Anda di halaman 1dari 16

MAKALAH TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN

Proses Biotransformasi Bahan Toksik

DosenPembimbing
Dr. Dra. Tjipto Rini, M.Kes
Disusun Oleh:

Kelompok 4
( II DIV A)
1. Dewi Widya Ningrum P21335118018
2. Haya Mutia Rachmadini P21335118023
3. Istighfararti Kusumadewi M P21335118025
4. Nurhafzha Hildawati P21335118048
5. Sultan Raihan Akbar P21335118076

Kelas : 2 DIV A

POLITEKNIK KESEHATAN KEMENTRIAN KESEHATAN JAKARTA II


JURUSAN KESEHATAN LINGKUNGAN
1. PENGERTIAN BIOTRANSFORMASI
Biotransformasimerupakan
suatu proses yang
umumnyamengubahsenyawaasalm
enjadimetabolit. Di
dalamkasustertentumetabolitdapat
bersifatlebihtoksikdaripadasenyaw
aasalnya.
Reaksisemacaminidikenalsebagai
“bioaktivasi” (Lu, 1995).
Sebagaicontohmetabolithasilreaksisitokrom P-450, yakniepoksida, senyawa halogen
dan nitro aromatik, sertasenyawaalifatiktakjenuh (Mannervik& Danielson, 1988).
Senyawa-senyawaasing yang
masukkedalamtubuhakanmenjalanibiotransformasi. Tempat yang terpentinguntuk
proses iniadalahhatiatau liver. Proses ini juga terjadi di paru-paru, lambung, usus,
kulit, dan ginjal (Lu, 1995). Liver merupakanjaringanterbesardalamtubuh.
Terdapatduapembuluhdarah yang memasuki liver, vena porta yang
membawahasilperuraiansubstansimakanan, dan artery yang membawadarah kaya
oksigendariparu-paru (Anonim, 2002).
Liver menempatiperingkatutamasebagaitempatbiotransformasi. Hal inikarena
liver diantaranyaberfungsisebagaipengelolasistempembuluhdarah dan
sistemparenkhim hepatica.
Sistempembuluhhepatikamemungkinkanmasuknyasenyawaasingkedalam liver
melalui vena porta,
sebelumdialirkankedalamempeduataudisalurkankeperedarandarahsistemikmelalui
vena hepatika. Dengandemikian liver
memilikikesempatanuntukmenyerapsenyawaasingdari dan kemudianmenyimpannya
di dalamparenkhim yang kaya akanenzim. Dibandingkandengan organ
tempatbiotransformasilainnya, liver merupakancampuransel yang
relatiflebihhomogen.

Selainitu, semuaselparenkhim liver


memilikikemampuanmelakukanbiotransformasi. Dengan kata lain, total populasisel
liver mampumelakukanmekanismebiotransformasi. Kemampuaninitidakdimiliki oleh

organ lainnya (Sipes & Gandolfi, 1986). Mekanismebiotransformasi oleh Williams


(1959) dibagikedalamduajenisutama : a. ReaksiFase I, melibatkanreaksioksidasi,
reduksi, dan hidrolisis. b. ReaksiFase II,
merupakanproduksisuatusenyawamelaluikonjugasitoksikanataumetabolitnyadengansu
atumetabolit endogen.

Pada fase I, melaluiketiga proses reaksitersebut,


bangunkimiaobatindukakandirombaksehinggabentukubahannya (metabolit)
memilikibangunkimia yang sesuaibagireaksiperubahanhayatitahap II, konjugasi.
Namunbilaobatinduktelahmemilikibangun yang sesuaiuntukreaksitahap II,
makasenyawasemacamituakanlangsungmengalamireaksikonjugasitanpaharusmengala
miperombakanmelaluireaksitahap I (Timbrell,1982; Gibson &Skett, 1986),
sedangkan pada fase II reaksiutamanyaadalahkonjugasiglukuronidasi, sulfatasi, dan
glutationasi. Sistemkonjugasimelibatkananekaragamenzim (Gibson &Skett, 1986).
Pada hakikatnya, mekanismebiotransformasitahap II
merupakanreaksisintesishayati (biosintesis). Dalamreaksitersebut,
terlibatpenambahangugus-guguskimia endogen tertentu (lazimnya polar,
misalnyaasamglukuronat, sulfatatauglutation) pada gugusfungsional yang sesuai,
yang ada pada molekulobatindukatauyang barusajadimiliki oleh suatumetabolit
(hasilreaksitahap I). Hasil reaksinya, berupasuatukonjugat
(keseluruhanmolekulmetabolittahap II) yang lebih polar dan kuranglarutdalam lipid,
ataulebihmudahterionkandalamlingkungan pH fisiologi, daripadaobatinduknya.
Dengandemikian, pengeluaranobatdaridalamtubuhmenjadilebihmudah (Timbrell,
1982). Oleh Gibson dan Skett (1986), jalurbiotransformasitahap II
inidiacusebagaijalurpengawaracunanobat yang hakiki,
karenametabolitubahannyahampirselalumudahdikeluarkan

Penyelidikan proses biokimia yang berperanan pada perubahan zat asing, dikenal
sebagai xenobiokimia, mutlak diperlukan untuk pemahaman manifestasi toksikologi.
Hal-hal yang berlangsung dalam hal ini, yaitu biotransformasi, dapat digolongkan
menjadi:
a. Reaksi fase I (Reaksi penguraian), yaitu: pemutusan hidrolitik, oksidasi dan
reduksi. Umumnya reaksi fase I mengubah bahan yang masuk ke dalam sel
menjadi lebih bersifat hidrofilik (mudah larut dalam air) daripada bahan
asalnya.
b. Reaksi fase II (Reaksi konjugasi), terdiri dari reaksi sintesis dan konjugasi.
Oleh reaksi konjugasi maka zat yang memiliki gugus polar (-OH, -NH2, -
COOH), dikonjugasi dengan pasangan reaksi yang berasal dari tubuh sendiri
dan lazimnya diubah menjadi bentuk yang larut dalam air, dan dapat
diekskresikan dengan baik oleh ginjal. Reaksi fase II ini merupakan proses
biosintesis yang mengubah bahan asing atau metabolit dari fase I membuat
ikatan kovalen dengan molekul endogen menjadi konjugat.

Reaksi penguraian (fase 1) biasanya disusul oleh reaksi konjugasi (fase 2).

A. REAKSI PENGURAIAN
1. Pemutusan hidrolitik
Bila suatu molekul dihidrolisis ia dipecah menjadi dua molekul karena
pengambilan satu molekul air. Contohnya adalah pemutusan ester oleh esterase
dengan pembentukan alkohol dan asam. Namun dalam keadaan tertentu stabilitas
ester yang toksik dapat merupakan kerugian, misalnya ester ftalat yang digunakan
sebagai peliat (plasticizer) pada pembuatan bahan plastik. Ester ini sangat lipofil dan
dapat berdifusi keluar dari wadah plastik, misalnya ke dalam bahan makanan yang
mengandung lemak yang disimpan didalamnya atau wadah plastik yang digunakan
pada transfusi darah. Bila peliat ini stabil terhadap berbagai esterase, maka organisme
tidak mampu untuk menguraikannya menjadi alkohol dan asam dan tidak dapat
menguraikannya.
Senyawa-senyawa demikian yang stabil terhadap hidrolisis enzimatik dan
sekaligus peliat yang lipofil, memperlihatkan kecenderungan tertimbun dalam
jaringan lemak organisme.
Mamalia memperlihatkan kadar esterase yang tinggi di dalam plasma dan di
hati. Jadi kapasitas hidrolisis esternya tinggi tetapi sebaliknya pada serangga.
Keadaan ini telah dimanfaatkan pada pengembangan jenis insektisida organofosfat
yang bekerja selektif. Zat ini mengandung suatu gugus ester tambahan dalam molekul
fosfat organik yang dihidrolisis oleh esterase menjadi asam karboksilat dan alkohol.
Mamalia mampu untuk mendetoksifikasi dengan cepat zat tersebut dengan hidrolisis.
Karena serangga lebih sedikit esterasenya, maka mereka tidak mampu untuk
mendetoksifikasi senyawa ini. Tetapi ada pula usaha untuk pengembangan senyawa
fosfat organik dengan toksisitas yang lebih tinggi pada manusia, seperti
pengembangan senyawa fosfat
organik sebagai gas saraf.
Kecuali ester, amida
juga dapat dihidrolisis oleh
pengaruh katalisis amidase
dengan pembentukan asam dan
amina. Dalam hal ini stabilisasi
mungkin dilakukan dengan
memasukkan gugus amino dari
substituen alkil yang
bertetangga. Pada umumnya amida asam lebih stabil daripada ester karenanya juga
lebih lambat dihidrolisis. Selain itu plasma mengandung relatif lebih sedikit amidase
dibandingkan dengan esterase.
2. Oksidasi
Enzim yang berperanan pada oksidasi zat asing berada di dalam sel, terutama
di dalam retikulum endoplasma sel hati. Penyelidikan di bidang ini sering dilakukan
dengan mikrosoma, yang diperoleh dari retikulum endoplasma setelah homogenisasi
sel hati. Substrat yang paling cocok untuk reaksi oksidasi ini adalah senyawa alkohol,
aldehida, asam karboksilat, senyawa dengan rantai samping alifatik yang tidak
bercabang dan amina alifatik.
Senyawa asam fenilalkil karboksilat, fenilalkilamina dan sebagainya dengan
rantai samping yang panjang tidak bercabang, dioksidasi menjadi asam benzoat, bila
rantai sampingnya mengandung atom karbon berjumlah ganjil dan menjadi asam
fenilasetat, bila rantai sampingnya mengandung atom karbon berjumlah genap. Proses
demikian merupakan mekanisme detoksifikasi yang penting.
Proses penguraian secara oksidasi yang serupa berperanan pada proses self-
purification sungai dan kanal. Sabun yang klasik, yaitu garam natrium dan kalium
dari asam-asam lemak yang panjang, tidak bercabang, merupakan substrat yang baik
untuk banyak mikroorganisme yang terdapat di dalam air. Mula-mula deterjen
sintetik dibuat dari parafin (hidrokarbon) yang bercabang banyak yang dihasilkan
sebagai produk samping pada pengilangan minyak bumi karena tidak cocok untuk
dipakai sebagai bahan bakar. Zat hidrokarbon yang bercabang ini tahan terhadap
proses oksidasi yang berperanan dalam self-purification air, sehingga merupakan
deterjen kuat yaitu deterjen yang tidak dapat diuraikan. Mereka menyebabkan
pencemaran air yang berat dan terus menerus yang nampak dari pembentukan busa
dalam sungai dan kanal. Salah satu tanda pertama dari pencemaran air oleh deterjen
adalah menghilangnya serangga
yang bergerak di atas air. Deterjen
menurunkan tegangan permukaan,
sehingga serangga tenggelam ke
dalam air dan mati terbenam.
Solusinya adalah dengan
menggunakan deterjen dengan
rantai samping yang tidak
bercabang, jadi zat yang dapat
diuraikan secara biologi. Deterjen
lunak yaitu deterjen yang dapat
diuraikan sudah banyak digunakan sekarang.
Oksidasi xenobiotika selanjutnya dapat menghasilkan pembentukan peroksida
tokson atau pembentukan H2O2. Peroksida ini kemudian menyerang substrat biologi
dan dengan cara ini menimbulkan lesi kimia, misalnya methemoglobinemia.

3. Reduksi
Sebagai reaksi biotransformasi, reaksi reduksi relatif jarang terjadi. Senyawa
nitro dapat direduksi menjadi amina dan senyawa azo diuraikan melalui reduksi
menjadi amina yang sesuai. Senyawa keton
dan aldehida yang tahan oksidasi mungkin
terjadi reduksi menjadi senyawa alkohol
yang sesuai.

B. REAKSI KONJUGASI
Pada
fasekonjugasisenyawaxenobiotikinaktifdire
aksikandenganzatkimiatertentudalamtubuh
menjadizat yang larut air (hidrofilik),
sehinggamudahdiekskresibaiklewatempedumaupun urine. Konjugat asam ini cepat
diekskresikan oleh ginjal melalui proses aktif. Zatdalamtubuh yang
biasadipergunakanuntukproses konjugasiadalah: asamglukoronat, sulfat, asetat,
glutationatauasam amino tertentu. Sebagaicontoh proses konjugasiadalah
a) Glukuronidasimerupakan proses
mengkonjugasixenobiotikdenganasamglukorunat,
denganbantuanenzimglukuronil transferase. Senyawaxenobiotik yang
mengalamiglukorunidasiadalah: asetilaminofluoren (karsinogenik), anilin,
asambenzoat, fenol dan senyawa steroid.

b) Sulfasi: proses konjugasixenobiotikdenganasamsulfat, denganenzim


sulfotransferase. Xenobiotik yang mengalamisulfasiadalah: alkohol,
arilamina, fenol.
c) KonjugasidenganGlutation, yang terdiridaritripeptida (glutamat, sistein,
glisin) dan biasadisingkat GSH, menggunakanenzimglutation S-transferase
atauepoksidhidrolase. Xenobiotik yang berkonjugasidengan GSH
adalahxenobiotikelektrofilik (karsinogenik).
Metabolismexenobiotikkadangdisebut proses detoksifikasi,
tetapiistilahinitidaksemuanyabenar, sebabtidaksemuaxenobiotikbersifattoksik.
Responmetabolismexenobiotikmencakupefekfarmakologik, toksik,
i
m
u
n
o
l
o
g
ik dan karsinogenik.

Reaksi konjugasi yang penting adalah konjugasi dengan asam glukuronat,


asam amino (terutama glisina), asam sulfat, dan asam asetat. Kecuali pada konjugasi
dengan asam asetat atau reaksi metilasi, pada konjugasi selalu dimasukkan gugus
asam ke dalam molekul yang meningkatkan sifat hidrofil secara nyata. Konjugat
asam ini cepat diekskresikan oleh ginjal melalui proses aktif. Reaksi konjugasi
bersifat sebagai reaksi detoksifikasi, karena produk konjugasi hampir selalu tidak
aktif secara biologi. Namun dalam beberapa kasus konjugat dapat dihidrolisis
kembali menjadi senyawa asalnya. Hal ini sering terjadi bila konjugat bersama
empedu, mencapai usus.
1. Konjugasi dengan asam glukuronat
Senyawa alkohol sekunder dan tersier – yang dapat cepat dioksidasi – dikonjugasi
dengan asam glukuronat. Gugus OH-fenolik, gugus karboksil dan gugus NH2 juga
dapat dikonjugasi dengan asam glukuronat. Asam glukuronat adalah suatu asam yang
relatif kuat, yang mengandung gugus OH-alkohol tambahan dan karena itu sangat
hidrofil. Pada pembentukan glukuronida sifat ini dipindahkan ke metabolit.

2. Konjugasi dengan glisina


Asam karboksilat, khususnya asam karboksilat yang tidak dapat diuraikan lanjut
secara oksidasi, dapat membentuk konjugat dengan glisina. Contohnya adalah asam
hipurat yang dibentuk dari asam benzoat dan asam salisilurat yang terjadi dari asam
salisilat.

3. Konjugasi dengan asam sulfat


Senyawa fenol terutama membentuk konjugat dengan asam sulfat sehingga terbentuk
ester parsial dari asam sulfat. Residu asam sulfat adalah asam kuat sehingga konjugat
sangat hidrofil dan dapat diekskresikan dengan mudah. Karena itu senyawa fenol
sering diekskresikan ke dalam urin sebagai ester asam sulfat. Perbandingan antara
sulfat organik dan sulfat anorganik meningkat kuat dalam urin setelah penggunaan
senyawa fenol atau zat yang diuraikan menjadi senyawa fenol.

4. Pembentukan turunan asam merkapturat


Pada reaksi biotransformasi ini terlibat reaksi konjugasi yang berlangsung melalui
beberapa tingkat. Hal ini menyangkut terutama senyawa klor dan brom organik yang
pada proses ini atom halogen diganti oleh gugus asam merkapturat. Zat aromatik
tertentu juga dapat juga dikonjugasi dengan cara ini.
Turunan asam merkapturat sangat hidrofil dan dapat diekskresikan dengan mudah.
Turunan asam merkapturat adalah substrat yang baik untuk sistem transpor aktif
dalam ginjal dan hati.

5. Metilasi
Metilasi jarang terdapat dalam lingkup reaksi biotransformasi. Contohnya adalah
pembentukan N-metilnikotinamida dari nikotinamida. Basa amonium kuaterner yang
dibentuk dengan cara ini adalah hidrofil dan dapat diekskresikan secara aktif. Reaksi
ini menghasilkan suatu bioinaktivasi dan menjadi suatu detoksikfikasi meskipun
produk yang dihasilkan lebih kurang hidrofil dari zat asal.

6. Asetilasi
Xenobiotika dengan gugus amino yang tidak dapat diuraikan secara oksidasi, sering
diasetilasi. Contohnya adalah senyawa amina aromatik, yaitu gugus amino langsung
terikat pada cincin aromatik dan senyawa alkilamina yang gugus aminonya terdapat
pada atom karbon tersier. Asetilasi sulfonamida menghasilkan penurunan
kehidrofilan, sehingga menimbulkan komplikasi kristaluria sebagai kerja samping
sulfonamida. Asetilasi dapat mengurangi daya kerja, karena gugus amino yang
biasanya bermakna untuk aktivitas biologi tertutup karena asetilasi.

C. ReaksiBioaktivasiBahan-BahanToksikDidalamTubuhManusia
Genetik, lingkungan dan psiologikadalahfaktor- faktor yang
dapatmempengaruhireaksibiotransformasi (metabolisme).
Faktorterpentingadalahgenetik yang menentukanpolimorfismedalamoksidasi dan
konjugasidarixenobiotika, penggunaandenganobat-obatansecarabersamaan,
paparanpolutanataubahankimia lain darilingkungan, kondisikesehatan dan umur.
Faktor-faktorinididugabertanggungjawabterhadappenurunanefisiensibiotransformasi,
perpanjanganefekfarmakologi dan peningkatantoksisitas.

Induksienzim,
banyakxenobitikadapatmeningkatkansintesasistemenzimmetabolisme (induksi),
induksisistemenzimtertentudapatmeningkatkanlajubiotransformasisenyawatertentu.
Contohxenobiotika yang bersifatinkduksienzimadalahfenobarbital.
Fenobarbitaldapatmeningkatkanjumlah CYP450 dan NADPH-sitokrom c reduktase.

Inhibisienzim,
penghabantansistemenzimbiotransformasiakanmengakibatkanperpanjanganefekfarma
kologi dan meningkatnyaefektoksik. Inhibisisistemenzim CYP2D6 oleh quinidin,
secaranyatadapatmenekanmetabolimespartain, debrisoquin ataukodein.

FaktorGenetik, Telahdikenaldarihasilpenelitianpengembangan dan


penemuanobatbaru, bahwavariabilitasgenetikberperanpenting pada
reaksimetabolisme. Perbedaanvariabilitasinidapatdisebabkan oleh
Genotipedarimasing- masingsel,
sehinggadapatmengakibatkankekuranganataukelebihansuatusistemenzim. Pada
kenyataanyaperbedaanaktivitasmetabolismeditentukan oleh fenotipe, yang
polimorfismusdarisistemenzim CYP2D6 yang
lebihdikenaldenganpolimorfismusspartainatau debrisoquin,
polimorfismussistemenzim CYP2C19 (polimorfismusmefenitoin dan polimorfismus
N-asetil-transferase). Hampir 10% dari orang
eropahmemilikigangguandalampolimorfismussistemenzim CYP2D6, yang
mengakibatkanlambatnyametabolismedarispartain, debrisoquin, kodein.

Penyakit, Hatiadalah organ utama yang bertanggungjawab pada


reaksibiotransfromasi. Penyakit hepatitis akutataukronis, sirosishati dan
nekrosishatisecarasignifikandapatmenurunkanlajumetabolismexenobiotika. Pada
sakithatiterjadipenurunansintesasistemenzim dan
penurunanlajualirandarahmelaluihati. Senyawa yang memiliki clearance hati
(eliminasipersatuan volume) yang tinggi, penurunanlajualirandarah di
hatisecarasignifikanakanmenurunkanlajumetabolismenya. Dilainhalsenyawa-
senyawadenganclearanhatirendah, penurunanlajumetabolisme pada
kasusinilebihditentukan oleh penurunanaktivitasenzimmetabolisme.

Umur, pada bayitelahdikenal,


kalausistemeinzimbiotranformasibelumsempurnaterbentuk. Pada bayi yang barulahir
(fetus) sistemenzim- enzim, yang terpenting (seperti: CYP-450, glukoronil-
trensferase dan Acetil-transferase) belumberkembangdengansempurna. Pada
tahunpertamasistemenziminiberkembanglebihsempurna, dan pada tahunke lima
fungsisistemenzimbiotransformasitelahmendekatisempurnaseperti pada orang
dewasa. Namun pada orang lanjutusiaterjadidegradasifungsi organ, halini juga
mengakibatkanpenurunanlajumetabolisme.

Faktorlingkungan. Pengaruhfaktorfisik dan


faktorsosialdalambiotransformasimasihsangatsedikitdiketemukan di literatur.
Namunfaktor- faktoriniseringdidiskusikansebagai salah satufaktor, yang
dapatberpengaruh pada lajumetabolisme.

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOTRANSFORMASI


a. Faktor Instrinsik
Faktor penting yang mengontrol jalannya reaksi enzymatik dari bahan asing adalah
konsentrasinya dalam pusat aktivitas dari enzym. Konsentrasi ini tergantung pada
Lipophilicity, Protein binding, Doses, dan Route administration. Lipophilicity penting
karena dapat mengatur banyaknya absorbsi dari xenobiotik dari jalan masuknya
(kulit, usus, paru). Bahan kimia yang bersifat lipofilik lebih mudah diabsorbsi dalam
darah, sedangkan bahan yang larut dalam air kurang cepat diserap.
b. Variabel Host
Beberapa kondisi fisiologik, farmakologik, dan faktor lingkungan yang
mempengaruhi proses biotranformasi xenobiotik, yaitu: spesies, strain, umur, sex,
time of day, enzym induksi, enzym penghambat, status gizi, dan status penyakit.

c. Induksi dari enzym biotranformasi


Proses induksi enzym adalah proses dimana terjadi peningkatan aktivitas yang
diakibatkan peningkatan kecepatan sintesis dari enzym biotransfomasi dan paparan
bahan kimia tertentu dapat juga menginduksi enzym tersebut.

1) Inhibisi (penghambatan) enzym biotransformasi


Penghambat metabolisme xenobiotik adalah beberapa faktor yang didapat baik
endogen maupun eksogen yang menurunkan kemampuan enzym untuk melakukan
proses metabolisme bahan asing.

2) Variasi spesies, strain dan genetik


Variasi biotransfomasi diantara spesies digolongkan menjadi perbedaan kualitatif dan
kuantitatif. Perbedaan kualitatif menyangkut rute metabolik yang diakibatkan oleh
kelainan dari spesies atau adanya reaksi ginjal dari spesies. Yang termasuk pada
perbedaan kualitatif adalah kelainan enzym pada spesies tertentu, reaksi spesies yang
unik, evalutionary, dan beberapa aspek genetik. Perbedaan kualitatif ini predominan
pada reaksi fase II. Sedangkan yang termasuk perbedaan kuantitatif adalah perbedaan
konsentrasi enzym, perbedaan isozym cytokrom P-450, perbedaan reaksi regio
spesifik, dan genetika. Perbedaan kuantitatif ini predominan pada reaksi fase I.

3) Perbedaan sex pada biotransformasi


Perbedaan respon toksikologi dan farmakologi antara tikus betina dan jantan pernah
diteliti. Pada pemberian fenobarbital dengan dosis yang sama, tikus betina tidur lebih
lama daripada yang jantan.
4) Efek umur pada biotransformasi
Fetus dan bayi baru lahir menunjukkan kemampuan yang terbatas untuk
biotransformasi xenobiotik sehingga kemungkinan terjadinya keracunan lebih
meningkat pada binatang percobaan yang lebih muda.

5) Efek dari diet terhadap biotransformasi


Status nutrisi sangat penting dalam mempengaruhi biotranformasi, defisiensi mineral
misalnya Ca, CU, Fe, Mg dan Zn menurunkan reaksi oksidasi maupun reduksi
dari cytokrom P-450.

6) Efek kelainan hepar (hepatic injury) terhadap biotranformasi


Karena hepar merupakan tempat utama dari biotransformasi xenobiotik maka
penyakit yang mempengaruhi fungsi normal dari hepar dapat pula mempengaruhi
proses biotransformasi. Begitu pula dengan bahan kimia yang menginduksi gangguan
liver akan menurunkan biotrnaformasi.

DAFTAR PUSTAKA

http://eprints.ums.ac.id/15368/2/bab_1.pdf
https://www.bloggerkalteng.id/2012/05/biotransformasi-toksikan.html

https://kumparan.com/r-haryo-bimo-setiarto/metabolisme-xenobiotik-bahan-pangan

LU, F.C. (1995), “Toksikologidasar, asas, organ sasaran, dan penilaianresiko”, UI-
Press, Jakarta.