Anda di halaman 1dari 11

276

PENYAKIT GINJAL DIABETIK


Harun Rasyid Lubis

PENDAHULUAN

World Health Organization (WHO) telah mengumumkan bahwa prevalensi diabetes


mellitus (DM) akan meningkat di seluruh dunia pada milennium ketiga ini, termasuk
Negara di Asia Tengara, di antaranya di Indonesia. Sebagian besar dari penyakit ini adalah
DM tipe 2. Sekitar 40% dari pasien DM terdapat keterlibatan ginjal, sehingga dapat
dipahami bahwa masalah penayakit ginjal diabetic (PGD) juga akan mengalami
peningkatan di era awal abad 21 ini. Pada dekade ini juga, di banyak Negara maju PGD
tercatat sebagai komponen terbanyak dari pasien baru yang menjalani terapi pengganti
ginjal. Keadaan yang sama sudah mulai juga kelihatan di Indonesia.

Pada pasien DM, berbagai gangguan pada ginjal dapat terjadi, seperti terjadinya
batu saluran kemih, infeksi saluran kemih, pielonefritis akut maupun kronik, dan juga
sebagai berbentuk glomerulonefritis, yang selalu disebut sebagai penyakit ginjal non
diabetik pada pasien diabetes. Akan tetapi yang terbanyak dan terkait secara pathogenesis
dengan diabetesnya adalah PGD, yang secara klasik patologinya diuraikan oleh
Kimmelstiehl-Wilson pada tahun 1936, berupa glomerulosklerosis yang noduler dan difus.

PATOGENESIS

Kelebihan gula darah memasuki sel glomelurus melalui fasilitas glucose tansporter
(GLUT), terutama GLUT 1, yang mengakibatkan aktivasi beberapa mekanisme seperti
poloy pathway, hexosamine pathway, Protein Kinase C (PKC) pathway, dan penumpukan
zat yang disebut sebagai advanced glycation end-products (AGEs). Beberapa zat biologis
aktif ternyata dapat dijumpai pada berbagai percobaan, baik in vitro maupun in vivo, yang
dapat berperan penting dalam pertumbuhan sel, diferensiasi sel, dan sintesis bahan matriks
ekstraselular. Diantara zat ini adalah mitogen activated protein kinasases (MAPKs), PKC-b
isoform dan extracellular regulated protein kinase (ERK). Ditemukan zat yang mampu
menghambat aktivas zat-zat tersebut telah terbukti mengurangi akibat yang timbul, seperti
mencegah peningkatan derajat albuminuria dan derajat kerusakan struktural berupa
penumpakan matriks mesangial. Kemungkinan besar perubahan ini diakibatkan penurunan
ekspresi transforming growth factor-β (TGF- β) dan penurunan extracellular matrix
(ECM). Peran TGF-β dalam perkembangan nefropati diabetik ini telah ditunjukan pula oleh
berbagai peneliti, bahwa kadar zat ini meningkat pada ginjal pasien diabetes. Berbagai
proses di atas dipercaya bukan saja berperan dalam terbentuknya nefropati pada pasien DM
akan tetapi juga dalam progresifitasnya menuju tahap lanjutan.

Peneliti dengan menggunakan micro-puncture menunjukan bahwa tekanan intra


glomerulus meningkat pada pasien DM bahkan sebelum tekanan darah sistematik
meningkat. Perubahan hemodinamik ginjal ini diduga terkait dengan aktivitas berbagai
hormon vasoaktif, seperti angiotensin-II (A- II) dan endotelin. Apakah peningkatan jalur
hormonal ini terkait dengan hiperglikemia belum jelas, akan tetapi pada binatang percobaan
pemberian penghambat ACE ataupun angiotensin receptor blacker telah ditunjukan
mengurangi tekanan intraglomerulus. Oleh karena penghambat ACE bukan hanya
mempengaruhi jalur terkait angiotensin- II tetapi juga mempengaruhi degdradasi bradikinin,
suatu vasodilator, maka sebenarnya belum dapat disimpulkan pengaruh baik tersebut adalah
diberikan oleh antagonis terhadap A-II. Begitupun berbagai laporan telah juga menunjukan
bahwa pengaruh utama dari penghambat ACE terhadap terjadinya albuminuria jangka
panjang serta perubahan structural glomerulus adalah melalui kemampuannya menghambat
A- II.
Pasien dengan nefropati diabetic juga mempunyai risiko tertinggi untuk mendapat
penyulit penyakit kardiovaskular, sebagaimana juga retinopati dan neuropati. Penyakit
kardiovaskular berhubungan erat disfungsi endotel (DE), yang pada diabetes juga
meningkat. DE merupakan penyulit banyak factor risiko dan dianggap berperan penting,
baik dalam memicu terjadinya maupun dalam progresivitas aterosklreosis. Pada berbagai
factor risiko tersebut, seperti LDL-kolestrol yang oksidatif, merokok, dan hipertensi, A-II
dan diabetes memicu aterosklerosis melalui aktivitas endotel. Keseluruhan factor risiko ini
membuat ketersediaan nitric oxide (NO) berkurang baik karena produksi yang menurun
ataupun degredasi yang meningkat, kesemuanya menambah lagi aktivasi endotel. Pada DM
tipe 1 keadaan ini terlihat mendahului terjadinya mikrangiopati diabetik dan mungkin dan
mungkin juga sebagai penyebabnya.

Ada pandangan bahwa hiperglikemia memudahkan terjadinya DE, selanjutnya


faktor lain berperan untuk menentukan pasien mana yang akan mengalami nefropati
diabetic dan angiopati yang agresif dan pasien mana pula yang tidak. Factor itu adalah
genetic dan lingkungan. Pada pasien DM tipe 2, DE sudah muncul sejak awal
ditemukannya diabetes dan merupakan petanda buruk. Tidak jelas apakah DE pada diabetes
ini disebabkan hiperglikemi atau faktor lain. Faktor penentu lain yang paling penting adalah
peningkatan inflamasi. Ada yang berpendapat bahwa DE pada DM adalah primer, dengan
kata lain DE adalah penyebab dan buka disebabkan DM.

Genetic adalah factor penentu lain yang erat kaitannya dengan terjadinya nefropati
diabetik. Hanya sekitar 40% pasien DM tipe 1 maupun DM tipe 2 yang jatuh kedalam
nefropati diabetic. Lainnya terbebas dari penyulit diabetes ini. Telah banyak penelitian
yang menyimpulkan bahwa terjadinya nefropati diabetic terkumpul pada kelompok
keluarga tertentu. Salah satu yang selalu diselidiki orang adalah polimarfisme pada renin
angiotensin system (RAS), ada 2 jenis yang sudah dikenali yaitu genotip M235T dari
angiotensinogen dan insersi/delesi (I/D) dari genotip ACE. Selalu dikemukakan bahwa
genoti[ DD mempunyai kaitan dengan terjadinya makroangiopati pada pasien DM tipe 2
pertanyaan besar apakah nefropati diabetic diturunkan bersama dengan DM? Apakah
timbulnya nefropati diabetic semata mata karena penyulit seperti hipertensi, ataupun
resitensi insulin? Pertanyaan ini belum punya jawaban yang jelas

DIAGNOSIS DAN PERJALANAN KLINIS

Diagnosis PGD dimulai dari dikenalinya albuminuria pada pasien d DM, baik tipe 1
maupun tipe 2. Bila jumlah protein/ albumin di dalam urin masih sangat rendah sehingga
sulit dideteksi dengan metode pemeriksaan urin yang biasa, akan sudah >30 mg/25 jam
ataupun > 20 ug/menit, disebut juga sebgai mikroalbuminuria. Ini sudah dianggap sebagai
nefropati insiplen. Derajat albuminuria/proteinuria ini dapat juga ditentukan dengan
rationya terhadap kreatinin dalam urin yang diambil sewaktu, disebut sebagai
albumin/kreatinin ratio (ACR). Tingginya ekresi albumin/protein dalan urin selanjutnya
akan menjadi petunjuk tingkatan kerusakan ginjal seperti terlihat dalam table 1.

Tabel. Tingkat Kerusakan Ginjal yang Dihubungkan Dengan Ekskresi


Albumin/Prtein dalam Urin

Kumpulan urin
Kumpulan urin 24 Urin sewaktu
Kategori sewaktu (μg/mg
jam (mg/24hr) (μ/mg creat)
creat)
Normal < 30 < 20 30
Albuminuria 30 - 299 20 - 199 30 - 299
Klinis ≥ 300 ≥ 200 ≥ 300
Sebaiknya dilakukan pemeriksaan 2-3 spesimen urin dalam 3-6 bulan. Hati-hati terhadap
proteinuria yang timbul pada latihan fisik dalam 24 jam terakhir, infeksi, demam, payah
jantung, hiperglikemia yang berat, tekanan darah yang snagat tinggi, piuria dan hematuria.
(Dikutip dari ADA, 2004)

Secara tradisional Penyakit Ginjal Diabetik selalu dibagi dalam tahapan sebagai berikut:

Tahap I. Pada tahap ini LFG meningkat sampai 40% di atas normal yang disertai
pembesaran ukuran ginjal. Albuminuria belum nyata dan tekanan darah biasanya normal.
Tahap ini masih reversible dan berlangsung 0-5 tahun sejak awal diagnosis DM tipe I
ditegakkan. Dengan pengendalian glukosa darah yang ketat biasanya kelainan fungsi
maupun struktur ginjal akan normal kembali

Tahap II. Terjadi setelah 5-10 tahun diagnosis diabetes tegak. Saat perubahan struktur
ginjal berlanjut dan LFG masih tetap meningkat. Albuminuria hanya akan meningkat
setelah latihan jasmani, keaadaan stress, atau kendali matabolik yang memburuk. Keaadaan
ini dapat berlangusng lama. Hanya sedikit yang akan berlanjut ke tahap berikutnya.
Progresifitas biasanya terkait dengan memburuknya kendali metabolik. Tahap ini disebut
sebagai tahap sepi (silent stage)

Tahap III. Ini adalah tahap awal nefropati (incipient diabetic nephropathy), saat
mikroalbuminuria telah nyata. Tahap ini biasanya stetelah 10-15 tahun diagnosis diabetes
tegak secara histopatologis juga telah jelas penebalan membrane basalis glomerulus. LFG
masih tetap tinggal dan tekanan darah sudah ada yang mulai menigkat. Keadaan ini dapat
bertahan bertahun tahun dan progresivitas masih mungkin dicegah dengan kendali glukosa
dan tekanan darah yang ketat.

Tahap IV. Ini merupakan tahapan saat nefropati cilabetik bermanifestasi secara klinis
dengan proteinuria yang nyata dengan pemeriksaan biasa, tekanan darah sering meningkat
serta LFG yang sudah menurun dibawah normal. Ini terjadi setelah 15-20 tahun diabetes
tegak. Penyulit diabetes lain sudah pula dapat dijumpai seperti retinpati, neuropati,
gangguan profil lemak, dan gangguan vaskular umum. Progresivitas kea rah gagal ginjal
hanya dapat diperlambat dengan pengendalian glukosa darah, lemak darah, dan tekanan
darah.

Tahap V. Ini adalah tahap gagal ginjal, saat LFG sudah sedemikan rendah sehingga pasien
menunjukkan tanda-tanda sindrom uremik dan memerlukan tindakan khusus yaitu terapi
pengganti, dialysis maupun cangkok ginjal

Pada tahap ini tidak ada lagi perbedaan antara DM tipe 1 dan tipe 2. Begitupun
karena usia pasien dengan DM tipe 2 lebih tua, maka banyak pula pasien yang diiringi
penyakit jantung coroner, yang sering membuat pasien tak sampai mencapai PGTA. Tetapi
karena penggulangan PJK dewasa ini telah lebih baik maka banyak pula pasien DM yang
hidupnya cukup lama untuk sampai mengalami gagal ginjal

TERAPI DAN PENCEGAHAN

Tanda klinik bagi setiap tahap terutama adalah hiperglikemia, hipertensi, dan selalu
dijumpai hyperlipidemia. Keseluruhan tanda klinik ini sekaligus merupakan factor risiko
untuk progresivitas ke tahap berikutnya sampai ke tahap akhir. Factor risiko lainnya adalah
konsumsi rokok. Dengan demikian maka terapi di tiap tahapan pada umumnya sama dan
adalah juga merupakan tindakan penceahan untuk memperlambat progresivitas dimaksud.
Terapi dasar adalah kendali kadar gula darah, kendali tekanan darah dan kendali lemak
darah. Disamping itu perlu pula dilakukan upaya mengubah gaya hidup seperti pengaturan
diet, menurunkan berat badan bila berlebihan, laithan fisik, menghentikan kebiasaan
merokok, dll, juga tindakan preventif terhadap penyakit kardiovaskular.
Pengendalian Kadar Gula Darah

Berbagai penelitian klinik jangka panjang (5-7 tahun), dengan melibatkan ribuan pasien
telah menunjukkan bahwa pengendalian kadar gula darah secara intensif akan mencegah
progresivitas dan mencegah timbulnya penyulit kardioskular, baik pada pasien DM Tipe 1
maupun DM Tipe2. Oleh karena itu perlu sekali diupayakan agar terapi ini dilaksanakan
sesegera mungkin. Yang dimaksud dengan pengendalian secara intensif adalah pencapaian
kadar HbA1c <7%, kadar gula darah preprandial 90-130 Mg/dl, post-prandial <180 mg/dl.

Pengendalian Tekanan Darah

Pengendalian tekanan darah juga telah ditunjukkan memberi efek perlindungan yang besar,
baik terhadap ginjal, renoproteksi, maupun terhadap organ kardiovaskular. Makin rendah
tekanan darah yang dicapai makin baik pula renoproteksi. Banyak panduan yang
menetapkan targer yang seharusnya dicapai dalam pengendalian tekanan darah pada pasien
diabetes. Pada umumnya target adalah tekanan darah <130/90 mmHg, akan tetapi bila
proteinuria lebih berat, >1gr/24 jam maka target perlu lebih rendah, yaitu <125/75 mmHg.
Harus diingat bahwa mencapai target ini tidak mudah. Sering harus memakai kombinasi
berbagai jenis obat, dengan berbagai efek samping, dan harga obat yang kadang sulit
dijangkau pasien. Hal terpenting yang perlu diperhatikan adalah tercapainya tekanan darah
yang ditargetkan, apapun jenis obat yang dipakai. Tetapi karena Angiotensin converting
enzyme inhibitor (ACE-I) dan angiotensin receptor blocker (ARB) dikenal mempunyai efek
antiproteinurik maupun renoproteksi yang baik, maka obat-obatan ini sebagai awal
pengobatan hipertensi pada pasien DM.

Pengaturan Diet

Pengaturan diet terutama dalam kerangka manajemen DM tidak diterangkan dalam judul
ini. Dalam upaya mengurangi progresivitas nefropati maka pemberian diet rendah protein
sangat penting. Dalam satu penelitian klinik selama 4 tahun pada pasien DM tipe 1 yang
diberi diet mengandung protein 0,9 gram/kgBB/hari selama 4 tahun menurunkan risiko
terjadinya penyakit ginjal tahap akhir (PGTA=ESRD) sebanyak 76%. Umumnya dewasa
ini disepakati pemberi diet mengandung protein sebanyak 0,8 gram/kgBB/hari., atau sekitar
10% kebutuhan kalori, pada pasien dengan Nefropati overt, tetapi bila LFG telah mulai
menurun maka pembatasan protein dalam diet menjadi menjadi 0,6 gram/kgBB/hari
mungkin bermanfaat untuk memperlambat penurunan LFG selanjunya. Begitupun harus
diantisipasi terjadinya kekurangan nutrisi.

Jenis protein juga berperan dalam terjadinya dyslipidemia. Mennganti daging merah
dengan daging pada pasien DM tipe 2 menurunkan ekskresi albumin dalam urin sebanyak
46% dengan disertai penurunan kolesterol total, LDL kolestril, dan apolipoproteim B. Ini
mungkin karena komposisi lemak jenuh/tak jenuh pada kedua jenis bahan makanan
berbeda. Pasien DM sendiri cenderung mengalami keadaan dyslipidemia. Keadaan ini perlu
diatasi dengan diet dan obat. Bila diperlukan dyslipidemia diatasi dengan statin dengan
target LDL kolesterol < 100 mg/dl pada pasien DM dan <70 mg/dl bila sudah ada kelainan
kardiovaskular.

Penaganan Multifaktorial

Suati penelitian klinik dari steno diabetes centre di Copenhagen mendapat bahwa
penanganan intensif secara multifactorial pada pasien DM tipe 2 dengan mikroalbuminuria
menunjukkan pengurangan factor risiko yang jauh melebihi penanganan sesuai panduan
umum penanggulangan diabetes nasional mereka. Juga ditunjukkan bahwa terjadi
penurunan yang sangat bermakna pada kejadian kardiovaskular, termasuk strok yang fatal
dan non-fatal. Demikian pula kejadian spesifik seperti nefropati, dan neuropati autonomik
lebih rendah. Yang dimaksud dengan intensif adalah terapi yang dititrasi sampai mancapai
target, baik tekanan darah, kadar gula darah, lemak darah, dan miroalbuminuria serta juga
disertai pencegahan penyakit kardiovaskular dengan pemberian aspirin. Dalam kenyataan
pasien dengan terapi intensif lebih banyak mendapat obat hipoglikemik oral dan insulin.
Untuk pengendalian lemak darah lebih banyak mendapat statin.

Bagi pasien yang sudah berada pada tahap 5, gagal ginjal, terepi yang khusus untuk gagal
ginjal perlu dijalankan, seperti pemberian diet rendah protein, pemberian obat pengikat
fosfat dalam makanan, pencegahan dan pengobatan anemia dengan pemberian eritropoietin,
dan lain-lain.
REFERENSI

American diabetes Associatio. Hypertension management in adult with diabetes. Diabetes


Care. 2004:27(5):565-57

American Diabetes Associaton. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004:27(5):579-


583.

Bakris GL, Williams M, Dworkin L, etal. Preserving renal function in adults with
hypertension and diabetes: NKF hypertension and diabetes, Executive committee Working
Group. AM J Kidney. 2000,36:646-61.

Cooper ME. Seminar: pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy,


lancet. 1998;352:213-9.

Gaede P, vadel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving HH and Pedersen O. Multifactorial


intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes New Engl J Med.
2003:348:383-93.

Gross JL, de Azevedo MJ, Silvero SP, Canani LH, Caramori ML, Zelmanovitz T. Diabetic
nephropathy: diagnosis, prevention and treatment. Diabetic nephropathy: diagnosis,
prevention and treatment. Diabetes care. 2005;28:176-88.

Kikkawa R. koya D Haneda M. Progression of diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis.


2003;41(51):519-521.

King H. Rewers M. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired
glucose tolerance in adults. WHO ad hoc diabetes reporting group. Diabetes care.
1993:16:167-77.

Merta M. Reiterova J. Rysava R. Kmenlova D and Tesaf V.Genetics of diabetic


nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2003:18(Suppl5):24-5
Roesli R. Susalit E. Djafar J. Nefropati diabetic. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-3.
Dalam; Suyono S, dkk, editor. Jakarta; Balai Penerbit FKUI;2001. p. 356-65.

Satko SG, Langefeld CD, Daelhagh P. Bowdert DW, Rich SS and Freedman BI.
Nephropathy in siblings of African Americans with overt type 2 diabetic nephropathy. Am
J kidney Dis.2002;40:489-94

Stehouwer CDA Endothelial dysfunction in diabetic nephropathy: state of the art and
potential significance for non diabetic renal disease. Nephrol Dial Transplant 2004;10:778-
81.

Sharma K. Ziyadeb FS, Alzahlol B, et al Increased renal production of transforming growth


factor – T β1 in patients with type III diabetes. Diabetes 1997;46:B54-9.

USRDS, Incidence and prevalence of ESRD, Am J Kidney Dis, 2005;35(S):S57-S74.

Ziyadah FN, Isono M, Chen S. Involvement of the transforming growth factor. Β system in
the pathogenesis of diabetic nepropathy. Clin Exp Nephrol. 2002;6:125-9