Oral en Id

Volume 4, Edisi 3 September - Oktober 2010; Pasal 033 ISSN 0976 - 044X
Sebuah REVIEW ON TEKNIK UNTUK PENINGKATAN KETERSEDIAAN HAYATI LISAN OBAT
Thakkar Hetal *, Patel Bindesh, Thakkar Sneha

Farmasi, Fakultas Teknologi & Engineering, The Maharaja Sayajirao University of Baroda, Vadodara-
390.001, Gujarat, India.
* Surel: hetal_thakkar11@yahoo.com
ABSTRAK
Bioavailabilitas mengacu pada tingkat dan luasnya obat diserap dalam sirkulasi sistemik setelah pemberian. pengiriman lisan, modus yang paling nyaman dari
pemberian obat memiliki keterbatasan tertentu, yang paling penting adalah bioavailabilitas rendah obat-obatan tertentu. Obat memiliki bioavailabilitas rendah perlu
diberikan dengan dosis yang lebih tinggi karena hanya sebagian kecil dari dosis diserap dalam sirkulasi sistemik dan mencapai situs target. Dengan demikian, jumlah
besar obat yang terbuang dan obat tidak diserap menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan di saluran pencernaan. Berbagai pendekatan yang digunakan untuk
bioavailabilitas peningkatan obat oral. Tinjauan ini berfokus pada pentingnya bioavailabilitas, alasan bioavailabilitas miskin dan pendekatan yang berbeda digunakan
untuk peningkatan bioavailabilitas.
Kata kunci: Bioavailabilitas tambahan, laju disolusi, kelarutan, P-glikoprotein penghabisan, sistem dpt menyimpan gastro, Novel Sistem Pengiriman Obat.
1. PENDAHULUAN sebuah bioavailabilitas absolut dari 1 (F = 1) sedangkan obat yang diberikan oleh
rute lain biasanya memiliki bioavailabilitas absolut kurang dari satu 1.
1.1 Bioavailabilitas dan pentingnya
Syarat bioavailabilitas, satu dari kepala sekolah

1.1.2 bioavailabilitas relatif
Sifat-sifat farmakokinetik obat, digunakan untuk menggambarkan
sebagian kecil dari dosis diberikan obat tidak berubah yang mencapai Ini mengukur bioavailabilitas obat tertentu bila dibandingkan dengan
sirkulasi sistemik. Menurut definisi, ketika obat formulasi lain dari obat yang sama, biasanya
diberikan intravena, -nya mapan standar, atau melalui
bioavailabilitas adalah 100%. Namun, ketika obat diberikan melalui administrasi melalui rute yang berbeda. Ketika standar terdiri dari
rute lain (seperti oral), -nya obat intravena, ini dikenal sebagai bioavailabilitas absolut 1.
bioavailabilitas menurun (karena penyerapan yang tidak lengkap
atau metabolisme lintas pertama). Gambar 1 menggambarkan jalur
2. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KETERSEDIAAN HAYATI
yang berbeda dari penyerapan obat dari saluran pencernaan ke
sirkulasi sistemik. Pengukuran jumlah obat dalam plasma pada Bioavailabilitas absolut dari obat, jika diberikan oleh rute
interval waktu periodik secara tidak langsung menunjukkan tingkat ekstravaskular, biasanya kurang dari satu (yaitu
dan luasnya di mana bahan aktif farmasi diserap dari produk obat F < 1). Berbagai faktor fisiologis mengurangi ketersediaan obat sebelum
dan menjadi tersedia di lokasi aksi. Bioavailabilitas adalah salah satu mereka masuk ke dalam sirkulasi sistemik, faktor tersebut dapat mencakup,
namun tidak terbatas pada:

esensial alat di
farmakokinetik, karena harus dipertimbangkan ketika menghitung • fisikokimia sifat dari obat
dosis untuk rute non-intravena administrasi. Hal ini dinyatakan (Hidrofobik, pKa, kelarutan)
sebagai salah bioavailabilitas absolut atau relatif 1. • Obat formulasi (segera dibebaskan,
eksipien yang digunakan, metode manufaktur, rilis dimodifikasi
1.1.1. bioavailabilitas absolut - tertunda rilis, rilis diperpanjang, release berkelanjutan, dll)
langkah-langkah bioavailabilitas absolut ketersediaan obat aktif

• Apakah obat tersebut diberikan dalam keadaan makan atau berpuasa
dalam sirkulasi sistemik setelah pemberian non-intravena (yaitu,
setelah lisan, dubur, transdermal, dan administrasi subkutan).
• Lambung tingkat mengosongkan
Dalam rangka untuk menentukan bioavailabilitas absolut obat, studi
farmakokinetik harus dilakukan untuk mendapatkan konsentrasi obat • perbedaan circadian
plasma vs waktu merencanakan untuk obat setelah kedua intravena • Induksi enzim / inhibisi oleh obat lain / makanan:
(iv) dan non-intravena administrasi. Bioavailabilitas absolut adalah Hai Interaksi dengan obat lain (misalnya antasid,
area dosis-dikoreksi di bawah kurva (AUC) non-intravena dibagi alkohol, nikotin)
dengan intravena AUC.
Hai Interaksi dengan makanan lain (misalnya jeruk
jus, pomello, jus cranberry)
• Transporter: Substrat dari transporter penghabisan (misalnya
Oleh karena itu, obat yang diberikan secara intravena akan memiliki
P-glikoprotein)
International Journal of Pharmaceutical Sciences Ulasan dan Penelitian halaman 203
Tersedia secara online di www.globalresearchonline.net

• Kesehatan saluran pencernaan Hai Umur: Secara umum, obat dimetabolisme lebih
Hai Usus motilitas-alter pembubaran perlahan pada populasi janin, neonatal, dan geriatri
obat dan tingkat degradasi kimia obat oleh mikroflora
usus. Hai fenotipik perbedaan, enterohepatic
• Induksi enzim / inhibisi oleh obat lain / makanan: sirkulasi, diet, jenis kelamin.
Hai Enzim induksi (meningkatkan Peringkat dari • keadaan penyakit
metabolisme). misalnya Fenitoin (antiepilepsi) menginduksi Hai misalnya insufisiensi hati, fungsi ginjal yang buruk
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP3A4 Hai menekankan, gangguan (misalnya, achlorhydria,
sindrom malabsorpsi)
Hai Enzim inhibisi (mengurangi Peringkat dari Hai operasi gastrointestinal sebelumnya (misalnya, bariatrik
metabolisme). misalnya jus jeruk menghambat CYP3A, operasi) juga dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat
sehingga konsentrasi nifedipine lebih tinggi diperoleh
Masing-masing faktor dapat bervariasi dari pasien ke pasien (variasi
antar-individu), dan memang pada pasien yang sama dari waktu ke waktu
• Variasi individu dalam Perbedaan Metabolik
(variasi intra-individu) 1.
Gambar 1: Sebuah representasi skematis dari jalur absoption 1) transprt paracellular dan transportasi trancellular obat atau zat terlarut di
sel-sel epitel saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik; 2) difusi pasif transelular; 3) endositosis trancellular; 4) proses transportasi
carrier-dimediasi antara operator tertentu dan obat [2]
3. EFEK KETERSEDIAAN HAYATI MISKIN metabolisme hati. Dosis tinggi dari Danazol digunakan dalam berbagai terapi
menyebabkan efek samping seperti kenaikan berat badan, virilisme, dan
Obat yang memiliki bioavailabilitas mulut yang buruk gagal mencapai
penurunan kandungan mineral tulang [5]. Selain itu, dosis tinggi obat akhirnya
konsentrasi efektif minimum yang diperlukan untuk mencapai tindakan
mengarah pada pemborosan nya yang tidak ekonomis (karena kebanyakan
farmakologis. Dosis oral obat menunjukkan bioavailabilitas miskin
obat ini sangat mahal).
biasanya sangat tinggi karena hanya sebagian kecil dari dosis mencapai
sirkulasi sistemik dan karenanya organ target. Sebuah contoh klasik dari
obat tersebut adalah saquinavir, protease HIV sangat ampuh Agar e ff efektif, obat oral disampaikan harus menghindari beberapa
hambatan potensial. Misalnya, harus menghindari degradasi oleh asam
inhibitor, yang minimum efektif lambung dan usus lumen enzim pencernaan; larut dalam lingkungan
Konsentrasi hanya 100 ng / ml [3], tetapi untuk mencapai konsentrasi berair dari lumen usus; menyeberangi lingkungan lipofilik dari membran
ini, dosis oral diperlukan adalah 1200 mg / hari (diambil enam kapsul sel dinding usus; menghindari metabolisme oleh enzim dalam sel dinding
200 mg). Alasan di balik ini adalah bioavailabilitas oral yang sangat usus; dan menghindari ekstraksi pertama-pass oleh hati.
miskin saquinavir karena hati pertama metabolisme lulus luas.
Seperti dosis tinggi menyebabkan efek samping gastrointestinal
seperti diare, mual, ketidaknyamanan perut, dispepsia, kembung,
4. ALASAN DARI KETERSEDIAAN HAYATI MISKIN
muntah, dan nyeri perut [4]. Contoh lain dari obat tersebut adalah
Danazol, yang digunakan dalam pengobatan endometriosis pada 4.1. kelarutan air yang buruk
dosis terapi yang dianjurkan 600-800 mg / hari dalam dua dosis
kelarutan miskin obat adalah dalam kebanyakan kasus yang berhubungan
terbagi. Dosis tinggi ini Danazol diperlukan karena bioavailabilitas
dengan bioavailabilitas miskin. Isi saluran pencernaan yang berair dan
absolut Danazol tersedia secara komersial sangat rendah (6,2%) [5],
karenanya obat memiliki kelarutan air yang buruk memiliki kelarutan jenuh
karena kelarutan rendah dari Danazol di media berair dan juga
rendah yang biasanya berkorelasi dengan kecepatan pembubaran rendah,
karena lulus pertama
sehingga bioavailabilitas mulut yang buruk. Sekitar 10% dari obat ini

yang sukar larut, sekitar 40% dari obat dalam pipa memiliki kelarutan 4.2. Koefisien partisi yang tidak pantas
miskin, dan bahkan 60% obat yang berasal langsung dari sintesis
Terlalu obat hidrofilik tidak akan mampu menyerap melalui mukosa
memiliki kelarutan bawah 0,1 mg / ml. Dari penelitian sekitar 40%
gastrointestinal dan obat terlalu lipofilik tidak akan larut dalam isi
dari calon obat lipofilik gagal untuk mencapai pasar meskipun
gastrointestinal berair. Untuk penyerapan optimal, obat harus
menunjukkan potensi kegiatan farmakodinamik [6]. Tidak peduli
memiliki kelarutan air yang cukup untuk larut dalam saluran
seberapa aktif atau berpotensi aktif entitas molekul baru (NME)
gastrointestinal
adalah terhadap target molekul tertentu, jika tidak tersedia dalam
Isi dan juga lipid yang memadai
bentuk larutan di lokasi aksi, itu bukan kandidat pembangunan yang
kelarutan untuk memfasilitasi partisi ke dalam membran lipoidal dan
layak. Hasil dari,
kemudian ke sirkulasi sistemik. Obat memiliki koefisien partisi (log P) nilai
itu
dalam kisaran 1 sampai 3 menunjukkan penyerapan pasif baik melintasi
pengembangan banyak NMEs menarik telah berhenti sebelum potensi mereka
membran lipid, dan mereka yang memiliki log Ps lebih besar dari 3 atau
direalisasikan. bioavailabilitas rendah adalah yang paling umum dengan bentuk
kurang dari 1 memiliki karakteristik sering miskin transportasi [17], yang
sediaan oral, obat buruk larut dalam air perlahan diserap.
ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 1: Contoh obat memiliki bioavailabilitas miskin karena kelarutan air rendah
Obat Berair kelarutan (mg / ml) bioavailabilitas absolut
felodipine 0,01900 mg / ml [7] 15% [8]
ibuprofen 0,04900 mg / ml [9] 49-73% [10]
candesartan cilexetil 0,00770 mg / ml [11] 15% [11]
simvastatin 0,00076 mg / ml [12] 5% [13], [14]
paclitaxel 0,00030 mg / ml [15] 6,5% [16]
Meja 2: Pengaruh koefisien partisi pada bioavailabilitas absolut
Obat Koefisien / partisi air oktanol bioavailabilitas absolut
acyclovir - 1,57 [18] 15-30% [19]
klorpromazin 3.17 [20] 30-50% [21]
hidrokortison 1,52 [22] 96% [23]
Tabel 3: Pengaruh tingkat lulus metabolisme pertama obat pada bioavailabilitas
Tingkat metabolisme lulus pertama Obat Bioavailabilitas absolut
midazolam 36% [25]

Menengah
verapamil 35% [26]
atorvastatin 12% [27]

Tinggi
tacrolimus 11,2% [28]
ergotamin 5% [29]
Sangat tinggi
lovastatin <5% [30]
Tabel 4: Contoh dari berbagai bahan yang digunakan sebagai pembawa untuk persiapan dispersi padat [54]
Sr. No. Kelas kimia contoh
1. Polimer Bahan Polyvinylpyrrolidone, PEG-4000, PEG-6000, CMC, HPC, HPMC, Guar gum, Xanthan karet,
Natrium alginat, metil selulosa, Galactomannan
Polaksamer-poloksamer, semi-remaja dan Rentang, Deoxycholic asam, Polyoxyethylene stearat, Gelucire

2. surfaktan
44/14
3. gula Dextrose, Sorbitol, Sukrosa, Maltosa, Galactose, Xylitol
4. asam asam sitrat, asam tartarat, asam suksinat
5. bermacam-macam Pentaeritritol, Urea, Urethane, xanthines hidroksialkil

Tabel 5: Tersedia secara komersial cyclod extrin produksi farmasi berdasarkan ts [58]
Obat / siklodekstrin Nama dagang Perumusan Perusahaan (negara)
Cefotiam-hexetil HCl / α Cyclodextrin Pansporin T Tablet Takeda (Jepang)
Nimesulide / β-siklodekstrin Nimedex Tablet Novartis (Eropa)
Itrakonazol / 2-hidroksipropil-β-siklodekstrin (HP-β-CD) Sporanox larutan oral Janssen (Eropa, Amerika Serikat)
Tabel 6: Daftar D karpet Diformulasikan sebagai Single dan Multiple Bentuk Satuan Floating Sistem Pengiriman Obat
bentuk sediaan Obat
tablet Cholrpheniramine maleat, Teofilin, Furosemide, Ciprofloxacin
kapsul Nicardipine, chlordizepoxide HCI, asam ursodeoxycholic
mikrosfer Verapamil, Aspirin, Griseofulvin, Ketoprofen, Iboprufen, Terfenadine
butiran Indometasin, Diklofenak natrium, Prednisolon.
film sinarizin
Tabel 7: dipasarkan product ts dari Mengambang Pengiriman Obat sistem (FDD)
Nama merk Obat (dosis) Perusahaan, Negara Catatan
Madopar Levodopa (100mg) produk roche, USA Mengambang, Controlled Release kapsul
benserazide (25mg)
Valrelease Diazepam (15mg) Hoffmann- Laroche, USA mengambang kapsul
Cytotech Misoprolol (100mcg / 200mcg) Pharmacia, USA Bilayer mengambang kapsul
Conviron ferrous sulfat Ranbaxy, India Koloid gel membentuk FDDs
Cifran OD Ciprofloxacin (1 g) Ranbaxy, India menghasilkan gas sistem mengambang
Tabel 8: Dipasarkan pendekatan berbasis Nanoteknologi untuk meningkatkan bioavailabilitas [98]
nanoparticulate
Perusahaan Deskripsi
Teknologi
Nanokristal partikel obat (<1.000 nm) yang diproduksi oleh basah-penggilingan dan stabil
kekencangan nanokristal
terhadap aglomerasi melalui adsorpsi permukaan stabilisator
Teknologi Nanoedge: obat pengurangan ukuran partikel untuk nanorange oleh platform termasuk
Baxter Nanoedge homogenisasi langsung, Mikropresipitasi, emulsi lipid dan lainnya
Teknologi tersebar-fase
Larut Obat Pengiriman: partikulat mikro-nm / tetesan air-larut inti obat distabilkan oleh
SkyePharma IDD fosfolipid; formulasi yang diproduksi oleh geser tinggi,
kavitasi atau impaksi
Nanocrystals / amorf obat yang diproduksi oleh kerusakan fisik kisi kristal dan stabil dengan
EURAND Biorise operator biokompatibel (mikropartikel swellable atau
siklodekstrin)
Kalsium berbasis fosfat nanopartikel: untuk meningkatkan bioavailabilitas oral

BioSante TOPI
hormon / protein seperti insulin; juga sebagai adjuvant vaksin
Berstrukturnano Lipid Carriers: berstrukturnano dispersi lipid partikel dengan

isi padat yang dihasilkan oleh tekanan tinggi homogenisasi; nanopartikel konjugat lipid-obat
PharmaSol NLC
menyediakan kapasitas tinggi-loading untuk obat hidrofilik untuk
pengiriman lisan

Tabel 9: Contoh kerja yang dilakukan pada mikroemulsi dan sistem self-pengemulsi
Obat Kerja selesai hasil yang diperoleh
Docetaxel mikroemulsi untuk bioavailabilitas oral yang bioavailabilitas oral dari formulasi mikroemulsi pada tikus (34,42%) naik
docetaxel
disempurnakan: Persiapan dan in vitro dan drastis dibandingkan dengan yang ada pada
dalam evaluasi vivo oral Taxotere® (6,63%) [104].
Cefpirome dan Mikroemulsi dan campuran misel untuk pemberian Sampai dengan 64% bioavailabilitas absolut Cefpirome dan Cefodizim
Cefodizim oral sebagai formulasi obat baru diperoleh dengan kombinasi mereka dengan
untuk obat yang sangat hidrofilik Mikroemulsi dan campuran misel [105].
Halofantrine Formulasi berbasis lipid dasar Hf diberikan enam sampai peningkatan delapan
perumusan desain dan penilaian
kali lipat dalam bioavailabilitas oral mutlak relatif terhadap data sebelumnya
(HF) bioavailabilitas lipidic diri pengemulsi
dari tablet Hf.HCl padat
formulasi halofantrine
formulasi [106].
4.3. metabolisme lintas pertama
Seperti ditunjukkan dalam Gambar 2, lisan obat diberikan harus

melewati dinding usus dan kemudian melalui sirkulasi portal ke hati;
kedua adalah situs umum lulus metabolisme pertama (metabolisme
obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik). Dengan demikian, banyak
obat dapat dimetabolisme sebelum konsentrasi plasma yang
memadai dicapai mengakibatkan bioavailabilitas miskin. enterocyte
mengungkapkan banyak enzim metabolik yang dinyatakan dalam hati.
Ini termasuk sitokrom P450, UDP-glucuronyltransferases,
sulfotransferases, dan
esterases.
Gambar 3: Inaktivasi obat protein di saluran pencernaan
4.4.1. Degradasi karena pH rendah di perut
Kebanyakan zat obat yang cukup stabil pada pH netral yang

ditemukan di kecil usus (mengabaikan
degradasi enzimatik) tetapi dapat menjadi tidak stabil pada pH rendah
yang ditemukan di perut. Contoh obat yang sangat asam-labil berbagai
penisilin, eritromisin dan beberapa analognya [31], dan 2',
3'-dideoxypurine nukleosida obat anti-AIDS [32]. Pengetahuan tentang
stabilitas obat di kisaran pH 1-2 pada 37 ° C adalah penting dalam
desain formulasi obat yang berpotensi asam- labil [33]. Pada pH
rendah, foscarnet terurai melalui dekarboksilasi asam-katalis; Oleh
Gambar 2: Route dari bagian obat dari lambung ke sirkulasi
karena itu, bioavailabilitas mulut yang buruk (7-9%) mungkin
sistemik
disebabkan karena dekomposisi foscarnet di asam lambung [34].
Seperti terlihat pada tabel 3, kerentanan obat untuk pertama lulus metabolisme
oleh CYP3A4 memiliki pengaruh yang sangat tinggi pada bioavailabilitas oral,
yang menurunkan sebagai tingkat pertama meningkat metabolisme lulus [24].
4.4.2. Degradasi karena reaksi kimia yang terjadi di saluran
pencernaan
4.4. Degradasi dalam saluran pencernaan
Berbagai obat tidak dapat diberikan secara oral karena inaktivasi
zat obat yang dipakai sebagai obat-obatan memiliki struktur molekul yang mereka dalam cairan pencernaan karena reaksi kimia. jalur
beragam dan, oleh karena itu, rentan terhadap banyak dan variabel jalur degradasi mungkin memasukkan
degradasi. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 3, hidrolisis, dehidrasi, isomerisasi dan racemization, eliminasi,
obat protein, khususnya sangat rentan terhadap inaktivasi karena oksidasi, fotodegradasi, dan interaksi yang kompleks dengan bahan
pH dan enzim hadir di pengisi, makanan dan obat-obatan lainnya, tiol / reaksi pertukaran
saluran pencernaan. disulfida [33]. Sebuah belahan dada hidrolitik terjadi terutama pada
pH rendah perut. Berbagai antibiotik, misalnya, dihidrolisis

di perut. Dalam kasus tiol / disulfida obligasi bantalan obat, tiol / reaksi lateral arah apikal [42]. Dengan demikian, tampak bahwa bioavailabilitas oral
pertukaran disulfida khususnya dengan glutathione dapat menonaktifkan talinolol dalam manusia dibatasi oleh P glikoprotein-dimediasi e FFL ux
mereka dalam saluran pencernaan [35]. daripada perembesan membran miskin atau pertama-pass metabolisme
[43].
4.4.3. degradasi enzimatik obat di saluran pencernaan
Berbagai kelas obat-obatan seperti peptida terapi dan nukleat

asam yang secara enzimatik terdegradasi oleh
protease / peptidases dan nucleases, masing-masing.
Protease / peptidases adalah di satu sisi berdasarkan protease

luminally disekresikan termasuk pepsin, tripsin, kimotripsin,
elastase dan caboxypeptidase A dan B dan di sisi lain pada
peptidases membran terikat termasuk berbagai endokapilar serta
amino dan carboxypeptidases. Dalam usus besar berbagai enzim
tambahan yang berasal dari mikroflora lokal harus dipertimbangkan.
Dalam hal nucleases, penghalang enzimatik jauh lebih sedikit
ditandai. Selanjutnya obligasi ester yang dibelah oleh esterase
seperti lipase dan protease / peptidases menunjukkan juga
esterase aktivitas [35]. Teriparatide mengalami degradasi enzimatik
di mukosa usus oleh enzim Gambar 4a: mekanisme Obat penghabisan oleh P-glikoprotein
Agen yang berinteraksi dengan glikoprotein P: [ 39], [44] Lidocaine,

seperti tripsin,
kimotripsin dan pepsin [36]. quinidine, ceftriazone, eritromisin,
itraconazole, Klorokuin, quinacrine, kina, bepridil, diltiazem,
4.4.4. Interaksi dengan makanan
nitrendipin, verapamil, daunorubisin,
Obat-obatan yang menjalani metabolisme lintas pertama yang signifikan doxorubicin, mitomycin C, vincristine.
dengan bioavailabilitas yang lebih rendah mulai dari 5% sampai 30% mungkin
4.6. Peran gabungan untuk P-glikoprotein dan CYP3A4 di dinding usus:
akan terpengaruh untuk tingkat yang lebih besar dengan jus jeruk [37]. Kalsium,
serta produk makanan dan susu yang mengandung konsentrasi tinggi kalsium,
dapat menurunkan penyerapan tetrasiklin karena pembentukan khelat dalam Banyak penulis telah menyarankan bahwa dinding usus CYP3A4 dan
usus [38]. P-glikoprotein bertindak secara bersama untuk mengontrol penyerapan substrat
mereka. Hal ini didasarkan pada tumpang tindih besar substrat antara dua dan
kedekatan ekspresi mereka dalam dinding usus, seperti yang ditunjukkan pada mencari
4.5. Obat penghabisan pompa seperti p-glikoprotein
4 b. Dengan demikian, diusulkan bahwa P-glikoprotein e ff ectively mendaur
Hal ini baru-baru ini diidentifikasi bahwa pompa penghabisan obat ulang substrat nya, sehingga memungkinkan CYP3A4 beberapa peluang untuk
seperti P- glikoprotein memainkan peran utama dalam mengubah memetabolisme senyawa dalam usus. Dengan cara ini, sejumlah kecil CYP3A4
farmakokinetik berbagai obat. Karena distribusi selektif di pelabuhan di dinding usus (relatif terhadap konten hati) dapat mengerahkan ekstraksi yang
masuk narkoba dan keluar, glikoprotein P- telah berspekulasi untuk mendalam dari senyawa.
memainkan fisiologis utama

peran dalam penyerapan, distribusi dan
ekskresi xenobiotik. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 4 a, keseluruhan P-
fungsi glikoprotein sebagai penghalang biokimia untuk masuk xenobiotik dan
sebagai vacuum cleaner untuk mengusir mereka dari otak, hati, dll dan
akhirnya dari sirkulasi sistemik [39]. ekspresi apikal P-glikoprotein dalam
jaringan seperti seperti hati, ginjal dan usus menghasilkan penyerapan obat
berkurang dari saluran pencernaan dan meningkatkan eliminasi obat ke
dalam empedu dan urin [40]. Salah satu substrat P-gp yang paling
baik-dipelajari adalah talinolol, sebuah β-blocker digunakan sebagai
antihipertensi, yang memiliki lipophilicity moderat dan izin metabolik
diabaikan yang merupakan prasyarat untuk penyerapan yang baik [41].
Juga,
itu
Senyawa dibersihkan hampir secara eksklusif tidak berubah dalam urin
dan feses. Namun, bioavailabilitas oral talinolol hanya 54%, yang telah
dianggap berasal dari penyerapan lengkap dari saluran pencernaan.
Dalam model penyerapan sel Caco-2, talinolol menunjukkan asimetris
fluks dengan kira-kira 10 kali lipat lebih besar fluks di baso- yang Gambar 4b: Ekspresi P-gp dan CYP3A4

Hal ini tentu tampaknya menjadi kasus untuk siklosporin, yang 5.2.2. formulasi baru pendekatan seperti liposom Niosom dan
merupakan substrat untuk kedua CYP3A4 dan P-glikoprotein. mikroemulsi
account metabolisme usus hingga 50% dari metabolisme siklosporin
5.3. Menghindari hati pertama metabolisme lulus
lisan berikut pemberian oral [45].
5.3.1. Tugas pembantuan dengan obat lain
4.7. waktu tidak cukup untuk penyerapan 5.3.2. Prodrugs untuk mengurangi metabolisme presystemic
waktu tidak cukup untuk penyerapan di saluran cerna merupakan 5.3.3. Penggunaan Novel Sistem Pengiriman Obat seperti mikroemulsi,
penyebab umum dari bioavailabilitas rendah. Jika obat (misalnya. SMEDDS, Solid Lipid Nanopartikel
Sangat terionisasi dan obat-obatan kutub) tidak larut mudah atau tidak
5.4. Menghindari degradasi dalam saluran pencernaan
dapat menembus membran epitel selama waktu tinggal di saluran
pencernaan, bioavailabilitas yang cenderung sangat bervariasi serta 5.4.1. Menghindari degradasi dalam perut - lapisan enterik
rendah [46].
5.4.2. Menghindari degradasi dalam usus - Peningkatan

5. TEKNIK UNTUK MENINGKATKAN KETERSEDIAAN HAYATI
waktu tinggal di stomach-
Salah satu pendekatan untuk meningkatkan ketersediaan sistemik dari
5.4.2.1. Mengambang Sistem pengiriman obat
obat ini untuk menyampaikan dengan rute alternatif administrasi seperti
parenteral, hidung, vagina, rektum atau transdermal. Namun, peningkatan 5.4.2.2. Penggunaan bioadhesive (mukoadhesif) polimer
bioavailabilitas oral obat adalah pendekatan yang paling realistis, karena 5.4.3. Menghindari degradasi dalam perut dan intestine- Colon Target
merupakan rute yang paling disukai dan nyaman administrasi. Pengiriman Obat Sistem
Teknik-teknik untuk meningkatkan bioavailabilitas oral obat diuraikan
5.5. Penghambatan penghabisan P-glikoprotein
sebagai berikut:
5.5.1. Dengan menggunakan inhibitor P-glikoprotein
5.1. Peningkatan kelarutan dan laju disolusi: 5.5.2. Penggunaan surfaktan
Ada berbagai teknik yang tersedia untuk meningkatkan kelarutan obat

5.5.3. Penggunaan dendrimers
larut buruk. Beberapa metode untuk meningkatkan kelarutan adalah:
5.6. Sistem Pengiriman Obat Novel
5.1.1. modifikasi fisik 5.6.1. Nanosuspensions
5.1.1.1. pengurangan ukuran partikel 5.6.2. Mikroemulsi, Self mikro pengemulsi sistem pengiriman obat
micronization dan nanonization

5.6.3. nanopartikel lipid padat, nanopartikel polimer
5.1.1.2. Modifikasi dari kebiasaan kristal
5.6.4. sistem pengiriman vesikular seperti liposom Niosom dll
polimorf dan pseudopolymorphs
5.1.1.3. dispersi obat di operator

5.1. Peningkatan kelarutan dan laju disolusi
campuran eutektik, dispersi padat dan larutan padat
5.1.1. modifikasi fisik
5.1.1.4. inklusi kompleksasi
5.1.1.1. pengurangan ukuran partikel
5.1.2. Modifikasi kimia

Pengurangan ukuran partikel mengarah ke peningkatan luas permukaan
5.1.2.1. Perubahan pH sistem efektif mengakibatkan peningkatan kelarutan dan pembubaran kecepatan
obat. Micronization dan nanonization teknik yang digunakan untuk
5.1.2.2. pembentukan garam
meningkatkan tingkat pelarutan obat ke dalam lingkungan biologis, dalam
5.1.3. Formulasi Berdasarkan Pendekatan rangka meningkatkan bioavailabilitas oral. Micronization obat dilakukan
dengan teknik penggilingan menggunakan pabrik jet, rotor stator, pabrik
5.1.3.1. Co-kristalisasi
koloid dll A. Farinha et. al telah menemukan peningkatan yang signifikan
5.1.3.2. Co-solvabilitas dalam bioavailabilitas oral micronized Megestrol asetat dari dalam penelitian
vivo [47]. Seperti ditunjukkan dalam Angka 5, micronization menyebabkan
5.1.3.3. Hydrotrophy
peningkatan luas permukaan dan karenanya laju disolusi tetapi tidak
5.1.3.4. Penambahan pelarut meningkatkan kelarutan jenuh, sehingga bioavailabilitas tidak meningkat.
Untuk mengatasi keterbatasan micronization, pendekatan lain yang
5.1.3.5. Ultra pembekuan cepat
digunakan adalah nanonization yang umumnya menghasilkan pembentukan
5. 1.3.6. teknologi mikropartikel berpori nanosuspension- sub-mikron dispersi koloid dari partikel murni obat
distabilkan oleh
5.2. Modifikasi koefisien partisi
5.2.1. pembentukan ester

surfaktan. Hal ini meningkatkan laju disolusi karena luas permukaan yang tekanan homogenisasi (DissoCubes®), larutan
lebih besar terkena cairan pencernaan dan juga, tidak adanya pematangan ditingkatkan dispersi oleh cairan superkritis (SEDS), ekspansi yang
Ostwald karena seragam dan distribusi ukuran partikel yang sempit seperti cepat dari superkritis ke larutan (RESAS), semprot beku menjadi cair
dalam kasus micronization. Jia L. et al menunjukkan bahwa formulasi (SFL) dan curah hujan menguapkan ke dalam larutan air (EPA) yang
nanopartikel meningkatkan tikus bioavailabilitas oral yang sukar larut dipatenkan proses rekayasa [49]. Rapamune® (obat- sirolimus), agen
penekan kekebalan tubuh, adalah formulasi nanopartikel pertama
301.029, turunan thiadiazole. C max dan AUC dari nanopartikel 301.029 adalah 3 disetujui FDA menggunakan teknologi NanoCrystals® dikembangkan
sampai 4 kali lipat lebih besar daripada mikropartikel 301.029, menghasilkan oleh Elan Pengiriman Obat [50]. Novel pendekatan untuk pengurangan
peningkatan yang signifikan dalam bioavailabilitas oral 301.029 dibandingkan ukuran partikel yang Sonocrystallisation, teknologi fluida superkritis
dengan mikropartikel 301.029 [48]. prinsip-prinsip yang berbeda yang digunakan dan pengeringan semprot.
untuk nanonization adalah penggilingan mutiara (NanoCrystals®), tinggi

5.1.1.2. Modifikasi dari kebiasaan kristal 5.1.1.4. Inklusi kompleksasi Kompleksasi proses, alat yang efektif untuk
meningkatkan kelarutan obat larut buruk, mengacu pada hubungan
Polimorfisme adalah kemampuan dari suatu unsur atau senyawa ada di
antara dua atau lebih molekul untuk membentuk badan nonbonded
lebih dari satu bentuk kristal. polimorf yang berbeda dari obat kimiawi
identik, tetapi mereka menunjukkan sifat fisikokimia yang berbeda dengan stoikiometri didefinisikan dengan baik. Kompleksasi bergantung
termasuk kelarutan, titik leleh, kepadatan, tekstur, stabilitas dll Jadi, jika pada kekuatan relatif lemah seperti pasukan London, ikatan hidrogen
obat dikenal memiliki polimorf, perlu untuk mendeteksi bentuk metastabil dan hidrofobik
sebagai memiliki lebih tinggi energi dan dengan demikian, lebih tinggi interaksi.
kompleks inklusi dibentuk oleh penyisipan molekul nonpolar atau
kelarutan dan kemudian yang lebih tinggi wilayah nonpolar dari satu molekul (dikenal sebagai tamu) ke dalam
bioavailabilitas. Melting diikuti dengan pendinginan cepat atau rongga molekul atau kelompok molekul (dikenal sebagai host) lain.
rekristalisasi dari pelarut yang berbeda dapat menghasilkan bentuk Siklodekstrin dan turunannya telah digunakan sebagai tuan rumah
metastabil obat. Demikian pula, bentuk amorf obat selalu lebih untuk kompleks inklusi untuk meningkatkan kelarutan air, laju disolusi
cocok daripada bentuk kristal karena luas permukaan yang besar dan bioavailabilitas obat lipofilik untuk pengiriman lisan atau
dan kebutuhan energi kurang untuk larut ke dalam pelarut. parenteral. Siklodekstrin memiliki eksterior hidrofilik dan rongga
Umumnya, bentuk anhidrat obat memiliki kelarutan lebih besar dari internal yang hidrofobik. rongga ini memungkinkan siklodekstrin untuk
hidrat. Hal ini karena hidrat sudah dalam interaksi dengan air dan molekul obat tamu yang kompleks dan karenanya mengubah
karena itu memiliki energi lebih sedikit untuk perpisahan kristal sifat-sifat obat seperti kelarutan, stabilitas, bioavailabilitas dan
dibandingkan dengan anhydrates (yaitu keadaan energi toksisitas profil.
termodinamika yang lebih tinggi) untuk interaksi lebih lanjut dengan
air. Di sisi lain, organik (tidak encer) solvates memiliki kelarutan Peningkatan kelarutan faktor
lebih besar dari nonsolvates. JC Shah et. pancratistatin, hidrokortison, dan paclitaxel adalah 7,5,
72,7 dan 99.000 dengan membentuk kompleks dengan siklodekstrin
derivatif [55]. ß-CD, yang paling banyak digunakan siklodekstrin asli,
terbatas dalam aplikasi farmasi dengan kelarutan rendah berair (1,85 g /
100 ml, 25 ° C), profil toksisitas dan kelarutan air rendah dari kompleks
16,3 mg / min / cm 2, masing-masing; 1,9 dan 1,7 kali dari bubuk etoposid yang terbentuk [56]. PT Tayade et. al telah melaporkan bahwa
pada 25 ° C, masing-masing [50]. konsentrasi plasma maksimal ketoprofen setelah pemberian oral
kompleks inklusi untuk relawan manusia meningkat sekitar 1,5 kali lipat
5.1.1.3. dispersi obat di operator
(7.15 Vs 4,65 ug / ml), dibandingkan dengan mereka bubuk ketoprofen
Istilah “dispersi padat” mengacu pada dispersi dari satu atau lebih bahan aktif dalam saja [57]. Dengan demikian, derivatif seperti hidroksipropil-ß-CD (HPß-
pembawa inert atau matriks dalam keadaan padat. Pertama, mereka diperkenalkan untuk CD; Enapsin®) dan sulphobutylether-ß-CD (SE-ß-CD; Captisol®) telah
mengatasi bioavailabilitas rendah obat lipofilik dengan membentuk campuran eutektik obat dikembangkan untuk menghasilkan entitas yang lebih air-larut dan
dengan air-larut operator. Sekiguchi dan Obi menyarankan bahwa ada obat dalam kurang beracun [56] .
campuran eutektik dalam keadaan mikrokristalin [51]. Setelah beberapa tahun Goldberg
et.al. melaporkan bahwa semua obat dalam dispersi padat mungkin tidak selalu hadir
dalam keadaan mikrokristalin, sebagian tertentu dari obat mungkin dispersi sebagai
5.1.2. Modifikasi kimia
molekul dalam matriks, sehingga membentuk larutan padat [52]. Setelah dispersi padat
terkena media air dan pembawa terlarut, obat ini dirilis sebagai sangat halus, partikel 5.1.2.1. Perubahan pH sistem Untuk zat terlarut organik yang terionisasi,
koloid. Karena luas permukaan sangat ditingkatkan diperoleh dengan cara ini, tingkat mengubah pH dari sistem mungkin paling sederhana dan paling efektif
pembubaran dan bioavailabilitas buruk air-obat larut diharapkan akan tinggi. Dua produk
cara untuk meningkatkan kelarutan air. Dibawah
komersial, griseofulvin di polietilen glikol 8000 dispersi padat (Gris-PEG, Novartis) dan
yang tepat
nabilone di povidone dispersi padat (Cesamet, Lilly) dipasarkan selama empat dekade
kondisi, kelarutan obat terionisasi dapat meningkat secara eksponensial
[51] lalu. Sebuah dispersi padat REV5901 larut buruk, antagonis reseptor leukotrien
dengan menyesuaikan pH larutan. Sebuah obat yang dapat secara
cysteinyl-, di Gelucire 44/14 bawah rejimen puasa memiliki bioavailabilitas yang lebih
efisien dilarutkan oleh kontrol pH harus baik asam lemah dengan pKa
tinggi pada sukarelawan manusia daripada formulasi tablet, meskipun bentuk micronized
rendah atau basa lemah dengan pKa tinggi. Kompleksasi obat praktis
obat dan agen pembasahan yang digunakan dalam tablet [53]. Novartis) dan nabilone di
tidak larut Furosemide (asam pKa 3.22) dengan dendrimers
povidone dispersi padat (Cesamet, Lilly) dipasarkan selama empat dekade [51] lalu.
poliamidoamin generasi yang lebih rendah menunjukkan rilis
Sebuah dispersi padat REV5901 larut buruk, antagonis reseptor leukotrien cysteinyl-, di
ketergantungan yang signifikan pada keadaan ionisasi obat. The
Gelucire 44/14 bawah rejimen puasa memiliki bioavailabilitas yang lebih tinggi pada
dendrimers
sukarelawan manusia daripada formulasi tablet, meskipun bentuk micronized obat dan
amina, amida dan kelompok ester,
agen pembasahan yang digunakan dalam tablet [53]. Novartis) dan nabilone di povidone
menunjukkan pH tergantung ionisasi seperti yang dilakukan kelompok
dispersi padat (Cesamet, Lilly) dipasarkan selama empat dekade [51] lalu. Sebuah
asam karboksilat obat dan itu terbukti bahwa kompleksasi obat yang paling
dispersi padat REV5901 larut buruk, antagonis reseptor leukotrien cysteinyl-, di Gelucire
efisien dicapai dalam kondisi sedikit asam (pH 4,0-6,0). Pada pH ini,
44/14 bawah rejimen puasa memiliki bioavailabilitas yang lebih tinggi pada sukarelawan
kelompok amida dalam rongga dendrimers setidaknya sebagian terionisasi
manusia daripada formulasi tablet, meskipun bentuk micronized obat dan agen
untuk mengekspos muatan positif sementara asam karboksilat furosemide
pembasahan yang digunakan dalam tablet [53].
terionisasi untuk sebagian besar (pH> pKa) mengakibatkan Kompleksasi
elektrostatik [59]. Furosemide (pKa 3,9)

tidak stabil pada pH asam, tapi sangat stabil pada kondisi basa. 5.1.3.3. Hydrotrophy
Pada anjing, oral bioavailabilitas aku s
Istilah “Hydrotropy” menunjukkan peningkatan kelarutan air dan
sekitar 77% [60].
kecepatan pembubaran berbagai senyawa larut dalam air buruk
5.1.2.2. pembentukan garam karena kehadiran sejumlah besar aditif seperti solusi terkonsentrasi
natrium benzoat, natrium salisilat, urea, nicotinamide, natrium sitrat
pembentukan garam adalah metode yang paling umum dan efektif untuk
dan natrium asetat. Mekanisme yang meningkatkan kelarutan
meningkatkan tingkat kelarutan dan pembubaran obat asam dan dasar. Hal
ini dapat menyebabkan perubahan kelarutan dan permeabilitas molekul
lebih erat terkait dengan
induk, yang dapat menyebabkan peningkatan bioavailabilitas. Penggunaan
kompleksasi melibatkan interaksi lemah antara agen hidrotropik
bentuk garam adalah teknik terkenal untuk meningkatkan tingkat
(natrium benzoat, natrium asetat, natrium alginat, dan urea) dan zat
pembubaran. Umumnya, basis alkaloid adalah sedikit larut dalam air, tetapi
terlarut [65]. Maheshwari et al telah menemukan perangkat
jika pH medium dikurangi dengan penambahan asam, kelarutan dasar
tambahan kelarutan air dari metronidazol, tinidazol, norfloksasin, dan
meningkat sebagai pH terus berkurang. Kelarutan meningkat asam sedikit
asam nalidiksat dalam larutan benzoat 2,0 M natrium, dibandingkan
larut sebagai pH meningkat dengan penambahan alkali, alasannya karena
dengan kelarutan dalam air suling, yang lebih dari 5, 6, 40 dan 98
bahwa garam terbentuk. Bentuk garam monoethanolamine piroksikam
kali lipat, masing-masing [66 ]. Solubilisasi dari Theophylline dengan
dapat digunakan untuk memperpendek timbulnya reaksi dan untuk
natrium asetat dan natrium alginat juga merupakan contoh dari
meningkatkan bioavailabilitas piroksikam [61].
hydrotrophy [65].
5.1.3.4. Penambahan pelarut

5.1.3. Formulasi Berdasarkan Pendekatan
Kelarutan obat larut buruk juga dapat ditingkatkan dengan berbagai
5.1.3.1. Co-kristalisasi
bahan pelarut. PEG 400 meningkatkan kelarutan hidroklorotiazid [67].
Farmasi co-kristal adalah pilihan alternatif untuk pembentukan Modifikasi karaya gusi (MGK), sebuah eksipien baru-baru
garam, terutama untuk senyawa netral atau mereka yang memiliki dikembangkan telah dievaluasi sebagai pembawa untuk pembubaran
kelompok lemah terionisasi, memodifikasi kimia dan / atau sifat fisik peningkatan obat larut buruk, Nimodipine [68]. Perumusan tak berair
bahan aktif farmasi (API) tanpa membuat atau memecah ikatan dari Gelucire 44/14 dan DMA (N, N-dimetilasetamida) pada rasio berat
kovalen. Hal ini juga disebut sebagai kompleks molekul. Daniel 2: 1 memecahkan stabilitas, kelarutan, dan masalah bioavailabilitas
untuk PG301029 (Novel agen antivirus). Pada dasarnya, kelarutan
P. McNamara menunjukkan penggunaan Glutaric Asam Cocrystal untuk obat meningkat dengan menggunakan DMA sebagai pelarut,
Meningkatkan Bioavailabilitas oral dari larut Rendah bioavailabilitas meningkat dengan menggunakan Gelucire 44/14
API 2- [4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) sebagai dispersant [69]. Berbagai surfaktan juga telah digunakan
fenil] pirimidin-4-karboksamida yang termasuk kelas farmakologis sebagai agen pelarut.
natrium channel blockers. Mereka melakukan penelitian paparan
anjing dosis tunggal dan menegaskan bahwa co-kristal meningkat
plasma nilai AUC oleh tiga kali pada dua tingkat dosis yang berbeda
Solubilisasi oleh surfaktan
[62]. Sejauh ini, hanya tiga co-kristalisasi agen,
sakarin, Surfaktan adalah molekul dengan daerah kutub dan nonpolar yang
nicotinamide dan asam asetat telah dicoba untuk perbaikan berbeda di mana segmen hidrokarbon terhubung ke kelompok polar
bioavailabilitas [63]. Namun, hasil yang menjanjikan diperoleh yang mungkin anionik, kationik, zwiterionik atau nonionik. Ketika
menunjukkan potensinya untuk studi lebih lanjut. molekul apolar kecil ditambahkan, mereka dapat terakumulasi
dalam inti hidrofobik dari misel. Proses pelarutan sangat penting
5.1.3.2. Co-solvabilitas
dalam proses industri dan biologi. Kehadiran surfaktan dapat
elektrolit lemah dan molekul nonpolar sering memiliki kelarutan air yang menurunkan tegangan permukaan dan meningkatkan kelarutan
buruk yang dapat ditingkatkan dengan mengubah polaritas pelarut, obat. Polaksamer-poloksamer, gelucire, lesitin, capmul, myrj,
biasanya dengan penambahan pelarut air bercampur di mana obat labrasol, polisorbat dll adalah contoh pembawa aktif permukaan
memiliki kelarutan yang baik. Hal ini juga diketahui bahwa penambahan digunakan untuk peningkatan pembubaran. Mikroemulsi dan
cosolvent organik untuk air secara dramatis dapat mengubah kelarutan SEDDS adalah sistem pengiriman obat berdasarkan konsep ini dan
obat. Proses ini dikenal sebagai cosolvency, dan pelarut yang digunakan telah dijelaskan di bawah sistem pengiriman obat baru. Attivi D.
dikenal sebagai cosolvents. Sistem ini bekerja dengan mengurangi antar
muka yang
ketegangan antara
didominasi larutan dan zat terlarut hidrofobik, biasa disebut blending
sebagai pelarut. Saat ini, pelarut organik yang larut dalam air yang
digunakan adalah polietilen glikol 400 (PEG 400), etanol, propilen
glikol, sorbitol dan gliserin. Misalnya, Procardia® (nifedipine) yang
dikembangkan oleh Pfizer mengandung gliserin, minyak
5.1.3.5. Ultra pembekuan cepat
peppermint, PEG 400 dan natrium sakarin dalam kapsul gelatin
lunak [64]. pembekuan Ultra-cepat adalah sebuah novel, teknologi kriogenik yang
menciptakan partikel obat berstruktur nano dengan sangat

ditingkatkan luas permukaan. Ini memiliki fleksibilitas untuk 5.2.2. Novel formulation approaches like liposomes, niosomes and
menghasilkan partikel dari berbagai morfologi partikel, berdasarkan microemulsion
kontrol dari sistem dan proses kondisi pelarut. Teknologi ini
Various delivery systems such as liposomes, niosomes,
melibatkan melarutkan obat dalam larut air atau pelarut anhidrat
microemulsion and mixed micelles have been used to modify the
bersama dengan stabilizer bertindak sebagai inhibitor pertumbuhan
partition coefficient and hence improve bioavailability of hydrophilic
kristal. Solusi obat / stabilizer kemudian diterapkan pada substrat
drugs. These systems are discussed in detail under the heading
kriogenik. pelarut dihapus oleh liofilisasi atau atmosfer beku-kering,
“Novel Drug delivery systems” (5.6).
sehingga sangat berpori, partikel diaglomerasi. Fitur tambahan
adalah bahwa polimer adsorpsi pada permukaan kristal pada
pembekuan pengurangan bantuan dari pematangan Ostwald. Evans 5.3. Avoidance of hepatic first pass metabolism
JC et al. telah menunjukkan peningkatan bioavailabilitas bubuk
Hepatic first pass metabolism is a major cause of poor bioavailability.
berstrukturnano ketoconazole disiapkan oleh ultra-cepat-beku oleh 4
Several approaches used to avoid first pass metabolism are:
sampai 7 kali lipat peningkatan AUC dengan yang sesuai 2 sampai
3.
5.3.1. Co-administration with another drug In general, if a drug has a
high first-pass hepatic metabolism, one can expect a marked
increase in its plasma concentration if it is co-administered with
5. 1.3.6. Porous microparticles technology
another drug which inhibits its metabolism. When administered
Dalam teknologi ini, obat larut air kurang tertanam dalam alone, lopinavir has insufficient bioavailability (25%) [75]; however,
mikropartikel sebuah memiliki berpori, larut dalam air, spons seperti like several HIV protease inhibitors, its blood levels are greatly
matriks. Ketika dicampur dengan air, matriks larut, membasahi obat increased by low doses of ritonavir, a potent inhibitor of cytochrome
dan meninggalkan suspensi cepat melarutkan partikel obat. Ini P450. The absolute oral bioavailability of docetaxel is 8% +/- 6%
adalah teknologi inti diaplikasikan sebagai HDDSTM (hidrofobik
which was increased to 90% +/- 44% when coadministered with
Obat Delivery System). partikel obat ini memberikan area
cyclosporine [76].
permukaan besar untuk meningkatkan laju disolusi. Bentuk padat
memiliki teknologi pengeringan semprot proprietary yang
memungkinkan ukuran dan porositas partikel obat yang akan
direkayasa seperti yang diinginkan. The hidrofobik Solubiization 5.3.2. Prodrugs to reduce presystemic metabolism Systemic
Teknologi (HST) untuk obat tidak larut atau sukar larut absorption after oral dosing requires the compound to pass through
menggunakan lesitin dan gelatin berbasis air lapisan larut untuk a series of potential sites of metabolism the
meningkatkan laju disolusi dan hidrasi dari lesitin-gelatin bentuk
intestinal lumen, the intestinal
mantel misel yang meningkatkan bioavailabilitas oral obat tidak larut
epithelium, and the liver. If the structural position at which
[72].
presystemic metabolism of a drug occurs is known and, if
presystemic metabolism is mediated primarily by a single enzymatic
reaction at a single site of the molecule, then it may be possible to
design prodrugs to block metabolism at that site. The prodrug is
therefore intended to pass through the site of metabolism (intestinal
membrane or liver) intact and then be hydrolyzed upon reaching the
systemic circulation. An illustration of this prodrug strategy is given
5.2. Modification of partition coefficient in Figure 6.
5.2.1. Ester formation
This strategy refers to improvement in the oral

bioavailability of poorly water-soluble drugs by chemical
derivatization to a water-soluble prodrug. It utilizes esterification of a
hydroxyl, amine or carboxyl group of a drug with a moiety (progroup)
designed to introduce an ionizable function or reduce intermolecular
interactions responsible for low solubility. The use of spacer groups
to introduce derivatizable functions and/or to position ionizable
progroups for unhindered hydrolysis is also described. Amprenavir
(APV) is expected to have low oral bioavailability due to less
aqueous solubility. Prodrug derivatization of APV led to enhanced
oral bioavailability, which is attributed by increase in aqueous
solubility. Both in vitro and in vivo studies demonstrated dipeptide
prodrug derivatization of APV may be an effective strategy to Figure 6: Prodrug strategy
improve oral bioavailability [74].

Volume 4, Issue 3, September – October 2010; Article 033 ISSN 0976 – 044X
Nalbuphine is an opioid analgesic that has incomplete oral (above pH 5.5) environment present in the small intestine. Materials
bioavailability in animals and humans due to presystemic used for enteric coatings include fatty acids like stearic acid,
metabolism. The route of presystemic metabolism is primarily hydrogenated castor oil, waxes like carnauba wax, cellulose acetate
conjugation on the phenolic hydroxyl group. Two prodrugs were phthalate and shellac. The enteric materials may be used to coat
identified that markedly improved oral bioavailability in preclinical tablets, capsules or granules to be compressed into tablets or filled
studies, the acetylsalicylate (Increased oral F<2-fold in rats) and into capsules.
anthranilate esters (increased oral F 8-fold in dogs) [77].
Enteric coating to certain drugs with azoles groups (esomeprazole,

omeprazole, pantoprazole and all grouped azoles), which are
5.3.3. Use of Novel Drug Delivery Systems like microemulsion, acid-unstable, have been found to improve the bioavailability. E. A.
SMEDDS, Solid Lipid Nanoparticles Recent advancement to Hosny et al found that the bioavailability of diclofenac sodium from
improve bioavailability is the utilization of lymphatic circulation upon enteric-coated beads filled in hard gelatin capsules was significantly
the oral delivery as it circumvents the hepatic first pass effect. The higher (197.54 % increase) than that from the commercial voltaren
drugs with higher lipophilicity, poor solubility and poor oral tablets [79].
bioavailability serve as the potential candidate for lymphatic
targeting. Such drugs could be effectively transported through the
5.4.2. Avoidance of degradation in intestine – Many drugs are stable
intestinal lymphatics via thoracic lymph duct to the systemic
in the acidic environment of stomach but cannot resist the pH and
circulation, joining at the junction of the jugular and the left
enzymatic conditions of the intestine. An increase in the residence
subclavian vein. This avoids presystemic hepatic metabolism and
time of such drugs in stomach leads to the absorption of significant
thus enhances the concentration of orally administered drugs in the
amount in stomach before it reaches the intestine.
systemic circulation. At the capillary level, the intercellular junctions
between endothelial cells of lymphatic capillaries are more open
compared with blood capillaries that results in molecular sieving of
colloidal particles of large size directly into lymphatics, avoiding the Enhancement of residence time in stomach Gastro
blood capillaries [78]. By utilizing this property of lymphatic system,
Retentive drug delivery system:
absorption of long chain fatty acids could be facilitated via
chylomicrons formation, thus bypassing the portal circulation. They are designed for retention in the stomach for longer time than
Accomplishment of lymphatic targeting can be achieved through usual (~about 8 hours) [80]. Some drugs which have narrow zones of
lipid-based carrier systems such as microemulsion, SMEDDS and absorption in gastrointestinal tract, weakly basic drugs that are poorly
solid lipid nanoparticles (SLNs) which have been discussed under soluble in intestinal pHs and have better dissolution in the acidic
topic Novel Drug Delivery System. medium of stomach or relatively short residence time in stomach and
small intestine are suitable candidates for this system. These systems
work on mainly three mechanisms: floatation, size expansion and
mucoadhesion.
5.4. Avoidance of degradation in gastrointestinal tract 5.4.2.1. Floating drug delivery Systems Floating systems or
hydrodynamically controlled systems are low-density systems that have
5.4.1. Avoidance of degradation in stomach - Enteric coating An enteric
sufficient buoyancy to float over the gastric contents and remain
coating is a barrier applied to oral medication that resists the
buoyant in the stomach without affecting the gastric emptying rate for a
destructive action of the gastric fluid and disintegrates in the intestinal
prolonged period of time. While the system is floating on the gastric
tract thereby releasing the drug in the intestine. Reasons for
enteric-coating a drug product include: contents, the drug is released slowly at the desired rate from the
system. After release of drug, the residual system is emptied from the
stomach [81]. There are two types of floating dosage forms:
1. Preventing destruction of the drug by gastric

enzymes or by the acidity of the gastric fluid
Effervescent floating dosage forms are matrix types of systems,
2. Preventing nausea and vomiting caused by the
which may be volatile liquid containing systems or gas-generating
drug’s irritation of the gastric mucosa
Systems, prepared with the help of swellable polymers such as
3. Delivering a drug that is primarily absorbed in methylcellulose and chitosan and various effervescent compounds,
the intestines to that site at the highest possible eg, sodium bicarbonate, tartaric acid, and citric acid. They are
concentration formulated in such a way that when in contact with the acidic gastric
contents, carbon dioxide is liberated and entrapped in swollen
Most enteric coatings work by presenting a surface that is stable at the
hydrocolloids which provides buoyancy to the dosage forms [81].
highly acidic pH found in the stomach, but breaks down rapidly at a less
V.K. Kakumanu et al. developed an effervescent
acidic (relatively more basic) pH. For example, they will not dissolve in
the acidic juices of the stomach (pH ~3), but will dissolve in the higher
floating gastroretentive
pH
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research Page 214

Available online at www.globalresearchonline.net
dosage form for cefpodoxime proxetil(CP) and evaluated in rats. The inhibitors, absorption enhancers and mucoadhesive polymers.
gasroretentive dosage form improved the oral bioavailability of CP
significantly by about 75%, hence providing a proof-of-concept. The
5.4.3. Avoidance of degradation in stomach and intestine
Tmax value increased to 1.43 +/- 0.24 hours from 0.91 +/- 0.23 hours
of pure drug, while Cmax values of 4735 +/- 802 ng/ml and 3094
There are many drugs which are not stable both in stomach as well
+ /- 567 ng/ml were obtained for the gastroretentive dosage form and as intestine. For such drugs, following approaches can be used.
pure drug respectively [82].
Non-effervescent Floating Dosage Forms use a gel forming or Colon Targeted Drug Delivery System
swellable cellulose type hydrocolloids, polysaccharides, and
A further strategy in order to overcome the enzymatic barrier is a
matrix-forming polymers like
targeting to the colon, where the enzymatic activity is comparatively
polycarbonate, polyacrylate, polymethacrylate, and
low.
polystyrene. After oral administration this dosage form swells in
contact with gastric fluids and attains a bulk density less than one. Approaches of Colon Targeted Drug Delivery System: [85]
The air entrapped within the swollen matrix imparts buoyancy to the
dosage form. The so formed swollen gel-like structure acts as a
A. Prodrug approach: This approach involves covalent linkage
reservoir and allows sustained release of drug through the
between the drug and its carrier in such a manner that upon oral
gelatinous mass [81]. Floating tablets of propranolol hydrochloride
administration the moiety remains intact in the stomach and small
containing HPMC K4 M gave the best in vitro release of 92% in 18 h.
intestine. Biotransformation is carried out by a variety of enzymes,
X-ray technique showed that tablet retention in the stomach for 4
mainly of bacterial origin, present in the colon. The enzymes that are
hours [83]. Table 6 shows list of drug formulated as single and
mainly targeted for colon drug delivery include azoreductase,
multiple unit forms of floating drug delivery systems. Table 7
galactosidase, xylosidase, nitroreductase, glycosidase deaminase,
indicates details of marketed products of floating drug delivery
etc.
systems.
B. pH-dependent approach: This approach is based on the

pH-dependent release of the drug from the system. In this case, the
5.4.2.2. Use of bioadhesive (mucoadhesive) polymers
pH differential between the upper and terminal parts of
Mucoadhesive polymeric systems are the most promising approach
gastrointestinal tract is exploited to effectively deliver drugs to the
among several approaches. Mucoadhesive properties can provide
colon. Commonly used co- polymers of methacrylic acid and methyl
an intimate contact with the mucosa at the site of drug uptake methacrylate have been extensively investigated for colonic drug
preventing a presystemic metabolism of peptides on the way to the delivery systems. Commercially available systems are mesalazine
absorption membrane in the gastrointestinal tract. Additionally, the (5-ASA)
residence time of the delivery system at the site of drug absorption (Asacol® and Salofalk®) and
is increased. budesonide (Budenofalk® and Entrocort®) for the
treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease, respectively.
Most of the current synthetic bioadhesive polymers are either

polyacrylic acid like carbopol, polycarbophil, Polyacrylic C. Time-dependent approach: Usually, time-dependent drug delivery
acid (PAAc), polyacrylate, poly systems are designed to deliver drugs after a lag of five to six hours.
(methylvinylether-co-methacrylic acid), or cellulose derivatives like This approach is based upon the theory that the lag time equates to
Carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl the time taken for the dosage form to reach the colon. An example of
cellulose, sodium Carboxymethyl cellulose, methylcellulose, such a dosage form would be an impermeable capsule body
and methylhydroxyethyl containing the drug, fitted with a hydrogel plug that is used to deliver
cellulose. In addition, Seminatural bioadhesive polymers include the drug after a predetermined time. This dosage form, for example
chitosan and various gums such as guar, xanthan, Poly Pulsincap®, releases the drug once the hydrogel plug hydrates and
(vinylpyrrolidone) and poly (vinyl alcohol). Khalid Mahrag Tur et al. swells in aqueous media and is ejected from the device, thereby
performed in vivo absorption study. The results indicates that the allowing the release of the drug from the capsule. Another example
addition of poly(acrylic acid) crosslinked with 2,5-dimethyl-l,5-hexadiene describes use of a hydrophobic material and surfactant in the tablet
(PADH) to griseofulvin can increase the total absorption by 2.9-, 4-, and coating. The release of drug from the Time Clock® depends mainly on
2.9-folds when compared with drug powder, aqueous suspension and the thickness of the hydrophobic layer and is not dependent on the pH
emulsion, respectively [84]. of the gastrointestinal environment.
b. Avoidance of enzymatic and absorption barriers for protein and

peptide delivery
D. Bacteria-dependent approach (Polysaccharides as matrices): The
Various strategies currently under investigation for proteins and
use of gastrointestinal microflora as a mechanism of drug release in
peptides delivery include chemical
the colonic region has been of great interest to researchers in recent
modification, formulation vehicles and use of enzyme
times. The

majority of bacteria are present in the distal gut although they are to vincristine and vinblastine provided the rationale for its clinical
distributed throughout the gastrointestinal tract. Endogenous and usefulness as P-glycoprotein inhibitor. In addition to this, orally
exogenous substrates, such as administered Verapamil has been shown to increase peak plasma
carbohydrates and proteins, escape digestion in the upper level, prolong elimination half-life and increase volume of distribution
gastrointestinal tract but are metabolized by the enzymes secreted by of doxorubicin, another
colonic bacteria. Sulphasalazine, a prodrug consisting of the active P-glycoprotein substrate, after oral
ingredient mesalazine, was the first bacteria-sensitive delivery system administration [88]. Many natural compounds from medicinal plants
designed to deliver the drug to the colon. Use of polysaccharides have demonstrated capacity to enhance the bioavailability of
offers an alternative substrate for the bacterial enzymes present in the co-administered drugs by inhibiting efflux pumps or oxidative
colon. Pectin alone and in combination with other polymers has been metabolism, and perturbing the intestinal brush border membrane.
studied for colon-specific drug delivery. A coating composition of a These natural compounds
mixture of pectin, chitosan and hydroxypropyl methylcellulose was include quercetin, genistein, naringin,
proven to be very efficient as the tablets coated with this composition sinomenine, piperine, glycyrrhizin and nitrile glycoside [89]. Oral
passed intact through the stomach and small intestine and broke in bioavailability of paclitaxel was increased from
the colon. 4.6% to 34.4% when coadministered with P-Glycoprotein Inhibitor
KR30031 (Verapamil analog) [90].
5.5.2. Use of surfactant

E. Pressure/osmotically-dependent approach:
Surfactants used in certain drug formulations affect P- glycoprotein
Gastrointestinal pressure is another mechanism that is utilized to
mediated efflux of drug, leading to altered gastrointesinal tract
initiate the release of the drug in the distal part of the gut. The
permeability. Many surfactants such as Vitamin E, Solutol HS 15,
muscular contractions of the gut wall generate this pressure, which
Cremophore EL and Polysorbate 80 and oil phases such as Imwitor
is responsible for grinding and propulsion of the intestinal contents.
742 and Akoline MCM (mono and di-glyceride of caprylic acid) have
The pressure generated varies in intensity and duration throughout
potential to inhibit P-glycoprotein efflux. Hence, SMEDDS can also
the gastrointestinal tract, with the colon considered to have a higher
inhibit the P-glycoprotein efflux process. Cremophore EL
luminal pressure due to the processes that occur during stool
dose-dependently increased
formation. Systems have therefore been developed to resist the
pressures of the upper gastrointestinal tract but rupture in response
C max, AUC (0, 4 h), and AUC (0,∞) of saquinavir as compared to the
to the raised pressure of the colon. Capsule shells fabricated from a
placebo. For 5000 mg cremophore EL, there was 13-fold increase for
water-insoluble polymer such as ethyl cellulose have been used for
both C max and AUC (0, 4 h) and 5-fold increase for AUC (0,∞) [91].
this purpose. The performance of these systems may be affected by
the administered food as
5.5.3. Use of dendrimers
Certain drugs are known substrates for P-glycoprotein; one such

it may disintegrate the capsule in stomach. Pharmacokinetic
drug is propranolol. By conjugating this poorly soluble drug to
evaluation of guar gum-based colon- targeted drug delivery systems
dendrimers (a class of polymers capable of enhancing the water
of Dextran ester prodrug was performed and in vitro release
solubility of certain drugs), a prodrug is created. This prodrug
revealed that release of naproxan from prodrug was several folds
increases the water solubility of propranolol and assists in
higher in caecum homogenates than in control medium or
bypassing drug efflux transporters, such as P- glycoprotein [92].The
homogenates of the small intestine of pig [86]. The bioavailability of
doxorubicin-PAMAM complex led to the bioavailability that was
naproxan after oral administration of a dextran T-70-naproxan ester
more than 200-fold higher than that of free doxorubicin
prodrug in pigs was assessed by Harboe et al.. Compared to the
(P-glycoprotein substrate) [93] after oral administration which
administration of an oral solution of an equivalent dose of naproxen
indicated that PAMAM dendrimer is a promising novel
the average absorption fraction for the conjugate amounted to 91%
[87].
carrier to enhance the oral
bioavailability of drug, especially for the P-glycoprotein substrates
[94].
5.5. Inhibition of P-glycoprotein efflux
5.6. Novel Drug Delivery System
5.5.1. By using P-glycoprotein inhibitors
5.6.1. Nanosuspensions:
Several studies have demonstrated the possible use of P-
Nanosuspension formulation approach is most suitable for the
glycoprotein inhibitors that reverse P--glycoprotein - mediated efflux
compounds with high log P value, high melting point and high dose.
in an attempt to improve the efficiency of drug transport across the
In case of drugs that are insoluble in both water and in organic media
epithelia, thus resulting in enhanced oral bioavailability.
instead of using lipidic systems, nanosuspensions are used as a
P-glycoprotein inhibitors may also influence absorption, distribution,
formulation approach. Atovaquone, an antibiotic indicated for treating
metabolism and elimination of P-glycoprotein substrates in the
opportunistic Pneumocystis carinii infections in HIV patients,
process of modulating pharmacokinetics. Early studies on verapamil
non-complicated P. falciparum malaria and leishmanial infections [95],
to reverse P-glycoprotein mediated resistance
shows poor bioavailability

(10–15%) because of its dissolution- rate limited enhance the bioavailability of lipophilic drugs such as halofantrine
absorption and has to be administered in high doses (750 mg twice and ontazolast by lymphatic transport of biosynthesized
daily). Administration of atovaquone as a nanosuspension resulted in chylomicrons associated with the drugs [106,107]. The AUC0→∞
a 2.5-fold increase in oral bioavailability as compared to the values of vinpocetine after oral administration of SLN was 4.17-fold
commercial product Wellvone, which contains the micronized drug higher than those obtained with the vinpocetine solution [108].
[96, 97]. Table 8 shows some marketed nanotechnology based
approaches to improve bioavailability.
5.6.4. Vesicular delivery systems such as liposomes, niosomes etc.
5.6.2. Microemulsion, Self micro emulsifying drug delivery system

Liposomes, one of the most extensively investigated colloidal
(SMEDDS)
carriers in particular to improve the therapeutics of potent drugs,
Microemulsions and SMEDDS have demonstrated a great potential can be used to control retention of entrapped drugs in the presence
in improving the oral bioavailability of therapeutic of biological fluids and enhanced vesicle uptake by target cells
agents. Some of the microemulsion [109]. With respect to oral administration, liposome formulations are
components such as surfactants can inhibit the Cytochrome P450 targeted to reduce toxicity and enhance bioavailability [110].
metabolizing enzymes [99]. Whereas some lipidic components such Different mechanisms
as glyceryl monooleate, long-chain triglycerides have been shown for improved oral
to promote the lymphatic absorption of the therapeutic agents from bioavailability by liposomes has been suggested. For acid labile
gastrointestinal tract which prevent the first -pass metabolism of the drugs, such as cefotaxime, entrapment by liposomes might provide a
drugs [100]. The SMEDDS have been found to be useful in temporary protection for the drug from the hostile acidic environment
improving the oral bioavailability of drugs like carvedilol which of the stomach. Also, increase in the intestinal permeability is induced
undergo high degree of first- pass metabolism [101]. The developed by the
SMEDDS formulations lipid components of liposomes. The oral
bioavailability of cefotaxime liposomes was
significantly improved the oral approximately 2.7 and 2.3 times higher as compared to that of
bioavailability of carvedilol significantly, and the relative oral aqueous solution and the physical mixture, respectively [111].
bioavailability of SMEDDS compared with Iwanaga et al. suggested that
commercially available tablets was 413% [102]. For very liposomes accumulated at brush-border membrane of enterocytes
and increased the gradient of drug concentration across the
lipophilic Active Pharmaceutical ingredients
intestinal epithelium, thus enabling the absorption of significant
(API), the coadministration with long chain fatty acids will promote
amount of insulin into the systemic circulation [112]. Niosomes are
lymphatic transport. After absorption into the enterocytes,
the API will be incorporated into nonionic surfactant vesicles that are well recognized as drug
chylomicrons with re-esterified fatty acids from the formulations. delivery vehicles. They can carry hydrophilic drugs by encapsulation
Primarily, APIs with a log P above 5 and triglyceride solubility above and are quite stable. Preliminary studies indicate that niosomes
50 mg/g will show a significant may increase the absorption of certain drugs from the
lymphatic transport [103]. Active gastrointestinal tract following oral
Pharmaceutical Ingredients transported via the lymph will avoid first
pass metabolism in the liver resulting in an increased bioavailability. ingestion. The improved oral
Table 9 summarizes some work done on microemulsions and bioavailability may be owing to the lipophilic nature of the niosomal
self-emulsifying systems. formulation and the effect of the nonionic surface-active agent on
the permeability of the
5.6.3. Solid lipid nanoparticles (SLNs), polymeric nanoparticles
gastrointestinal membrane. Improved partioning of the lipophilic
system to the mucosa, a direct effect of the surface active agent on
SLN are widely used to improve bioavailability and to achieve the barrier function of the mucosa, and prolonged localization of the
sustained release. To overcome hepatic first-pass metabolism and to drug-loaded niosomes at the site of absorption may be possible
enhance bioavailability, intestinal lymphatic transport of drugs can be reasons for the improved bioavailability [114]. In a study performed
exploited. Transport of drugs through the intestinal lymphatics via the to check influence of niosomal formulation on the oral bioavailability
thoracic lymph duct to the systemic circulation at the junction of the of acyclovir in rabbits, the average relative oral bioavailability of the
jugular and left subclavian vein, avoids presystemic hepatic aciclovir from the niosomal dispersion in relation to the free solution
metabolism and was found to be 2.55 indicating more than 2-fold increase in drug
therefore enhances bioavailability [114].
bioavailability. Highly lipophilic compounds such as long- chain
triglycerides reach systemic circulation via the lymphatics. Lovastatin
(whose water solubility is 0.4 × 10−3 mg/mL) is considered to be a
reasonable substrate for intestinal lymphatic transport because of its
high log P value (4.3) and good solubility in oils (38 and 42 mg/ml in
carbitol
and propylene glycol monocaprylate,
respectively) [30]. Lipid-based drug delivery systems

6. EMERGING APPROACHES FOR IMPROVEMENT OF ORAL in the design of the oral synchronous delivery system (OSD). Comparison
BIOAVAILABILITY between the functioning of conventional tablet and OSD tablet is
depicted in figure 8.
6.1. Phytosomes:
The concomitant release provided by the OSD allows continuous
Phytosome is a complex between a natural product (botanicals and
action of the functional adjuvant (absorption enhancer, enzyme
nutraceuticals) and natural phospholipids. As shown in figure 7, no
inhibitor, or solubilizing agent) throughout the whole length of the
chemical bond is formed in liposomes. In the case of liposomes,
intestine, or at pre- designed intestinal segments over
hundreds or even thousands of phosphatidylcholine molecules
predetermined time slots. The outcome is an improved
surround the water-soluble compound whereas with the phytosome,
bioavailability of the drug of
the phosphatidylcholine and the plant components actually form a 1:1
interest compared with the bioavailability accomplished
or a 2:1 molecular complex depending on the substance(s)
when administered in non-synchronous carriers [117].
complexed, involving chemical bonds (hydrogen bonds). This result in
better absorption and bioavailability of phytosome compared to the
liposomes. Standardized plant Pre-clinical advanced animal studies indicate that the Delivery
Therapeutics' OSDT (Oral Synchronous Delivery) breakthrough
extracts or mainly polar technology is feasible. Pre-clinical studies performed in beagle dogs,
phytoconstituents like flavonoids, terpenoids, tannins, xanthones three OSD platforms of sCT, sodium decanoate (absorption
when complexed with phospholipids like phosphatidylcholine give enhancer) and bacitracin (protease inhibitor) were tested against
phytosome (or herbosome) showing much better absorption profile control formulation (containing similar ingredients, without the ability
following oral administration owing to improved lipid solubility which to synchronize their release). A significant increase in the oral
enables them to cross the biological membrane, resulting enhanced bioavailability of sCT after OSD administration was observed [117].
bioavailability. A standardized extract from
Silybummarianum ( milk thistle) is an excellent liver protectant but

6.3. Transient Permeability Enhancer (TPE) technology Transient
very poorly absorbed orally [115]. Yanyu et al. prepared the
permeability enhancement (TPE) technique enables the drug to be
silymarin phytosome and studied its pharmacokinetics in rats. In the
study the bioavailability of silybin in rats was increased remarkably switched from injectable to oral by temporarily
after oral administration of prepared silybin-phospholipid complex increasing the permeability of the
due to an impressive improvement of the lipophilic property gastrointestinal tract and aiding its absorption. It can also result in new
indications or improved labels by reducing side effects.
of silybin-phospholipid complex and This technology is applicable to
improvement of the biological effect of silybin [116]. macromolecules that to-date can be administered only by injection.
TPE can be utilized also with small molecules that are already orally
available but are poorly absorbed. This system facilitates intestinal
absorbance of drug molecules with limited intestinal bioavailability. It
is compatible with peptides, small proteins (up to 20kDa),
saccharides and poorly absorbed small molecules. TPE protects the
drug molecule from inactivation by the hostile gastrointestinal
environment and at the same time acts on the GI wall to induce
permeation of its cargo drug molecules. These two attributes ensure
that when delivered in TPE formulation, the drug reaches the
bloodstream effectively in its native active form, as described in the
diagram below. TPE permeation activity is the result of a unique
combination of excipients assembled in a process leading to an oily
suspension of solid hydrophilic particles in a hydrophobic medium.
To date, the TPE system demonstrated results in animal models
using various drug molecules (e.g. peptides, small proteins,
Figure 7: Difference between structure of liposome and phytosome.
saccharides and small molecules). The mechanism of

6.2. Oral Synchronous Drug (OSD) Delivery System action appears to be paracellular, via opening of the tight junctions
Combining the understanding of gastrointestinal between adjacent epithelial cells for a short period of time, which
physiology and the acquaintance with industrial pharmacy, Delivery seems to be less damaging than disruption of cell membrane
Therapeutics Ltd. has developed a novel approach to increase the structure. The mechanism of permeability enhancement by
bioavailability of protein drugs, poorly absorbed drugs and drugs materials such as sodium caprate was via phospholipase C
susceptible to efflux pumping incidents. This approach has been activation and upregulation of intracellular Ca 2+, leading to
tested over 4 years in a variety of biological models and resulted contraction of calmodulin dependent actin-myosin

filaments and opening of tight junctions. The permeation 13. S.Vickers, C.A. Duncan, K.P. Vyas, In vitro and in vivo
enhancement effect of the TPE is transient and reversible in biotransformation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA
animals and lasted for 60-90 minutes after administration. reductase. Drug Metab. Dispos. 1990;18:476–483.
In addition, the absorption
enhancement is similar throughout the length of the intestine (in
14. S. Vickers, C.A. Duncan, I.W. Chen, A. Rosegay, D.E. Duggan.
duodenum, jejunum, ileum and colon) [118].
Metabolic interaction studies on
Future prospects: Poor bioavailability is a major limitation in simvastatin, a cholesterol-lowering prodrug. Drug Metab.
successful drug delivery by oral route. Lot of research work is focused Dispos. 1990;18:135–145.
on oral bioavailability enhancement of the poorly absorbed drugs. It is
15. . Richard , W. L. Liggins , H. M. Burt, Solid-state characterization
necessary to understand the reason behind the poor bioavailability
of Paclitaxel, J. Pharm. Sci. Volume 86 Issue 12, Pages 1458 –
before designing a delivery system. The positive results obtained with
1463.
the use of various delivery systems or different approaches of
bioavailability enhancement seem to be promising. However, the 16. http://en.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel
commercial development of the product demands much more
17. V. Vemulapalli, N. M. Khan, B. R. Jasti,
research for overcoming the challenges such as scale up, cost
Physicochemical Characteristics that Influence the Transport of
effectiveness and instability of some of the formulations.
Drugs Across Intestinal Barrier, AAPS news magazine, March
2007, 18-21.
18. A. Kristl, J. J. Tukker, Negative Correlation of n- Octanol/ Water

REFERENCES Partition Coefficient and Transport of Some Guanine Derivatives
Through Rat Jejunum In Vitro, Pharm. Res., Volume 15,
1. L. Shargel, A.B. Yu, (1999). Applied biopharmaceutics &
Number 3, 1998, 499-501.
pharmacokinetics ( 4th edition) New York: McGraw-Hill. ISBN
0-8385-0278-4
19. http://en.wikipedia.org/wiki/Aciclovir
2. N. N. Salama, N. D. Eddington, A. Fasano, Tight junction
modulation and its relationship to drug 20. U. Franke, A. Munk, M. Wiese, Ionization constants and
delivery, Adv. Drug Deliv. Rev. 58 (2006) 15-28. distribution coefficients of phenothiazines and calcium channel
antagonists determined by a pH- metric method and
3. C.J.L. la Porte, D.J. Back, T. Blaschke, Updated guideline to
correlation with calculated partition coefficients, J. Pharm. Sci.,
perform therapeutic drug monitoring for antiretroviral agents.
Volume 88, Issue 1, 89 – 95.
Rev. Antivir. Ther. (2006) 3:4–14.
21. en.wikipedia.org/wiki/Chlorpromazine
4. http://www.medicinenet.com/saquinavir_oral/page
3.htm 22. http://www.cerep.fr/Cerep/Users/pages
/Downloads /Documents/Marketing/
5. S.I.F. Badawy, M. M. Ghorab, C. M. Adeyeye,
Characterization and bioavailability of danazol- 23. Pharmacology ADME/Application notes
hydroxypropyl-β-cyclodextrin coprecipitates, Int. J. Pharm., /partitioncoefficient.pdf
Vol. 128, No. 1- 2, 1996, 45-54.
24. H. Derendorf, H. Mollmann, J. Barth, C. Mollmann,
6. H. Lennemas, Modeling gastrointestinal drug absorption S. Tunn, M. Krieg, Pharmacokinetics and oral
requires more in vivo biopharmaceutical data : Experience bioavailability of hydrocortisone, J. Clin.
from in vivo dissolution and permeability studies in humans ; Pharmacol., 1991; 31: 473-476.
Curr. drug metab. Vol. 8, No. 7, 2007, 645-657.
25. G.K. Dresser, J.D. Spence, D.G. Bailey,
Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical
7. http://www.drugbank.ca/drugs/DB01023 relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin.
Pharmacokinet. 2000, 38:41-57.
8. S. Capewell, J. A. J. H. Critchley, S. Freestone, A. Pottage,
L. F. Prescott Reduced felodipine 26. M. D. Reed, A. Rodarte, J. L. Blumer, K. C. Khoo, B. Akbari, S.
bioavailability in patients taking anticonvulsants, The Lancet, Pou, G. L.Kearns, The single-dose
Volume 332, Issue 8609, 1988, 480-482. pharmacokinetics of midazolam and its primary metabolite in
pediatric patients after oral and intravenous administration, J.
9. http://www.drugbank.ca/cgi-bin/getCard.cgi?
Clin. Pharmacol., 41 (12) 1359
CARD=APRD00372.txt
10. http://en.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen
27. http://www.mentalhealth.com/drug/p30-i03.html
11. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00796
28. J. Kim, M. Kim, H. J. Park, S. Jin, S. Lee and S. Hwang,
12. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00641 Physicochemical properties and oral bioavailability of amorphous
atorvastatin hemi-calcium using

spray-drying and SAS process, Int. J. Pharm.,Volume their screening: a perspective from bioavailability Enhancement,
359, Issues 1-2, 2008, 211-219. Pharmacol. Res., 48 (2003) 347–359.
29. M. Antignac, B. Barrou, R. Farinotti, P. Lechat, S. Urien, 41. M.F.Fromm, P-glycoprotein: a defense mechanism limiting oral
Population pharmacokinetics and bioavailability and CNS accumulation of drugs. Int. J. Clin.
bioavailability of tacrolimus in kidney transplant patients, Br. J. Pharmacol. Ther. 38(2), 2000, 69-
Clin. Pharmacol. 2007 Dec;64(6):750- 74.
757.
42. B. Trausch, R. Oertel, K. Richter, T. Gramatte, Disposition and
30. S. W. Sanders, N. Haering, H. Mosberg, H. Jaeger, bioavailability of the β-
Pharmacokinetics of ergotamine in healthy adrenoceptor antagonist Talinolol in man,
volunteers following oral and rectal dosing, Eur. J. Clin. Biopharmaceut. Drug Disp. 1995, 16, 403-414.
Pharmacol., Volume 30, Number 3, 1986, 331-
43. U. Wetterich, H. Spahn-Langguth, E. Mutschler, B. Terhaac, W.
334.
Rosch, P. Langguth, Evidence for intestinal secretion as an
31. G.Suresh, K.Manjunath, V.Venkateswarlu, V. additional clearance pathway of Talinolol enantiomers:
Satyanarayana, Preparation, Characterization, and In Vitro and In concentration and dose dependent absorption in vitro and in
Vivo Evaluation of Lovastatin Solid Lipid Nanoparticles, AAPS vivo, Pharm. Res. 1996, 13, 514-522.
PharmSciTech 2007; 8 (1) Article 24, E1-E9.
44. H. V. Waterbeemd, H. Lennernäs, P. Artursson, Drug

32. M.S. Gogate, Erythromycin monograph, in chemical stability of Bioavailability-Estimation of solubility, Permeability, Absorption
Pharmaceuticals: A handbook for Pharmacists, 2 nd ed. (K.A. and bioavailability , Chapter 13- The importance of Gut wall
Connors, G. L. Amidon, metabolism in determining drug bioavailability, Pg. 320.
V.J.Stella, eds), 457-463, John Wiley and sons, Newyork,
1986, and references therein.
45. J. Hunter, B. H. Hirst, Intestinal secretion of drugs. The role of
33. B. D. Anderson, M. B. Wygant, T. X. Xiang, W. A. Waugh and V. J. P-glycoprotein and related drug efflux systems in limiting oral
Stella, Preformulation solubility and kinetic studies of absorption. Adv. Drug Deliver. Rev., 1997;25:129–57.
2’,3’-dideoxypurine nucleosides: Potential antiAIDS agent, Inf. J.
Pharm., 1988, 45, 27-37.
46. H. V. Waterbeemd, H.Lennernäs, P.Artursson, Drug
Bioavailability-Estimation of solubility Permeability, Absorption
34. S. Yoshioka, V. J. Stella, Stability of Drugs and Dosage forms, and bioavailability , Chapter 13- The importance of Gut wall
Chapter 2- Chemical stability of drug substances, pg.no. 4. metabolism in determining drug bioavailability, Pg. 321.
35. P. Barditch-Crovo, B.G. Petty, J. Gambertoglio, L. J. Nerhood, S. 47. The Merck manual, Online Medical library, Section:
Kuwahara, R. Hafner, P. S.Lietman, D. Clinical Pharmacology, Subject: Pharmacokinetics, Topic:
M. Kornhauser, The effect of increasing gastric pH upon the Bioavailability.
bioavailability of orally-administered phosphonoformic acid
48. A. Farinha, A. Bica, P. Tavares, Improved
(foscarnet). Int. Conf. AIDS. 1991 Jun 16-21; 7: 210 (abstract
bioavailability of a micronized megestrol acetate tablet
no. W.B.2115).
formulation in humans, Drug Dev. Ind. Pharm.
36. A. Bernkop-Schnürch, Oral Drug Delivery: How do chemical 2000;26(5):567-70.
reactions in the Gastrointestinal tract influence the therapeutic
49. L. Jia , H. Wong, C. Cerna, S. D. Weitman, Effect of Nanonization on
potential of drugs?
Absorption of 301029: Ex Vivo and
37. M. Werle, A. Samhaber, A. Bernkop-Schnurch, Degradation of In Vivo Pharmacokinetic Correlations Determined by Liquid
teriparatide by gastro-intestinal proteolytic enzymes, J. Drug Chromatography/Mass Spectrometry, Pharm. Res., Volume 19,
Target., Volume 14, Issue 3, 2006, 109 – 115. Number 8, 2002, 1091-1096.
50. J. Hu, K.P. Johnson, Williams III, R.O., Nanoparticle engineering

38. U. Fuhr, (1998) Drug interactions with grapefruit juice: extent, processes for enhancing the dissolution rates of poorly water
probable mechanism and clinical relevance. Drug Safe 18, soluble drugs, Drug Dev. Ind. Pharm., 30(3), 2004, 233- 245.
251-272.
39. H. Poiger, Ch. Schlatter, Compensation of dietary induced 51. J. C. Shah, J. R. Chen, D. Chow, Metastable
reduction of tetracycline absorption by simultaneous Polymorph of Etoposide with Higher Dissolution Rate, Drug
administration of EDTA, Eur. J. Clin. Pharmacol., Volume 14, Dev. Ind. Pharm., Vol. 25, No. 1, 1999, 63-67 .
Number 2, 1978, 12-131.
40. V.S. Manthena, A. Varma, Y. Ashokraj, S. Chinmoy, 52. K. Sekiguchi, N. Obi, Studies on absorption of eutectic mixture. I
B. Dey, R. Panchagnula, P-glycoproein inhibitors and A comparison of the behavior of eutectic mixture of
sulfathiazole and that of

ordinary sulfathiazole in man. Chem. Pharm. Bull., solubility and rate of solution 1999. US Patent 5858410
1961, 9, 866-872.
53. A. H. Goldberg, M. Galbaldi, K. L. Kanig, Increasing dissolution rates 67. R. K. Maheshwari, S. C. Chaturvedi, N. K. Jain, Novel
and gastrointestinal absorption of drugs via solid solutions and spectrophotometric estimation of some poorly water soluble
eutectic mixtures III. Experimental evaluation of drugs using hydrotropic solubilizing agents, Asian J. Pharm.
griseofulvin-succinic acid solution. J. Pharm. Sci. 1966, 55, Clin. Res., Volume 3, Issue
487-492. 10, 2010, 43-45.
54. P. C. Sheen, S. I. Kim, J. J.Petillo, A.T.M. Serajuddin, (1991). 68. C. Vervaet, J.P. Remon, Bioavailability of
Bioavailability of a poorly water-soluble drug from tablet and solid Hydrochlorothiazide from Pellets, Made by Extrusion/
dispersion in humans. J. Pharm. Sci., 80: 712-714. Spheronisation, Containing Polyethylene Glycol 400 as a
Dissolution Enhancer, Pharm. Res., Volume 14, Number 11 ,
1997 , 1644-1646.
55. W.L. Chiou, S. Riegelman, Pharmaceutical
applications of solid dispersion systems, J. Pharm. Sci. 1971, 60, 69. G. V. Murali Mohan Babu, C.D.S. Prasad, K.V.
1281-1302. Ramana Murthy, Evaluation of modified gum karaya as carrier for
the dissolution enhancement of poorly water-soluble drug
56. T. Loftsson, M. E. Brewster, Pharmaceutical applications of
nimodipine, Int. J. Pharm., 2002,
cyclodextrins-1. Drug solubilization and stabilization, J.
234, 1–17.
Pharm. Sci., 85, 1996, 1017-
1025. 70. Y. He, L. H. Johnson, S. H. Yalkowsky, Oral formulation of a novel
antiviral agent, PG301029, in a mixture of Gelucire 44/14 and
57. B. G. Prajapati, M. M. Patel, Conventional and alternative
DMA (2 ∶ 1, wt/wt), AAPS PharmSciTech, Volume 6, Number 1
pharmaceutical methods to improve oral bioavailability of
,2005, 1530-9932.
lipophilic drugs, Asian J. Pharm., Volume 1, Issue 1, April –
June, 2007.
71. D. Attavi, A. Imane, A. Alain, D. Béatrice,
58. P. T. Tayade, P. R. Vavia, Inclusion complexes of
G. Stéphane, Development of microemulsion of mitotane for
ketoprofen with β-cyclodextrins :Oral
improvement of oral bioavailability, Drug Dev. Ind. Pharm.,
pharmacokinetics of ketoprofen in Human, Ind. J. Pharm. Sci.,
Volume 36, Number 4, 2010 , 421-427(7).
Vol. 68, No. 2, 2006, 164 – 170.
59. M. E. Davis, M. E. Brewster, Cyclodextrin-based pharmaceutics:

72. J. C. Evans, B. D. Scherzer, C. D. Tocco, G. B.
past, present and future, Nat. Rev. Drug Discov., 2004 , 3,
Kupperblatt, J. N. Becker, D. L. Wilson, S. Saghir, E.
1023-1035.
J. Elder, Preparation of nanostructured particles of poorly
60. B. Devarakonda, D.P. Otto, A. Judefeind, R.A. Hill, water soluble drugs via a novel ultrarapid freezing
M.M. Villiers, Effect of pH on the solubility and release of technology, A.C.S. symposium series,
furosemide from polyamidoamine 2006, vol. 924, 320-328.
(PAMAM) dendrimer complexes. Int. J. Pharm. 2007;
73. V. Rajesh Babu, S.H. Areefulla, V. Mallikarjun,
345(1-2):142-53.
Solubility and Dissolution Enhancement: An overview, J.
61. http://www.elephantcare.org/Drugs/furosemi.htm Pharm. Res., 2010, 3(1),141-145
62. H. Gwak, J. Choi, H. Choi, Enhanced bioavailability of piroxicam via 74. Water soluble pharmaceutical coating and method
salt formation with ethanolamines, Int. J. Pharm., 297 (2005) for producing coated pharmaceuticals, United States Patent
156–161. 5851275
63. D. P. McNamara, S. L. Childs, J. Giordano, Use of a glutaric acid 75. N. K. Mandava, R. Awasthi, S. Ye1, A.K. Mitra, Prodrug
cocrystal to improve oral bioavailability of Derivatization of Amprenavir: Strategy to enhance the oral
a low solubility API, Pharm. Res., bioavailability, AAPS 2009-0 03847
vol. 23, No.8, 2006, 1888-1897.
76. Lopinavir-Ritonavir: A New Protease Inhibitor:
64. N. Blagden, M. Matas, P.T. Gavan, P.York, Crystal engineering of Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Profile,
active pharmaceutical ingredients to improve solubility and Medscape Today, Pharmacotherapy. 2001;21(11)
dissolution rates, Adv. Drug Deliv. Rev., Volume 59, Issue 7,
77. M.M. Malingré, D.J. Richel, J.H. Beijnen,
2007, 617-630.
Coadministration of Cyclosporine strongly enhances the oral
65. Strickley, R. G., Solubilizing Excipients in Oral and bioavailability of docetaxel, J. Clin. Oncol., Vol 19, Issue 4, 2001:
Injectable Formulations, Pharm. Res., Vol. 21, No. 2, 1160-1166.
2004, 200-229.
78. B. J. Aungst, M.J. Myers, E. Shefter, E. G. Shami, Prodrugs
66. R.H. Müller, R. Becker, B. Kruss, K. Peters, for improved oral nalbuphine
Pharmaceutical nanosuspensions for medicament administration bioavailability: inter-species differences in the
as systems with increased saturation disposition of nalbuphine and its acetylsalicylate and

anthranilate esters, Int. J. Pharm., Volume 38, Issues 1-3, 1987, 91. J. S. Woo, C. H. Lee, C. K. Shim, S.J. Hwang,
199-209. Enhanced Oral Bioavailability of Paclitaxel by
Coadministration of the P-Glycoprotein Inhibitor KR30031,
79. S. Baboota, M. S. Shah, A. Javed, A. Ahuja, Effect of poloxamer
Pharm. Res., Volume 20, Number 1, 2003, 24-30.
188 on lymphatic uptake of carvedilol- loaded solid lipid
nanoparticles for bioavailability enhancement, J. Drug Target.,
Volume 17, Issue 3, 92. M. M. Facklam, J. Burhenne, R. Ding, R. Fricker, G. Mikus, I.
2009 , 249 – 256. Walter-Sack, E. H. Walter, Dose-dependent increase of
saquinavir bioavailability by the pharmaceutic aid cremophor
80. E. A. Hosny, G.M. El-Mahrouk, M.W. Gouda, Formulation and in
EL, Br. J. Clin.
Vitro and in Vivo Availability of Diclofenac Sodium
Pharmacol., 53, 576–581.
Enteric-Coated Beads, Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 24, No. 7,
1998, 661-666. 93. A. D'Emanuele, R. Jevprasesphant, J. Penny, D. Attwood, The
use of a dendrimer-propranolol prodrug to bypass efflux
81. S. A. Charman, W. N. Charman, Oral Modified Release Delivery
transporters and enhance oral
Systems, Book: Modified Release Drug Delivery Technology
bioavailability,
by M. J. Rathbone, J.
Hadgraft, M.S. Roberts,1- 10.
82. A. V. Mayavanshi, S.S. Gajjar, Floating drug delivery systems to References and further reading may be available for this article.
increase gastric retention of drugs: A Review, Research J. To view references and further reading you must purchase this
Pharm. and Tech. 1(4): 2008, 345-348. article.
94. J. Control. Rel., Volume 95, Issue 3, 2004, Pages 447- 453
83. V. K. Kakumanu, V. K. Arora, A. K. Bansal, Gastro- retentive dosage
form for improving bioavailability of Cefpodoxime Proxetil in Rats,
95. I.C. Van der Sandt, M. C. Blom-Roosemalen, A. G. Boer, D.D.
Yakuguku Zasshi, Vol. 128, No. 3 , (2008), 439-445.
Breimer, Specificity of doxorubicin versus rhodamine-123
in assessing P-glycoprotein
functionality in the LLC-PK1, LLC-PK1:MDR1 and Caco-2 cell
lines, Eur. J. Pharm. Sci.,11(3), 2000 ,207-
84. S. C. Jagdale, A. J. Agavekar, S. V. Pandya, B. S. Kuchekar, A. R.
214.
Chabukswar, Formulation and Evaluation of Gastroretentive
Drug Delivery System of Propranolol Hydrochloride, AAPS 96. W. Ke, Y. Zhao, R. Huang, C. Jiang, Y. Pei, Enhanced oral
PharmSciTech, Volume 10, Number 3, 2009 , 1071-1079. bioavailability of doxorubicin in a dendrimer drug delivery
system, J. Pharm. Sci., 97(6), 2008, 2208-2216.
85. M. T. Khalid, C. Hung-Seng, B. Saringat, Use of bioadhesive

polymer to improve the bioavailability of griseofulvin, Int. J. 97. S. Looareesuwan, J. D. Chulay, C J. Canfield, D. B. Hutchinson,
Pharm., Volume 148, Issue 1, Atovaquone and proguanil
1997, 63-71. hydrochloride followed by primaquine for treatment of
Plasmodium vivax malaria in Thailand. Trans. R. Soc. Trop. Med.
86. A. Pareek, K.S. Rathore, Colon Targeted Drug Delivery Systems:
Hyg., 1999, 93: 637–640.
An Overview, Articlebase, Nov. 2006
98. N. Schöler, K. Krause, O. Kayser, R. H. Müller, K. Borner, H.
Hahn, O. Liesenfeld, Atovaquone
87. M.K. Chourasia, S. K. Jain, Polysaccharides for Colon Targeted Drug
nanosuspensions show excellent therapeutic effect in a new
Delivery, Drug Deliv., Vol.11, No.2 :
murine model of reactivated
2004,129-148.
toxoplasmosis. Antimicrob. Agents Chemother., 2001 45:
88. E. Harboe, C. Larsen, M. Johansen, H. P. Olesen, Macromolecular 1771–1779.
prodrugs. XIV. Absorption
99. V. B. Patravale, A. A. Date, R. M. Kulkarni, Nanosuspensions: a
characteristics of naproxen after oral administration of a dextran
promising drug delivery strategy, J. Pharm. Pharmacol., 56,
T-70-naproxen ester prodrug in pigs , Int. J. Pharm., Volume 53,
2004, 827–840.
Issue 2,1989, 157-165.
100. R. Saffie-Siebert, J. Ogden, M. Parry-Billings,
89. Varma, M. V. S., Ashokraj, Y., Dey, C. S.,
Nanotechnology approaches to solving the
Panchagnula, R., P-glycoprotein inhibitors and their screening:
problems of poorly water-soluble drugs, Drug Discovery
a perspective from bioavailability enhancement, Pharmacol.
World Summer 2005, 71-76.
Res. Volume 48, Issue 4,
2003, 347-359. 101. X. Ren, X. Mao, S. Luqin, L. Cao, X. Hui, Q. Jun, D. S. Aaron,
Gao, L., Pharmaceutical excipients inhibit cytochrome P450
90. M.J. Kang, J. Y. Cho, B. H. Shim, D. K. Kim, J. Lee, Bioavailability
activity in cell free systems and after systemic administration,
enhancing activities of natural compounds from medicinal
Eur. J. Pharm.
plants, J. Medi. Plants Res. Vol. 3(13), 2009, 1204-1211.
Biopharm. Volume 70, Issue 1, 2008, 279-288.

102. H. Cai-Xia, , H. Zhong-Gui, G. Jian-Qing, 111. S. Doktorovova, T. Morsy, V. M. Bãlcao, E. B. Souto, The role of
Microemulsions as drug delivery systems to improve the solubility lipids in drug absorption through the GIT, 192-198.
and the bioavailability of poorly water- soluble drugs, Expert
Opinion on Drug Delivery, Vol.
112. A. Samad, Y. Sultana, M. Aqil, Liposomal Drug Delivery
7, No. 4, 2010, 445-460.
Systems: An Update Review, Curr. Drug Deliv. , Vol: 4-(4) ,
103. R. R. Ruffolo, D.A. Boyle, R. P. Venuti, Preclinical and clinical 2007, 297-305.
pharmacology of carvedilol. J Hum. Hypertens. 1993;7:S2-S15.
113. S.S. N. Ling, E. Magosso, N.A. K.Khan, K.H. Yuen,
S.A. Barker, Enhanced Oral Bioavailability and
104. W. Lanlan, S. Peinan, N. Shufang, P. Weisan, Intestinal Lymphatic Transport of a Hydrophilic Drug Using
Preparation and Evaluation of SEDDS and SMEDDS Containing Liposomes, Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 32, No.
Carvedilol, Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 3, 2006, 335-345.
31, No. 8, 2005,785-794.
114. K. Iwanaga , S.Ono, K. Narioka, K. Morimoto, M. Kakemi, S.
105. A. Mullertz, Lipid-based Drug Delivery Systems: Choosing the Right Yamashita, M. Nango, N. Oku, N. Oral delivery of
In Vitro Tools, Drug Delivery, Am. Pharm. Rev., Vol. 10, Issue 4, insulin by using surface coating
2007, 102-110. liposomes Improvement of stability of insulin in GI tract, Int. J.
Pharm., 157, 1997, 73-80.
106. Y.M.Yin, F.D. Cui, C.F. Mu, M. K. Choi, J.S. Kim, S. J. Chung,
C. K. Shim, D. D. Kim, docetaxel microemulsion for enhanced 115. M. N. Azmin, A.T. Florence, R. M. Handjani-Vila, F.
oral bioavailability: preparation and in vitro and in vivo B. Stuart, G. Vanlerberghe, J.S.Whittaker, The effect of
evaluation. J. Control. Release.,140(2), 2009 ,86-94. non-ionic surfactant vesicles (niosome)
entrapment on the absorption and distribution of
methotrexate in mice. J. Pharm. Pharmacol.,
107. Y. Mrestani, L. Behbood, A. Härtl, H. Reinhard, H. Neubert,
37,1985; 237-242.
Microemulsion and mixed micelle for oral administration as new
drug formulations for highly hydrophilic drugs, Eur. J. Pharm. 116. I.A. Attia, I. S.A. El-Gizawy, M.A. Fouda, A.M. Donia, Influence
Biopharm., Volume of a Niosomal Formulation on the Oral Bioavailability of
74, Issue 2, 2010, 219-222. Acyclovir in Rabbits, AAPS
PharmSciTech, 8 (4) Article 106, 2007, 206-212.
108. S.M. Khoo, A. J. Humberstone, C. J.
H. Porter, G.A. Edwards, W. N. Charman, 117. S. Bhattacharya, A. Ghosh, Phytosomes: the Emerging
Formulation design and bioavailability assessment of Technology for Enhancement of
lipidic self-emulsifying formulations of Bioavailability of Botanicals and Nutraceuticals. The Internet
halofantrine, Int. J. Pharm., Volume 167, Issues 1-2, Journal of Aesthetic and Antiaging
1 1998, 155-164. Medicine,Volume 2, Number 1, 2009.
109. D. J. Hauss, S.E. Fogal, J. V. Ficorilli, Lipid-based delivery 118. X. Yanyu , S. Yunmei , C. Zhipeng, P. Quineng, The preparation of
systems for improving the bioavailability and lymphatic transport silybin-phospholipid complex and the study on its
of a poorly water soluble LTB 4 inhibitor. J. Pharm. Sci. pharmacokinetics in rats. Int. J. Pharm., 307 (1), 2006,77-82.
1998;87:164-169.
110. Y. Luo, D. Chen, L. Ren, X. Zhao, J. Qin, Solid lipid nanoparticles 119. BZB Group, Executive summary, The OSD: Oral
for enhancing vinpocetine's oral bioavailability, J. Control. Synchronous Drug Delivery System
Release 114 (2006) 53–59.
120. http://chiasmapharma.com/technology.
*************


Oral en Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Oral en Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Volume 4, Edisi 3 September - Oktober 2010; Pasal 033 ISSN 0976 - 044X

Sebuah REVIEW ON TEKNIK UNTUK PENINGKATAN KETERSEDIAAN HAYATI LISAN OBAT

Thakkar Hetal *, Patel Bindesh, Thakkar Sneha

Syarat bioavailabilitas, satu dari kepala sekolah

namun tidak terbatas pada:

langkah-langkah bioavailabilitas absolut ketersediaan obat aktif

International Journal of Pharmaceutical Sciences Ulasan dan Penelitian halaman 203

Tersedia secara online di www.globalresearchonline.net

Hai Enzim induksi (meningkatkan Peringkat dari • keadaan penyakit

International Journal of Pharmaceutical Sciences Ulasan dan Penelitian halaman 204

Tersedia secara online di www.globalresearchonline.net

Obat Berair kelarutan (mg / ml) bioavailabilitas absolut

felodipine 0,01900 mg / ml [7] 15% [8]

ibuprofen 0,04900 mg / ml [9] 49-73% [10]

candesartan cilexetil 0,00770 mg / ml [11] 15% [11]

simvastatin 0,00076 mg / ml [12] 5% [13], [14]

paclitaxel 0,00030 mg / ml [15] 6,5% [16]

Meja 2: Pengaruh koefisien partisi pada bioavailabilitas absolut

Obat Koefisien / partisi air oktanol bioavailabilitas absolut

acyclovir - 1,57 [18] 15-30% [19]

klorpromazin 3.17 [20] 30-50% [21]

hidrokortison 1,52 [22] 96% [23]

Tabel 3: Pengaruh tingkat lulus metabolisme pertama obat pada bioavailabilitas

Tingkat metabolisme lulus pertama Obat Bioavailabilitas absolut

midazolam 36% [25]

atorvastatin 12% [27]

Sr. No. Kelas kimia contoh

Polaksamer-poloksamer, semi-remaja dan Rentang, Deoxycholic asam, Polyoxyethylene stearat, Gelucire

3. gula Dextrose, Sorbitol, Sukrosa, Maltosa, Galactose, Xylitol

4. asam asam sitrat, asam tartarat, asam suksinat

5. bermacam-macam Pentaeritritol, Urea, Urethane, xanthines hidroksialkil

International Journal of Pharmaceutical Sciences Ulasan dan Penelitian halaman 205

Tersedia secara online di www.globalresearchonline.net

Obat / siklodekstrin Nama dagang Perumusan Perusahaan (negara)

Cefotiam-hexetil HCl / α Cyclodextrin Pansporin T Tablet Takeda (Jepang)

Nimesulide / β-siklodekstrin Nimedex Tablet Novartis (Eropa)

bentuk sediaan Obat

tablet Cholrpheniramine maleat, Teofilin, Furosemide, Ciprofloxacin

kapsul Nicardipine, chlordizepoxide HCI, asam ursodeoxycholic

mikrosfer Verapamil, Aspirin, Griseofulvin, Ketoprofen, Iboprufen, Terfenadine

butiran Indometasin, Diklofenak natrium, Prednisolon.

Tabel 7: dipasarkan product ts dari Mengambang Pengiriman Obat sistem (FDD)

Nama merk Obat (dosis) Perusahaan, Negara Catatan

Valrelease Diazepam (15mg) Hoffmann- Laroche, USA mengambang kapsul

Cytotech Misoprolol (100mcg / 200mcg) Pharmacia, USA Bilayer mengambang kapsul

Conviron ferrous sulfat Ranbaxy, India Koloid gel membentuk FDDs

Cifran OD Ciprofloxacin (1 g) Ranbaxy, India menghasilkan gas sistem mengambang

Tabel 8: Dipasarkan pendekatan berbasis Nanoteknologi untuk meningkatkan bioavailabilitas [98]

Kalsium berbasis fosfat nanopartikel: untuk meningkatkan bioavailabilitas oral

Berstrukturnano Lipid Carriers: berstrukturnano dispersi lipid partikel dengan

International Journal of Pharmaceutical Sciences Ulasan dan Penelitian halaman 206

Tersedia secara online di www.globalresearchonline.net

Obat Kerja selesai hasil yang diperoleh

4.3. metabolisme lintas pertama

Seperti ditunjukkan dalam Gambar 2, lisan obat diberikan harus

Gambar 3: Inaktivasi obat protein di saluran pencernaan

4.4.1. Degradasi karena pH rendah di perut

Kebanyakan zat obat yang cukup stabil pada pH netral yang

International Journal of Pharmaceutical Sciences Ulasan dan Penelitian halaman 207

Tersedia secara online di www.globalresearchonline.net

4.4.3. degradasi enzimatik obat di saluran pencernaan

Berbagai kelas obat-obatan seperti peptida terapi dan nukleat

Protease / peptidases adalah di satu sisi berdasarkan protease