan
tidak
pengumpulan
cukup besar
praktis dan memp
urin. Untuk
oleh karena tidak itu
kesalahan cukup
menentukan besar oleh
ekskresi karenadengan
albumin tidak akuratnya
mengukur pengumpulan
rasio urin. Untuk itu
albumin/kreatinin
akuratnya pengumpulan urin. Untuk itu dianjurkan menentukan ekskresi
menentukan
pengambilan ekskresi
sesaatalbumin
urin mengukur dimana dengan
disebut mengukur rasio albumin/kreatinin
mikroalbuminuria bila didapatkan
albumin dengan rasio albumin/kreatinin urin dari pengambilan
pengambilan urin
albuInin/gram sesaaturin
kreatinin dimana
dan disebut mikroalbuminuria
proteinuria bila ekskesi bila >300
albumin didapatkan
mg alb
urin sesaat dimana disebut mikroalbuminuria bila didapatkan 30-300 mg
albuInin/gram
kreatinin kreatinin urin dan proteinuria bila ekskesi albumin
urin. kreatinin urin dan proteinuria bila ekskesi albumin >300 mg >300 mg alb
albuInin/gram
kreatinin urin.
Pada penderita
albumin/gram kreatinindengan
urin. riwayat penyakit ginjal sebelumnya, upaya skr
Padadengan
dilanjutkan penderita dengan riwayat
pemeriksaan sedimenpenyakit
urin untukginjal sebelumnya,
melihat upayaselskrd
ada-tidaknya
dilanjutkan
atau selPada dengan
darahpenderita pemeriksaan
putih dalam sedimen urin untuk melihat ada-tidaknya
urin serta pemeriksaan radiologis seperti ultrasonografi sel d
dengan riwayat penyakit ginjal sebelumnya, upaya
atau sel darah
diagnosis PGKputih dalam
terlihat padaurin serta 1.
gambar pemeriksaan radiologis seperti ultrasonografi
skrining harus dilanjutkan dengan pemeriksaan sedimen urin untuk
diagnosis PGK terlihat pada gambar 1.
melihat ada-tidaknya sel darah merah atau sel darah putih dalam urin serta
pemeriksaan radiologis seperti ultrasonografi. Algoritma diagnosis PGK
terlihat pada gambar 1.

Gambar 1. Algoritme diagnosis PGK


Gambar 1. Algoritme diagnosis PGK
192 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019

Pencegahan PGK
Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronik: Pentingnya Deteksi Dini dan Pencegahan

Pencegahan PGK
Bila pada skiring ditemukan kelainan pada pemeriksaan laboratorium
maupun radiologis dan atau adanya gangguan fungsi ginjal maka sebaiknya
penderita harus dilakukan pemeriksaan lebih lanjut, dengan meruiuk ke unit
perawatan ginjal atau dokter sub-spesialis ginjal (konsultan ginjal-hipertensi).
Rujukan ini bertujuan untuk konfirmasi PGK tersebut, baik derajat fungsi
ginjal maupun penyebab PGK. serta untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang
dapat menyebabkan progresifitas PGK. Penderita yang dirujuk ini kemudian
harus dikirim kembali ke dokter yang merujuk disertai dengan pedoman
pengobatannya, berupa pengobatan terhadap penyakit dasar penyebab PGK
(bila memungkinkan), pengobatan terhadap penyakit-penyakit penyerta
serta pengendalian faktor-faktor yang menyebabkan progresi PGK.

Bila LFG menurun <50% maka akan terjadi kehilangan fungsi nefron
yang sisa walaupun penyakit/kelainan yang menyebabkan PGK tersebut
dapat dikontrol. Sebagai respons dari penurunan massa ginjal (nefron), maka
untuk meningkatkan kemampuan ekskresi. pada nefron yang sisa akan terjadi
adaptasi struktural dan fungsional. Adaptasi ini berupa peningkatan tekanan
dalam glome rulus (hipertensi intraglomeruler) yang utamanya disebabkan
oleh angiotensin II (Ang-II). Anglotensin II ini selain menyebabkan kelainan
hemodinamik tersebut diatas, juga menyebabkan perubahan-perubahan
non-hemodinamik, seperti proliferasi sel mesangial, stimulasi produksi
transforming growth factor-β (TGF- β ), peningkatan plasminogen activator
inhibitor-I (PAI-I), serta aktivasi dan infiltrasi dari sel makrofag. Adaptasi
hemodinamik dan perubahan-perubahan non-hemodinamik

Pada derajat awal, PGK belum menimbulkan gejala dan tanda, bahkan
hingga laju filtrasi glomerulus sebesar 60% pasien masih asimtomatik namun
sudah terjadi peningkatan kadar urea dan kreatinin serum. Kelainan secara
klinis dan laboratorium baru terlihat dengan jelas pada derajat 3 dan 4. Saat
laju filtrasi glomerulus sebesar 30%, keluhan seperti badan lemah, mual,
nafsu makan berkurang dan penurunan berat badan mulai dirasakan pasien.
Pasien mulai merasakan gejala dan tanda uremia yang nyata saat laju filtrasi
glomelurus kurang dari 30%.

Usaha-usaha tersebut antara lain adalah: 


1. Pengobatan penyakit dasar 
Beberapa kelainan yang menyebabkan PGK dapat diobati atau dikontrol
seperti penyakit otoimun dapat diobati dengan obat-obat imunosupresif,
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 193
Hasyim Kasim

obstruksi saluran kemih diatasi dengan menghilangkan obstruksinya,


nefropati diabetik dengan mengontrol gula darah serta hipertensi dengan
mengontrol tekanan darah. Namun demikian beberapa kelainan seperti
penyakit polikistik ginjal serta kelainan-kelainan bawaan lain tidak dapat
dihilangkan. 
2. Perubahan gaya hidup 
Hal ini direkomendasikan untuk semua penderita PGK. Penderita PGK
yang gemuk dianjurkan untuk menurunkan berat badan menjadi normal.
Dianjurkan untuk melakukan diet rendah garam (3-5 gr natrium perhari),
menghentikan rokok, mengurangi konsumsi alkohol dan melakukan
gerak badan secara teratur.
3. Kontrol gula darah. 
Dianjurkan melakukan kontrol gula darah ketat pada penderita DM.
Target yang harus dicapai adalah gula darah puasa < 110 mg% dan HbA1C
< 6.57%. 
4. Kontrol tekanan darah. 
Target tekanan darah pada penderita PGK adalah < 130/80 mmHg
apapun jenis obat anti-hipertensi yang diberikan, walaupun bukti-bukti
klinis menunjukkan bahwa obat yang menghambat pembentukan Ang-II
(angiotensin converting enzyme inhibitor = ACEI) dan yang menghambat
aksi kerja Ang-II (angiotensin receptor blocker = ARB) menunjukkan efek
proteksi ginjal yang lebih baik dari antihipertensi lain. Bila ada proteinuria
> 1 gram/24 jam, target tekanan darah lebih rendah lagi yaitu < 125/75
mmHg. Biasanya dibutuhkan kombinasi beberapa macam obat anti-
hipertensi untuk mencapai target tekanan darah yang diinginkan pada
penderita PGK. Pemilihan kombinasi obat sebaiknya mempertimbangkan
adanya ko-morbiditas lain seperti gagal jantung, paska infark miokard,
DM atau stroke.
5. Penurunan proteinuria.
Proteinuria disamping merupakan tanda adanya PGK, juga memegang
peranan penting pada progresi PGK. Penderita PGK dengan
mikroalbuminuria/proteinuria harus diberikan ACEI atau ARB untuk
mengontrol mikroalbuminuria/proteinuria tersebut walaupun tanpa
hipertensi.

194 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronik: Pentingnya Deteksi Dini dan Pencegahan

6. Pembatasan asupan protein.


Pembatasan asupan protein terbukti dapat memperlambat progresi
PGK. Pengaturan diit ini juga dapat mencegah komplikasi gagal ginjal
seperti asidosis metabolik, gangguan metabolisme kalsium dan fosfat,
gejala-gejala uremi dan dapat mengurangi proteinuri. Asupan protein
dianjurkan 0.8 gram/kg berat badan/hari. Bila fungsi ginjal cenderung
menurun atau proteinuri menetap walaupun telah diberikan ACEI atau
ARB, asupan protein dapat dikurangi sampai 0.6 gram/kg berat badan
sehari.
7. Kontrol dislipidemia.
Walaupun peranan dislipidemia dalam menyebabkan progresifitas PGK
pada manusia belum terbukti secara jelas, tetapi oleh karena PGK dianggap
sebagai suatu coronary risk equivalent maka kontrol dislipidemia perlu
dilakukan. paling tidak untuk mencegah risiko kardiovaskuler. Target
LDL yang diharapkan adalah <100 mg%.
8. Menghindari pemakaian obat-obat nefrotoksik
Pada penderita PGK, pemakaian obat-obat seperti antinflamasi non-
steroid, antibiotik aminoglikosid dan bahan-kontras untuk pemeriksaan
radiologi sedapat mungkin dihindari.
9. Pengobatan / tindakan lain.
Beberapa tindakan atau pengobatan lain dibuktikan juga dapat
memperlambat progresi PGK seperti perbaikan anemia dengan
pemberian eritropoetin serta mengontrol hiperfosfatemia.

Ringkasan
Tingginya angka kejadian PGK khususnya gagal ginjal menyebabkan
perlu dilakukannya pendekatan diagnostik dan deteksi dini untuk mencegah
progresifitas dan komplikasi PGK. Deteksi dini PGK sangat penting untuk
memperlambat perkembangan penyakit, mencegah morbiditas dan mortalitas
jangka panjang, dan mengurangi pengeluaran biaya kesehatan. Dignostik
dilakukan dengan pemeriksaan fungsi ginjal dilakukan dengan menghitung
LFG yang dapat diperiksa dengan pemeriksaan klirens, pemeriksaan
sedimen urin, pemeriksaan mikroabuminuria/proteinuria dan pemeriksaan
pencitraan. Usaha-usaha pencegahan yang dapat dilakukan untuk mencegah
progresifitas fungsi ginjal antara lain pengobatan penyakit dasar, perubahan
gaya hidup, kontrol gula darah, kontrol tekanan darah, penurunan proteinuria,
pembatasan asupan protein, kontrol dyslipidemia, menghindari pemakaian
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 195
Hasyim Kasim

obat-obat nefrotoksik dan pemberian pengobatan/ tindakan lain yang


dianggap dapat menurunkan progresifitas PGK.

Daftar Pustaka
1. Tomlinson LA, Wheeler DC. Clinical Evaluation and Management of Chronic Kidney
Disease in Comprehensive Clinical Nephrology 6th Ed. 2019. Elsevier.
2. United States Renal Data System. 2016 Annual data report, chapter 1: CKD in the
general population. https://www.usrds.org/2016/view/ v1_01.aspx. Accessed
January 20, 2017.
3. Honeycutt AA, Segel JE, Zhuo X, Hoerger TJ, Imai K, Williams D. Medical costs of
CKD in the Medicare population. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(9):1478-1483.
4. Murphy D, McCulloch CE, Lin F, et al.; Centers for Disease Control and Prevention
Chronic Kidney Disease Surveillance Team. Trends in prevalence of chronic kidney
disease in the United States. Ann Intern Med. 2016;165(7):473-481.
5. United States Renal Data System. 2016 Annual Data Report. Vol 1, Ch 6: Medicare
expenditures for persons with CKD. https://www.usrds. org/2016/view/v1_06.
aspx. Accessed August 2019.
6. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39:(Suppl 2):S1-S246.
7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO
2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic
kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1): 1-150.
8. Chau K, Hutton H, Levin A. Laboratory assessment of kidney disease: glomerular
filtration rate, urinalysis, and proteinuria. In: Skorecki K, et al., eds. Brenner &
Rector’s The Kidney. 10th ed. Philadelphia, Pa.: Elsevier; 2016:780-803.
9. Fan L, Inker LA, Rossert J, et al. Glomerular filtration rate estimation using cystatin C
alone or combined with creatinine as a confirmatory test. Nephrol Dial Transplant.
2014;29(6):1195-1203.
10. Tangri N, Grams ME, Levey AS, et al.; CKD Prognosis Consortium. Multinational
assessment of accuracy of equations for predicting risk of kidney failure: a meta-
analysis [published correction appears in JAMA. 2016;315(8):822].

196 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik
Zulkhair Ali
Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang

Pendahuluan
Penyakit ginjal kronik (PGK) didefinisikan sebagai terdapatnya kerusakan
ginjal atau penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) <60 ml/menit/1,73m2
untuk jangka waktu 3 bulan. Kerusakan ginjal adalah setiap kelainan patologis,
atau petanda kerusakan ginjal termasuk kelainan dalam darah, urin atau studi
pencitraan.1,2 Penyebab PGK yang paling umum dilaporkan adalah diabetes
mellitus (DM) dan hipertensi, dan penyebab yang lebih jarang adalah penyakit
glomerular primer, tubulointerstitial dan penyakit kistik. Patofisiologi PGK
terkait dengan penyakit yang mendasarinya, namun kerusakan tersebut
diakselerasi oleh hipertensi glomerular, hipertensi sistemik, inflamasi dan
fibrosis. Faktor risiko progresifitas PGK yaitu hipertensi, proteinuria dan
episode gangguan ginjal akut/acute kidney injury (AKI) berulang.3

Pasien PGK mempunyai risiko yang tinggi untuk penyakit ginjal tahap
akhir (PGTA), penyakit kardiovaskular, infeksi, keganasan dan mortalitas
secara keseluruhan apabila tidak ditatalaksana dengan baik. Manajemen
PGK secara umum meliputi penatalaksanaan penyebab gangguan ginjal yang
bersifat reversibel dan mencegah atau memperlambat progresifitas penyakit
ginjal. Perhatian juga harus diberikan terhadap komplikasi dari kehilangan
fungsi ginjal berupa gangguan cairan dan elektrolit seperti overload cairan,
hiperkalemia, asidosis metabolik, hiperfosfatemia dan abnormalitas terkait
disfungsi hormonal dan sistemik seperti anoreksia, mual, muntah, fatigue,
hipertensi, anemia, malnutrisi, hiperlipidemia, dan gangguan tulang.4,5

Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik


Penatalaksanaan PGK bersifat spesifik berdasarkan penyakit yang
mendasarinya, namun beberapa metode umum dapat diterapkan pada
hampir sebagian besar spektrum penyakit ginjal. Penatalaksanaan secara
umum pasien dengan penyakit ginjal kronik meliputi:5
 Terapi penyebab reversibel dari gagal ginjal
 Pencegahan progresifitas penyakit ginjal kronik

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 197


Zulkhair Ali

 Penatalaksanaan komplikasi dari gagal ginjal


 Identifikasi dan persiapan adekuat pada pasien yang memerlukan terapi
pengganti ginjal (TPG)

Terapi penyebab reversibel dari gagal ginjal


Selain memperburuk penyakit ginjal awalnya, pasien PGK yang
mengalami penurunan fungsi ginjal lebih lanjut yang baru terjadi mungkin
akibat dari suatu proses reversibel yang mendasarinya, yang jika diidentifikasi
dan diperbaiki, dapat mengakibatkan pemulihan fungsi ginjal ke baseline
sebelumnya.3,5

Penurunan perfusi ginjal - Hipovolemia (akibat muntah, diare,


penggunaan diuretik, perdarahan), hipotensi (akibat disfungsi miokard atau
perikard), infeksi (seperti sepsis), dan pemberian obat yang menurunkan
estimasi LFG seperti obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan angiotensin
converting enzyme inhibitor (ACE-I) adalah penyebab umum dari penurunan
fungsi ginjal yang berpotensi reversibel. Rehidrasi yang cermat diperlukan
dalam kondisi ini.

Pemberian obat-obatan nefrotoksik - Pemberian obat-obatan atau


agen diagnostik yang berdampak buruk pada fungsi ginjal seringkali menjadi
penyebab memburuknya fungsi ginjal. Di antara pasien dengan PGK, zat
nefrotoksik umum termasuk antibiotik aminoglikosida (terutama dengan
dosis yang tidak disesuaikan), NSAID, dan bahan kontras radiografi. Oleh
karena itu, pemberian obat tersebut harus dihindari atau digunakan dengan
hati-hati pada pasien dengan PGK yang mendasarinya.

Obstruksi saluran kemih - Obstruksi saluran kemih harus selalu


dipikirkan pada pasien PGK dengan perburukan cepat fungsi ginjal, meskipun
obstruksi lebih jarang terjadi dibandingkan penurunan perfusi ginjal.

Pencegahan progresifitas PGK


Penelitian pada hewan percobaan dan manusia menunjukkan bahwa
perkembangan PGK mungkin disebabkan setidaknya sebagian karena
faktor sekunder yang tidak terkait dengan aktivitas penyakit awal. Faktor
utama dianggap hipertensi intraglomerular dan hipertrofi glomerulus (yang
terutama bertanggung jawab untuk hiperfiltrasi adaptif) yang mengarah
ke fibrosis glomerulus (glomerulosklerosis). Penyebab tambahan mungkin

198 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik

termasuk hipertensi sistemik, hiperlipidemia, asidosis metabolik, dan


penyakit tubulointerstisial.3

Pencegahan progresifitas PGK menurut KDIGO 2012 terdiri dari:


pengontrolan tekanan darah dengan blokade sistem renin angiotensin
aldosteron; mengontrol risiko AKI; pembatasan asupan protein; kontrol gula
darah; pembatasan asupan garam; pengontrolan hiperurisemia; modifikasi
gaya hidup dengan aktivitas fisik dan edukasi diet.4

Pengontrolan tekanan darah dan blokade sistem renin angiotensin


aldosteron
1. Individualisasi target tekanan darah (TD) berdasarkan umur, penyakit
kardiovaskular dan komorbiditas lainya, risiko progresifitas PGK, ada
atau tidaknya retinopati (pada pasien PGK dengan DM), dan toleransi
terhadap pengobatan (not graded)
2. Identifikasi adanya hipotensi postural secara teratur pada pasien PGK
yang menggunakan obat hipertensi (not graded)
3. Penyesuaian jenis obat hipertensi pada pasien PGK usia lanjut dengan
mempertimbangkan usia, komorbiditas dan pengobatan penyakit
lain dengan ekskalasi bertahap sambil memperhatikan efek samping
pengontrolan tekanan darah termasuk gangguan elektrolit, penurunan
mendadak fungsi ginjal, hipotensi ortostatik dan efek samping obat
lainnya. (not graded)
4. Direkomendasikan pada pasien PGK dewasa dengan DM dan nonDM
dan ekskresi albumin urin <30 mg/24 jam (atau setaranya) dengan
TD sistolik >140 mmHg atau TD diastolik >90 mmHg diterapi dengan
antihipertensi untuk mempertahankan TD sistolik 140 mmHg danTD
diastolik 90 mmHg. (1B)
5. Disarankan pada pasien PGK dewasa dengan DM dan nonDM dan ekskresi
albumin urin 30 mg/24 jam (atau setaranya) dengan TD sistolik >130
mmHg atau TD diastolik >80 mmHg diterapi dengan antihipertensi untuk
mempertahankan TD sistolik ≤130 mmHg danTD diastolik ≤80 mmHg.
(2D)
6. Disarankan penggunaan angiotensin receptor blocker (ARB) atau ACE-I
pada pasien PGK dewasa dengan DM dengan ekskresi albumin 30-300
mg/24 jam (atau setaranya). (2D)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 199


Zulkhair Ali

7. Disarankan penggunaan ARB atau ACE-I pada pasien PGK dewasa dengan
DM dengan ekskresi albumin 300 mg/24 jam (atau setaranya). (1B)
8. Belum terdapat bukti yang cukup untuk merekomendasikan
penggabungan ACE-I dan ARB untuk mencegah progresifitas PGK. (not
graded)

PGK dan risiko AKI


Direkomendasikan bahwa semua penderita PGK dianggap berisiko tinggi
terhadap AKI
(1A)

Rekomendasi yang dideskripsikan secara detil dalam pedoman AKI


KDIGO harus dipatuhi untuk manajemen pasien yang berisiko AKI selama
periode penyakit atau saat menjalani prosedur diagnostik dan prosedur lain
yang diduga akan meningkatkan risiko AKI. (not graded)

Asupan Protein
1. Disarankan menurunkan asupan protein menjadi 0,8 g/Kg/hari pada
orang dewasa dengan DM (2C) atau tanpa DM (2B) dan estimasi LFG<
30ml/min/1.73m2 (kategori LFG G4-G5) dengan edukasi yang cukup.
2. Disarankan menghindari asupan tinggi protein (>1.3 g/kg/hari) pada
pasien PGK dewasa yang berisiko mengalami progresifitas. (2C)

Pengontrolan Gula darah


1. Direkomendasikan target hemoglobin A1c (HbA1C) 7.0% (53 mmol/
mol) untuk mencegah komplikasi mikrovaskular DM, termasuk penyakit
ginjal diabetes. (1A)
2. Direkomendasikan untuk tidak menargetkan HbA1C <7.0% (<53 mmol/
mol) pada pasien dengan risiko hipoglikemia. (1B)
3. Disarankan target HbA1C berada diatas 7.0% (53 mmol/mol) pada
individu dengan komorbiditas atau harapan hidup terbatas dengan
resiko hipoglikemia. (2C)
4. Pada penderita dengan PGK dan DM, kontrol gula darah harus menjadi
bagian dari strategi intervensi multifaktorial yang mengontrol TD dan
risiko kardiovaskular, dengan penggunaan ACE-I atau ARB, statin, dan
terapi antiplatelet bila terdapat indikasi klinis. (not graded)

200 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik

Asupan garam
Direkomendasikan menurunkan asupan garam <90mmol (<2 gram)
perhari natrium (setara 5 g natrium klorida) pada orang dewasa, kecuali ada
kontraindikasi. (1C)

Hiperurisemia
Belum ada bukti yang kuat untuk mendukung ataupun membantah
pengunaan obat penurun asam urat pada penderita PGK baik yang bergejala
ataupun tidak bergejala untuk memeperlambat progresifitas PGK. (not
graded)

Gaya Hidup
Direkomendasikan penderita PGK untuk melakukan aktifitas fisik yang
sesuai dengan toleransi kardiovaskular (minimal 30 menit per kali, 5 kali
perminggu) dengan pencapaian berat badan ideal (IMT 20-25, sesuai dengan
karakteristik demografi setempat) dan berhenti merokok. (1D)

Saran diet tambahan


Direkomendasikan bahwa individu penderita PGK menerima edukasi
diet dari ahlinya dengan penyesuaian tingkat keparahan PGK dan kebutuhan
untuk intervensi asupan garam, fosfat, kalium, dan protein bila terdapat
indikasi. (1B)

Penatalaksanaan komplikasi dari gagal ginjal


Berbagai gangguan dapat terjadi sebagai konsekuensi dari hilangnya
fungsi ginjal. Ini termasuk gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit,
seperti kelebihan volume, hiperkalemia, asidosis metabolik, dan
hiperfosfatemia, serta kelainan yang berhubungan dengan disfungsi hormon
atau sistemik, seperti anoreksia, mual, muntah, kelelahan, hipertensi, anemia,
malnutrisi, hiperlipidemia, dan penyakit tulang. Perhatian harus diberikan
pada semua masalah ini.5 Pedoman penanganan komplikasi akibat hilangnya
fungsi ginjal menurut KDIGO 2012 terdiri dari: evaluasi anemia; gangguan
mineral dan tulang terkait PGK; dan asidosis.4

Evaluasi anemia pada pasien PGK


Untuk mengidentifikasi anemia dengan PGK, dilakukan pemeriksaan
kadar Hb (not graded)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 201


Zulkhair Ali

1. Bila terdapat gejala klinis pada penderita dengan estimasi LFG ≥60 ml/
min/1,73 m2
2. Setidaknya satu kali per tahun pada penderita dengan LFG 30-69 ml/
min/1,73m2
3. Minimal 2 kali per tahun pada penderita dengan LFG <30 mL/min/1,73m2

Gangguan mineral dan tulang terkait PGK termasuk kelainan laboratorium


1. Direkomendasikan pengukuran kadar kalsium, fosfat, PTH dan aktivitas
alkali fosfatase serum setidaknya minimal satu kali pada pasien dengan
LFG <45 ml/min/1.73 m2. (1C)
2. Disarankan untuk tidak memeriksa kepadatan tulang secara rutin pada
penderita dengan estimasi LFG <45 ml/min/173 m2. (2B)
3. Pada penderita dengan LFG <45 ml/min/1.73 m2, disarankan untuk
mempertahankan konsentrasi serum fosfat dalam kisaran normal sesuai
dengan nilai referensi laboratorium. (2C)
4. Pada orang dengan LFG <45 ml/min/1.73 m2 kadar PTH optimal tidak
diketahui. Disarankan bahwa orang dengan kadar PTH intak lebih dari
batas atas nilai normal dilakukan evaluasi hiperfosfatemia, hipokalsemia
den defisiensi Vitamin D terlebih dahulu. (2C)

Suplemen vitamin D dan bifosfonat pada pasien PGK


1. Disarankan untuk tidak secara rutin memberikan suplemen vitamin
D atau analog vitamin D, tanpa ada kecurigaan atau bukti defisiensi,
untuk menekan peningkatan kadar PTH pada penderita PGK yang tidak
menjalani hemodialisis. (2B)
2. Disarankan untuk tidak memberikan bifosfonat pada pasien dengan LFG
<30 ml/min/1,73m 2 tanpa alasan klinis yang kuat. (2B)

Asidosis
Disarankan penderita dengan PGK dengan konsentrasi serum bikarbonat
<22 mmol/l diberikan suplementasi bikarbonat oral untuk mempertahankan
serum bikarbonat dalam kisaran normal, kecuali dikontraindikasikan. (2B)

Identifikasi dan persiapan adekuat pada pasien yang memerlukan TPG


Pasien dengan PGK harus di rujuk ke konsultan ginjal hipertensi ketika
LFG < 30mL/mnt/1,73m2 untuk merencanakan dan mempersiapkan TPG.
Penting untuk mengidentifikasi pasien yang memerlukan TPG karena

202 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik

persiapan yang memadai dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas. Pasien


harus dikonseling untuk mempertimbangkan keuntungan dan kerugian dari
hemodialisis, dialisis peritoneal dan transplantasi ginjal. Pilihan manajemen
konservatif juga harus dibicarakan di antara pasien yang tidak mau atau
tidak mampu menjalani TPG. Persiapan akses arteriovenous (AV) diperlukan
untuk pasien yang memilih hemodialisis. Manajemen konservatif harus tetap
menjadi pilihan bagi pasien PGTA yang menolak TPG. Manajemen konservatif
berupa mengatasi gejala dan perawatan paliatif yang tepat. 5

Pedoman KDIGO 2012 untuk referal pasien PGK ke nefrolog dan pemilihan
model perawatan terdiri dari: referal ke layanan konsultan ginjal; perawatan
pasien PGK progresif; waktu inisiasi TPG; struktur dan proses manajemen
konservatif komprehensif.4

Referal ke layanan konsultan ginjal


1. Direkomendasikan untuk merujuk ke konsultan ginjal pada pasien PGK
dengan keadaan dibawah ini (1B):
• AKI atau penurunan LFG mendadak yang berkelanjutan;
• LFG <30 ml/mnt/1,73 m2 (kategori LFG G4-G5);
• albuminuria signifikan yang konsisten (ACR 300 mg / g [30 mg /
mmol] atau AER 300 mg/24 jam, setara dengan PCR 500 mg/g [50
mg /mmol] atau PER 500 mg/24 jam);
• progresifitas PGK;
• Cast RBC urin, RBC >20 per lapangan pandang besar yang
berkelanjutan tanpa dapat dijelaskan penyebabnya;
• PGK dengan hipertensi refrakter tehadap pengobatan dengan 4 atau
lebih antihipertensi;
• kelainan kalium serum yang persisten;
• nefrolitiasis berat atau berulang;
• penyakit ginjal herediter.
2. Direkomendasikan rujukan tepat waktu untuk perencanaan TPG pada
pasien PGK progresif di mana risiko gagal ginjal dalam 1 tahun adalah 10-
20% atau lebih tinggi, sebagaimana ditentukan oleh alat prediksi risiko
yang tervalidasi. (1B)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 203


Zulkhair Ali

Perawatan pasien PGK progresif


1. Disarankan pasien PGK progresif harus dikelola secara multidisiplin.
(2B)
2. Tim multidisiplin harus mencakup atau memiliki akses ke konsultan gizi,
edukasi dan konseling tentang berbagai modalitas TPG, opsi transplantasi,
operasi akses vaskular, dan dewan etik, psikolog, dan pekerja sosial. (Not
Graded)

Waktu inisiasi TPG


1. Disarankan untuk inisiasi dialisis bila ditemukan keadaan berikut: gejala
atau tanda yang disebabkan oleh gagal ginjal (serositis, kelainan asam-
basa atau elektrolit, pruritus); ketidakmampuan untuk mengontrol status
volume atau TD; penurunan status gizi yang progresif dan refrakter
terhadap intervensi diet; atau gangguan kognitif. Kondisi ini sering tetapi
tidak selalu terjadi dalam kisaran LFG 5-10 ml/menit/1,73 m2. (2B)
2. Persiapan transplantasi ginjal donor hidup pada orang dewasa harus
dipertimbangkan ketika LFG <20 ml/menit/1,73 m2, dan terdapat bukti
PGK progresif dan ireversibel selama 6-12 bulan sebelumnya. (Not
Graded)

Struktur dan proses manajemen konservatif komprehensif


1. Manajemen konservatif harus menjadi pilihan pada pasien yang memilih
untuk tidak menjalani TPG dan ini harus didukung oleh program
manajemen yang komprehensif. (Not Graded)
2. Semua program dan penyedia perawatan PGK harus dapat memberikan
perencanaan perawatan lanjutan untuk pasien yang memerlukan
perawatan akhir kehidupan, termasuk mereka yang menjalani perawatan
ginjal konservatif. (Not Graded)
3. Perawatan akhir kehidupan yang terkoordinasi harus tersedia bagi
pasien dan keluarga melalui perawatan primer atau perawatan spesialis
sesuai dengan keadaan setempat. (Not Graded)
4. Program manajemen konservatif yang komprehensif harus mencakup
protokol untuk manajemen gejala dan nyeri, perawatan psikologis,
perawatan spiritual, dan perawatan yang sensitif secara budaya untuk
pasien yang sekarat dan keluarga mereka (apakah di rumah, atau rumah
sakit), diikuti oleh penyediaan dukungan duka yang sesuai secara budaya.
(Not Graded)

204 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Penatalaksanaan Penyakit Ginjal Kronik

Daftar Pustaka
1. Obrador GT. Epidemiology of chronic kidney disease. Post TW, ed. UpToDate.
Waltham, MA: UpToDate inc. http://www.uptodate.com (Accessed on Aug 28,
2019)
2. Traynor C, Kovalik EC. Clinical management of chronic kidney disease. In: Lerma
EV, Sparks MA, Topf JM (editors). Nephrology secrets. 4th ed. Philadephia: Elsevier;
2019. p.162-8
3. Whittier WL, Lewis E. Development and progression of chronic kidney disease. In:
Gilbert SJ, Weiner DE (editors). Primer on kidney diseases. 7th ed. Philadephia:
Elsevier; 2018. p.466-75
4. Eknoyan G, Lameire N. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation
and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3(1):8
5. Rosenberg M. Overview of the management of chronic kidney disease in adults.
Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate inc. http://www.uptodate.com
(Accessed on Aug 28, 2019)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 205


Tatalaksana Hepatitis C Terbaru
dengan DAA (Direct Acting Antivirus)
Juferdy Kurniawan
Divisi Hepatobilier, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Virus Hepatitis C
Virus hepatitis C merupakan virus RNA dari keluarga Flaviviridae. Virus
ini memiliki partikel yang menyelimuti untaian RNA yang panjangnya 9.600
basa nukleotida. Genom HCV terdiri dari protein struktural (C, E1 dan E2) dan
protein non-struktural (NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A dan NS5B) yang
terletak di dalam poliprotein 5’NTR dan 3’NTR. Protein non-struktural dan
RNA virus hepatitis C telah terbukti ditemukan pada hati pasien yang terinfeksi
hepatitis C sehingga membuktikan bahwa hati adalah tempat replikasi virus
hepatitis C.1

Besar Masalah Hepatitis C


Infeksi kronis dengan virus hepatitis C (HCV) adalah penyebab utama
sirosis dan karsinoma hepatoseluler (HCC) di Amerika Serikat dan secara
global.2 World Health Organization (WHO) memperkirakan bahwa pada tahun
2015, 71 juta orang hidup dengan infeksi hepatitis C virus (HCV) kronis di
seluruh dunia (prevalensi global: 1%) dan sejumlah 399.000 telah meninggal
karena sirosis atau karsinoma hepatoseluler (HCC).3 Kasus baru infeksi
hepatitis C meningkat dari hampir 10.000 per tahun pada 2005 menjadi
lebih dari 40.000 per tahun 2016.2 Secara global, Mesir memiliki prevalensi
tertinggi yaitu 30.000 per 100.000 orang (30%). Prevalensi juga tinggi di
India, Pakistan, Cina, dan Indonesia tetapi lebih rendah di Jepang, Eropa Utara
dan Barat, Amerika Utara, dan Australia.2 Di Indonesia, berdasarkan data
dari Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2013, didapatkan bahwa terdapat
peningkatan prevalensi penderita hepatitis C dibandingkan data sebelumnya
pada tahun 2007, yaitu 2,1% menjadi 2,5%.4 Data terbaru di Indonesia pada
tahun 2014 menunjukkan prevalensi anti-HCV positif sebesar 0,8-1%.1

Perlu diketahui, bahwa HCV memiliki 7 genotipe dan 67 subtipe.


Distribusi genotipe dan subtipe ini bervariasi berdasarkan wilayah. Secara
keseluruhan, genotipe 1 mendominasi sebanyak 44%, diikuti oleh genotipe 3
sebanyak 25%, dan genotipe 4 sebanyak 15%. Sebanyak 60% kasus di negara

206 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)

berpenghasilan tinggi dan menengah ke atas didominasi oleh genotipe 1.


Dan genotipe 3 (36%) terlihat lebih banyak di negara-negara menengah ke
bawah. Sedangkan genotipe 4 terlihat lebih banyak ditemukan pada negara
berpenghasilan rendah yaitu sebanyak 45%. Genotipe 1-3 tersebar luas
secara global, sedanglan genotipe 4 secara endemik berada di Timur tengah
dan Afrika.2

Pentingnya Mengobati Hepatitis C


Pada Mei 2016, World Health Assembly mendukung Global Health Sector
Strategy (GHSS) tahun 2016-2021 untuk hepatitis virus (HBV, HCV) yang
mengusulkan untuk mengeliminasi virus hepatitis pada tahun 2030. Eliminasi
di sini didefinisikan sebagai pengurangan sebanyak 90% pada kasus infeksi
kronis baru dan sebanyak 65% pengurangan mortalitas dibandingkan tahun
2015. Untuk mencapai target ini, GHSS merekomendasikan peningkatan
intervensi pencegahan yang tersedia saat ini dan memperkenalkan program
yang lebih baru.3

Timeline Pengobatan Hepatitis C


Selama 10 tahun terahir, standar perawatan untuk infeksi hepatitis adalah
berbasis interferon (IFN). Interferon merupakan protein yang dihasilkan oleh
tubuh dan bersifat sebagai imunomodulator. Mekanisme kerja interferon
adalah menghambat berbagai tahap replikasi virus meliputi saat virus masuk
dalam sel tubuh, uncoating, sintesis mRNA, dan sintesis protein.1 Tetapi,
penggunaan interferon konvensional menunjukkan respon pengobatan yang
sangat buruk. Kemudian, ditambahkanlah analog guanosine yaitu ribavirin
pada IFN konvensional, namun hanya terjadi sedikit perbaikan dalam SVR.5

Lalu pegylated ditambahkan dalam formula obat untuk membuat


interferon bertahan lebih lama di dalam tubuh. Terdapat beberapa tipe Peg-
IFN, namun yang sering digunakan dalam pengobatan hepatitis C adalah Peg-
IFNα2a dan Peg-IFNα2b.

Beberapa studi menunjukkan keunggulan Peg-IFNα2a dibandingkan


Peg-IFNα2b meskipun ada juga studi yang menunjukkan tidak adanya
perbedaan efektifitas keduanya dalam terapi hepatitis C kronik.1 Setelah itu
terdapat kombinasi antara Peg-IFN dan ribavirin. Terapi Peg-IFN dan RBV
menghasilkan peningkatan SVR, yang didefinisikan sebagai viral load HCV
yang tidak terdeteksi 24 minggu setelah selesainya pengobatan. Dengan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 207


Juferdy Kurniawan

kombinasi Peg-IFN dan RBV, SVR dalam genotipe 2 dan 3 berkisar antara 70
dan 80%. Namun, tingkat SVR pada genotipe 1 dan 4 kronis masih suboptimal.5

Dalam perjalanannya, ternyata, banyak terdapat efek samping pada
rejimen berbasis interferon, seperti kelelahan, flu-like symptoms, kecemasan,
ruam kulit, dan gejala gastrointestinal seperti mual dan diare. Pada penggunaan
ribavirin pun sering terjadi anemia hemolitik. Beberapa pasien yang diobati
dengan PEG-IFN dan RBV dapat mengalami aritmia jantung atau efek samping
neuropsikiatrik yang berat, depresi dan kecenderungan bunuh diri. Berbagai
efek samping, lama terapi dan kebutuhan untuk menyuntikkan interferon
mengurangi kepatuhan pengobatan. Sehingga dibutuhkan pengembangan
pengobatan baru yang lebih aman dan lebih efektif.5

Kemudian ditemukanlah DAA yang merupakan sebuah revolusi dalam


pengobatan HCV. DAA dikembangkan untuk meningkatkan SVR, mengurangi
efek samping, dan meningkatkan kepatuhan terapi pasien HCV. Interferon-
free (DAA) dapat mencapai SVR 90% setelah terapi selama 12 minggu.
Telaprevir dan boceprevir merupakan DAA generasi pertama yang pertama
kali digunakan untuk pengobatan HCV. Telaprevir atau boceprevir dulu
dikombinasi dengan PegIFN dan ribavirin untuk terapi genotipe 1. Walaupun
telaprevir dan boceprevir rejimen dapat meningkatkan SVR, tetapi efikasi
secara klinis pada terapi 3 obat kombinasi ini hanya terbatas pada sedikit
genotipe, resistensi yang rendah, dan juga terdapat interaksi terhadap
beberapa obat.5

Pada Mei 2018, Food and Drug Administration (FDA) atau European
Medicines Agency (EMA) telah menyetujui 13 DAA dan beberapa DAA
kombinasi dosis tetap/Fixed Dose Combination (FDC) untuk pengobatan orang
dengan infeksi HCV (Tabel 1).3 Beberapa obat yang sudah disetujui beredar di
Eropa dapat dilihat pada Tabel 2.6

Tabel 1. Pembagian DAA berdasarkan kelas3


Penghambat NS3/4A Penghambat NS5A Penghambat Polimerase Penghambat Polimerase NS5B
NS5B (analog nukleotida) (analog non- nukleotida)
Glecaprevir Daclatasvir Sofosbuvir Dasabuvir
Vocilaprevir Velpatasvir    
Grazoprevir Ledipasvir    
Paritaprevir Ombitasvir    
Simeprevir Pibrentasvir    
  Elbasvir    

208 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)

Tabel 2. Daftar obat yang disetujui beredar di Eropa6


Produk Kandungan Per Tablet Dosis
Obat pangenotipe atau obat kombinasi
Sofosbuvir 400 mg Sofosbuvir 1 tablet/hari
Sofosbuvir/Velpatasvir 400mg Sofosbuvir, 100mg Velpatasvir 1 tablet/hari
Sofosbuvir/Velpatasvir/ 400mg Sofosbuvir, 100mg Velpatasvir, 1 tablet/hari
Voxilaprevir 100mg Voxilaprevir
Glecaprevir/Pibrentasvir 100mg Glecaprevir, 40mg Pibrentasvir 3 tablet/hari
Obat genotipe spesifik atau obat kombinasi
Sofosbuvir/ Ledipasvir 400mg Sofosbuvir, 90mg Ledipasvir 1 tablet/hari
Paritaprevir/Ombitasvir/ 75mg Paritaprevir, 12.5mg Ombitasvir, 2 tablet/hari
Ritonavir 50mg Ritonavir
Dasabuvir 250mg Dasabuvir 1 tablet 2 kali sehari
(pagi dan malam)
Grazoprevir/Elbasvir 100mg Grazoprevir, 50mg Elbasvir 1 tablet/hari

Obat yang Tersedia di Indonesia


DAA yang pertama kali dipakai di Indonesia adalah boceprevir, yang
merupakan kelompok obat generasi pertama. Pada awalnya, boceprevir
diberikan sebagai tambahan bagi kelompok pasien yang tidak merespons
terapi peg-IFN dan ribavirin. Seiring dengan perkembangan DAA, muncul
kelompok DAA generasi baru, yaitu simeprevir, sofosbuvir, ledipasvir,
daclatasvir, elbasvir, dan grazoprevir. Obat-obat ini memiliki angka SVR12
yang lebih tinggi dibandingkan dengan terapi berbasis interferon, waktu
pengobatan yang lebih singkat, tersedia dalam sediaan oral dan memiliki efek
samping yang lebih sedikit.1

DAA yang tersedia di Indonesia saat ini adalah sofosbuvir, ledipasvir/


sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir.1 Elbasvir/grazoprevir, dan velpatasvir/
sofosbuvir yang sebelumnya direncanakan akan masuk ke Indonesia, sekarang
sudah masuk di Indonesia.7 Timeline perjalanan ditemukannya obat hepatitis
C dapat dilihat pada gambar 1.8 Daftar obat yang sekarang tersedia dan yang
masih menjalani evaluasi untuk pengobatan HCV dapat dilihat pada tabel 3.9

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 209


simeprevir, daclatasvir.1 Elbasvir/grazoprevir,
simeprevir, daclatasvir. Elbasvir/grazoprevir,dandanvelpatasvir/sofosbuvir
velpatasvir/sofosbuviryang
yang sebelumnya
sebelumnya
direncanakan akan masuk ke Indonesia, sekarang sudah masuk di 7 7 Timeline
Indonesia.
direncanakan akan masuk ke Indonesia, sekarang sudah masuk di Indonesia. Timeline
perjalanan ditemukannya obat
perjalanan ditemukannya obat hepatitis
hepatitisCCdapat
dapatdilihat
dilihatpada gambar1.81.8Daftar
padagambar Daftar obat
obat yangyang
sekarang
sekarang tersedia
tersedia
Juferdy Kurniawan dan
dan yang
yang masih
masih menjalani
menjalani evaluasi
evaluasi untuk
untuk pengobatan
pengobatan HCV
HCV dapat
dapat dilihat
dilihat
pada tabel 3.3.99

Gambar 1. Timeline perjalanan ditemukannya obat Hepatitis C8 8


GambarGambar 1. Timeline
1. Timeline perjalanan
perjalanan ditemukannya
ditemukannya obatobat Hepatitis
Hepatitis C8 C
Tabel 3. Daftar obat yang sudah disetujui dan yang masih menjalani evaluasi9 9
Tabel 3. Daftar obat yang sudah disetujui dan yang masih menjalani evaluasi

Tabel 3. Daftar obat yang sudah disetujui dan yang masih menjalani evaluasi9

210 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)

Kelebihan Obat yang Tidak Ada di Indonesia


Rejimen obat terakhir yang sudah disetujui oleh FDA dan EMA pada
tahun 2017 adalah glecaprevir (GLE) dan pibrentasvir (PIB). Kedua obat
tersebut merupakan protease NS3/4A pangenotypic dan NS5A inhibitor
pangenotypic. Rejimen ini memiliki waktu terapi yang singkat yaitu 8
minggu tanpa memperhitungkan jenis genotipenya. Durasi terapi yang
lebih singkat dapat meningkatkan kepatuhan dan juga mengurangi biaya
pengobatan.10 Dalam uji klinisnya, glecaprevir/ pibrentasvir memiliki efikasi
yang bagus untuk genotipe 1-6 dan juga sirosis kompensata.3 Glecaprevir dan
pibrentasvir diekskresikan secara minimal oleh ginjal, sehingga rejimen ini
dapat digunakan dengan aman pada individu dengan penyakit ginjal kronis
yang parah, termasuk yang menjalani hemodialisa.10

Tetapi kombinasi kedua obat ini dikontraindikasikan kepada orang


dengan sirosis dekompensata. (Child Pugh Class C).3 Penelitian yang dilakukan
oleh Hsu et al pada pasien Asia, didapatkan bahwa didapatkan SVR 100%
pada pasien HCV yang diterapi selama 8 minggu dengan rejimen Glecaprevir
dan Pibrentasvir. Efek samping yang didapatkan berupa pruritus (12%),
anoreksia (6%), and fatigue (5%). Tiga (2%) pasien memiliki peningkatan
level bilirubin total. Kesimpulan penelitian ini yaitu rejimen GLE / PIB bebas
interferon sangat efektif dan aman untuk pasien hepatitis kronis di Asia
dengan fibrosis hati lanjut atau sirosis kompensasi.11

Rejimen Glecaprevir dan Pibrentasvir merupakan satu-satunya terapi


dengan durasi waktu 8 minggu, pangenotipic yang direkomendasikan sebagai
terapi lini pertama pada pasien HCV genotipe 1-6 naif yang belum pernah
menjalani terapi sebelumnya ataupun pada pasien HCV kronik yang pernah
diterapi sebelumnya, dengan atau tanpa sirosis, termasuk pasien dengan ko-
infeksi HCV-HIV atau yang memiliki kerusakan ginjal. Sayangnya, rejimen
obat ini belum masuk di Indonesia.12

Sementara itu, walaupun sudah ditemukan obat DAA yang aman dan
memiliki efikasi yang tinggi, tetapi pengobatan yang terjangkau masih
terbatas di banyak negara berkembang. Sehingga dikembangkanlah obat baru
yaitu kombinasi Sofosbuvir/Ravidasvir pada tahun 2016. Pada tahun 2016,
DNDi (Drugs for Neglected Disease initiative) meluncurkan penelitian Fase
II/III di Malaysia dan Thailand untuk menilai efikasi, keamanan, tolerabilitas,
farmakokinetik, dan akseptibilitas rejimen selama 12 minggu pada pasien
tanpa sirosis dan 24 minggu pada pasien dengan sirosis.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 211


Juferdy Kurniawan

Hasil sementara yang diterbitkan pada April 2018 menunjukkan bahwa


setelah 12 minggu terapi yang dilakukan pada pasien dengan sirosis dan tanpa
sirosis CTP A, didapatkan SVR 97% dari 301 pasien. Tingkat kesembuhan
dengan Sofosbuvir/Ravidasvir sangat tinggi, bahkan pada pasien yang sulit
diobati dan yang memiliki beberapa faktor resiko. Selain itu tidak didapatkan
adanya kejadian tak terduga yang terjadi. Tahap lanjut untuk uji coba tahap
kedua diluncurkan pada Desember 2018 di Malaysia dan Mei 2019 di Thailand.
Diperkirakan, penelitian ini akan selesai pada Desember 2020.13,14

Tatalaksana HCV-HIV
Pasien dengan ko-infeksi HCV-HIV memiliki resiko yang lebih tinggi
berkembang menjadi fibrosis sehingga termasuk dalam daftar pasien yang
diprioritaskan untuk diterapi sejak tahun 2014.3,6 Pilihan terapi pada pasien
ko-infeksi HCV-HIV dapat berupa kombinasi Peg-IFN/Ribavirin, Peg-IFN/
Ribavirin/DAA, dan free IFN regimen. Pada terapi Peg-IFN/RBV, parameter
yang perlu diperhatikan yaitu jumlah CD4 >350 sel/mm3, ada tidaknya infeksi
oportunistik, dan riwayat penggunaan obat antiretroviral untuk HIV. Rejimen
PEG-IFN/RBV dapat digunakan pada pasien ko-infeksi HCV-HIV seperti pada
pasien tanpa infeksi HIV dengan lama pengobatan selama 1 tahun untuk
semua genotipe.1

Pada pasien dengan infeksi virus genotipe 1, dosis ribavirin pada


strategi dual therapy Peg-IFN diberikan berbasis muatan virus, sedangkan
pada genotipe 2 dan 3 ribavirin diberikan dengan dosis tetap 800 mg/hari.1
Sedangkan pada terapi IFN-free, ribavirin-free baik pada pasien ko-infeksi
dengan HIV atau tanpa HIV, sebaiknya dilakukan penyesuaian dosis mengingat
adanya interaksi obat HCV dengan antiretroviral (ARV).6 Berdasarkan
tatalaksana PPHI, apabila jumlah CD4 ≤350 sel/mm3, dilakukan pengobatan
HIV terlebih dahulu. Bila kondisi sudah stabil, CD4> 350 sel/mm3, anti HCV
positif, dan HCV RNA positif, terapi hepatitis C dapat dilakukan bila derajat
fibrosis hati ≥F2. Tetapi bila anti HCV positif dan HCV RNA negatif, dapat
dilakukan monitoring klinis dan fungsi hati setiap 6 bulan, serta dilakukan
pemeriksaan histologi hati setiap 3 tahun.1

Berbeda dengan cut off dari PPHI, The Asia Pasific Association for the Study
of the Liver (APASL) merekomendasikan pasien dengan ko-infeksi HCV-HIV
dengan CD4 <100/µL sebaiknya menerima terapi Highly Active Anti-Retroviral
Therapy (HAART) terlebih dahulu. Terapi HCV sebaiknya ditunda hingga CD4
> 200/µL tercapai.15 Berdasarkan tatalaksana PPHI, terapi berbasis DAA pada

212 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)

pasien ko-infeksi HCV-HIV sama dengan terapi pasien monoinfeksi HCV, yakni
diberikan terapi tanpa memandang jumlah CD4.1

Tingkat SVR pada pasien HCV-HIV yang diterapi dengan DAA dapat
mencapai lebih dari 95%, bahkan pada pasien yang sebelumnya pernah gagal
terapi atau pada fibrosis tingkat lanjut.3 Selain itu,efek samping serius hanya
ditemukan sebanyak 2%.16 Penelitian lain juga mengungkapkan hal serupa
yaitu SVR12 tercapai pada pasien yang menerima regimen PI (Protease
Inhibitor), NNRTI (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Regimen),
dan INSTI (Integrase Strand Transfer Inhibitor) (berturut-turut 97,1%, 100%,
dan 94,9%). Selain itu, SVR12 tercapai 100% pada pasien dengan HCV genotipe
1b dan non GT-1.17 Untuk durasi pemberian terapi pada pasien dengan ko-
infeksi HCV-HIV, WHO, EASL, dan AASLD, merekomendasikan penggunaan
sofosbuvir dan daclatasvir selama 12 minggu.3,6,18

Beberapa hal yang perlu diperhatikan saat memberikan ARV dan


DAA yaitu regimen pangenotypic dan efavirenz dapat dikontraindikasikan
pada kasus sofosbuvir / velpatasvir dan glecaprevir / pibrentasvir) atau
memerlukan penyesuaian dosis (dalam kasus sofosbuvir / daclatasvir).3 Hal
lain yang perlu diperhatikan yaitu apabila daclatasvir digunakan bersama
efavirenz, dosis daclatasvir perlu dinaikkan menjadi 90 mg.19

Tatalaksana HCV-HBV
Terapi pada kasus koinfeksi HCV-HBV disesuaikan dengan virus yang
lebih dominan. Umumnya, infeksi HCV lebih dominan ditemukan sebagai
penyebab utama hepatitis kronik. Pada kondisi tersebut, kriteria serta pilihan
terapi pada koinfeksi HCV-HBV sama seperti terapi untuk pasien monoinfeksi
HCV. Tingkat SVR12 pada pasien koinfeksi HCV-HBV pun umumnya sebanding
dengan pasien monoinfeksi HCV. Terdapat risiko kemungkinan terjadinya
reaktivasi HBV selama atau setelah SVR12 tercapai pasca terapi HCV.1 Pada
penelitian yang dilakukan oleh Jiang dkk tahun 2018, didapatkan bahwa
terdapat kejadian reaktivasi HBV sebesar 15,7% pada pasien HbsAg positif
yang mendapatkan terapi anti HCV. Kejadian reaktivasi HBV lebih banyak
terjadi pada kelompok yang diterapi dengan DAA dibanding IFN (21,1% vs
11,9%).20 Pada kasus tersebut, analog nukleosida/nukleotida sebaiknya
langsung diberikan sambil menunggu pemeriksaan level HBV DNA. Antivirus
yang poten seperti tenofovir, entecavir atau telbuvidine dapat digunakan.1,21

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 213


Juferdy Kurniawan

Tenofovir atau entecavir dapat dipilih dan terapi dilanjutkan hingga


pasien mencapai therapeutic endpoints untuk hepatitis B kronik, terkait
potensi kedua obat tersebut yang tinggi dan angka resistensi yang rendah.
Transplantasi hati dapat dipertimbangkan bila terjadi gagal hati (MELD >
30).21 Entecavir secara signifikan dapat mereduksi HBV DNA, menurunkan
skor CTP dan MELD, serta memperbaiki survival jangka panjang pada pasien
dengan reaktivasi spontan tanpa adanya efek samping signifikan.22,23 Tetapi
terdapat peningkatan risiko neuropati pada pemakaian regimen interferon
bila dikonsumsi bersama dengan telbivudin. Apabila pasien mengonsumsi
tenofovir bersamaan dengan terapi HCV termasuk di dalamnya DAA,
diperlukan evaluasi dan monitoring fungsi ginjal berkala.1

Tatalaksana HCV-CKD
Skrining HCV dilakukan secara berkala pada pasien HD (Hemodialisa),
pada saat pertama kali HD atau berpindah ke unit HD yang baru, pada saat
evaluasi transplantasi ginjal, dan setiap 6 bulan sekali. Apabila anti-HCV
positif, maka dilanjutkan dengan pemeriksaan Nucleic Acid Testing (NAT)
untuk mendeteksi HCV RNA.24 Peg IFN & RBV masih dapat digunakan pada
eGFR 15-59ml/min/1.73m2 dengan penyesuaian dosis Peg-IFNα2a (135 μg/
minggu) atau Peg-IFNα2b (1 μg/kg/minggu) dan ribavirin (200-800 mg/hari).
Ribavirin dapat digunakan tetapi dengan penyesuaian dosis dan dilakukan
pemantau secara hati-hati apakah timbul anemia dan efek samping lainnya.1

Regimen bebas interferon direkomendasikan pada semua penderita


CKD. Pilihan regimen antiviral disesuaikan dengan jumlah muatan virus,
genotipe HCV, interaksi antar obat, kategori eGFR, tingkat fibrosis, kandidat
transplantasi ginjal dan hati, serta komorbiditas. Regimen Grazoprevir/
Elbasvir 12 minggu direkomendasikan untuk genotipe 1 dan 4. Genotipe
2 menggunakan Sofosbuvir/Velpatasvir atau Sofosbuvir/Daclatasvir.
Sedangkan pada genotipe 3 menggunakan Sofosbuvir/Velpatasvir atau
Sofosbuvir/Daclatasvir selama 12 minggu dengan Ribavirin jika Hb > 10g/
dl atau 24 minggu tanpa Ribavirin. Penggunaan Ribavirin harus diperhatikan
efek samping anemia hemolitik terutama CKD G3b-G5.24 Berikut rekomendasi
DAA yang digunakan pada pasien HCV-CKD oleh KDIGO (Kidney Disease
Improving Global Outcome).25

214 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


hemolitik terutama CKD G3b-G5.24 Berikut rekomendasi DAA yang digunakan pada pasie
HCV-CKD oleh KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome).25
Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)

Gambar 2. Rekomendasi DAA pada pasien HCV-CKD

Gambar 2. Rekomendasi DAA pada pasien HCV-CKD

Daftar Pustaka
1. Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Hepatitis C di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. 2017.
2. American Association for the Study of Liver Diseases. Epidemiology of Hepatitis C.
America: Clinical Liver Disease. 2018
3. World Health Organization. Guideline for the Care and Treatment of Persons
Diagnosed with Chronic Hepatitis C Virus Infection. Geneva. 2018.
4. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. Riset
Kesehatan Dasar 2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI. 2013.
5. Kamal Sanaa M. Advances in Treatment of Hepatitis C. Intech.2017. doi: http://
dx.doi.org/10.5772/66719
6. European Association fot the study of the liver. EASL Reccomendations on
Treatment of Hepatitis C. 2018. J of Hepatology. Doi: https://doi.org/10.1016/j.
jhep.2018.03.026
7. Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. Cek Produk BPOM. [Internet]. BPOM. 2019
[cited 31 August 2019]. Available from: https://cekbpom.pom.go.id
8. Tamori Akihiro, Enomoto Masaru, Kawada Norifumi. Recent Advances in Antiviral
Therapy for Chronic Hepatitis C. Hindawi Publishing Corporation. 2016. Doi:
http://dx.doi.org/10.1155/2016/6841628

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 215


Juferdy Kurniawan

9. Li Darrick K, Chung Raymond T. Overview of Direct Acting Antiviral Drugs and


Drug Resistance of Hepatitis C Virus. Springer Science and Business Media. 2019.
Doi: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8976-8_1.
10. Carrion Andres F, Martin Paul. Glecaprevir +Pibrentasvir for Treatment of Hepatitis C.
Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2018. Doi: 10.1080/14656566.2018.1444030
11. Shu Shih Jer, Chiu M C, Fang Y J, Yang T H, et al. Real World Effectiveness and Safety
of Glecaprevir/Pibrentasvir in Asian Patients with Chronic Hepatitis C. J of the
Formosan Medical Association. 2019; 118,1187-1192.
12. Mensa Federico J, Lovell Sandra, Matias Tami Pilot, Liu Wei. Glecaprevir/
Pibrentasvir for the Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection. Future
Microbiol.2018. doi:10.2217/fmb-2018-0233 .
13. Drugs for Neglected Diseases initiative. Ravidasvir + Sofosbuvir. 2019. [Internet].
DNDi. 2019. [cited 1 September 2019]. Available from: https://www.dndi.org/
diseases-projects/portfolio/ravidasvir-sofosbuvir/
14. Clinical Trials Government. Sofosbuvir Plus Ravidasvir for the Treatment of
HCV Chronic Infection. 2019. [Internet]. US National Library of Medicine. 2019.
[cited 1 September 2019]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02961426
15. Omata M, et al. APASL consensus statements and recommendation on treatment of
hepatitis C. 2016. Hepatol Int;10(5):702-26
16. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, Dieterich D, Leutkemeyer A, Morgan TR, et al.
Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med.
2015;373:714-25.
17. Luetkemeyer AF, McDonald C, et al. 12 weeks of Daclatasvir in Combination
With Sofosbuvir for HIV-HCV Coinfection (ALLY-2Study): Efficacy and Safety
by HIV combination Antiretroviral Regimens. Clinical Infectious Diseases.
2016;62(12):1489–96
18. AASLD/IDSA. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing,
Managing, and Treating Adults Infected With Hepatitis C Virus. Hepatology. 2015;
62(3):932-54.
19. Bifano M, et al. Assessment of Pharmacokinetic interactions of the HCV NS5A
replication Complex Inhibitor Daclatasvir with Antiretroviral Agents: ritonavir-
boosted atazanavir, efavirenz, and tenofovir. Antiviral Therapy 2013; 18: 931-40.
20. Jiang X W, Ye Jian Z, Li Ya T, Li Lan J. Hepatitis B Reactivation in Patients Receiving
Direct Acting Antiviral Therapy or Interferon-Based Therapy for Hepatitis C. 2019.
Worl J Gastroenterol; 24(28): 3181-3191.
21. Sarin SK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of
hepatitis B: a 2015 update. 2016. Hepatol Int. 10(1):1-98
22. Zhang Y, et al. Entecavir vs Lamivudine Therapy for Naïve Patients with Spontaneous
Reactivation of Hepatitis B presenting as Acute-on-Chronic Liver Failure. 2014.
World J Hepatol; 20(16): 4745-4752

216 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tatalaksana Hepatitis C Terbaru dengan DAA (Direct Acting Antivirus)

23. Brost S, Schnitzler P, Stremmel W, Eisenbach C. Entecavir as Treatment for


Reactivation of Hepatitis B in Immunosuppressed Patients. 2010. World J
Gastroenterol; 16(43):5447-51
24. Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. Konsensus Nasional Hepatitis C-Penyakit
Ginjal Kronik di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. 2018.
25. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Hepatitis C Work Group.
KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation,
and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl.
2018;8:91Ð165

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 217


Ansietas (Gangguan Cemas)
E. Mudjaddid
Divisi Psikosomatik dan Paliatif, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo - Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Perasaan cemas yang normal sebenarnya merupakan respon pertahanan


tubuh untuk beradaptasi terhadap gangguan homeostasis, tetapi bila perasaan
cemas menjadi berlebihan akan menimbulkan gangguan cemas.

Gangguan cemas menggambarkan suatu keadaan atau suasana cemas


yang abnormal dan patologis. Dalam praktek klinis perasaan cemas yang
patologis dibedakan menjadi beberapa istilah dengan pengertian yang berbeda
yaitu perasaan takut ( fear), ansietas (anxiety) dan fobia (phobia). Ketiga
istilah diatas memiliki makna yang berbeda secara klinis. Istilah Fobia dalam
DSM IV TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition)
menunjukan perasaan takut yang irrasional dan persisten; sementara yang
dimaksud rasa takut (fear) secara klinis ialah respons fisiologi dan emosional
dalam menghadapi ancaman dari luar yang dianggap membahayakan
seseorang (pasien). Sedangkan ansietas (anxiety) didefinisikan sebagai
perasaan cemas yang tidak menyenagkan, berlebihan, tak terkontrol atau
mengambang dan sering tidak jelas penyebabnya.

Membedakan beberapa gangguan cemas dalam praktek klinis sehari-


hari sangatlah penting karena memiliki implikasi terhadap diagnosis;
penatalaksanaan dan juga dampak terhadap prognosisnya.

Gangguan cemas sering disertai keluhan dan gejala-gejala fisik yang


bermacam-macam sehingga dapat mengaburkan dan mempersulit diagnosis.
Di bidang Penyakit Dalam gangguan cemas dapat ditemukan sendiri-
sendiri tetapi sering pula ditemukan bersamaan dengan penyakit organik
(komorbiditas ansietas dengan penyakit fisik). Pada umumnya ansietas yang
ditemukan bersamaan dengan penyakit organik dapat memperburuk penyakit
organiknya, menurunkan kualitas hidup dan meningkatkan mortalitas.

Gambaran Klinis
Sejalan dengan kemajuan jaman dan perubahan tata nilai yang cepat,
gangguan cemas (Ansietas) semakin banyak ditemukan. Prevalensi gangguan

218 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Ansietas (Gangguan Cemas)

ini berkisar antara 9-12%. Di Amerika dalam satu tahun ditemukan 4 juta
orang dengan gangguan cemas. Di Indonesia angkanya tidak jauh berbeda
walaupun angkanya bervariasi. Dari populasi yang datang ke tempat-tempat
pelayanan kesehatan umum dilaporkan angka lebih besar yaitu 17-27%
yang termasuk menderita gangguan ansietas. Banyak penderita mengalami
beberapa jenis gangguan ansietas. Masing-masing dari gangguan ansietas
tersebut memiliki prevalensi paling sedikit 1%.

Gangguan ini umumnya timbul dini pada remaja atau usia 20 tahunan
dan lebih banyak mengenai wanita kecuali pada kasus Obsessiive Compulsive
Disorder (OCD) dialami pria dan wanita sama banyaknya.

Rasa cemas yang normal merupakan respon pertahanan tubuh terhadap


gangguan homeostasis. Hal ini merupakan bagian yang normal dalam
kehidupan untuk mengatasi masalah yang dihadapi sebaik-baiknya, Sampai
taraf dan kualitas tertentu rasa cemas mempunyai fungsi penyesuaian yang
konstruktif (adaptif dan konstruktif) demi kelangsungan hidup individu dalam
lingkungan yang serba berubah-ubah. Sedangkan rasa cemas yang berlebihan
menimbulkan gangguan cemas yang patologis yaitu sindrom ansietas atau
gangguan cemas.

Ansietas memiliki karakteristik gejala cemas yang berlebihan, tidak


realistik, tidak proporsional, khawatir terhadap kejadian-kejadian dalam
kehidupan yang akan datang dan menimbulkan keluhan-keluhan fisik
akibat ketegangan motorik dan hiperaktivitas sistim saraf otonom. Perasaan
cemas yang subyektif ini biasanya mengenai sesuatu yang akan terjadi yang
dirasakan oleh seseorang sebagai “ancaman” atau keadaan bahaya yang
tidak nyata. Perasaan ini datang dari dunia dalam (diri sendiri) dan biasanya
disertai reaksi fisik dan perilaku. Dalam keadaan sehari-hari perasaan cemas
sering disamakan dengan keadaan was-was, gelisah, khawatir, bingung, tidak
tenang dsb.

Tanda-tanda fisik gangguan cemas mencakup perubahan fungsi fisiologis


yang luas sehingga dapat muncul sebagai gangguan sistemik atau menyerupai
gangguan organik berbagai penyakit bidang Penyakit Dalam. Keadaan klinis
ini menyebabkan pasien menjadi “maladaptif”dan menimbulkan ketidak
mampuan dalam melaksanakan kegiatan sehari-hari atau dalam bekerja.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 219


E. Mudjaddid

Keluhan-keluhan fisik yang sering dikemukakan pasien dengan gangguan


cemas cukup beragam seperti :berdebar-debar, nyeri dada, sakit kepala, mual,
sesak nafas, nyeri otot, sulit menelan, berkeringat dsb.

Walaupun penyebab gangguan cemas belum sepenuhnya diketahui tetapi


beberapa faktor dapat menimbulkan gangguan ini yaitu faktor genetik/ familial,
gangguan keseimbangan neurotransmiter di otak dan faktor lingkungan yang
berperan sebagai stresor dalam kehidupan. Terdapat bukti yang kuat bahwa
faktor keturunan merupakan predisposisi yang mempengaruhi kerentanan
untuk timbulnya gangguan cemas.

Diagnosis gangguan cemas tidak selalu mudah karena pasien sering


datang justru dengan keluhan-keluhan fisik yang bermacam-macam, apalagi
bila gangguan cemas timbul bersamaan dengan penyakit organik, Gangguan
cemas yang ditemukan bersamaan dengan penyakit organik (komorbiditas)
menyebabkan perburukan penyakit organiknya dan mempersulit
penyembuhan ansietasnya.

Dalam DSM-IV TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental


Disorders,4th ed. Text Revision) terdapat 5 variant Ansietas yang sering
ditemukan yaitu: Generalized Anxiety Disorder (GAD), Panic Disorder (PD),
Social Anxiety Disorder (SAD), Obsessive Compulsive Disorder (OCD) dan Post
Traumatic Stress Disorder (PTSD).

Serangan panik atau Panic Attacks merupakan bentuk ansietas yang


berat dan dapat berhubungan dengan bentuk ansietas yang lain disertai gejala
fisik yang dramatis, namun jarang bersamaan dengan GAD.

Menurut DSM V saat ini OCD tidak lagi dikelompokan dalam varian
Gaangguan Cemas, tetapi dipisahkan menjadi gangguan tersendiri, tetapi
pada tulisan ini masih dibahas untuk memberikan gambaran sekedarnya.

Tatalaksana gangguan ansietas hendaknya memakai pendekatan


Psikosomatik (pendekatan Holistik) dan bertujuan untuk mengurangi gejala
serta mengurangi kerentanan terhadap rasa cemas yang dirasakan dan
mengganggu penderita. Tatalaksana gangguan cemas meliputi pemberian
obat-obat psikofarmaka (ansiolitik), dan psikoterapi secara bersamaan,
termasuk psikoterapi kognitif dan perilaku.

220 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Ansietas (Gangguan Cemas)

Pengobatan secara serentak dengan melakukan psikoterapi dan


psikofarmaka pada umumnya memberikan hasil yang lebih baik bila
dibandingkan dengan pemberian psikofarmaka atau psikoterapi saja.

Generalized Anxiety Disorder ( GAD )


Sering disebut Gangguan Cemas Menyeluruh atau GAD (Generalize
Anxiety Disorders) Gambaran terpenting dari gangguan ini adalah adanya
rasa cemas yang menyeluruh, menetap dan bertahan lama (persistent). Tidak
hanya muncul pada keadaan tertentu, tetapi bersifat mengambang (free
floating anxiety). Berkaitan dengan adanya stres psikososial yang kronis.

Rasa cemas yang berlebihan biasanya terhadap kejadian sehari-hari


seperti problem kesehatan, keuangan,keluarga, kerabat dekat dan kesulitan
pekerjaan.

Gejala fisik yang sering dikeluhkan seperti kelelahan, sakit kepala,


mual, ketegangan otot-otot sulit menelan, gemetaran,gelisah atau iritabel,
berkerigat, muka merah dan sulit tdur.

Pengobatan pada gangguan ini adalah golongan benzodiazepin dan


golongan nonbenzodiazepin seperti buspiron. Benzodiazepin efektif pada
jangka pendek tetapi tidak dianjurkan untuk penggunaan jangka panjang.
Keuntungan benzodiazepin antara lain memiliki efek yang cepat, tetapi
kerugiannya dapat menimbulkan gejala putus obat bila dihentikan secara
mendadak. Saat ini disepakati bahwa pemakaian buspiron untuk ansietas
GAD lebih menguntungkan. Buspiron tidak menimbulkan gejala putus
obat walaupun diberhentikan secara tiba-tiba. Namun efek buspiron baru
terlihat setelah pemakaian 1-2 minggu. Karena itu pada tahap awal dapat
dikombinasikan dengan golongan benzodiazepin dan setelah gejala ansietas
mereda benzodiazepin dapat diturunkan bertahap.

Beberapa guideline merekomendasikan penggunaan golongan SSRI


(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) untuk GAD seperti Sertralin,
Fluoksetin dan Paroksetin. Psikoterapi diberikan untuk menghasilkan efek
terapi yang lebih baik.

Panic Disorder ( PD )
Disebut juga gangguan panik atau ansietas panik. Onset penyakit ini
bersifat tiba-tiba atau mendadak. Serangan ansietas biasanya berat dan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 221


E. Mudjaddid

berulang-ulang. Munculnya serangan tidak terduga. Biasanya dalam satu


bulan dapat timbul empat kali serangan atau lebih yang disertai dengan gejala
fisik yang jelas mengenai sistem kardiovaskuler, gastrointestinal maupun
muskuloskeletal. Serangan biasanya berlangsung selama 10 menit atau
kurang, dengan gejala-gejala palpitasi, berkeringat, pusing seperti melayang,
sesak, gemetar, dan tanda-tanda hiperventilasi. Penderita biasanya merasa
ketakutan yang berlebihan akan timbulnya serangan ulangan. Hampir
selalu secara sekunder timbul rasa takut mati, kehilangan kendali atau takut
menjadi gila. Individu yang sedang mengalami serangan panik seringkali
merasakan ketakutan yang sering meningkat dengan disertai gejala otonomik
dan mengakibatkan yang bersangkutan dengan terburu-buru meninggalkan
tempat dimana ia sedang berada.

Serangan panik yang berulang mengakibatkan pasien sering mengunjungi


fasilitas kesehatan atau berulang kali datang ke UGD.

Pengobatan yang efektif untuk memperbaiki gejala ansietas panik adalah


golongan benzodiazepin yang kerjanya cepat seperti alprazolam. Obat lain yang
dilaporkan bermanfaat untuk gangguan panik adalah antidepresan golongan
SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), seperti sertralin, fluoksetin dan
paroksetin. Betabloker sering diresepkan untuk ansietas PD tetapi efeknya
terbatas hanya untuk mengurangi tremor dan frekuensi jantung. Pemberian
benzodiasepin harus dipertahankan sampai 6 bulan dan dihentikan secara
bertahap untuk mengurangi gejala putus obat. Pada pemakaian golongan SSRI
gejala putus obat jarang ditemukan. Golongan SSRI diberikan terutama untuk
maintenance terapi, sementara golongan benzodiazepine digunakan pada
saat terjadi serangan untuk menghilangkan gejala-gejala panik secara cepat.
Pemberian psikofarmaka pada ansietas PD harus dilakukan serentak dengan
pemberian psikoterapi terutama psikoterapi kognitif dan perilaku. Pemberian
psikoterapi kognitif dan perilaku pada gangguan panik memberikan manfaat
yang lebih baik dibandingkan dengen pemberian psikofarmaka saja.

Social Anxiety Disorder ( SAD )


Adalah salah satu bentuk ansietas phobia dimana seseorang merasa
cemas atau menjauhi tempat-tempat umum dan menghindari untuk tampil di
depan umum atau situasi tertentu. Pasien merasa tidak atau kurang memiliki
kemampuan bila tampil di depan umum. Gejala fisik yang muncul mirip dengan
serangan panik seperti, gemetaran, berkeringat, merasa malu sampai dengan
keluhan gastrointestinal. Obat-obat yang dapat diberikan selain golongan

222 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Ansietas (Gangguan Cemas)

benzodiazepin dapat dicoba golongan MAO Inhibitor spesifik yaitu golongan


RIMA (Reversible Inhibitory Monoamine oxydase type A) seperti moklobemid.

Obssesive Compulsive Disorder ( OCD )


Gangguan ini ditandai adanya pikiran obssesive yang berulang dalam
bentuk yang sama (mungkin hanya hal sepele atau tidak berarti) lalu diikuti
dengan tindakan kompulsif secara ritual stereotipik yang berulang-ulang.
Tindakan yang dilakukan sebenarnya tidak menghasilkan sesuatu yang
bermanfaat tetapi kalau tidak melakukan akan timbul ketegangan dan
ansietas pada dirinya. Contoh: mencuci tangan berulang-ulang hanya karena
merasa dirinya tidak bersih. Sering terlihat gejala otonomik dari ansietas tapi
bisa juga terjadi perasaan tertekan dan ketegangan psikis tanpa disertai gejala
otonom yang jelas. Pengobatannya meliputi psikofarmaka dan psikoterapi
kognitif dan perilaku. Obat-obatan yang efektif adalah antidepresan golongan
trisiklik atau SSRI.

Beberapa bentuk OCD secara klinis antara lain mengecek berulang-ulang,


menghitung berulang-ulang, membersihkan atau merapihkan berulang-ulang
dsb.

Post Traumatic Stress Disorder ( PTSD )


Istilah lain ialah Stres Pasca Trauma atau ansietas PTSD. Keadaan ini
timbul sebagai respon yang berkepanjangan terhadap kejadian atau musibah
yang besar dan traumatik. Onsetnya terjadi setelah beberapa minggu atau
beberapa bulan setelah mengalami trauma tadi. Gejalanya muncul apabila
bayangan kejadian traumatik tersebut berulang kembali atau menghadapi
stressor yang sama atau mirip dengan kejadian sebelumnya. Jadi terdapat
flashback yang mengingatkan kembali pada trauma yang dialami. Gejalanya
mirip dengan serangan panik atau ansietas pada umumnya. Obat-obatan yang
bermanfaat pada kelompok ini golongan benzodiazepin yang bekerjanya
lama (long acting). Beberapa studi menunjukkan bahwa golongan SSRI
seperti sertralin dan fluoksetin dapat bermanfaat pada PTSD. Tentu secara
bersamaan harus dilakukan juga psikoterapi terutama psikoterapi kognitif
dan perilaku.

Untuk semua gangguan ansietas diagnosis harus ditegakkan berdasarkan


kriteria yang dicantumkan dalam DSM IV-TR, sehingga diagnosis menjadi
lebih tepat dan pengobatannya pun menjadi lebih terarah.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 223


E. Mudjaddid

Komorbiditas Gangguan Cemas dengan Penyakit Fisik


Seperti telah dijelaskan bahwa dibidang Penyakit Dalam gangguan
cemas sering menyertai penyakit fisik baik yang bersifat akut maupun yang
kronik. Gangguan cemas yang menyertai penyakit fisik dapat memperburuk
perjalanan penyakit organiknya dan menyulitkan penyembuhan penyakit
organik maupun gangguan cemasnya. Pada keadaan yang demikian
pengobatan harus serentak dilakukan terhadap penyakit organik maupun
gangguan cemas yang menyertainya. Pemberian psikofarmaka hendaknya
mempertimbangkan indikasi dan kontra indikasi pada penyakit organik
yang ditemukan. Sedangkan psikoterapi dapat dimulai sejak awal apabila
komunikasi antara dokter pasien dapat dijalin.

Beberapa penyakit di bidang Penyakit Dalam yang sering disertai gangguan


cemas antara lain tercantum dibawah ini
• Sindrom kolon iritabel
• Dispepsi
• Kolitis
• Asma Bronkial
• Fibromialgia
• Artritis Rematoid
• Kanker / keganasan
• HIV / AIDS
• Hipotiroid dan hipertiroid
• Penyakit Jantung Koroner
• Infark miokard
• Penyakit Chusing
• Diabetes Melitus
• Gagal ginjal kronik
• Penyakit Paru Obstruktif Kronik

Daftar Pustaka
1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Text revision.
Washington, DC: American Psychiatric Association. 2000;429-430.
2. Management Mental Disorder. WHO. Collaborating Centre for mental health and
Substance Abuse (ed). Wild & Woolley Pty Ltd. Sydney. 1997

224 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Ansietas (Gangguan Cemas)

3. Shelton CI. Diagnosis and management of anxiety disorders.


JAOA.2004;104(supl3):S2-S5
4. David S. Baldwin, Ian M. Anderson, David J. Nutt , et al. Evidence-based guidelines
for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from
the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology.
2005;19(6) : 567–596
5. Charles I. Shelton, DO. Diagnosis and Management of Anxiety Disorders. JAOA.
2004. (Suppl 3) ;104(3): S2-S5.
6. Dahle´n I, Janson C, Anxiety and Depression Are Related to the Outcome of
Emergency Treatment in Patients With Obstructive Pulmonary Disease. CHEST
2002; 122:1633–1637
7. Lane D, Carroll D, Cpsychol F, Ring CD. Beevers G, Gregory Y et al. Mortality and
Quality of Life 12 Months After Myocardial Infarction: Effects of Depression and
Anxiety. Psychosomatic Medicine 2001.63:221–230.
8. Generalized anxiety disorder. http://en.wikipedia.org/wiki/Anxiety_disorder
9. Panic disorder. http://en.wikipedia.org/wiki/Anxiety_disorder
10. Agoraphobia. http://en.wikipedia.org/wiki/Anxiety_disorder
11. Phobia. http://en.wikipedia.org/wiki/Anxiety_disorder
12. Posttraumatic stress disorder. http://en.wikipedia.org/wiki/Anxiety_disorder
13. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed.. Washington, DC:
American Psychiatric Association. 2013;
14. Bandelow B , Sher L , Bunevicius R Hollander E , Kasper S , Zohar Y et all , Guidelines
for the pharmacological treatment of anxiety disorders,obsessive – compulsive
disorder and posttraumatic stress disorder in primary care .International Journal
of Psychiatry in Clinical Practice, 2012; 16: 77–84
15. Bandelow B, Reitt M, Rover C, Michaelis S, Gorlich Y, Wedekind D. Efficacy of
treatment for anxiety disorders : a meta analysis. Int Clin Psychopharmacol 2015.
16. Outhoff K. An update on the pharmacological treatment of anxiety disorders. South
African Family Practice 2016; 58(5):50-56.
17. Allgulander C. Generalized Anxiety Disorder: A Review of Recent Findings. J Exp

Clin Med 2012;4(2):88-91

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 225


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi
Wika Hanida
Divisi Psikosomatik, Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Dalam
RSUP. H. Adam Malik - Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan

Pendahuluan
Depresi adalah gangguan multifaktorial yang mempengaruhi afektif,
perilaku, kognitif, dan psikosomatik. Depresi terdiri dari gangguan negatif
yang mempengaruhi tidur, berat badan, nafsu makan, kesenangan dan
kehilangan motivasi. Orang yang menderita penyakit kronik pun
berpotensi menderita depresi.

Depresi sangat lazim pada pasien dengan CKD (Chronic Kidney Disease)
dan ESRD (End Stage Renal Disease). Tinjauan sistematis dan meta-analisis
terbaru oleh Palmer et al. mengidentifikasi 216 studi dari 55.982 pasien
dengan CKD atau ESRD. Di antara pasien dengan ESRD yang menerima dialisis,
prevalensi depresi adalah 39,3% ketika dievaluasi dengan kuesioner skrining.
Pada pasien dengan CKD, prevalensi depresi adalah 26,5% ketika dievaluasi
dengan skrining kuesioner. (Shirazian S, et al 2017)

Studi meta-analisis yang dilakukan oleh Satin, Linden & Philips (2009)
tentang efek depresi terhadap perkembangan penyakit dan ketahanan pasien
kanker terhadap 26 studi, dengan total 9.417 pasien, menyimpulkan bahwa
risiko kematian pasien kanker dengan gejala depresi lebih tinggi dibandingkan
dengan pasien kanker yang tidak depresi. Pasien tanpa depresi kemungkinan
besar meninggalnya sebesar 25%, sementara pasien yang terdiagnosa depresi
minor atau mayor kemungkinan meninggal sebesar 40%. (Satin, Linden &
Philips, 2009).

Terdapat bukti yang menunjukkan hubungan signifikan antara


infeksi HIV dan depresi. Presentase depresi pada penderita infeksi Human
Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome (HIV/AIDS)
sebesar 22%-45%, bahkan sebanyak 15%-20% melakukan percobaan bunuh
diri. (Boadu, et al., 2016)

Definisi Depresi
Depresi adalah gangguan alam perasaan hati (mood) yang ditandai
dengan kemurungan dan kesedihan yang mendalam dan berkelanjutan

226 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi

sampai hilangnya gairah hidup, perasaan putus asa, hilangnya minat dalam
kegiatan yang menyenangkan, berkurangnya perhatian terhadap diri sendiri
serta lingkungan yang dapat disertai penyakit somatik, namun kepribadian
tetap utuh (tidak ada splitting of personality). Pada penderita depresi, perilaku
dapat terganggu tetapi dalam batas-batas normal (Sadock, 2010). Depresi
dapat terjadi pada keadaan normal sebagai bagian dalam perjalanan proses
kematangan dari emosi sehingga definisi depresi adalah sebagai berikut: (1)
pada keadaan normal merupakan gangguan kemurungan (kesedihan, patah
semangat) yang ditandai dengan perasaan tidak pas, menurunnya kegiatan,
dan pesimisme menghadapi masa yang akan datang, (2) pada kasus patologis,
merupakan ketidakmauan ekstrim untuk bereaksi terhadap rangsangan
disertai menurunnya nilai diri, delusi ketidakpuasan, tidak mampu, dan putus
asa (Radityo, 2010).

Epidemiologi
Depresi merupakan diagnosis pasien rawat jalan ketujuh tertinggi di
dunia. Rata-rata usia awitan adalah akhir dekade kedua, meskipun sebenarnya
depresi dapat dijumpai pada semua kelompok usia. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa depresi mayor lebih sering diderita perempuan
dibanding laki-laki dengan rasio 2:1. Prevalensi selama kehidupan pada
perempuan 10%-25% dan pada laki- laki 5%-12%. Walaupun depresi lebih
sering terjadi pada perempuan, kejadian bunuh diri lebih sering terjadi pada
laki-laki terutama usia muda dan tua (Sadock, 2010).

Patofisiologi
Ada tiga faktor besar menyebabkan depresi antara lain (1) Faktor
biologi, (2) Faktor psikologi, serta (3) Faktor lingkungan atau sosiokultural.
Faktor biologi yang berperan antara lain penurunan kepekaan reseptor
neurotransmiter Serotonin 5-HT-2 di otak, dan faktor biologi lainnya seperti
faktor genetik yang berpengaruh pada regulasi neurotransmiter golongan
Mono Amin, sehingga kadar nerutotransmiter Serotonin menjadi turun.
Faktor keturunan juga disinyalir berperan terhadap kejadian depresi. Selain
itu, saudara kembar dari penderita depresi kemungkinan berpotensi 40-50%
menderita depresi pula. Dari segi stresor psikososial, anak yang ditinggalkan
orang tuanya berpotensi menderita depresi di kemudian hari. Orang yang
menderita penyakit kronik pun berpotensi menderita depresi. Sedangkan
dari segi sosiokultural antara lain (a) hubungan sosial yang buruk, (b) beban
pikiran, (c) kesendirian atau kesepian, (d) kehilangan sesuatu yang berharga,
dan (e) mengalami suatu peristiwa yang buruk.
Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 227
Wika Hanida

Faktor biologis yang berperan dibagi menjadi dua, yakni faktor


neurotransmitter dan neuroendokrin. Neurotransmitter yang berperan
terhadap terjadinya depresi adalah norepinefrin, serotonin, dan dopamin.
Hipotalamus adalah pusat regulasi neuroendokrin yang menerima rangsangan
neuronal menggunakan neurotransmitter biogenik amin. Banyak disregulasi
endokrin yang dapat dijumpai pada pasien gangguan mood. Faktor yang
diasumsikan berpengaruh terhadap depresi antara lain faktor demografi atau
karakteristik umum (meliputi umur, jenis kelamin, kesan sosial ekonomi,
ras, daerah asal, tipe akomodasi, ketaatan beragama, dan dengan siapa dia
tinggal), faktor internal (meliputi kepribadian, strategi coping, dan tanggung
jawab personal), dan faktor eksternal (meliputi stressor kehidupan, baik yang
akut maupun kronis) (Sadock, 2010).

Ciri-Ciri Gangguan Psikosomatik


Gangguan psikosomatik dapat menimbulkan sindrom ketidakseimbangan
vegetatif (vegetatif imbalance) atau distonia vegetatif yang terdiri atas gejala
dan keluhan subyektif yang melibatkan organ tubuh. Keluhan-keluhan yang
berpindah-pindah berkisar antara sakit kepala, pusing, berdebar jantung,
banyak berkeringat, sinkop, rasa sakit dan menekan didaerah jantung, sesak
nafas, gangguan pada lambung dan usus, diare, anoreksia, kaki tangan dingin
dan kesemutan, merasa dingin atau panas seluruh tubuh badan, urtikaria.
Keluhan diawali oleh adanya stresor atau emosi negatif. Kehidupan pasien
sering bermasalah atau konflik. Gangguan ini dapat ditemukan pada kondisi
fungsional atau bersama dengan kelainan struktural/organik. (Buku ajar IPD,
2015)

Gejala Klinis Depresi


Individu dengan gejala depresi tidak selalu mengalami gangguan depresi,
karena gejala depresi dapat terjadi pada siapapun termasuk orang-orang yang
tidak dapat didiagnosis menderita gangguan depresi. Beberapa tanda umum
yang menandakan gejala depresi yakni adanya perbedaan gambaran emosi,
kognitif, vegetatif, dan psikomotorik. Gejala utama depresi berupa (1) afek
depresif, (2) kehilangan minat maupun anhedonia, dan (3) kehilangan energi
yang ditandai dengan cepat lelah, dan dengan gejala tambahan lainnya seperti
: konsentrasi atau perhatian yang berkurang, harga diri maupun kepercayaan
diri yang berkurang, rasa bersalah atau rasa tidak berguna, memiliki
pandangan tentang masa depan yang suram serta pesimistis, gagasan atau
perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri, tidur terganggu, dan nafsu
makan berkurang (Maslim, 2013).

228 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi

Diagnosis Depresi
Gejala depresi dapat dinilai menggunakan alat bantu penapisan seperti
menilai skor pada kuesioner depresi yang diberikan pada pasien, seperti Beck
Depression Inventory (BDI) dan diagnosis klinis penyakit depresi didefinisikan
dengan menggunakan standar kriteria Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). Kriteria ini mendefinisikan sindrom
klinis yang berlangsung selama minimal 2 minggu, selama pasien mengalami
mood depresi atau anhedonia ditambah minimal 5 dari 9 gejala dari DSM-5,
setidaknya salah satu gejala (1) mood depresi, atau (2) kehilangan minat atau
kesenangan (Maslim, 2013)
a. Mood depresi hampir sepanjang hari, hamper setiap hari, seperti yang
ditunjukkan oleh salah satu laporan subjektif (misalnya, merasa sedih,
kosong, putus asa) atau dilihat oleh orang lain (misalnya, menangis).
(Catatan: Pada anak-anak dan remaja, terdapat suasana hati mudah
tersinggung)
b. Berkurangnya minat atau kesenangan pada semua hal, atau hampir
semua kegiatan hampir sepanjang hari, hampir setiap hari.
c. Penurunan berat badan yang signifikan ketika tidak diet (misalnya,
perubahan lebih dari 5% dari berat badan dalam satu bulan), atau
penurunan berat badan atau peningkatan nafsu makan hampir setiap
hari. (Pada anak-anak, pertimbangkan kegagalan untuk mencapai berat
badan yang diharapkan)
d. Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari.
e. Psikomotor agitasi atau retardasi hampir setiap hari (diamati oleh
orang lain, tidak hanya perasaan subjektif dari kegelisahan atau sedang
melambat).
f. Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap hari.
g. Perasaan tidak berharga atau berlebihan atau merasa bersalah hampir
setiap hari (bukan hanya menyalahkan diri sendiri atau rasa bersalah
karena menjadi sakit).
h. Berkurangnya kemampuan berpikir atau berkonsentrasi, atau keraguan,
hampir setiap hari (baik secara subjektif atau seperti yang diamati oleh
orang lain). Pikiran berulang tentang kematian (bukan hanya takut mati),
keinginan bunuh diri berulang dengan sebuah rencana yang spesifik,
atau usaha bunuh diri atau rencana khusus untuk melakukan bunuh diri.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 229


Wika Hanida

Catatan:
- Gejala menyebabkan penderitaan yang bermakna secara klinis atau
gangguan dalam bidang sosial, pekerjaan atau fungsi penting.
- Episode yang berlangsung bukan merupakan efek fisiologis dari suatu
zat atau kondisi medis lain.
- Kriteria (a) dan (c) merupakan episode depresi mayor.
- Tanggapan terhadap kehilangan yang berlebihan (misalnya, berkabung,
kehancuran finansial, kerugian dari bencana alam, penyakit medis
yang serius atau cacat) mungkin termasuk perasaan sedih yang terus
menerus, merenung tentang kehilangan, insomnia, kurang nafsu makan,
dan penurunan berat badan (APA,2013).

ICD-10 telah menetapkan pedoman diagnostik tertentu untuk mendiagnosis


episode depresif. Durasi minimum episode adalah 2 minggu dan setidaknya
dua dari tiga gejala depresi, kehilangan minat atau kesenangan dan
peningkatan kelelahan harus ada. Episode depresif dapat dinilai ringan,
sedang atau berat tergantung pada jumlah dan keparahan gejala. Gangguan
depresi adalah gejala depresi yang disertai gangguan sosial, pekerjaan dan
fungsi penting lain.

Tabel 1. Karakterisasi Gangguan Depresi Mayor menurut ICD-10 dan DSM-5


(Friedman, 2014) (APA, 2013)

230 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi

Terdapat beberapa kuesioner untuk digunakan sebagai skrining terhadap


depresi:
1. Beck Depression Inventory
2. Center for Epidemiological Studies Depression
3. Edinburgh Postnatal Depression Scale
4. Zung Depression Rating Scale

Penatalaksanaan Depresi
Penatalaksanaan gangguan depresi meliputi psikoterapi dan
psikofarmaka. Psikoterapi menggunakan psikoterapi interpersonal (IPT)
atau Cognitive Behavioral Therapy (CBT) disarankan pada terapi awal untuk
gejala depresi ringan sampai sedang yang tidak ada tendensi untuk bunuh
diri. Pasien dengan gejala depresi sedang sampai dengan berat, paling baik
diberikan psikofarmaka sebagai lini pertama dibarengi dengan psikoterapi.
Psikoterapi merupakan terapi ajuvan dan juga digunakan untuk menyelidiki
faktor psikososial.

Gambar 1. Ringkasan pengobatan lini pertama untuk depresi (Marwick K., 2013)

Pemberian antidepresan harus memperhatikan interaksi


obat dan efek samping yang dapat timbul.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 231


Wika Hanida

Tabel 2. Antidepresan
Generik Dosis awal Dosis Final Potensi Potensi Potensi Perhatian Keuntungan
(mg) (mg) Amnesia, Hipotensi Sedasi
Aritmia
Tricyclic (TCA)
Nortriptilin 10-25 25-100 Moderat Moderat Moderat Fatal bila Therapeutic
overdosis, window 80-120
glaucoma, ng/ml
prostat
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)
Fluoxetin 10 mg 20-40 Rendah Rendah Rendah Pemanjangan Efek samping
T interval, tidak
nausea tremor, mengancam
insomnia, nyawa
interaksi
Sertralin 25 mg 100-200 Rendah Rendah Rendah Nausea, Interaksi
tremor, sedikit,
insomnia disetujui FDA-
juga pada
kasus PD, OCD,
PTSD
Paroxetine 10 mg 20-40 Rendah Rendah Rendah Nausea, tremor Sedasi ringan,
disetujui FDA-
utk kasus PD,
OCD, sosial
fobia
Citalopram 10 mg 20-40 Rendah Rendah Rendah Nausea, Interaksi obat
tremor, minimal , T
insomnia ½ panjang
disbanding
sertralin
Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI)
Venlafaxine 37.5 mg 75-225 Rendah Rendah Rendah Hipertensi Ansiolitik,
x2 ringan, sefalgia, SSRI & SNRI,
nausea, interaksi
muntah minimal, FDA-
juga GAD.
Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI)
Bupropion 75 mg x 2 150-300 mg Rendah Rendah Rendah Dopaminergik, Ansiolitik,
noradrenergik, depresi, bila
agitasi, gagal dengan
insomnia, TCA/SSRI
kejang, dosis
harus terbagi
Nefazodone 50 mg x 2 200-400 mg Rendah Moderat Moderat Mulut kering, Sedatif,
interaksi obat ansiolitik,
analgesik
Trazodone 25-50 mg 100-400 mg Rendah Tinggi Tinggi sangat sedatif Utk gangguan
tidur
Mirtazapin 7.5 mg 15-30 mg Rendah Rendah Moderat Pemanjangan T Bila resisten
½, CCT rendah, dengan TCA/
mulut kering, SSRI, sedatif
menaikkan BB

232 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi

Tabel 3. Pilihan Antidepresan lain (Kennedy GJ, Ann Intern Med 2001; 9)

Tujuan dari pengobatan depresi adalah untuk mengurangi gejala depresi


akut, memudahkan pasien agar dapat kembali kepada fungsi hidupnya seperti
semula sebelum terkena depresi dan untuk mencegah depresi lebih lanjut.
Banyak jenis terapi, efektifitas akan berbeda dari orang ke orang dari waktu ke
waktu. Pilihan terapi sangat tergantung pada hasil evaluasi riwayat kesehatan
fisik dan mental pasien. Saat merencanakan intervensi pengobatan penting
untuk menekankan kepada pasien bahwa ada beberapa fase pengobatan
sesuai dengan perjalanan gangguan depresi. Fase tersebut adalah fase akut,
fase pencegahan (terapi lanjutan), dan fase pemeliharaan/rumatan. Tiap fase
pengobatan mempunyai tujuan tertentu. Tujuan terapi fase akut yaitu untuk
mencapai masa remisi, yaitu masa ketika gejala-gejala depresi seminimal
mungkin. Pada masa remisi ini kriteria-kriteria terjadinya episode depresi
mayor pada pasien sudah berkurang, dan terjadinya peningkatan fungsi
psikososial. Rawat inap dibutuhkan jika pasien menunjukkan gejala-gejala
yang parah (Lukluiyyati, 2010).

Terapi fase akut biasanya berlangsung selama 6-10 minggu. Evaluasi


terhadap pasien dilakukan seminggu sekali atau 2 minggu sekali. Dosis obat
yang diberikan mulai dari dosis yang rendah, kemudian secara bertahap
dosis ditingkatkan, tergantung dari respon klinik pasien dan efek samping
yang muncul. Terapi fase lanjutan pada umumnya berlangsung selama 6-9
bulan setelah dimulainya masa remisi. Tujuannya yaitu untuk menghilangkan
gejala residual, mengembalikan fungsi-fungsi seperti sebelumnya, dan
mencegah terjadinya rekurensi atau relaps yang lebih awal. Adanya gejala
residual (remisi parsial) merupakan prediktor yang kuat untuk terjadinya

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 233


Wika Hanida

rekurensi atau relaps yang lebih awal atau terjadinya depresi kronis. Terapi
harus dilanjutkan hingga gejala-gejala yang ada hilang. Episode depresi yang
berlangsung selama lebih dari 6 bulan dan depresi dengan gejala psikotik
membutuhkan masa terapi lanjutan yang lebih lama hingga 12 bulan.
Pengobatan dan dosis yang sama seperti pada terapi fase akut digunakan
selama terapi lanjutan. Terapi fase pemeliharan dilakukan selama 12-36
bulan untuk mengurangi resiko terjadinya rekurensi hingga 2/3. Pendekatan
ini diindikasikan bagi pasien yang tiap tahunnya mengalami episode depresi,
pasien yang mengalami kerusakan fisik akibat gejala residual yang ringan,
pasien yang menderita depresi mayor atau minor yang kronis, atau bagi
pasien depresi berat dengan resiko bunuh diri. Durasi terapi pemeliharaan ini
tergantung dari sejarah penyakit dan untuk kasus yang mengalami rekurensi,
terapi pemeliharaan ini dapat diperpanjang atau bahkan dilakukan dalam
waktu yang tak terbatas (Lukluiyyati, 2010).

Kriteria respon pasien terhadap terapi antidepresan dibagi menjadi


beberapa poin. Antidepresan tidak berespon jika keparahan gejala depresi
berkurang ≤ 25%, respon parsial jika keparahan gejala depresi berkurang
sebesar 26-49%, remisi parsial, yaitu jika keparahan gejala depresi berkurang
sebesar ≥ 50% (masih ada gejala residual), remisi yaitu tidak ada gejala
depresi sama sekali, kembali ke fungsi normal, relapse jika pasien kembali ke
keadaan depresi dengan gejala penuh dan hal ini terjadi ketika pasien berada
pada masa remisi, pemulihan adalah perpanjangan masa remisi, rekurensi
jika terjadi episode baru depresi ketika pasien berada pada masa pemulihan
(Lukluiyyati, 2010).

Daftar Pustaka
1. Satin, J.R., Linden, W., & Phillips, M.J. (2009). Depression as a predictor of disease
progression and mortality in cancer patients: A meta-analysis. Cancer, 115, 5349–
5361. doi: 10.1002/cncr.24561
2. Shirazian S, et al 2017 Depression in Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal
Disease: Similarities and Differences in Diagnosis, Epidemiology, and Management
Kidney Int Rep. 2017 Jan; 2(1): 94–107.
3. Budihalim S, Sukatman D, Mudjaddid E 2015 Ketidakseimbangan vegetatif Buku
ajar Ilmu Penyakit Dalam Ed (VI) pp 3576 – 3579
4. Mudjaddid E, Budihalim S, Sukatman D 2015 Psikofarmaka dan Psikosomatik Buku
ajar Ilmu Penyakit Dalam Ed (VI) pp 3576 – 3579

234 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Pendekatan Klinis dan Manajemen Depresi

5. Boadu, S. A. et al., 2016. Poor CD4 count is a predictor of untreated depression


in human immunodeficiency virus positive african american. world journal of
psychiatry, 6(1), pp. 128-135.
6. Lukluiyyati, N. R., 2010. Pola pengobatan pasien depresi di Rumah Sakit Jiwa Daerah
Dr. RM Soedjarwadi Provinsi Jawa Tengah Tahun 2009. Surakarta: Univeritas
Muhamadiyah.
7. Radityo, W. E., 2010. Depresi dan gangguan tidur. Denpasar: FK Udayana.
8. Sadock, K., 2010. Sinopsis Psikiatri Ilmu Pengetahuan Perilaku Psikiatri Klinis.
Jakarta: Binarupa Aksara.
9. Marwick, K; Birrel,M., 2013. The Mood (Affective) Disorders in Crash Course
Psychiatry, 4th Edition. Edinburgh : Elsevier Ltd. Pp:133-137
10. Friedman, Edward S.; Anderson, Ian M, 2014. Handbook of Depression, second
Edition. London: Springer Healthcare, a part of Springer Science+Business Media.
pp:1-29
11. APA, 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition.
Washington DC: American Psychiatric Association. pp: 160-161
12. Kennedy GJ 2001 antidepresan Ann Intern Med; 9
13. Maslim, R., 2013. Diagnosis Gangguan Jiwa, Rujukan Ringkas PPDGJ-III dan DSM-V
Cetakan Kedua Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa Fakultas Kedokteran UNIKA Atma Jaya.
Jakarta: PT Nuh Jaya.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 235


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi
Deddy Nur Wachid Achadiono
Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP Dr. Sardjito - Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

Nyeri sendi merupakan keadaan yang banyak didapatkan sehari-hari.


Untuk menegakkan diagnosis nyeri sendi, dibutuhkan anamesis, pemeriksaan
fisik, bahkan pemeriksaan penunjang. Anamnesis untuk nyeri sendi dapat
menggunakan panduan dengan mnemonic “SOCRATES” (site, onset, character,
radiation, association, time course, exacerbating/relieving factor, severity).
Keparahan (severity) nyeri bisa diukur dengan numeric pain rating scale, Wong-
Baker pain rating scale, maupun Visual Analogue Scale (VAS). Pemeriksaan
fisik untuk skrining gangguan muskuloskeletal bisa menggunakan Gait,
Arm, Legs, Spine (GALS) Screening. Bila ditemukan kelainan pada GALS
Screening, maka pemeriksaan fisik regio yang terlibat/ Regional Examination
of Musculoskeletal System (REMS), baik secara umum maupun khusus, dapat
dilakukan. Pemeriksaan penunjang bisa berupa pemeriksaan laboratorium
maupun radiologi.1

Gambar 1. Algoritma pendekatan klinis nyeri sendi


*Nyeri sendi dengan gejala inflamasi merupakan keadaan yang perlu dirujuk ke reumatologis
**Gejala periartikular berupa entesitis dan daktilitis dapat merupakan gejala penyerta dari Spondiloartritis
***Cara membedakan apakah nyeri punggung inflamatif atau tidak ada di tabel.
****Osteoartritis kadang bisa berupa artritis inflamasi
Catatan: penyakit yang masuk ke algoritma monoartikular pun sebenarnya bisa berbentuk poli/
oligoartikular, demikian pula sebaliknya, algoritma ini berdasarkan kasus tersering. Osteoartritis
pun ada yang bentuk inflamasi. Nyeri sendi degeneratif merupakan osteoartritis, namun bila
inflamasi, kemungkinan osteoartritis dengan inflamasi pun masih ada.

236 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Langkah pertama dalam pendekatan klinis nyeri sendi adalah


menentukan apakah nyeri berasal dari struktur artikular atau periartikular.
Cara membedakan asal nyeri tersebut ada pada tabel 1.

Tabel 1. Nyeri yang membedakan pada sindrom nyeri regional1


Nyeri periartrikular Nyeri artrikular Nyeri neurogenik Nyeri alih
Ciri khas Hanya beberapa Nyeri dengan Disestesia, Tidak tergantung
gerakan yang nyeri seluruh gerakan diperberat dengan gerakan, waktu
sendi penekanan saraf “viseral”; tidak
atau gerakan terlokalisasi,
tulang belakang membaik dengan
sentuhan
Nyeri saat Aktif > pasif, hanya Aktif ~ pasif, nyeri Normal; dapat Normal
bergerak beberapa gerakan dengan beberapa timbul nyeri
yang nyeri arah gerakan dengan gerakan
segmen yang
terkena
Range of Gerakan aktif Mungkin terbatas Normal Normal
motion mungkin terbatas untuk gerakan
karena nyeri, aktif dan pasif
gerakan pasif tidak
terpengaruh
Resisted active Nyeri pada manufer Tidak Tidak terpengaruh Tidak terpengaruh
movement tertentu terpengaruh
Palpasi lokal Nyeri tekan Mungkin Normal Normal
pada struktur timbul nyeri
periartrikular yang tekan pada lini
terkena sendi, krepitasi,
bengkak pada
kapsul sendi,
efusi, hangat
pada perabaan
Pemeriksaan Normal Normal Mungkin Normal
neurologis abnormal

Setelah menentukan asal nyeri berasal dari intra artikular, mesti
dibedakan apakah gangguan tersebut merupakan sendi yang mengalami
inflamasi atau nyeri degeneratif. Cara membedakan sendi degeneratif dan
inflamasi ada di tabel 2.1

Tabel 2. Perbedaan sendi degeneratif dan inflamasi1


Karakteristik Sendi yang mengalami peradangan Sendi yang mengalami kerusakan
Kaku pada pagi hari Lama Sebentar
Kekakuan yang Lama Sebentar
menyebabkan
inaktivitas

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 237


Deddy Nur Wachid Achadiono

Karakteristik Sendi yang mengalami peradangan Sendi yang mengalami kerusakan


Hangat + -
Stress pain Iya Tidak
Capsular soft tissue + -
swelling
Efusi +++ +/-
Krepitasi - +++
Eritem +/- -
Deformitas - +/-
Instabilitas - +/-

Karakter nyeri sendi juga mesti diketahui, meliputi jumlah sendi


yang terkena, sifat gangguan sendi, akut atau kronik, dan sebagainya.
Gejala penyerta juga perlu dipertimbangkan, mengingat artritis juga bisa
merupakan manifestasi dari penyakit sistemik, terutama penyakit jaringan
ikat. Ada tidaknya nyeri punggung juga penting untuk diketahui, mengingat
hal itu bisa menjadi salah satu tanda spondiloartropati seronegatif. Tabel 3
menggambarkan karakteristik artritis.

Tabel 3. Karakteristik artritis1


a. Jumlah sendi yang terkena
- Monoartritis : satu sendi
- Oligoartritis : 2-4 sendi
- Poliartritis : > 4 sendi
b. Akut atau kronik
- Akut : onset dalam hitungan jam atau hari
- Sub akut : sampai dengan 6 minggu
- Kronik : onset lebih dari 6 minggu
c. Additive atau Migratori
- Additive : Sendi yang terkena bertambah progresif
- Migratori : Proses inflamasi berpindah pindah dari satu sendi ke sendi lainnya
d. Pesresisten atau rekuren
- Persisten : Sekali sendi tersebut mengalami perdadangan, maka peradangan tersebut
menetap ( > 6 minggu)
- Rekuren : episode artritis dipisahkan oleh bebas gejala (free symptoms)
e. Dominasi proksimal atau dominasi distal
- Proksimal : artritis sebagian besar terjadi pada sendi besar , biasanya proksimal dari
pergelangan tangan atau proksimal pergelangan kaki dan tulang belakang

238 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

e. Dominasi proksimal atau dominasi distal


- Proksimal : artritis sebagian besar terjadi pada sendi besar , biasanya proksimal dari
pergelangan tangan atau proksimal pergelangan kaki dan tulang belakang
- Distal : artritis sebagian besar mempengaruhi sendi sendi kecil tangan dan kaki,
dengan atau tanpa melibatkan pergelangan tangan dan kaki
- Mempengaruhi sendi besar dan kecil: gabungan dari keduanya
f. Simetris atau asimetris
- Simetris : kelompok sendi yang terkena lokasinya simetris (distribusinya sendi yang
terkena sama pada kedua sisi tubuh)
- Asimetris : kelompok sendi yang terkena lokasinya tidak simetris (distribusinya sendi yang
terkena tidak sama pada kedua sisi tubuh)
g. Disertai atau tanpa nyeri punggung bawah yang inflamatorik
h. Disertai atau tanpa manifestasi sistemik

Gambar 2. Algoritma pendekatan klinis monoartritis

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 239


Deddy Nur Wachid Achadiono

Terdapat berbagai macam diagnosis monoartritis. Diagnosis tersebut


bisa berasal dari berbagai macam etiologi. Artrosentesis penting dilakukan,
untuk mengetahui kausa dari nyeri sendi tersebut.

Tabel 4. Karakteristik cairan sendi 2


Penampilan Viskositas Sel per mm3 % PMS Kristal Kultur
Normal Transparan Tinggi <200 <10% Negatif Negatif
Osteoartrtitis Transparan Tinggi 200 - 2.000 <10% Kadang Negatif
ditemukan
kristal kalsium
pirofosfat dan
hidroksipatit
Artrtitis Translusen Rendah 2.000 - 50.000 Bervariasi Negatif Negatif
reumatoid
Artritis Translusen Rendah 2.000 - 50.000 Bervariasi Negatif Negatif
psoriasik
Artritis reaktif Translusen Rendah 2.000 - 50.000 Bervariasi Negatif Negatif
Gout Translusen Rendah 2.000 - >= >90% Kristal Negatif
sampai 50.000 monosodium
keruh urat
monohidrat,
berbentuk
seperti
jarum, tidak
berpendar
Pseudogout Translusen Rendah 200 – 50.000 >90% Kristal kalsium Negatif
sampai pirofosfat
keruh berbentuk
romboid,
berpendar
Artritis bakteri Keruh Bervariasi 2.000 - >= >90% Negatif Positif
50.000
Pigmented Hemoragik Rendah -- -- Negatif Negatif
vilonodular sampai
synovitis kecokelatan
Hemartrosis Hemoragik Rendah -- -- Negatif Negatif

Tabel 5. Diagnosis diferensial monoartritis3


Infeksi Tumor
- Bakteri - Tenosynovial giant cell tumor
- Jamur - Kondrosarkoma
- Mycobacterium - Osteoma osteoid
- Virus - Tumor metastasis
- Spirochete

240 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Artritis yang disebabkan oleh kristal Penyakit Reumatik Sistemik


- Monosodium urat - Artritis Reumatoid
- Calcium pyrophosphate dihydrate - Spodiloartritis
- Hydroxyapatite - Systemic lupus erythematosus
- Kalsium oksalat - Sarkoidosis
- Lipid
Hemartrosis Osteoartritis
- Trauma Erosif yang bervariasi
- Antikoagulan
- Gangguan pembekuan darah
- Patah tulang
- Pigmented villonodular synovitis
Kelainan Intraartikular Lainnya
- Robekan meniskus Sinovitis akibat tusukan duri tanaman
- Osteonekrosis
- Fraktur

Poliartritis juga dapat disebabkan karena berbagai macam hal. Gambar


3 merangkum algoritma pendekatan klinis oligo/poliartritis. Tabel 4
merangkum penyebab poliartritis inflamasi yang utama.

Gambar 3. Algoritma diagnosis oligo/poliartritis

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 241


Deddy Nur Wachid Achadiono

Tabel 6. Penyebab nyeri sendi poliartikular 4


Artritis Infeksi
- Bakterial
Penyakit Lyme
Endokarditis Bakterial
- Viral
- Infeksi Lain
Artritis Postinfeksi (reaktif)
- Demam reumatik
- Artritis reaktif
- Infeksi enterik
Spondiloartritis Seronegatif Lainnya
- Spondilitis ankilosa
- Artritis psoriatik
- Inflammatory Bowel Disease
Artritis Reumatoid
Osteoartritis inflamatorik
Artritis yang disebabkan oleh kristal
Artritis idiopatik juvenil
Penyakit Reumatik Sistemik
- Systemic lupus erythematosus
- Vaskulitis sistemik
- Sklerosis sistemik
- Polimiositis/dermatimiosistis
- Still’s disease
- Sindrom Behcet
- Polikondritis relapse
Penyakit Sistemik Lainnya
- Sarkoidosis
- Palindromic rheumatism
- Demam mediterania familial
- Keganasan
- Hiperlipoproteinemia

Terdapat berbagai macam kriteria klasifikasi untuk penyakit reumatik.


Tidak semua penyakit reumatik mempunyai kriteria diagnosis dan baku emas
untuk penegakan diagnosis. Kriteria klasifikasi dapat membantu para klinisi
dalam menentukan langkah penanganan pasien selanjutnya. Nyeri sendi
inflamatif, terutama yang disertai sinovitis, merupakan salah satu keadaan
yang perlu dirujuk ke reumatologis untuk penanganan awal.

242 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Osteoartritis
Osteoartritis (OA) merupakan penyakit sendi degeneratif yang
menyebabkan gangguan struktural dan fungsi dari sendi sinovial, melibatkan
seluruh bagian sendi termasuk tulang subkondral, meniskus, ligamen, otot
periartikular, kapsul, dan sinovium. Penyakit ini ditandai oleh kehilangan
rawan sendi progresif dan terbentuknya tulang baru pada trabekula
subkhondral dan tepi tulang (osteofit). Nyeri pada osteoartritis terjadi
akibat dari dilepasnya mediator kimiawi seperti kinin dan prostaglandin
yang menyebabkan radang sendi, peregangan tendon atau ligamentum serta
spasme otot-otot ekstra artikuler akibat kerja yang berlebihan. Sakit pada
sendi juga diakibatkan oleh adanya osteofit yang menekan periosteum dan
radiks saraf yang berasal dari medulla spinalis serta kenaikan tekanan vena
intrameduler akibat stasis vena intrameduler karena proses remodelling
pada trabekula dan subkondral.5

Diagnosa osteoartritis adalah berdasarkan klinis dan kemudian


dikonfirmasi secara radiologis. Gambaran utama yang mendukung diagnosis
berdasarkan:

Anamnesis 6
Terdapat berbagai hal yang mesti digali untuk menegakkan diagnosis
osteoartritis. Hal tersebut meliputi:
− Usia tua
− Nyeri sendi: Khasnya diperberat dengan aktivitas dan berkurang dengan
istirahat. Pada penyakit lanjut nyeri muncul pada saat istirahat dan
malam hari. Osteoartritis lebih sering terjadi pada sendi tangan, lutut,
dan paha.
− Kaku sendi: Rasa kaku pada sendi berlangsung <30 menit dan dapat
timbul setelah pasien berdiam diri atau tidak melakukan banyak
gerakan, seperti duduk di kursi atau mobil dalam waktu yang cukup lama
− Keterbatasan gerakan: Gangguan ini biasanya semakin bertambah berat
secara perlahan sejalan dengan pertambahan rasa nyeri
− Krepitasi: atau rasa gemeratak yang timbul pada sendi yang sakit. Gejala
ini umum dijumpai pada pasien OA lutut.
− Pembengkakan: Pembengkakan sendi dapat timbul dikarenakan terjadi
efusi pada sendi yang biasanya tidak banyak (< 100 cc) atau karena
adanya osteofit, sehingga bentuk permukaan sendi berubah

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 243


Deddy Nur Wachid Achadiono

− Pembesaran sendi (deformitas)


− Tanda-tanda peradangan pada sendi: nyeri tekan, gangguan gerak, rasa
hangat yang merata, dan warna kemerahan dapat dijumpai pada OA
karena adanya sinovitis.
− Perubahan gaya berjalan

Pemeriksaan fisik 6
− Krepitasi
− Hambatan gerak
− Pembengkakan sendi asimetris
− Tanda-tanda peradangan
− Perubahan bentuk (deformitas) sendi yang permanen
− Perubahan gaya berjalan
− Menilai berat badan

Pemeriksaan penunjang 6
− Laju Endap Darah (LED).
o Biasanya LED pada OA normal.
o Pada OA inflamatif, LED akan meningkat.
− Analisis cairan sendi.
o Umumnya tidak terdapat ciri khusus, kecuali peningkatan sel
leukosit yang tidak melebihi 1.000/mm3.
− Radiologi sendi yang terserang.
o Derajat OA dapat dinilai menggunakan kriteria dari Kellgren dan
Lawrence.
o Gambaran radiologik dapat berupa osteofit, penyempitan celah
sendi, peningkatan densitas (sklerosis) tulang subkondral, kista
subkhondral, dan perubahan struktur anatomi sendi.
− Artroskopi.
o Terlihat gambaran kerusakan atau menghilangnya rawan sendi.

Diagnosis osteoartritis lutut menurut ACR tahun 1986 dapat dibedakan


berdasarkan klinis, klinis dan radiologis, serta klinis dan laboratoris 7:

244 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

a. Klinis
Nyeri sendi lutut dan 3 dari 6 kriteria di bawah ini:
1. krepitus saat gerakan aktif
2. kaku sendi < 30 menit
3. umur > 50 tahun
4. pembesaran tulang sendi lutut
5. nyeri tekan tepi tulang
6. tidak teraba hangat pada sendi
Catatan: Sensitivitas 95% dan spesifisitas 69%.
b. Klinis dan radiologis
Nyeri sendi dan adanya osteofit dan paling sedikit 1 dari 3 kriteria di
bawah ini:
1. kaku sendi <30 menit
2. umur > 50 tahun
3. krepitus pada gerakan sendi aktif
Catatan: Sensitivitas 91% dan spesifisitas 86%.
c. Klinis dan laboratoris
Nyeri sendi lutut ditambah adanya 5 dari 9 kriteria di bawah ini:
1. usia >50 tahun
2. kaku sendi <30 menit
3. Krepitus pada gerakan sendi aktif
4. nyeri tekan tepi tulang
5. pembesaran tulang
6. tidak teraba hangat pada sendi terkena
7. LED<40 mm/jam
8. RF <1:40
9. Analisis cairan sinovium sesuai osteoarthritis
Catatan: Sensitivitas 92% dan spesifisitas 75%.

Kriteria diagnosis osteoartritis tangan berdasarkan klinis adalah nyeri


tangan, ngilu atau kaku pada tangan, dan disertai 3 atau 4 kriteria berikut 7:
1. Pembengkakan jaringan keras dari 2 atau lebih sendi-sendi tangan di
bawah ini: Sendi DIP 2 dan 3, sendi PIP 2 dan 3 dan sendi CMC 1 masing-
masing tangan.
2. Pembengkakan jaringan keras dari 2 atau lebih sendi distal interphalang
(DIP)

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 245


Deddy Nur Wachid Achadiono

3. Pembengkakan < 3 sendi metacarpo-phalanea (MCP)


4. Deformitas pada ≥ 1 diantara 10 sendi tangan pada kriteria 2.
Catatan: Sensitivitas 92% dan spesifisitas 98%.

Diagnosis osteoartritis pinggul menurut ACR dapat dibedakan berdasarkan


klinis, klinis dan radiologis, serta klinis dan laboratoris:7
a. Klinis:
− Nyeri pinggul atau koksa, dan paling sedikit 2 dari kelompok kriteria
di bawah ini:
o Rotasi internal pinggul <15° disertai LED ≤ 45 mm/jam atau
fleksii pinggul ≤ 115° (bila LED sulit dilakukan
o Rotasi internal sendi panggul ≥15° disertai nyeri yang terkait
pergerakan rotasi internal sendi panggul, kekakuan sendi
panggul pagi hari ≤60 menit, dan usia >50 tahun
Sensitivitas 86% dan spesifisitas 75%
b. Kombinasi klinis, laboratoris, dan radiologis:
− Nyeri pada sendi pinggul atau koksa, dan paling sedikit 2 dari 3
kriteria di bawah ini:
o LED <20 mm/jam
o Osteofit pada femoral dan/atau acetabulum
o Penyempitan celah sendi (superior, axial, dan atau medial)
Sensitivitas 89% dan spesifisitas 91%

Artritis Reumatoid
Artritis Rheumatoid (AR) adalah penyakit autoimun yang ditandai oleh
inflamasi sistemik kronik dan progresif, dimana sendi merupakan target
utama. 8

Anamnesis
Pada 2/3 pasien keluhan biasanya mulai secara perlahan dalam beberapa
minggu atau bulan. Tetapi kurang dari 15% dari penderita mengalami gejala
awal yang lebih cepat yaitu beberapa hari sampai beberapa minggu.9

Kelainan sendi umumnya nyeri dan kaku pada pagi hari yang
lebih dari 1 jam pada banyak sendi, terutama mengenai sendi kecil dan

246 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

simetris. Sendi pergelangan tangan, proksimal interphalangeal (PIP) dan


metacarphophalangeal merupakan sendi yang paling sering terkena. Sendi
lainnya juga dapat terkena seperti sendi siku, bahu sterno-klavikula, panggul,
pergelangan kaki.9

Pemeriksaan Fisik
Ditemui tanda inflamasi (nyeri, bengkak, kemerahan dan teraba hangat)
pada awal penyakit. Berikut frekuensi sendi yang sering terlibat pada artritis
reumatoid pada tabel 7. Selain itu dapat ditemukan macam macam deformitas
sendi pada artritis reumatoid yang dapat dilihat pada tabel 8.9

Tabel 7. Frekuensi sendi yang terlibat pada Artritis Reumatoid


Sendi yang terlibat Frekuensi keterlibatan (%)
Metacarpophalangeal (MCP) 85
Pergelangan tangan 80
Proximal interphalangeal (PIP) 75
Lutut 75
Metatarsophalangeal (MTP) 75
Pergelangan kaki (tibiotalar + subtalar) 75
Bahu 60
Midfoot (tarsus) 60
Panggul (hip) 50
Siku 50
Acromioclavicular 50
Vertebra servikal 40
Temporomandibular 30
Sternoclavicular 30

Tabel 8. Bentuk Deformitas Sendi Pada Artiritis Reumatoid9


Bentuk deformitas Keterangan
Deformitas leher angsa (swan neck) Hipertensi PIP dan fleksi DIP
Deformitas boutonniere Fleksi PIP dan hiperekstensi DIP
Deviasi lna Deviasi MCP dan jari-jari tengah ke arah ulna
Deformitas kunci piano (piano-key) Dengan penekanan manual akan terjadi pergerakan naik
dan turun dari ulnar styloid, yang disebabkan oleh rusaknya
sendi radioulnar
Deformitas Z-thumb
Fleksi dan subluksasi sendi MCP I dan hiperekstensi sendi
interfalang
Artritis mutilans Sendi MCP, PIP, tulang carpal dan kapsul sendi mengalami
kerusakan sehingga terjadi instabilitas sendi dan tangan
Hallux valgus tampak mengecil (operetta glass hand)
MTP I terdesak ke arah medial dan jempol kaki mengalami
deviasi ke arah luar yang terjadi secara bilateral

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 247


Deddy Nur Wachid Achadiono

Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang dibawah ini dapat membantu menegakkan
diagnosis artritis reumatoid.9 10 11
- Darah lengkap
- Laju endap darah atau C-Reactive Protein (CRP) yang meningkat
- Faktor reumatoid: 70-90% Positif pada kasus RA tetapi marker ini dapat
positif pada hepatitis C dan orang sehat berusia tua. Marker ini memiliki
sensitivitas 60-90% dan spesifisitas 75%
- Anti Citrullinated Peptide (anti CCP): Biasanya digunakan dalam diagnosis
dini dan penanganan RA dengan spesifisitas 95-98% dan sensitivitas
70%.

Pada pemeriksaan radiologi yang bisa digunakan untuk menilai


penderita AR antara lain foto polos, ultrasonografi, dan magnetic resonance
imaging (MRI). Pada awal perjalanan penyakit mungkin hanya ditemukan
pembengkakan jaringan lunak atau efusi sendi pada pemeriksaan foto polos.
Inflamasi tahap awal mungkin hanya dapat terdeteksi dengan ultrasonografi
menggunakan power doppler. Selain pembengkakan jaringan lunak, dari
rontgen dapat dilihat penyempitan ruang sendi, demineralisasi juxta articular
yang khas dari AR, osteoporosis, erosi tulang, atau subluksasi sendi.8,9

Kriteria Klasifikasi
Untuk memudahkan diagnosis AR maka dibentuklah kriteria American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2010.
Klasifikasi AR ditegakkan bila pasien memiliki skor 6 atau lebih. Kriteria ini
ditujukan untuk klasifikasi pasien yang baru. Kriteria klasifikasi dapat dilihat
pada tabel 3.9

Tabel 9. Kriteria diagnosis AR sesuai ACR/EULAR 2010 9


A Keterlibatan Sendi Skor
1 sendi besar 0
2 – 10 sendi besar 1
1 – 3 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar) 2
4 – 10 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar) 3
Lebih dari 10 sendi (minimal 1 sendi kecil) 5
B Serologi (minimal 1 hasil lab diperlukan untuk klasifikasi)
RF dan ACPA negatif 0
RF atau ACPA positif rendah 2
RF atau ACPA positif tinggi 3

248 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

C Reaktan fase akut (minimal 1 hasil lab diperlukan untuk klasifikasi)


LED dan CRP normal 0
LED atau CRP abnormal 1
D Lamanya sakit
Kurang dari 6 minggu 0
6 minggu atau lebih 1

Artritis Gout
Artritis gout merupakan penyakit yang disebabkan oleh deposisi
kristal monosodium urat (MSU) yang terjadi akibat supersaturasi cairan
ekstraselular dan mengakibatkan satu atau beberapa manifestasi klinik.
Gangguan metabolisme yang mendasarkan gout adalah hiperurisemia yang
didefinisikan sebagai peninggian kadar asam urat lebih dari 7,0 ml/dl dan
6,0 mg/dl. Peradangan pada artritis gout adalah akibat penumpukan agen
penyebab yaitu kristal monosodium urat pada sendi. Hal ini diduga oleh
peranan mediator kimia akibat aktivasi jalur aktivitas komplemen dan selular.
Kristal urat menyebabkan proses peradangan melalui mediator IL-1 dan TNF
serta sel radang neutrofil dan makrofag.12

Diagnosis gout artritis ditegakkan berdasarkan klinis dan pemeriksaan


penunjang sebagai berikut:

Anamnesis 13
a. Nyeri sendi: nyeri berat dan mendadak, sering terjadi pada malam hari
saat ekstremitas lebih dingin (hal ini karena presipitasi urat di ekstremitas
distal terjadi ketika ektremitas horizontal dan dalam keadaan dingin).
Pada saat bangun pagi terasa sakit yang hebat dan tidak dapat berjalan.
b. Menyerang 1 sendi (monoartikular) dan asimetris sebanyak 90%, dan
oligoartikular atau poliartikular sekitar 10%. Sendi yang paling sering
diserang adalah metatarsophalange (MTP) ibu jari kaki yang sering
disebut podagra, meskipun sendi jari kaki, pergelangan kaki dan lutut
sering juga terkena.
c. Gejala sistemik seperti demam, menggigil dan lelah
d. Kondisi komorbid yang sering berhubungan dengan gout
(hipertrigliseridemia, DM, penyakit jantung koroner, hipertensi dan
sindrom metabolik)
e. Riwayat episode serangan nyeri sendi sebelumnya dan bengkak pada
sendi tanpa riwayat trauma

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 249


Deddy Nur Wachid Achadiono

f. Riwayat medikasi yang dapat berhubungan dengan hiperurisemia


(siklosporin dan thiazide)
g. Riwayat gout pada keluarga
h. Riwayat konsumsi alkohol berlebihan
i. Dapat asimptomatik selama beberapa bulan atau tahun sebelum serangan
akut.
j. Faktor-faktor pencetus berupa trauma lokal, diet tinggi purin, kelelahan
fisik, stres, tindakan operasi, pemakaian obat diuretik atau penurunan
dan peningkatan asam urat

Pemeriksaan fisik 13
a. Tanda-tanda peradangan: sendi mengalami pembengkakan, terdapat
nyeri tekan, dan kulit di atasnya teraba hangat dan kemerahan, serta
keterbatasan gerakan
b. Demam dapat mencapai suhu 39°C
c. Ditemukan tofus di jari kaki, telinga eksternal, olekranon, bursa
prepatelar dan tangan.
d. Pruritus dan deskuamasi lokal selama fase pemulihan dari artritis akut
merupakan karakteristik gout tetapi tidak selalu ada

Pemeriksaan penunjang 13
a. LED, CRP. Hasil positif menunjukkan proses inflamasi aktif.
b. Analasis cairan sendi. Adanya kristal MSU memastikan diagnosis.
c. Asam urat darah dan urin 24 jam. Kadar dalam darah pada umumnya
meningkat. Kadar dalam urin dapat dipakai untuk status ekskresi asam
urat.
d. Ureum, kreatinin, CCT. Dipakai untuk menunjukkan derajat gangguan
fungsi ginjal.
e. Radiologi sendi. Gambaran radiologi dapat berupa inflamasi asimetri,
pembengkakan jaringan lunak, kalsifikasi pada tofus, artritis erosif bulat
atau oval yang dikelilingi oleh tepi yang sklerotik.3

American College of Rheumatology dan European League Against


Rheumatism mengeluarkan pendoman kriteria diagnosis dan kriteria
klasifikasi artritis gout pada tahun 2015. Diagnosis gout tegak bila ditemukan
kristal monosodium urat di sendi, bursa yang terlibat, atau tophus. Kriteria

250 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

klasifikasi digunakan bila tidak memenuhi kriteria tersebut. Diklasifikasikan


sebagai gout bila nilainya 8 atau lebih. 15

Gambar 4. Langkah-langkah menggunakan kriteria ACR/EULAR 2015

Tabel 10. Kriteria Gout dari ACR/EULAR 2015 15


Kriteria Kategori Skor
Klinis
Pola keterlibatan sendi/bursa selama episode Pergelangan kaki atau telapak kaki 1
simptomatik (monoartikular atau oligoartikular tanpa
keterlibatan sendi MTP-1)
Sendi MTP-1 terlibat dalam episode 2
simptomatik, dapat monoartikular
maupun oligoarticular
Karakteristik episode simptomatik
- Eritema 1 karakteristik 1
- Tidak dapat menahan nyeri akibat sentuhan 2 karakteristik 2
atau penekanan pada sendi yang terlibat
- Kesulitan berjalan atau tidak dapat 3 karakteristik 3
mempergunakan sendi yang terlibat
- Terdapat ≥ 2 tanda episode simptomatik 1 episode tipikal 1
tipikal dengan atau tanpa terapi Episode tipikal rekuren 2

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 251


Deddy Nur Wachid Achadiono

Kriteria Kategori Skor


- Nyeri < 24 jam
- Resolusi gejala ≤ 14 hari
- Resolusi komplit di antara episode
simptomatik
Bukti klinis adanya tofus Ditemukan tofus 4
Nodul subkutan yang tampak seperti kapur
di bawah kulit yang transparan, seringkali
dilapisi jaringan vaskuler, lokasi tipikal: sendi,
telinga, bursa olekranon, bantalan jari, tendon
(contohnya achilles)
Laboratoris
Asam urat serum dinilai dengan metode <4 mg/dL (<0.24 mmol/L) -4
urikase. Idealnya dilakukan saat pasien tidak 6−8 mg/dL (<0.36−<0.48 mmol/L) 2
sedang menerima terapi penurun asam urat 8−<10 mg/dL (0.48-<0.6 mmol/L) 3
dan sudah >4 minggu sejak timbul episode ≥10 mg/dL (≥0.60 mmol/L) 4
simptomatik (atau selama fase interkritikal)
Analisis cairan sinovial pada sendi atau bursa MSU negatif -2
yang terlibat
Pencitraan
Bukti pencitraan deposisi urat pada sendi Terdapat tanda deposisi urat 4
atau bursa simptomatik: ditemukan double-
contour sign positif pada ultrasound atau
DECT menunjukkan adanya deposisi urat
Bukti pencitraan kerusakan sendi akibat gout: Terdapat bukti kerusakan sendi 4
radiografi konvensional pada tangan dan/atau
kaki menunjukkan minimal 1 erosi
Diklasifikasikan sebagai gout jika jumlah skor dari kriteria pada tabel 1 ≥ 8.

Artritis Septik
Artritis septik merupakan salah satu kegawatan reumatologi karena
dapat menyebabkan destruksi sendi yang terjadi secara cepat dan dapat
mengakibatkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan.17 Artitis septik
dikenal juga dengan nama artritis piogenik atau artritis supurativa adalah
infeksi pada sinovium yang disebabkan oleh mikroorganisme, terutama
bakteri. Infeksi pada sinovium mengakibatkan terbentknya pus pada rongga
sinovial. Masuknya kuman ke dalam sendi dapat terjadi secara hematogen
ataupun secara langsung, misalnya akibat trauma maupun iatrogenik.18

Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik 17 18 19

• Sendi yang terlibat sebagian besar berupa monoartrikular terutama


sendi besar
• Poliartikular terjadi pada 5 – 8% anak dan 10 – 19% dewasa

252 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

• Sendi yang terlibat 50% pada lutut


• Gejala muncul dalam 1-2 minggu, ditandai merah, bengkak, dan nyeri
pada sendi yang terlibat sehingga sulit untuk digerakkan
• Dapat disertai gejala sistemik seperti demam (60 – 80% demam ringan,
30 – 40% berupa demam tinggi dengan suhu >39 C), menggigil, malaise,
kaku
• Dapat ditemukan tanda efusi sendi
• Dapat didahului infeksi genital untuk artritis yang disebabkan N.
gonorrhoeae sehingga perlu mencari tanda lesi kulit yang tidak nyeri dan
gatal lain seperti makula, papula, pustula pada ekstremitas, trunkus, dan
kepala
• Faktor risiko: artritis reumatoid, osteoartritis, prostese sendi,
penyalahgunaan obat intravena, alkoholisme, diabetes mellitus, HIV/
AIDS, infeksi kulit di sekitar sendi, usia > 80 tahun, gagal ginjal tahap
akhir, hemodialisis, keganassan, Sickle cell, hipogamaglobulinemia,
defisiensi komplemen, sosio-ekonomi rendah.

Uji Diagnostik17 18 19
• Pemeriksaan darah perifer lengkap disertai hitung jenis, uji fungsi hati
dan kreatinin, urinalisis (untuk menyingkirkan infeksi)
• Peningkatan LED, CRP
• Kultur darah, jaringan kulit, urin, dan sputum (bila perlu)
• Pemeriksaan radiologik untuk sendi yang terkena 20
Pemeriksaan radiologi bukan pemeriksaan utama pada artritis sepsis.
Evaluasi klinis dan aspirasi cairan sendi merupakan kunci utama
diagnosis artritis sepsis. Pengambilan cairaan sendi dapat diperoleh
dengan aspirasi jarum halus dengan atau tanpa panduan fluoroskopi,
ultrasound, MRI, atau CT scan. Pemeriksaan awal dapat menggunakan
foto polos maupun USG sendi, sedangkan MRI merupakan pemeriksaan
yang paling sensitif dan spesifik. Gambaran awal foto polos menunjukkan
pembengkakan jaringan lunak di sekitar sendi dan pelebaran celah sendi
akibat efusi sendi. Seiring dengan progresi penyakit, dapat ditemukan
penyempitan celah sendi, destruksi kartilago, hilangnya kontinuitas garis
putih kortikal, dan pembentukan erosi marginal. Dapat juga ditemukan
gambaran perberatan osteomielitis berupa reaksi periosteal, destruksi
tulang, dan pembentukan sekuestrum.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 253


Deddy Nur Wachid Achadiono

• Aspirasi cairan sendi sinovial untuk pemeriksaan hitung sel disertai


hitung jenis sel, pewarnaan gram dan kultur, analisis kristal.21
Jumlah leukosit lebih dari 50,000 per mm3 (50 × 109 per L) dan hitung
jumlah sel polimorfonuklear lebih dari 90% secara langsung berhubungan
dengan artritis infeksius, walaupun dapat berhubugan dengan penyakit
kristalin. Jumlah leukoit yang rendah dapat ditemukan pada penderita
infeksi gonokokus diseminata, leukopenia perifer, atau riwayat
penggantian sendi. Adanya kristal pada aspirasi sendi tidak mengeksklusi
artritis septik karena dapat terjadi bersamaan. Pengukuran glukosa
dan protein pada cairan sendi kurang bermanfaat karena tidak sensitif
maupun tidak spesifik pada arthritis septik. Sensitivitas pengecatan
Gram dan kultur cairan sendi bervariasi tergantung mikroorganisme
yang terlibat.

Spondiloartropati Seronegatif
Spondiloartropati seronegatif adalah sekelompok kelainan reumatologik
yang secara klasik meliputi spondilitis ankilosa, artritis psoriasis, artritis
yang berhubungan dengan inflammatory bowel disease, artritis reaktif, dan
spondiloartropati yang tidak dapat didiferensiasi. Baru-baru ini ada diagnosis
tambahan yang meliputi non-radiographic axial SpA (nr-axSpA), peripheral
SpA, dan juvenile-onset SpA. Kelompok kelainan ini memiliki beberapa fitur
klinis dan hubungan genetik yang mirip. Diagnosis ditegakkan melalui
kombinasi gejala, pemeriksaan fisik, radiologi, dan laboratorium.22

Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik 22 23


• Nyeri punggung dan/atau nyeri sendi perifer
• Nyeri inflamasi sendi berupa kaku pagi hari lebih dari satu jam, membaik
dengan aktivitas, pemberian OAINS, dan memburuk dengan istirahat
atau inaktivitas
• Axial SpA umumnya menunjukkan nyeri punggung bawah kronis lebih
dari tiga bulan dengan onset awal sebelum usia 45 tahun, dengan uji
Schober (untuk menilai fleksi lumbal) dan occiput to wall test (menilai
mobilitas thoraks atas/bagian servikal) positif.
• Peripheral SpA biasanya menunjukkan artritis perifer (onset akut,
umumnya di lutut dan ankle), enthesitis, dan daktilitis, serta sebagian
besar bersifat asimetris. Enthesitis secara relatif spesifik terhadap SpA
dan umumnya terdapat pada insersi tendo kalkaneus, menyebabkan sulit

254 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

berjalan dan nyeri pada perabaan. Daktilitis adalah temuan tidak spesifik
namun sering dijumpai pada PsA dan ReA.
• Kelainan non-muskuloskeletal yang penting termasuk riwayat
inflamasi okular (uveitis, iritis, konjungtivitis), riwayat infeksi traktus
gastrointestinal maupun genitourinaria, dan gejala IBD atau psoriasis.
• Riwayat keluarga menderita SpA atau kelainan autoimun yang lain.

Pemeriksaan Penunjang 23 24
• Evaluasi SpA meliputi uji laboratorium dan radiologi. Pendekatannya
tergantung pada keluhan yang terdapat pada pasien, yaitu nyeri
inflamatori punggung bawah, artritis inflamasi, entesistis, atau daktilitis.
• Pasien dengan nyeri punggung inflamatori : foto polos sendi sakroiliaka
dan vertebra dan uji marker inflamasi. Marker inflamasi akan naik pada
SpA. Pada spondilitis ankilosa, foto polos umumnya dapat mendeteksi
perubahan struktur pada tahap lanjut dan kurang bermanfaat pada tahap
awal penyakit. Temuan klasik pada foto polos umunya menunjukkan
shiny corner (sklerosis pada tempat menempelnya annulus fibrosis
pada kornu anterior vertebra), bamboo spine (kalsifikasi cincin fibrosa
pada diskus intervertebra yang membentuk sindesmofit marginal), dan
squaring badan vertebra.
• Jika pasien tidak memiliki bukti foto polos yang kuat mendukung
gambaran spondilitis ankilosa, umumnya dilakukan tes HLA-B27, juga
perlu dipertimbangkan MRI untuk mendeteksi gambaran awal inflamasi.
• Pasien dengan nr-axSpA tidak memiliki gambaran radiologis definitif
namun memiliki bukti klinis dan serologis menderita spondiloartropati.
• Pasien yang memiliki tanda artritis inflamatori, enthesitis, atau daktilitis,
perlu dilakukan evaluasi adanya psoriasis, IBD, atau riwayat infeksi
sebelumnya. Adanya kondisi predisposisi mendukung diagnosis psoriasis
artritis, spondiloartropati yang berhubungan dengan IBD, maupun
artritis reaktif. Tidak adanya kondisi predisposisi dapat menjadi indikasi
dilakukan pemeriksaan marker autoimun dan inflamasi, pemeriksaan
radiologi terhadap sendi yang terkena, serta pelacakan adanya uveitis.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 255


Deddy Nur Wachid Achadiono

Kriteria klasifikasi
Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) memiliki kriteria
diagnosis, yaitu untuk spondiloartritis aksial dan perifer.
Pasien dengan gejala nyeri punggung >= 3 bulan (dengan/tanpa Pasien dengan
manifestasi perifer) manifestasi perifer
dan onset usia < 45 tahun saja

Sakroiliitis pada radiologi atau HLA-B27 DITAMBAH >= 2 fitur Artritis atau entesitis
DITAMBAH >= 1 fitur SpA SpA lain atau daktilitis
DITAMBAH

Fitur SpA: Fitur SpA >= 1


• Nyeri punggung inflamatori • Uveitis
• Artritis • Psoriasis
• Entesitis (tumit) • Kolitis ulseratif/
• Uveitis penyakit Crohn
• Daktilitis • Riwayat infeksi
sebelumnya
• Psoriasis
• HLA-B27
• Kolitis ulseratif/penyakit Crohn
• Gambaran
• Respon baik terhadap OAINS sakroiliitis pada
• Riwayat keluarga dengan SpA radiologi
• HLA-B27
• Peningkatan CRP
ATAU
Fitur SpA >= 2
• Artritis
• Entesitis
• Daktilitis
• Nyeri punggung inflamatori
• Riwayat keluarga dengan SpA
Gambar 5. Kombinasi penggunaan kriteria ASAS untuk spondiloartrtitis aksial dan
perifer pada seluruh populasi SpA.

Kriteria ASAS untuk SpA aksial digunakan untuk pasien dengan


keterlibatan aksial yang dominan (nyeri punggung) dengan atau tanpa
manifestasi perifer. Kriteria ASAS untuk SpA perifer digunakan pada pasien
dengan manifestasi klinis perifer saja. Kombinasi penggunaan dua kriteria di
atas pada total 975 pasien populasi ASAS menunjukkan sensitivitas 79,5%
dan spesifisitas 83.3%. 25

256 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Tabel 11. Definisi fitur SpA untuk kriteria klasifikasi SpA perifer 25
Fitur SpA Definisi
Kriteria entri
Artritis Artritis perifer saat ini yang sesuai dengan SpA (biasanya asimetris dan/atau
predominan mengenai sendi di ekstremitas bawah)
Entesitis Entesitis saat ini, didiagnosis secara klinis oleh dokter
Daktilitis Daktilitis saat ini, didiagnosis secara klinis oleh dokter
Fitur tambahan
Riwayat nyeri Riwayat nyeri sesuai dengan pertimbangan klinis reumatolog
punggung
inflamatori*
Artritis Artritis perifer saat ini atau riwayat, yang sesuai dengan SpA (biasanya
asimetris dan/atau predominan mengenai sendi di ekstremitas bawah)
Entesitis Nyeri spontan atau nyeri tekan pada pemeriksaan entesis saat ini atau
riwayat
Uveitis Uveitis saat ini atau riwayat, didiagnosis oleh oftalmolog
Daktilitis Daktilitis saat ini atau riwayat, didiagnosis oleh dokter
Psoriasis Psoriasis saat ini atau riwayat, didiagnosis oleh dokter
IBD Kolitis ulsertaif atau penyakit Crohn saat ini atau riwayat, didiagnosis oleh
dokter
Riwayat infeksi Uretritis/servisitis atau diare dalam 1 bulan sebelum onset artritis/entesitis/
daktilitis
Riwayat keluarga Riwayat pada keluarga derajat pertama (ibu, ayah, saudara kandung, anak)
dengan SpA atau derajat kedua (kakek atau nenek baik maternal atau paternal, paman,
bibi, keponakan) didapatkan: (1) ankylosing spondylitis, (2) psoriasis, (3)
uveitis akut, (4) artritis reaktif, atau (5) IBD
HLA-B27 Hasil positif sesuai teknik laboratorium standar
Gambaran Sakroiliitis grade 2-4 bilateral atau grade 3-4 unilateral pada foto polos
sakroiliitis pada sesuai Modified New York Criteria, atau sakroiliitis aktif pada MRI sesai
radiologi definisi konsensus ASAS
*Hanya riwayat nyeri punggung di masa lalu yang dipertimbangkan (dan manifestasi perifer konkomitan)
pada kriteria klasifikasi ASAS untuk SpA aksial. Kriteria klasifikasi SpA aksial untuk nyeri punggung saat ini
dipertimbangkan dan didefinisikan sesuai definisi ekspert ASAS, yaitu memenuhi minimal empat dari lima
parameter: (1) onset usia <40 tahun; (2) onset timbul mendadak; (3) perbaikan gejala dengan olahraga; (4)
tidak ada perbaikan gejala dengan istirahat; (5) nyeri saat malam (dengan perbaikan saat bangun tidur).
**Area manapun dapat terkena entesitis, namun kriteria klasifikasi ASAS untuk SpA aksial hanya
mempertimbangkan entesitis pada tumit.
ASAS: Assessment of SpondyloArthrtitis international Society; HLA-B27: human leukocyte antigen B27; IBD:
inflammatory bowel disease; SpA: spondiloartritis.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 257


Deddy Nur Wachid Achadiono

Tabel 12. Perbedaan Tampilan Klinis dan Penunjang Spondiloartropati 26


Predominan Predominan Perifer
Aksial
Tampilan Spondilitis Psoriasis Artritis Reaktif Artritis yang
ankilosa berhubungan dengan
IBD
Keterlibatan axial 100% 20-40% 40-60% 5-20%
Sakroiliitis Simetris Asimetris Asimetris Simetris
Keterlibatan perifer Jarang Sering Sering Sering
Distribusi sendi Bawah > atas Atas > bawah Bawah > atas Bawah > atas
perifer
HLA—B27 80-90% 20% 50-80% 5-30%
Enthesitis Sering Sering Sering Jarang
Daktilitis Jarang Sering Sering Jarang
Okular Uveitis (25-40%) Konjungtivitis, Konjungtivitis, Uveitis
uveitis, uveitis, keratitis
episkleritis
Kulit Tidak ada Psoriasis, Balanitis Eritema nodusum,
nail pitting, sirsinat, pyodermagangrenosa
onikolisis keratoma
blemoragik
Radiologi Bamboo spine Deformitas DIP, Sindesmofit Jarang didapatkan
pencil-in-cup asimetris erosi dis perifer

Manifestasi Nyeri Sendi pada Penyakit Jaringan Ikat


Penyakit jaringan ikat dapat bermanifestasi sebagai nyeri sendi. Lupus
Eritematosus Sistemik (LES) dan Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)
merupakan penyakit jaringan ikat yang banyak bermanifestasi sebagai nyeri
sendi. Sklerosis sistemik, polimyositis/dermatomyositis, serta sklerosis
sistemik, juga dapat bermanifestasi sebagai nyeri sendi.1

A. Lupus Eritematosus Sistemik


Lupus eritematosus sistemik (LES) merupakan penyakit autoimun
kompleks yang ditandai dengan pembentukaan autoantibodi patogenik
terhadap asam nukleat dan protein pengikatnya yang disebabkan oleh
intoleransi terhadap komponen tubuh sendiri. LES dapat menyerang
semua organ tubuh termasuk sendi dan jaringan sekitarnya.27

Sebuah studi di Amerika serikat menunjukkan manifestasi klinis LES


tersering adalah artritis sebesar 70,8%. Di Asia pasifik juga menunjukkan
bahwa manifestasi tersering adalah artritis nonerosif sebesar 48-83%.

258 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Manifestasi artritis menjadi manifestasi utama pada pasien SLE pada


penduduk Eropa-Amerika, Afrika-Amerika dan menjadi manifestasi awal
yang sering muncul terlebih dahulu.9 Di Indonesia sendiri berdasarkan
data dari beberapa rumah sakit manifestasi tersering juga adalah artritis
(32,9 – 75,5%) disusul kelainan kulit dan mukosa (13,2 – 54,9%), dan
nefritis lupus (10,8 -65,5%).27 Setiap pasien perempuan muda yang
mengeluh nyeri sendi harus di evaluasi untuk LES.28

Bagaimana mendiagnosa artritis pada SLE, memerlukan pendekatan


diagnosis secara menyeluruh dari anamnesa, pemeriksaan fisik, dan
pemeriksaann penunjang.

Anamnesa
Tipikal presentasi dari Lupus artritis meliputi poliartritis, biasanya
simetris, kekakuan sendi 30-60 menit, Walaupun dapat menyerang semua
sendi, artritis pada LES sering mengenai sendi-sendi kecil dibandingkan
sendi-sendi besar. Durasi dari nyeri sendi bervariasi, bisa beberapa jam,
minggu, bahkan bulan. Pasien juga mengeluh bengkak sebagai akibat dari
peradangan dan produksi cairan sendi dan proliferasi sinovial, meskipun
keluhan bengkak pada sendi tidak selalu menonjol seperti pada kasus
RA.29

Pada SLE keluhan nyeri sendi akan diikuti keluhan sistemik lainnya
ruam di kulit, rambut rontok, fotosensitivitas, dan keluhan SLE lain perlu
dievaluasi.

Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan fisik bisanya ditemukan kekauan sendi terutama pagi hari,
bengkak, nyeri tekan, keterbatas gerakan, temuan ini bisanya ditemukan
pada 67% kasus.30 Sendi yang paling banyak terkena adalah sendi tangan
termasuk metacarpopahalangeal (MCP), proximalinterphalangeal (PIP),
dan distal interphalangeal (DIP), dapat juga mengenai sendi lutut, bahu,
ankle, dan siku walaupun jarang.29 Perlu dillihat juga munculnya tanda-
tanda peradangan. Pada SLE munculnya kelainan pada organ lain juga
perlu dievaluasi.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 259


Deddy Nur Wachid Achadiono

Pemeriksaan penunjang
- Pemeriksaan Darah rutin dan marker infalamsi (LED, CRP)
- Jika memungkinkan dapat dilakukan aspirasi cairan sendi
- Pemeriksaan ANA IF, anti-ds DNA , C3 C4 Komplemen
- Radiologi : X-ray, USG Muskuloskeletal, MRI

Tabel 13. Karakteristik cairan sendi pada LES 29


Jumlah leukosit umumnya <= 2.000 namun dapat lebih dari 18.000
Terdapat PMN dan limfosit namun biasanya predominasi limfosit
Secara makroskopis jernih sampai sedikit keruh
Viskositas baik
ANA dan sel LE dapat ditemukan namun secara klinis kurang bermanfaat

Kriteria Diagnosis
Diagnosis LES ditegakkan dari penilaian kriteria klinis oleh klinis
yang berpengalaman. Berbagai kriteria klasifikasi digunakan namun
yang umum dipakai di Indonesia adalah kriteria American College of
Rheumatology (ACR) yang beberapa kali telah mengalami revisi sejak
pertama dikeluarkan tahun 1971, direvisi pertama kali tahun 1982 dan
terakhir tahun 1997. Dari kriteria ACR, terdapat 11 kriteria klinis, bila
dijumpai 4 atau lebih kriteria, diagnosis LES memiliki sensitiitas 85%
dan spesiisitas 95%. Sedangkan bila hanya 3 kriteria dan salah satunya
ANA positif, maka sangat mungkin LES dan diagnosis bergantung pada
pengamatan klinis. Bila hasil tes ANA negatif, maka kemungkinan bukan
LES. Apabila hanya tes ANA positif dan manifestasi klinis lain tidak ada,
maka belum tentu SLE, dan observasi jangka panjang diperlukan. 27 31

Tabel 14. Kriteria Klasifikasi ACR 1997 32


Kriteria Deksripsi
Ruam malar Eritema yang menetap, rata atau menonjol, pada daerah
malar dan cenderung tidak melibatkan lipat nasolabial.
Ruam diskoid Plak eritema menonjol dengan keratotik dan sumbatan
folikular. Pada LES lanjut dapat ditemukan parut atrofik.
Fotosensitivitas Ruam kulit yang diakibatkan reaksi abnormal terhadap sinar matahari,
baik dari anamnesis pasien atau yang dilihat oleh dokter pemeriksa.
Ulkus mulut Ulkus mulut atau orofaring, umumnya tidak nyeri dan dilihat oleh dokter
pemeriksa.
Artritis Artritis non-erosif yang melibatkan dua atau lebih sendi perifer, ditandai
oleh nyeri tekan, bengkak atau efusi.

260 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Kriteria Deksripsi
Serositis a. Riwayat nyeri pleuritik atau pleural friction rub yang didengar oleh
a. Pleuritis dokter pemeriksa atau terdapat bukti efusi pleura.
b. Perikarditis b. Terbukti dengan rekaman EKG atau pericardial friction rub atau
terdapat bukti efusi perikardium.
Gangguan renal a. Proteinuria menetap > 0,5 gram per hari atau > 3+ bila tidak
dilakukan pemeriksaan kuantitatif, atau
b. Silinder seluler: dapat berupa silinder eritrosit, hemoglobin,
granular, tubular atau campuran.
Gangguan a. Kejang yang bukan disebabkan oleh obat-obatan atau gangguan
neurologi metabolik (misalnya uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan
elektrolit), atau
b. Psikosis yang bukan disebabkan oleh obat-obatan atau gangguan
metabolik (misalnya uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan
elektrolit).
Gangguan a. Anemia hemolitik dengan retikulositosis, atau
hematologi b. Leukopenia < 4.000/ mm3 pada dua kali pemeriksaan atau lebih,
atau
c. Limfopenia < 1.500/ mm3 pada dua kali pemeriksaan atau lebih
d. Trombositopenia < 100.000/ mm3 tanpa disebabkan oleh obat-
obatan
Gangguan a. anti-dsDNA: antibodi terhadap native DNA dengan titer yang
imunologik abnormal, atau
b. anti-Sm: terdapatnya antibodi terhadap antigen nuklear Sm,
atau
c. temuan positif terhadap antibodi antifosfolipid yang didasari atas:
· kadar serum antibodi antikardiolipin abnormal baik IgG atau
IgM
· tes lupus antikoagulan positif menggunakan metoda standar
· hasil tes serologi positif palsu terhadap sifilis sekurang-
kurangnya selama 6 bulan dan dikonfirmasi dengan tes
imobilisasi Treponema
· pallidum atau tes fluoresensi antibodi treponema.
Antibodi Titer abnormal dari antibodi anti-nuklear berdasarkan pemeriksaan
Antinuklear (ANA) imunofluoresensi atau pemeriksaan setingkat pada setiap kurun
waktu perjalanan penyakit tanpa keterlibatan obat yang diketahui
berhubungan dengan sindroma lupus yang diinduksi obat

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 261


Deddy Nur Wachid Achadiono

Tabel 15. Kriteria LES SLICC 2012


Kriteria Klinis
Lupus akut yang berhubungan Termasuk ruam malar (tidak diperhitungkan jika
dengan kulit berupa diskoid malar), lupus bulosa, nekrosis
epidermal toksik (NET), ruam lupus makulopapular,
ruam lupus fotosensitivitas (tanpa dermatomiositis)
Atau
Lupus subakut yang berhubungan dengan kulit
Lupus Kronik yang berhubungan Ruam diskoid klasik : terlokalisasi (diatas leher),
dengan kulit generalisata.
Lupus hipertrofi (verukosa), lupus panikulitis
(profundus), lupus mukosa, lupus eritematous tamidus,
lupus diskoid/liken planus yang tumpang tindih.
Ulkus Oral Ulkus palatum, buccal, lidah atau nasal tanpa
penyebab lain
Alopesia tanpa jaringan parut Penipisan difus atau rambut mudah patah yang
terlihat rusak tanpa penyebab lain
Sinovitis 2 sendi Ditandai oleh pembengkakan atau efusi atau nyeri
tekan pada 2 atau lebih sendi dan kekauan sendi
selama 30 menit atau lebih pada pagi hari.
Serositis Pleuritis tipikal selama lebih dari 1 hari
Atau efusi pleura
Atau pleural rub
Nyeri perikardium tipikal selama lebih dari 1 hari
Atau perikardial rub
Atau perikarditis yang dibuktikan dengan EKG (tanpa
penyebab lain)
Gangguan Ginjal Rasio protein/kreatinin urine (atau protein urine/24
jam) 500 mg/24 jam atau silinder eritroist
Gangguan neurologi Kejang, psikosis, mononeuritis multipleks, mielitis,
neuropati kranial atau perifer, acute confusional state
tanpa penyebab lain
Anemia hemolitik Leukopenia < 4000/mm3 minimal satu kali
Leukopenia/limfopenia pemeriksaan tanpa penyebab lain
Atau
Limfopenia <1000/mm3 minimal satu kali pemeriksaan
tanpa penyebab lain
Trombositopenia <100.000 /mm3 minimal satu kali pemeriksaan, tanpa
penyebab lain.

262 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Kriteria Imunologi
ANA
Anti dsDNA
Anti-Sm Positif
Antibodi antifosfolipid Salah satu dari:
• Antikoagulan lupus positif
• Rapid plasma reagin positif palsu
• Titer antikardiolipin (IgA,IgG, atau IgM) sedang atau
tinggi
• Anti β-2 glikoprotein positif
Komplemen Rendah C3 Rendah, C4 Rendah, atau CH50 rendah
Tes Coomb direk positif Tanpa adanya anemia hemolitik
Keterangan : pasien termasuk LES apabila memenuhi 4 dari 17 kriteria, sekurang kurangnya 1 kriteria
klinis dan 1 kriteria imunologi atau pasien dengan nefritis yang sesuai dengan LES dan terbukti dari
biopsi disertai dengan pemeriksaan ANA atau anti-dsDNA positif.

Tabel 16. Kriteria Klinis LES EULAR/ACR


• Riwayat titer ANA-IF positif > 1: 80 (atau positif dengan metode pemeriksaan lainnya
yang ekuivalen
• Untuk setiap kriteria, skor tidak dihitung jika terdapat kemungkinan penyebab selain
LES
• Kemunculan satu kriteria minimal satu kali sudah dianggap cukup
• Kriteria tidak perlu muncul bersamaan
• Minimal terdapat satu kriteria klinis
• Dalam setiap domain, hanya kriteria dengan skor tertinggi yang dihitung untuk skor
total
Domain Klinis Poin
Domain Konstitusional
Demam 2
Domain Kulit
Nonscaring alopesia 2
Ulkus Oral 2
Lupus kutaneus subakut atau diskoid 4
Lupus kutaneus akut 6
Domain Artritis
Sinovitis pada minimal 2 sendi atau nyeri sendi pada minimal 2 sendi 6
Kekauan sendi minimal 30 menit
Domain Neurologi
Delirium 2
Psikosis 3
Kejang 5

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 263


Deddy Nur Wachid Achadiono

Domain Serositis
Efusi pleura atau perikardium 5
Perikarditis akut 6
Domain Hematologik
Leukopenia 3
Trombositopenia 4
Hemolisis autoimun 4
Domain Ginjal
Proteinuria > 500 mg/24 jam 4
Lupus nefritis kelas II atau IV 8
Lupus nefritis kelas III atau IV 10
Domain Imunologi
Domain antibodi antifosfolipid
IgG antikardiolipin > 40 GPL atai IgG anti-β2GP1 > 40 unit atau antikoagulan 2
lupus
Domain Protein Komplemen
C3 Rendah atau C4 Rendah 3
C3 Rendah dan C4 rendah 4
Domain Imunologi
Domain antibodi yang sangat spesifik
Antibodi anti-dsDNA 6
Antibodi anti-Sm 6

Artritis pada Sklerosis Sistemik


Sklerosis sistemik adalah suatu penyakit sistemik mengenai jaringan
ikat di kulit, organ dalam dan dinding pembuluh darah, yang ditandai dengan
disfungsi endotel,fibrosis dan produksi autoantibodi. Ciri khas sklerosis
sistemik terjadi kelainan pada struktur mikrovaskular berupa hipoksia, ulkus
pada jari-jari dan hipertensi pulmonal, gangguan pada sistim imun termasuk
ketidakseimbangan ekspresi sitokin, autoantibodi dan abnormalitas dari
progenitor darah atau sel-sel efektor dan adanya deposisi masif kolagen pada
jaringan ikat di kulit dan berbagai organ dalam.33

Manifestasi Klinis Muskuloskeletal


Manifestasi muskuloskeletal skeloderma sistemik meliputi artralgia,
artritis, kontraktur sendi dengan keterbatasan gerak sendi, miositis dan
miopati. Kelemahan otot proksimal disertai peningkatan kadar enzim kreatin
kinase dan atau laktat dehidrogenase (LDH) merupakan bukti adanya miositis.
Kompresi pada saraf terutama nervus medianus dapat ditemukan terutama
dengan gejala carpal tunnel syndrome. 33

264 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Atralgia dengan nyeri ringan disertai kaku merupakan manifestasi


muskuloskeletal pada sklerosis sistemik. Onset bisa terjadi akut atau perlahan
dan bisa oligoartikuler atau poliartikuler. Semua sendi dapat terkena
tetapi lebih didominasi sendi proksimal interphalangeal (PIP) dan sendi
metakarpophalangeal (MCP), pergelangan tangan dan pergelangan kaki.
Seiring progresivitas penyakit akan menyebabkan kontraktur pada sendi
yang terkena dan dapat menyebabkan deformitas.34

Kriteria Diagnosis
Kriteria diagnosis untuk menegakan sklerosis sistemik berdasarkan ACR
dapat dilihat pada kriteria dibawah ini. 33 35
A. Kriteria Mayor
Skleroderma proksimal : pengerasan (skleroderma) kulit dan indurasi pada
kulit jari – jari dan kulit proksimal terhadap sendi metacarpophalangeal
atau metatarsofalangeal secara simetris. Perubahan ini dapat juga
mengenai seluruh ekstrimitas, wajah, leher, badan (dada dan perut)
B. Kriteria minor
- Sklerodaktili (pengerasan kulit pada jari-jari)
- Digital pitting scars atau hilangnya jaringan pada ujung jari akibat
iskemia
- Fibrosis pulmonal bibasilar : pola retikular bilateral dengan densitas
linier atau lineonodular terutama didaerah basal paru pada rontgen
thoraks, gambaran bercak difus atau honeycomb; perubahan ini
bukan disebabkan penyakit paru primer lain
Penderita didiagnosis sklerosis sistemik jika memenuhi kriteria mayor
atau sekurang-kurangnya 2 kriteria minor

Artritis pada Vaskulitis


Rheumatoid Vasculitis
Artritis Reumatoid (AR) merupakan penyakit yang menyerang sendi
multipel dan menyebabkan kerusakan sendi. Pada AR yang berlanjut bisa
menyebabkan vaskulitis dan menyerang pada ekstra artikuler.36 Keadaan
ini disebut dengan malignant rheumatoid arthritis (MRA) atau Rheumatoid
Vasculitis (RV). 16

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 265


Deddy Nur Wachid Achadiono

Manifestasi
Pasien dengan RV memliki nodul subkutan, ulkus, infark atau gangren
pada kulit, purpura, mononeuritis multipleks, episkleritis, pneumonia
interstitial, perikarditis, miokarditis, infark pulmonar. Pemeriksaan
penunjang yang mendukung adalah faktor reumatoid yang tinggi, penurunan
kadar kompemen dan adanya kompleks imun pada darah.16

Kriteria Diagnosis
A. Kriteria klinis dan penemuan laboratoris
- Mononeuritis Multipleks
- Ulkus kulit atau infark
- Gangren pada jari, nodul subkutan
- Episkleritis atau iritis
- Pleuritis eksudat atau perikarditis
- Miokarditis
- Pneumonia interstitial atau fibrosis pulmonal
- Infark pada organ
- Peningkatan Faktor Reumatoid
- Penurunan kadar komplemen atau adanya kompleks imun pada
darah
B. Penemuan Histologi
Biopsi pada kulit, otot, saraf atau organ yang terlibat menunjukkan
adanya vaskulitis nekrotik, vaskulits granulomatosa atau endoangitis
oklusi pembuluh darah kecil-sedang

Diagnosis
Jika pasien memeuhi kriteria rheumatoid arthritis dari ACR dan
- Memiliki ≥ 3 item pada kriteria A atau
- Memiliki ≥ 1 item pada kriteria A dan B
Kondisi yang harus disingkirkan sebelum mendiagnosis : amiloidosis, infeksi,
SLE, polimiositis, mixed connective-tissue disease.16

266 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Poliarteritis Nodosa (PAN)


PAN adalah penyakit yang memicu terjadinya vaskulitis nekrotik pada
pembuluh darah arteri yang berukuran sedang atau kecil. Penyakit ini tidak
terjadi di arteriol, venula dan kapiler.16

Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis : sekitar 80% pasien mengeluhkan nyeri otot atau nyeri
sendi atau kekakuan. Deformitas dan destruksi sendi tidak terjadi. Biasanya
gejalanya adalah mialgia dan kelemahan pada otot yang biasanya mengenai
otot gastroknemius.16

PAN merupakan vaskulitis sistemik dan biasanya gejala dan tanda terjadi
akibat inflamasi karena iskemia atau infark. Selain gejala sendi biasanya
ditemukan manifestasi sistemik yang lain pada sistem organ lainnya yaitu
ginjal, sistem saraf, jantung, respirasi, gastrointestinal, dan kulit. Gejala
konstitusional seperti demam, berat badan turun dan tekanan darah tinggi
sering menyertai penyakit ini.16

Pemeriksaan Penunjang
- Darah: leukositosis, anemia dan trombositosis sering terjadi pada
banyak pasien. Peningkatan CRP dan LED seringkali bermakna. BUN dan
kreatinin meningkat jika terdapat keterlibatan ginjal
- Pemeriksaan khusus
1. ANCA: pasien dengan PAN yang hanya melibatkan pembuluh darah
sedang dan kecil, insidensi ANCA yang positif bersifat rendah (≤20%)
2. HbsAg: meskipun hepatitis B berhubungan dengan PAN, tetapi
prevalensi HbsAg positif cukup rendah
- Pemeriksaan histopatologi: pada pemeriksaan biopsi terdapat bukti
adanya nekrosis fibrinoid pada arteri ukuran kecil-sedang. Biopsi
biasanya sering diperoleh dari otot yang mengalami gejala dan ginjal.
Pasien dengan mononeuritis mutiplex atau mialgia pada ektrimitas
bawah maka biopsi otot gastroknemius sering menemukan hasil yang
khas PAN
- Radiologi: PAN memiliki ciri multiple aneurisma, stenosis dan oklusi
pada arteri kecil-sedang.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 267


Deddy Nur Wachid Achadiono

Kriteria diagnosis
Kriteria diagnosis PAN dibuat oleh Intractable Vasculitis Study Group of the
MHLW yang direvisi tahun 2006. 16

Penemuan klinis mayor


1. Demam (>38 C yang berlanjut ≥ 2 minggu) dan penurunan berat badan (≥
6 kg selama ≤ 6 bulan)
2. Hipertensi
3. Gagal ginjal, infark renal yang cepat progresif
4. Infark atau hemoragik pada cerebri
5. Infark miokard, ischemic heart disease, perikarditis, heart failure
6. Pleurisi
7. Gastrointestinal hemoragik, infark pada intestinal
8. Mononeuritis multipleks
9. Nodul subkutan, ulkus pada kulit, gangren, purpura
10. Poliatralgia, mialgia, kelemahan pada otot

Penemuan histologi
Terdapat nekrosis fibrinoid pada arteri kecil-sedang

Penemuan angiography
Mikroaneurisma multipel, stenosis dan oklusi pada cabang aorta abdominal
(seringkali pada arteriol renal)

Diagnosis
Definit: terdapat ≥ 2 penemuan klinis mayor disertai penemuan histologi

Probable:
a. Terdapat ≥ 2 penemuan klinis mayor disertai penemuan angiographic
b. Terdapat ≥ 6 penemuan klnis mayor termasuk poin no 1

Penemuan laboratorium yang sugestif


• Leukositosis (≥ 10.000/Ul)
• Trombositosis (≥ 400.000/Ul)
• Peningkatan LED
• Peningkatan CRP

268 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Penyakit yang harus disingkirkan terlebih dahulu


• Poliangitis mikroskopis
• Wegener granulomatosis
• Allergic granulomatosis angitis
• Kawasaki disease
• Penyakit kolagen (LES,RA, dll)
• Purpura

Sjogren Syndrome
Sjorgen syndrome adalah suatu penyakit kronik, sistemik, yang
disebabkan oleh autoiumun alami, penyakit ini ditandai oleh infiltrasi sel sel
limfosit pada kelenjar exocrine (lakrimal dan saliva) dan hiperaktivitas sel B.
Dengan prevalensi sebesar 0,1% - 4,8%, yang meningkat seiring pertambahan
usia. Manifestasi klinis SS dapat mengenai kelenjar eksokrin (tipe glandular)
(dengan gejala mulut kering maupun air mata kering) atau tipe ekstragrandular
(sistemik). Patogenesis SS melibatkan adanya autoantibodi anti-Ro (SS-A)
dan anti-La (SS-B).37

Gejala atralgia dan/atau artritis pada SS dilaporkan pada sekitar 27%


pasien. Penelitain lainnya menunjukkan 83% SS primer memiliki masalah
sendi sebesar 38%. Di Cina, nyeri sendi pada SS dikeluhkan pada 78% kasus.
Gambaran X-ray pasien SS dengan nyeri sendi didapatkan penyempitan celah
sendi ringan pada 1/3 pasien SS tanpa ada bukti erosi sendi. Pada SS primer
dilaporkan 54% mengalami atritis atau atralgia.38 Sama hanya dengan kasus
autoimun lain, pendekatan atralgia dan artritis pada kasus SS, memerlukan
pendekatan secara menyeluruh terhadap gejala khas dan gejala lain yang bisa
muncul, mengingat SS merupakan penyakit sistemik.

Anamnesa
Sebanyak 25 pasien (54%) dengan SS primer mengeluhkan atralgia dan
artritis. 8 pasien (31%) dengan keluhan persendian berkembang menjadi
Sicca symptoms.38 Diantara 26 pasien dengan artropathy atralgia pada SS 88%
terjadi simetris, disertai kekauan sendi >30 menit pada pagi hari, menyerang
lebih dari satu sendi (poliartritis).39

Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik sendi menunjukkan poliartritis non erosif, dengan
keterbatasan gerakan sendi, dapat dijumpai tanda peradangan berupa, teraba
hangat, kemerahan, nyeri tekan.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 269


Deddy Nur Wachid Achadiono

Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan mulut kering, adanya purpura


pada anggota gerak bawah, pembengkakan minimal 3 sendi, pembengkakan
jaringan parotis bilateral.37

Pemeriksaan penunjang
Pemeriksaan X-ray dapat membantu melihat kelainan pada artritis SS
dimana didapatkan non erosif artritis dan sinovitis, serta penyempitan celah
sendi. Pemeriksaan autoantibodi yang dapat dilakukan adalah : antibodi
spesifik organ dan antibodi non spesifik organ (Faktor rheumatoid, ANA, anti-
Ro, anti-La).39 Tes Schimer dapat digunakan untuk mengevaluasi produksi
kelenjar air mata. Biopsi kelenjar eksokrin juga dapat dilakukan untuk
menegakkan SS.

Kriteria Klasifikasi Sjogren syndrome


Tabel 17. Kriteria klasifikasi sindrom sjogren 37
Item Deskripsi Skor
Fokus skor >= 1 Skor ditentukan oleh jumlah infiltrasi sel mononuklear 3
>= 50 sel per 4 mm2 dari biopsi kelenjar ludah labium
minor
Adanya antibodi anti-SSA** Dihitung pada serum; hanya antibodi anti-Ro60 yang 3
bermakna; antibodi anti-Ro52 saja tidak spesifik untuk
Sindrom Sjorgen
Skor ocular staining SICCA >= 5 Skor ditentukan oleh oftalmolog dengan pemeriksaan 1
fluorosens dan lissamine green staining; skor antara
0 – 12 dengan semakin tinggi skor menunjukkan gejala
yang semakin berat
Uji Schimmer <= 5 mm/5 menit Mengukur produksi air mata dengan menempelkan 1
kertas filter pada konjungtiva bawah dan menilai
tingkat kelembapan pada kertas
Aliran saliva tanpa distimulasi Mengukur tingkat aliran saliva dengan mengumpulkan 1
<= 0.1 ml/menit saliva pada tabung selama minimal 5 menit setelah
pasien sudah menelan
Total skor 9
*Diagnosis sindrom Sjorgen primer didefinisikan sebagai skor lebih dari sama dengan 4. Kriteria ini dapat
digunakan pada pasien dengan minimal satu gejala okular atau kekeringan mulut ada adanya manifestasi
sistemik yang mendukung ke arah sindrom Sjorgen promer. Kriteria ekslusi termasuk infeksi aktif virus
hepatitis C yang ditemukan pada pemeriksaan polymerase-chain-reaction (PCR), radioterapi vertebra
servikal, sarkoidosis, penyakit graft-versus-host, menggunakan obat antikolinergis, dan adanya penyakit yang
berhubungan dengan Ig-G4.
ACR: American College of Rheumatology; EULAR: European League against Rheumatism; SICCA: Sjorgen’s
Syndrome International Collaborative Clinical Alliance; dan SSA: anti-Sjorgen’s syndrome-related antigen A.
**Hasil serologis positif untuk antibodi anti-SSB/La pada absennya antibodi anti-SSA/Ro tidak spesifik dan
tidak lagi dipertimbangkan sebagai kriteria diagnosis.

270 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

Kesimpulan
Artritis dapat merupakan suatu entitas penyakit tersendiri, maupun
timbul sebagai manifestasi dari penyakit lain. Pendekatan klinis artritis
dapat dilakukan melalui anamnesis, pemeriksaan fisik, maupun pemeriksaan
penunjang. Artritis dengan inflamasi merupakan salah satu keadaan yang
perlu dirujuk ke reumatologis.

Daftar Pustaka
1. Elkayam, O. et al. (2019) Diagnostic strategies in rheumatology, EULAR On-line
Course on Rheumatic Diseases.
2. El-Gabalawy., H.S., 2017. Synovial Fluid Analysis, Synovial Biopsy, and Synovial
Pathology. Dalam: Firestein, G.S., Budd, R.C., Gabriel, S.E., McInness, I.B., O’Dell.,
J.R (ed). Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology, 10th edition. Elsevier.
Diunduh dari www.clinicalkey.com pada tanggal 19 Desember 2016.
3. Helfgott, S.M., Shmerling, R. .H., Curtis, M.R., Monoarthritis in adults: Etiology and
evaluation. Diunduh dari www.uptodate.com pada tanggal 26 Agustus 2019.
4. Shmerling, R.H., Helfgott, S.M, Curtis, M.R., Evaluation of the adult with polyarticular
pain. Diunduh dari www.uptodate.com pada tanggal 26 Agustus 2019.
5. Keith, S., et al. 2012. Osteoarthritis: Diagnosis et treatment. American family
physician. Vol.85.
6. George, P., Peter, C., Elaine, H. 2001. Clinical Assessment of the Osteoarthritis
Patient. Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 15, No. 4, pp. 527±
544.
7. Altman, R., et al. 1991. The American College of Rheumatology Criteria for
the Classification and Reporting of the Osteoarthritis of the Hip. Arthritis and
Rheumatism, Vol. 34, No.5
8. Heidari, B. 2011. Rheumatoid Arthritis : Early diagnosis and treatment outcomes.
Casp J Intern Med. 2011; 2(1) : 161-170
9. Suarjana, I. 2014. Arhtritis Rheumatoid. Buku Ilmu Penyakit Dalam Edisi 6. Jakarta
: PAPDI
10. Ingegnoli et al. 2013. Rheumatoid Factors: Clinical Applications. Disease Markers.
Volume 35 (2013), Issue 6, Pages 727–734
11. Wasserman, Amy M. 2011. Diagnosis And Management Of Rheumatoid Arthritis.
American Family Physician. Volume 84, Number 11.
12. Gall, E.P. 1998. Hyperuricemia and Gout. In:Greene HL, Johnson WP, Lemcke D, eds.
Decision making in medicine. Baltimore: Mosby: 442-3.
13. Robin, K. 2008. The Gout Diagnosis. Clevelancleveland Clinic Journal of Medicine.
vol 75.
14. Tuhina, N., et al. 2015. 2015 Gout Classification Criteria. Arthritis & Rheumatology.
Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 2557–2568.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 271


Deddy Nur Wachid Achadiono

15. Neogi T, Jansen T, Dalbeth N, et al. Gout classification criteria: an American College
of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative. Ann
Rheum Dis. 2015:0:1-10.
16. JCS Joint Working Group. 2011. Guideline for Management of Vasculitis Syndrome.
Circulation Journal. Vol.75, February 2011
17. Horowitz, D. L., & Katzap, E. 2011. Approach to septic arthritis. Am Fam
Physician. 2011 Sep 15;84(6):653-660.
18. Garcia-Arias, M., Balsa, A., & Mola, E. M. 2011. Septic arthritis. Best Practice &
Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 407–421.
19. Goldenberg, D. L., & Sexton, D. J. 2019. Septic arthritis in adults. Diakses pada
Agustus 2019 dari https://www.uptodate.com/contents/septic-arthritis-in-adults
20. Nunez-Atahualpa, L. 2016. Septic arthritis imaging. Diakses 21 Agustus 2019 dari
https://emedicine.medscape.com/article/395381-overview
21. Sharff, K. A., Richards, E. P, & Townes, J. M. 2013. Clinical management of septic
arthritis. Curr Rheumatol Rep (2013) 15:332.
22. Sen, R., & Hurley, J.A. 2019. Seronegative spondyloarthropathy. Diakses 21 Agustus
2019 dari https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459356/
23. Van Tubergen, A., & Weber, U. 2012. Diagnosis and classification in spondyloarthritis:
identifying a chameleon. Nat. Rev. Rheumatol (2012) 8: 253–261.
24. Mandl, P., Navarro-Compán, V., & Terslev, L. 2015. EULAR recommendations for
the use of imaging in the diagnosis and management of spondyloarthritis in clinical
practice. Ann Rheum Dis (2015): 74: 1327–1339.
25. Rudwaleit, M., Van der Heijde, D., Landewe, R., Akkoc, N., Brandts, J., Chou, C.T.,
Dougados, M., Huang, F., Gu, J., Kirazli, Y., Van den Bosch, F., Olivieri, I., Roussou,
E., Scarpato, S., Sorensen, I.J., Valle-Onate, R., Weber, U., Wei, J., Sieper., J. The
Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for
peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis
2011;70:25–31. doi:10.1136/ard.2010.133645
26. Sabatine, M.S. 2016. The Massachusetts General Hospital Handbook of Internal
Medicine. 6thEd. Wolter Kluwers: Philadelphia.
27. Sumariyono, dkk (Tim Penyusun).2019. Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi
Indonesia, Diagnosis dan Pengelolaan Lupus Eritematous Sistemik. Perhimpunan
Reumatologi Indonesia : Jakarta.
28. Ozbek S, Sert M, Paydas S, & Soy, M. Delay in the diagnosis of SLE: the importance
of arthritis/arthralgia as the initial symptom. Acta Med Okayama. 2003
Aug;57(4):187-90.
29. Grossman, J., Lupus Arhtritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 23
(2009) 495–506
30. Labowitz R, Schumacher Jr HR. Articular manifestations of systemic lupus
erythematosus. Ann Intern Med 1971 Jun; 74(6):911–21.

272 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Alur Pendekatan Klinis Nyeri Sendi

31. Kasjmir YI, Handono K, Wijaya LK et al. (2011) Rekomendasi perhimpunan


reumatologi Indonesia untuk diagnosis dan pengelolaan lupus eritematosus
sistemik. Jakarta, Perhimpunan Reumatologi Indonesia
32. Hochberg, MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria
for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997
Sep;40(9):1725.
33. Hamijoyo,L. 2014. Sklerosis Sistemik. Buku Ilmu Penyakit Dalam Edisi 6. Jakarta :
PAPDI
34. Avouac, J et al. 2012. Articular involvement in systemic sclerosis. Rheumatology.
2012;51:13471356
35. Vaan de Hoogen et al. 2013. Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An ACR-
EULAR Collaborative Initiative. Arthritis Rheum. 65(11): 2737–2747
36. Whelan, P. 2019. Clinical manifestations and diagnosis of rheumatoid vasculitis.
UpTo Date. Diambil dari https://www.uptodate.com/contents/clinical-
manifestations-and-diagnosis-of-rheumatoid-vasculitis pada 21 Agustus 2019
37. Mariette, X., Lindsey A. Criswell. Primary Sjögren’s Syndrome. New england journal
medicine 378;10 nejm.org March 8, 2018
38. Pease, C, T., Shatless, W.,Barret, Waini. CLINICAL REVIEW THE ARTHROPATHY OF
SJOGREN’S SYNDROME. British Journal of Rheumatology 1993;32:609-613
39. Sudoyo, Aru, W (ed), dkk. 2010. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Interna
Publishing

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 273


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut
Syamsu Indra
Divisi Kardiologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUP dr. Moh Hoesin - Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya, Palembang

Definisi
Sindrom koroner akut (SKA) merupakan sebuah spektrum presentasi
klinis dimulai dari infark miokard elevasi segmen-ST (STEMI) sampai
presentasi yang ditemukan pada infark miokard non-elevasi segmen-ST
(NSTEMI) atau angina tidak stabil.1,2,3 SKA hampir selalu berhubungan dengan
ruptur plak ateroskerotik dan trombosis parsial atau komplet dari arteri yang
mengalami infark.1

Epidemiologi
Penyakit jantung iskemik merupakan penyebab kematian terbanyak
dan frekuensinya meningkat di dunia. Namun, di Eropa terdapat penurunan
mortalitas penyakit jantung iskemik pada tiga dekade terakhir.4,5 Penyakit
jantung iskemik sekarang terhitung hampir 1,8 juta kematian per tahun atau
20% dari semua kematian di Eropa, walaupun terdapat variasi besar tiap
negaranya.4,6 Angka kekerapan STEMI dan NSTEMI menurun dan meningkat,
secara berturut-turut.4,7,8,9 Register yang paling komprehensif, European
STEMI registry ditemukan di Swedia, dimana angka kekerapan STEMI adalah
58 per 100.000 per tahun pada tahun 2015.10 Pada negara Eropa lain, angka
insidensi berkisar dari 43 sampai 144 per 100.000 per tahun.11

Mekanisme
Perubahan Imunitas Bawaan dan Adaptif
Pada pasien dengan ACS, aktivitas tinggi sel T efektor memberi kesan
bahwa mekanisme melibatkan disregularitas imunitas adaptif memainkan
peran dalam instabilitas koroner. Peluruhan CD31 fungsional domain
1-5 mengarah kepada aktivasi limfosit tidak terkontrol. Flego dkk,12,13
menemukan bahwa peningkatan pelepasan MMP-9 memainkan peran kunci
dalam menentukan pembelahan dan penghancuran CD31 fungsional domain
1-5 pada CD4+ sel T pasien SKA. Mereka mengusulkan sekuens kejadian
berikut dalam ACS dan bukti sistemik inflamasi: MMP-9, dilepaskan oleh sel-
sel imunitas bawaan dan sel-sel T, menyebabkan pembelahan CD31 domain
1-5; peningkatan ekspresi MMP-9 mungkin mempengaruhi aktivasi sel T

274 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

dependen TCR dan termasuk hiperreaktivitas sel T, melalui perubahan jalur


seluler pembelahan CD31. Mereka juga mengusulkan bahwa molekul seperti
MMP-9 dan CD31, dapat merepresentasikan target molekul untuk terapi
antiinflamasi spesifik dan dapat digunakan sebagai biomarker klinis untuk
prognosis pada pasien dengan SKA.12

Erosi Plak
Paling tidak satu per tiga SKA disebabkan oleh erosi plak dan prevalensi
mungkin meningkat.12,14 Dai dkk. menilai culprit plak pada 822 pasien datang
dengan STEMI oleh optical coherence tomography (OCT) dan menemukan
bahwa erosi plak merupakan bukti klinis berbeda dari ruptur plak pada
pasien STEMI. Jadi, pada analisis multivariabel, usia <50 tahun, merokok,
tidak adanya faktor risiko koroner lain, kurangnya penyakit pembuluh darah,
penurunan beratnya lesi, ukuran pembuluh lebih besar, dekat bifurkasio,
berhubungan dengan erosi plak.12,15 Perbedaan substansial antara erosi plak
dan fisura plak juga ditemukan oleh Sugiyama dkk.12,16 yang melakukan OCT
tiga pembuluh darah pada 51 pasien dengan SKA dan mengobservasi bahwa
dibandingkan dengan mereka dengan ruptur plak culprit, pasien dengan
erosi plak memiliki angka lebih kecil plak non-culprit dan tingkat instabilitas
vaskular yang lebih rendah, mengonfirmasi bahwa mekanisme patofisiologis
berbeda pada erosi plak dan ruptur plak.12

Pedicino dkk12,17 mengevaluasi ekspresi gen/protein HYAL2 (enzim


degradasi hylauronan sampai isoform pro inflamasi 20 kDa-nya) dan
reseptor CD44 hyaluronan. (gambar 1) Ekspresi gen dan protein HYAL2
dan CD44v6 lebih tinggi pada pasien dengan erosi plak ketika dibandingkan
dengan mereka dengan ruptur plak. HYAL2 mungkin merepresentasikan
biomarker baru pada SKA. Penelitian klinis ini menunjukkan bahwa erosi
plak dikarakteristikkan dengan perubahan metabolisme hyaluronan, setelah
validasi selanjutnya, HYAL2 dapat menunjukkan biomarker untuk identifikasi
non invasif mekanisme instabilitas koroner ini.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 275


Syamsu Indra

Gambar 1. Model erosi plak. Gambar ini merangkum hipotesis yang datang dari
pengalaman dan studi post-mortem pada erosi plak dan data dari penelitian klinis
ini. Overekspresi dari hyaluronidase 2 pada sel-sel mononuklear darah perifer
(membran, sitoplasma, dan nukleus) di bawah kondisi peningkatan tekanan (#1)
menyebabkan degradasi hyaluronan berat molekul tinggi sampai hyaluronan berat
molekul rendah proinflamasi (#2), juga rekrutmen netrofil (#3), yang terakhir
penguat overekspresi CD44, dimana dibutuhkan dan sufisien untuk penempelan
netrofil terhadap hyaluronan berat molekul rendah.12

Diagnosis
1. Anamnesis
Aterosklerosis merupakan penyebab utama SKA, dengan kebanyakan
kasus yang terjadi dari disrupsi lesi tidak berat sebelumnya. Keluhan
dilaporkan oleh pasien dengan SKA termasuk:1
• Palpitasi
• Nyeri, dimana biasanya dijelaskan sebagai tekanan, tindihan, atau
sensasi terbakara sekitar prekordium dan dapat meluas ke leher,
bahu, rahang, punggung, abdomen atas, atau lengan
• Dispneu
• Diaforesis
• Mual
• Berkeringat dingin
• Berdebar
• Nyeri abdomen

276 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

2. Pemeriksaan fisik
Temuan fisik dapat berkisar dari normal sampai berikut:1
• Hipotensi: mengindikasikan disfungsi ventrikel akibat iskemik
miokard, infark miokard, atau disfungsi katup akut.
• Hipertensi: dapat mempresipitasi angina atau mencerminkan
peningkatan tingkat katekolamin akibat ansietas atau stimulasi
simpatomimetik eksogen.
• Diaforesis
• Edema paru dan tanda lain gagal jantung kiri.
• Distensi vena jugular.
• Kulit dingin dan basah dan diaforesis pada pasien dengan syok
kardiogenik
• Suara jantung ketiga (S3) dan, seringkali, suara jantung keempat
(S4).
• Murmur sistolik oleh karena tekanan MR atau AS

3. Electrokardiogram
ECG 12-lead merupakan alat diagnostik lini pertama dalam menilai
pasien dengan curiga SKA (Gambar 2). Ini direkomendasikan dalam
10 menit pertama pasien datang ke ruang gawat darurat atau idealnya
pada kontak pertama ke layanan kesehatan gawat darurat sebelum
ke rumah sakit dan untuk secepatnya diinterpretasi oleh dokter yang
berkompeten.1

Gambar 2. Penilaian awal pasien dengan curiga sindrom koroner akut.


Penilaian awal berdasarkan integrasi gambaran kemungkinan rendah dan/atau
kemungkinan tinggi yang datang dari presentasi klinis (yaitu, gejala, tanda vital),
EKG 12 lead, dan troponin jantung.1

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 277


Syamsu Indra

4. Biomarkers
Biomarker melengkapi penilaian klinis dan ECG 12 lead dalam
mendiagnosis, stratifikasi risiko, dan terapi pasien dengan curiga NSTE-
ACS. Penilaian biomarker cedera kardiomiosit, lebih disukai troponin
jantung sensitivitas tinggi, dibutuhkan pada semua pasien dengan curiga
NSTE-ACS.1,18,19 Troponin jantung lebih sensitif dan spesifik untuk cedera
kardiomyosit dibandingkan creatine kinase (CK), dan isoenzim MB (CK-
MB) dan mioglobin. Jika presentasi klinis lebih memungkinkan iskemia
miokardium, elevasi dinamik troponin jantung di atas persentil 99 dari
individu sehat mengindikasikan MI.1,18 Pada pasien dengan MI, tingkat
troponin jantung meningkat dengan cepat (yaitu biasanya dalam 1 jam
jika menggunakan assay sensitivitas tinggi) setelah onset gejala dan
masih meningkat dalam waktu yang bervariasi (biasanya beberapa
hari).1,18

5. Pencitraan Non Invasif


Ekhokardiografi transtorakal harus tersedia di ruang gawat darurat
dan unit nyeri dada dan dilakukan/diinterpretasikan oleh dokter yang
kompeten pada semua pasien yang dirawat untuk NSTE-ACS. Modalitas
pencitraan ini penting untuk mengidentifikasi abnormalitas iskemia
miokard atau nekrosis (yaitu hipokinesia atau akinesia segmental). Tidak
adanya abnormalitas gerakan dinding yang signifikan, gangguan perfusi
miokard dideteksi dengan ekhokardiografi kontras atau penurunan
fungsi regional menggunakan strain dan pencitraan strain dapat
meningkatkan nilai diagnostik dan prognostik dari ekhokardiografi
konvensional. Kemudian, ekhokardiografi dapat membantu mendeteksi
patologi altternatif yang berhubungan dengan nyeri dada, seperti diseksi
aorta akut, efusi perikardium, stenosis katup aorta, kardiomiopati
hipertropik atau dilatasi ventrikel kanan sugestif emboli paru akut.
Ekhokardiografi merupakan alat diagnostik pilihan untuk pasien dengan
instabilitas hemodinamik dengan curiga sumber jantung.1

CMR (cardiac magnetic resonance) dapat menilai kedua perfusi dan


abnormalitas gerakan dinding, dan pasien datang dengan nyeri dada
akut dengan stress CMR normal dapat memiliki prognosis pendek yang
baik. CMR dapat mendeteksi jaringan parut (menggunakan gadolinium)
dan dapat membedakan ini dari recent infarct (menggunakan pencitraan
T2-weighted untuk menggambarkan edema miokard). Multi detector

278 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

computed tomography (MDCT) dapat memberi gambaran scan arteri


koroner.1

Diagnosis Banding
Pada pasien yang datang dengan nyeri dada akut ke departemen gawat
darurat, prevalensi penyakit dapat diekspektasikan sebagai berikut: 5-10%
STEMI, 15-20% NSTEMI, 10% angina tidak stabil, 15% kondisi kardiak lain,
dan 50% penyakit non-kardiak. 1,20,21 Beberapa kondisi kardiak dan non-
kardiak dapat memimik NSTE-ACS (Tabel 1).1

Tabel 1. Diagnosis banding sindrom koroner akut pada nyeri dada akut.1

Tatalaksana
1. Tatalaksana farmakologis iskemia
Tujuan terapi antiiskemik farmakologis adalah untuk menurunkan
kebutuhan oksigen miokard (sekunder terhadap penurunan laju
jantung, tekanan darah, preload atau kontraktilitas miokard) atau untuk
meningkatkan suplai oksigen miokard (dengan pemberian oksigen atau
melalui vasodilatasi koroner). Oksigen harus diberikan ketika saturasi
oksigen darah 90% atau jika pasien dalam kesulitan bernapas.1,22
Pasien dengan tanda iskemia gejalanya tidak menghilang menggunakan
nitrat dan penghambat beta, pemberian opiat dapat dilakukan selagi
menunggu angiografi koroner, dengan peringatan bahwa morfin dapat
memperlambat absorpsi intestinal dari penghambat platelet oral.1

Akut miokard infark harus ada bukti dari injury myocardial ditandai
dengan peningkatan dari cardiac troponin paling tidak satu nilai di

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 279


Syamsu Indra

atas percentile 99 dari batas atas dengan nekrosis.4,18 Untuk strategi


pengobatan segera seperti terapi reperfusi, biasanya nyeri dadanya
persistent atau simptom lain yang mengarah ke iskemik dan adanya ST
segment elevasi pada paling tidak 2 lead yang berdekatan. Mengurangi
nyeri sangat penting, tidak hanya alasan kenyamaanan tetapi disebabkan
oleh nyeri dada berkaitan dengan aktivasi simpatis, dimana menyebabkan
vasokonstriksi dan menambah beban jantung. Titrasi opioid intravena
(contohnya morfin) adalah analgesik yang paling sering dipakai.4

Tabel 2. Rekomendasi mengurangi hipoksemia dan simptom.4'

Terapi farmakologis iskemik pada NSTE-ACS adalah sebagai berikut:


1. Nitrat
Nitrat intravena lebih efektif dibandingkan nitrat sublingual untuk
pengurangan gejala dan regresi depresi ST. Monitoring tekanan
darah hati-hati, dosis harus dititrasi sampai gejala menghilang, dan
pada pasien hipertensi sampai tekanan darah normal, kecuali efek
samping (yaitu nyeri kepala atau hipotensi) terjadi. Di atas kontrol
gejala, tidak terdapat indikasi untuk terapi nitrat. Nitrat merupakan
agent yang bernilai untuk mengontrol gejala angina pada STEMI.1

2. Penghambat beta
Penghambat beta secara kompetetif menginhibisi efek miokard
pada katekolamin sirkulasi dan menurunkan konsumsi oksigen

280 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

mokard dengan menurunkan denyut jantung, tekanan darah,


dan kontraktilitas miokard (Tabel 3). Bukti untuk efek manfaat
penghambat beta pada NSTE-ACS didapatkan dari sebuah meta
analisis 27 penelitian awal menunjukkan terapi penghambat beta
berhubungan dengan penurunan risiko relatif 13% (RRR) dari
mortalitas pada minggu pertama setelah miokard infark.1

Tabel 3. Rekomendasi obat-obat anti iskemik pada fase akut dari NSTE-
ACS1

Pengobatan rutin pada STEMI menggunakan obat: penghambat


beta, ACE inhibitor, ARB, mineralcortikoid reseptor antagonis dan
penurun lipid.4

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 281


Syamsu Indra

Tabel 4. Rekomendasi Terapi Rutin pada STEMI.4

3. Inhibisi platelet
Aspirin
Aspirin (asam asetilsalisilat) secara ireversibel menginaktivasi
aktivitas sikooksigenase (COX) dari sintetase 1 endoperoksida
prostaglandin platelet (COX-1), sehingga menekan produksi
tromboksan A2 sepanjang hidup platelet (tabel 5). Aspirin
menunjukkan efektif pada pasien dengan angina tidak stabil; infark

282 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

miokard atau angka kematian secara konsisten turun pada empat


RCT (randomized controlled trial) pada era pre-PCI. Sebuah meta
analisis dari percobaan tersebut menyarankan bahwa pemberian
aspirin (sampai 2 tahun) berhubungan dengan penurunan kejadian
vaskular besar sampai 46%. The Clopidogrel and Aspirin Optimal
Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to
Assess Strategies in Ischaemic Syndromes (CURRENT-OASIS 7), yang
memasukkan 25.086 pasien SKA (SKA STEMI dan NSTEMI) melalui
strategi invasif, tidak menemukan perbedaan antara aspirin dosis
tinggi (300-325 mg/hari) dan dosis lebih rendah (75-100 mg/
hari). Dosis loading oral (150-300 mg) aspirin tunggal (formulasi
non-enteric-coated) direkomendasikan, sedangkan dosis intravena
direkomendasikan adalah 150 mg. Pemantauan efeknya tidak
dibutuhkan.1

Aspirin direkomendasikan pada semua pasien STEMI untuk preventif


jangka panjang aspirin dosis rendah (75-100 mg) diindikasikan
oleh karena anti iskemik yang serupa dan efek samping yang kurang
dibandingkan dosis yang lebih tinggi.1

Tabel 5. Rekomendasi platelet inhibitor pada NSTE-ACS1

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 283


Syamsu Indra

4. Inhibitor P2Y12
4.1. Clopidogrel
Clopidogrel (dosis loading 300-600 mg dan dosis maintenan 75
mg/hari) merupakan obat inaktif yang membutuhkan oksidasi
oleh sistem hepatiksitokrom P450 (CYP) untuk memulai
metabolit aktif (Tabel 6). Estimasi 85% prodrug dihidrolisis
oleh esterase menjadi gambaran inaktif, menyebabkan
hanya 15% klopidogrel yang tersedia untuk transformasi
menjadi metabolit aktif, yang secara selektif dan ireversibel
menginaktivasi reseptor platelet P2Y12 sehingga menginhibisi
agregasi platelet terinduksi ADP (Gambar 3). Dual antiplatelet
treatment (DAPT) terdiri dari aspirin dan klopidogrel telah
menunjukkan menurunkan kejadian iskemik rekuren pada
NSTE- ACS dibandingkan dengan aspirin sendiri.1
4.2.
Prasugrel.
Prasugrel loading 60 mg dan maintenance dose 10 mg/ hari
adalah prodrug yang memblok irrevesible P2 Y12 reseptor
dengan onset yang lebih cepat yang efek penghambatan lebih
profound dari klopidogrel.
4.3.
Ticagrelor
Ticagrelor adalah dalam benttuk oral, ikatan P2Y12 inhibitor
yang reversible dengan half life 6-12 jam. Ticagrelor juga
menghambat reuptake adenosin via equilabrative nucleoside
transporter 1 (ENT 1). Seperti prasugrel, ticagrelor lebih cepat
onsetnya dibandingkan dengan klopidogrel.1
4.4.
Cangrelor
Cangrelor adalah analog adenosine triphosphate(ATP) intra
vena ikatan yang reversible dengan afinitas tinggi terhadap
platelet P2Y12 reseptor dan mempunyai half life plasma yang
pendek (< 10 menit ).1

284 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

Tabel 6. Inhibitor P2Y12

5. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor


Intra vena GPIIb/IIIa inhibitor memblok agregasi pletelet dengan
penghambatan ikatan fibrinogen ke bentuk aktif dari reseptor
GPIIb/IIIa pada dua platelet yang berdekatan.1

6. Anti koagulan
Anti koagulan digunakan untuk menghambat pembentukan trombin,
untuk menurukan kejadian thrombus. Ada bukti bahwa antikoagulan
efektif menurunkan kejadian iskemik pada NSTEMI dan kombinasi
dengan inhibitor platelet lebih efektif dari pengobatan antikoagulan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 285


Syamsu Indra

sendiri. Beberapa antikoagulan, yang bekerja pada level yang


berbeda dari cascade koagulan nonstemi.1

Gambar 3. Obat anti trombotik untuk NSTE-ACS.1

6.1. Unfractionated heparin.


UFH mempunyai profil farmakokinetik dengan varablitias besar
antar individu. Pemberian secara intravena sesuai dengan berat
badan dengan initial bolus 60-70 IU/kg hingga maksimum 5000
IU, diikuti dengan infus 12-15 IU/kgBB/jam hingga maksimum
1000IU/jam direkomendasikan. UFH digunakan secara luas
digunakan sebagai antikoagulant pada NSTE-ACS dan terbukti
berisiko lebih besar perdarahan dibandingkan dengan strategi
yang lain.1
Low Moleculer weight Heparin (LMWH).
6. 2.
LMWH mempunyai dosis yang lebih prediktable dan jarang
menimbulkan heparin induced trombositopenia (HIT). Yang

286 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

banyak digunakan di NSTE-ACS adalah enoxaparin, 1mg/kg


diberikan subcutan dua kali sehari, sementara dosis dikurangi
sampai 1 mg/kg seka;li sehari jika eGFR <30 ml/min/1,73 m.
Pemantauan aktivitas anti Xa tidak diperlukan, kecuali pada
pasien yang eGFR adalah 15-30 ml/min/1,73 m atau berat
badan lebih dari 100 kg.1
6.3.
Fondafarinux
Parenteral selektif faktor Xa inhibitor fondaparinux vadalah
sintetik penta sakarida yang berikatan reversible dan non
covalently untuk antitrombin dg afinitas yang tinggi, dimana
mencegah pembentukan trombin. Bioavaibilitasnya 100
% setelah injeksi SC dengan half life 17 jam, dosis sekali
sehari, tidak perlu pemantauan aktivitas anti Xa dan tidak
menginduksi HIT. Pada NSTE-ACS, dosis rekomendasi adalah
2,5 mg/hari. Oleh karena eliminasi di ginjal, fondafarinux
dikontraindikasikan jika eGFR <20 ml/min/1,73 m. 1
6.4.
Bivalirudin.
Bivalirudin berikatan laangsung terhadap trombin dan
menghambat trombin menginduksi konversi dari fibrinogen
menjadi fibrin. Bivalirudin tidak dapat berikatan pada protein
plasma dan lebih dapat diprediksi dari pada UFH. Bivalirudin
dieliminasi di ginjal dan waktu paruh 25 menit setelah
penghentian infus. Pada NSTE-ACS pasie, dosis bivalirudin 0,1
mg/kg i.v bolus diikuti dengan infus 0,25 mg/kg/jam pada
ACULTY trial pada 13.819 moderate hingga risiko tinggi NSTE-
ACS pasien yang direncanakan untuk strategi invasif. 1

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 287


Syamsu Indra

Tabel 7. Rekomendasi antikoagulan pada NSTE-ACS1

288 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

2. Invasive coronary angiography dan revaskularisasi pada NSTE-ACS.


Invasive coronary angiography dilakukan jika diindikasikan coronary
revaskularisasi, dilakukan pada pasien yang dirawat dengan NSTE-ACS
pada negara yang sistem kesehatan yang baik. Keputusan untuk invasif
strategy harus dengan cermat dari beratnya risiko diagnostik invasif.,
stratifikasi risiko dan penilaian dari risiko yang berkaitan dengan
revaskularisasi.1

Keputusan untuk revaskularisasi dengan menghitung risiko morbilitas


dan mortalitas yang diakibatkan oleh modalitas (PCI atau CABG) dan
prognosisnya, berkurangnya simptom, kualitas hidup dan lamanya
dirawat di rumah sakit.

Tabel 8. Rekomendasi untuk invasive cor angiography dan revaskularisasi pada


NSTE-ACS.1

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 289


Syamsu Indra

290 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

Tabel 9. Rekomendasi management pasien gagal jantung akut akibat dari NSTE-
ACS.1

Pasien dengan gagal jantung pada STEMI harus dimonitor denyut jantung,
tekanan darah dan urine output. Mekanisme penegakkan diagnosis
gagal jantung harus sesegera mungkin dengan pemeriksaan fisik, EKG,
ekhocardiografi dan bila tidak segera terkontrol, dilakukan monitor
invasif hemodinamik dan koreksi sesegera mungkin. Penggunaan awal
penghambat beta, ACE inhibitor, ARB dan MRA direkomendasikan pada
pasien-pasien hipertensi, hipovolemia atau gangguan disfungsi renal.

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 291


Syamsu Indra

Tabel 10. Rekomendasi managemen pasien dengan gagal jantung pada STEMI.4

292 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

Tabel 11. Rekomendasi managemen pasien dengan gagal jantung pada NSTE-
ACS.1

Syok kardiogenik didefinisikan sebagai hipotensi yang persisten (SBP <90


mmHg) dengan tanda-tanda hipoperfusi. Komplikasi ini terjadi sekitar
6-10 % dari semua kasus STEMI, yang berakhir pada kematian dengan
angka kematian di rumah sakit > 50 %. Perawatan bantuan mekanik dan

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 293


Syamsu Indra

obat inotropik dipertimbangkan untuk menjaga tekanan darahnya > 90


mmHg.4

Tabel 12. Rekomendasi manajemen syok kardiogenik pada STEMI.4

3. Managemen aritmia dan gangguan konduksi pada fase akut STEMI.


Aritmia dan gangguan konduksi sering terjadi di awal waktu serangan
STEMI dan juga menjadi faktor penting dalam faktor prognostik. Walaupun
peningkatan kewaspadaan dan meningkatkan pelatihan bantuan hidup
dasar dan lanjut tetapi angka kekerapan VT dan VF pada fase sebelum

294 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

rumah sakit masih tinggi. Terapi awal reperfusi menurunkan risiko


4,23

ventrikel aritmia dan kematian.4,24 AV Blok derajat 2 tipe I (mobits 1 atau


wenchebach) AV blok biasanya dijumpai pada infark inferior dan jarang
menyebabkan gangguan hemodinamik.4 Atropin harus diberikan sebagai
lini pertama. Bila gagal, pacemaker menjadi pertimbangan selanjutnya.
Pada AV blok derajat 2 tipe 2 (mobitz II) dan total AV blok merupakan
indikasi untuk pacemaker. Revaskularisasi harus segera dilakukan
pada pasien dengan AV blok yang tidak mendapatkan terapi reperfusi,
contohnya pasien yang terlambat ke rumah sakit.4

4. Komplikasi Mekanik
Komplikasi ini bisa terjadi pada hari pertama serangan STEMI. Walaupun
angka kekerapannya menurun secara bermakna pada era primary PCI.
Komplikasi mekanik mengancam jiwa dan membutuhkan deteksi dini
dan tatalaksana yang baik. Hipotensi mendadak, nyeri dada berulang,
murmur jantung baru memberikan gambaran mitral regurgitasi atau
VSD, kongestif paru atau distensi vena jugularis harus dideteksi sesegera
mungkin. Pemeriksaan ekhokardiografi harus sesegera mungkin
dilakukan saat terjadi komplikasi mekanik. Contoh komplikasi mekanik
adalah ruptur dinding ventrikel, ruptur septal ventrikel dan ruptur
muskulus papilaris.4

5. Perikarditis.
Tiga komplikasi utama perikard yang mungkin terjadi; serangan infark
yang berhubungan perikarditis, pericarditis lanjut atau trauma post
cardiac (dressler syndrome ) atau efusi perikard.4

6. Sinus bradikardi
Sinus bradikardi sering timbul pada awal serangan STEMI, khususnya
infark inferior. Pada beberapa kasus pemberian opioid memberikan
respon yang baik. Jika diikuti hipotensi berat, sinus bradikardi harus
segera diberikan Sulfas Atropin intravena.4,26

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 295


Syamsu Indra

Tabel 13. Rekomendasi mangemen dari Pasien Atrial fibrilasi dengan NSTE-
ACS.1

296 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

Tabel 14. Rekomendasi manajemen dari Pasien Atrial fibrilasi dengan STEMI.4

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 297


Syamsu Indra

Banyak kematian terjadi pada awal onset STEMI disebabkan oleh


fibrilasi ventrikular. Aritmia sering terjadi pada awal kejadian, kematian
ini biasanya terjadi di luar rumah sakit. Ini mengindikasikan bahwa
semua petugas medis dan para medis harus perhatian pada pasien yang
diduga miokard infark dan mempunyai akses peralatan defibrillasi dan
dilatih untuk cardiac life support yang berguna pada First Medical Contact
(FMC), monitoring EKG harus dilakukan segera pada semua pasien yang
diduga miokard infark.

Perlu adanya program kesadaran masyarakat, agar pasien dengan diduga


nyeri dada yang disebabkan karena serangan jantung dapat segera
menghubungi emergency medical system (EMS) dan menunggu untuk
ditransfer ke rumah sakit oleh EMS. Pada pasien henti jantung dengan ST
segment elevasi pada EKG, primary PCI adalah strategi pilihan. Seperti
pada gambar 4.

Gambar 4. Model presentasi ischemic time dan flowchart untuk pemilihan


strategi reperfusi.4

298 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

Terapi Reperfusi.
Primary PCI lebih disukai untuk strategi reperfusi pada pasien STEMI
dengan simptom dalam 12 jam, dilakukan dengan cepat (misalnya 120
menit dari diagnosis STEMI).4

Gambar 5. Maksimal target waktu sesuai dengan pilihan strategi reperfusi pada
pasien yang melalui EMS atau pada pusat non PCI.4

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 299


Syamsu Indra

Tabel 15. Rekomendasi untuk terapi reperfusi.4

Manajemen Sindrom Koroner Akut Berdasarkan American Heart


Association (AHA).27

300 Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019


Tata Laksana Terkini Sindrom Koroner Akut

Algoritma pada pasien dengan gejala ACS. Sistem kegawatdaruratan


medis pada lingkungan di luar rumah sakit dapat mulai menilai segera
dan melakukan tindakan termasuk memberikan oksigen, aspirin,
nitroglycerine dan morfin jika di perlukan dan melakukan pemeriksaan
EKG 12 lead. Berdasarkan hasil EKG, petugas gawat darurat pada layanan
kegawatdaruratan harus melengkapi check-list terapi fibrinolytic dan
menginformasikan ke departemen gawatdarurat adanya pasien AMI-
STEMI. Petugas gawat darurat harus menilai EKG 12 lead jika ada. Jika
belum dilakukan, segera lakukan pembuatan dan analisa EKG 12 lead
setelah tiba di departemen gawat darurat. Petugas rumah sakit harus
mengkategorikan pasien menjadi 1 dari 3 grup sesuai dengan analisis
dari segmen ST atau adanya Left Bundle Branch Block (LBBB) pada EKG
12 lead. Rekomendasi pengobatan spesifik untuk masing-masing grup
yaitu: STEMI, NSTE-ACS dan Low-/intermediate-risk ACS. Kasus ACS
akan fokus pada reperfusi awal dari pasien-pasien STEMI. Seperti yang
ditunjukkan pada gambar 6.27

Gambar 6. Algoritma Sindrom Koroner Akut.27

Pertemuan Ilmiah Nasional XVII PAPDI - Surabaya 2019 301


Syamsu Indra

Daftar Pustaka
1. Roffi M et al. ESC Guidelines for management of acute coronary syndromes in
patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart
Journal (2016) 37: 267-315
2. Li YH et al. Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology, Taiwan Society of
Emergency Medicine and Taiwan Society of Cardiovascular Interventions for the
management of non ST-segment elevation acute coronary syndrome. Journal of the
Formosan Medical Association (2019 )117: 766-790
3. Kubica J et al. Treatment of patients with acute coronary syndrome:
Recommendations for medical emergency teams: Focus on antiplatelet therapies.
Updated experts’ standpoint. Cardiol J 2018;25, 3: 291-300.
4. Ibanez B et al. ESC Guidelines for management of acute myocardial infarction in
patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal (2017) 00:
1-66
5. Hartley A, Marshall DC, Salciccioli JD, Sikkel MB, Maruthappu M, Shalhoub J. Trends
in mortality from ischemic heart disease and cerebrovascular disease in Europe: