Jurnal Penelitian Farmasi Iran (2012), 11 (1): 47-58 Diterima: Desember Hak Cipta © 2012 oleh School of Pharmacy

2010 Diterima: Januari 2011 Universitas Ilmu Kedokteran dan Layanan Kesehatan Universitas Shahid Beheshti

Artikel asli

Optimalisasi Pengiriman Ibuprofen melalui Kulit Tikus dari Tradisional

dan Formulasi Novel Nanoemulsion

Behzad Sharif Makhmalzadeh *, Shiva Torabi dan Armita Azarpanah

Sekolah Farmasi, Universitas Ilmu Kedokteran Universitas Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.

Abstrak

Pengiriman topikal obat antiinflamasi non-steroid (NSAID) seperti Ibuprofen telah dieksplorasi sebagai metode
potensial untuk menghindari efek first pass dan iritasi lambung, yang dapat terjadi ketika digunakan secara oral.
Ibuprofen diformulasikan menjadi banyak sediaan topikal untuk mengurangi efek samping dan sekaligus
menghindari metabolisme hepatic first-pass juga. Namun, sulit untuk mendapatkan konsentrasi yang efektif melalui
pemberian Ibuprofen topikal karena permeabilitas kulit yang rendah. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengembangkan dua jenis formulasi nanoemulsi dan berfokus pada skrining nanoemulsi yang dimuat Ibuprofen
dan mengevaluasi pengaruh dari jenis nanoemulsi ini pada permeabilitas kulit obat. Dalam kedua formulasi
nanoemulsi, minyak adalah serupa, tetapi surfaktan dan co-surfaktan berbeda. Pengaruh variabel independen
pada parameter permeabilitas kulit dievaluasi menggunakan desain faktorial lengkap. Hasil menunjukkan bahwa
formulasi baru lebih efektif sebagai penambah kulit daripada formulasi tradisional. Dalam kasus formulasi baru,
setiap peningkatan dalam persentase surfaktan dan co-surfaktan memiliki efek peningkatan pada fluks (Jss). Di sisi
lain, proporsi surfaktan / co-surfaktan (S / C) menunjukkan korelasi terbalik dengan Jss. Sementara, dalam
formulasi tradisional, korelasi langsung ditemukan antara kedua variabel, dan Jss. Perbandingan antara dua jenis
formulasi nanoemulsion mengungkapkan bahwa, formulasi novel lebih efektif sebagai pembawa Ibuprofen topikal
berbeda dengan tipe tradisional karena jumlah surfaktan dan ko-surfaktan yang lebih rendah dan efek iritasi yang
lebih sedikit.

Kata kunci: Ibuprofen; NSAID; Nanoemulsion; Permeabilitas; Persiapan topikal.

pengantar Pemberian topikal Ibuprofen mungkin berguna untuk

Keuntungan dari pemberian obat transdermal meliputi
kepatuhan pasien yang baik, efek samping sistemik yang
rendah, dan menghindari efek first pass hepatik dan
kemanjuran terapeutik yang lebih baik (1). Ibuprofen, obat
antiinflamasi non-steroid (NSAID), dapat diterapkan dalam
pengobatan sistemik berbagai penyakit seperti rheumatoid
arthritis, osteoarthritis dan ankylosing spondylitis.
* Penulis yang sesuai:
E-mail: bsharifmakhmalzadeh@yahoo.com
pasien karena mengurangi efek samping; di sisi lain, ia
menghindari metabolisme first-pass hati dan menerapkan
tingkat obat yang relatif konsisten di tempat kerja (2).
Namun, sulit untuk mempertahankan konsentrasi yang
efektif dalam pemberian Ibuprofen topikal karena
permeabilitas kulit yang buruk (3). Untuk meningkatkan
permeabilitas kulit Ibuprofen, berbagai formulasi telah
diuji seperti larutan super jenuh, patch mukoadhesif dan
kendaraan yang mengandung surfaktan non-ionik atau
asam lemak (4). Pemberian obat transdermal
Sharif Makhmalzadeh B. et al. / IJPR (2012), 11 (1): 47-58
ibuprofen telah dilaporkan di berbagai makalah (5, 6).
Polyoxyethylene (7) cetyl / oleyl, surfaktan non-ionik
menunjukkan efek peningkatan pada permeasi kulit
ibuprofen (5). Sistem jenuh telah digunakan untuk
meningkatkan penetrasi ibuprofen melalui kulit manusia
(7). Hasil menunjukkan peningkatan fluks yang signifikan,
yang diperoleh dari larutan jenuh dibandingkan dengan
larutan jenuh.
Nanoemulsi adalah campuran cair, minyak, air,
surfaktan dan co-surfaktan yang jernih, stabil secara
termodinamik, stabil. Diameter tetesan sekitar 100 nm
diperkirakan untuk nanoemulsi (8). Tidak ada yang dapat
menolak aplikasi nanoemulsi yang tersebar luas di
berbagai bidang seperti farmasi, makanan, dan banyak
industri lainnya (9). Nanoemulsion menawarkan
kendaraan yang menjanjikan untuk meningkatkan
kelarutan dalam air dari obat yang sangat larut dalam air,
yang biasanya diperlukan untuk aplikasi parenteral (10).
Nanoemulsi memiliki banyak manfaat, misalnya,
meningkatkan obat
kelarutan, sempurna termodinamika
stabilitas, kemudahan pembuatan dan permeasi
dibandingkan formulasi konvensional yang mengubahnya
menjadi sistem pengiriman obat yang penting. Nanoemulsi
adalah formulasi farmasi yang cocok untuk pemberian obat
melalui kulit (11). Nanoemulsion dapat meningkatkan
pengiriman senyawa lipofilik dan hidrofilik transdermal
dengan mekanisme yang berbeda. Korelasi antara struktur
atau komposisi nanoemulsion dengan efek pemberian
obatnya telah dilaporkan dan beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa struktur internal nanoemulsion harus
memungkinkan difusi bebas obat untuk mengoptimalkan
kulit (8). Formulasi hidrogel berbasis nanoemulsi
diterapkan untuk pengiriman topikal ibuprofen. Nanoemulsi
dapat meningkatkan pengiriman topikal ibuprofen 5,72-30
kali dibandingkan dengan kontrol (9).
Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek
potensial dari tradisional (dibuat dengan surfaktan umum
dan co-surfaktan) dan novel (dibuat dengan agen surfaktan
dan co-surfaktan baru) nanoemulsi
untuk secara efektif ibuprofen
pengiriman transdermal melalui kulit tikus dan mengidentifikasi
faktor-faktor yang mempengaruhi transportasi ini menggunakan desain
eksperimental faktorial penuh dan mengoptimalkan pengiriman topikal.
48
Eksperimental
Ibuprofen diterima dari Caspian Tamin, Rashat,
Iran. Isopropyl myristate diperoleh dari Panreac,
Spanyol. Span 20, Tween 80, Asetonitril, glasial asam
asetat, Kloroform, Metanol, parafin cair dan minyak Cox
Ethoxylated semuanya dibeli dari Merck, Jerman.
Polyethylen glycol 400 (PEG 400) dibeli dari Fluka,
Inggris. PEG-8 Caprylic / Capric Glycerides (LAS),
Ethoxydiglycol (Transcutol CG), dan
Caprylocaproylmacrogolglycerides (Labrasol) adalah
hadiah dari GATTEFOSSE, Prancis. Semua lainnya
reagen sangat tinggi
tersedia secara komersial.
Binatang
Tikus Wistar dewasa jantan (berbobot 100-150 g)
dengan rentang usia 10-12 minggu dibeli dari Laboratorium
Hewan, Universitas Ilmu Kedokteran Universitas
Jundishapur, Ahvaz, Iran. Hewan-hewan diperlakukan
sesuai dengan prinsip-prinsip Perawatan dan Penggunaan
Hewan Laboratorium dan persetujuan untuk studi diberikan
oleh Komite Etik dari Universitas Ilmu Kedokteran Ahvaz
Jundishapur.
Penentuan kelarutan Ibuprofen dalam campuran minyak
yang berbeda
Untuk mengetahui fase berminyak yang sempurna,
kelarutan obat diukur dalam isopropil miristat, parafin cair dan
minyak Cox Ethoxylated. Campuran fase berminyak surfaktan
/ co-surfaktan (rasio 1: 1: 1) disiapkan mengandung obat
secara berlebihan, dicampur selama 24 jam pada suhu
kamar, dan kemudian disentrifugasi pada 3000 rpm selama
10 menit. Selanjutnya, obat yang tidak larut disaring dan
setelah pengenceran dengan metanol, diukur dengan HPLC
(Waters, USA). Percobaan serupa dilakukan mengenai fase
berminyak secara bersamaan (9). Akhirnya, kelarutan
ibuprofen ditentukan dalam berbagai minyak.
Persiapan nanoemulsi
Diagram fase ternary untuk penentuan komponen
dan rentang konsentrasi mereka dibangun atas dasar
keberadaan nanoemulsion yang besar tanpa obat atau
dengan kehadiran 5% ibuprofen (12). Dua formulasi
utama termasuk persiapan novel dan tradisional

Tabel 1. Komponen yang berbeda dari formulasi novel dan tradisional.
Perumusan Surfaktan
Tradisional Span20, Tween 80 (rasio massa 1: 1)
Novel LAS
diatur. Variabel utama yang ikut serta dalam penentuan
rentang konsentrasi nanoemulsi meliputi rasio massa
surfaktan (S) terhadap ko-surfaktan (C), persentase
berat campuran (S + C), dan persentase berat fase fase
berminyak dan berair (Tabel 1). Pada langkah awal,
volume minimum rasio S / C disimpan dalam tabung 10
mL, untuk tujuan menyelidiki berat surfaktan. Pada
langkah berikutnya, volume minimum fase berminyak
ditambahkan ke campuran terakhir, dan jumlah fase
berminyak ditentukan. Penampilan nanoemulsion
diperiksa secara visual. Kemudian, campuran keruh
diperoleh melalui aplikasi tabung shaker (Kavosh Mega,
Iran), dan metode titrasi air juga digunakan. Volume air
20 μL ditambahkan dan larutan dibersihkan dengan
mengulangi prosedur ini. Solusi yang dibersihkan
dengan viskositas rendah adalah tanda formasi
nanoemulsi. Penambahan air berlanjut sampai
mengamati kekeruhan dalam sampel; disinilah titrasi
berhenti, dan evaluasi formulasi lain dimulai. Prosedur
tersebut diulangi untuk fase berminyak yang berbeda
pada volume konstan rasio S / C (13).
Berarti ukuran dan distribusi tetesan
Menurut desain faktorial penuh, baik novel maupun
tradisional formulasi adalah
dipilih untuk penentuan ukuran tetesan rata-rata melalui
penerapan Particle Size Analyzer (Malvern, Inggris).
Indeks polidispersitas diukur dengan Dynamic Light
Scattering Spectrophotometer pada 25 dan 632 nm
dengan 90 sudut (14).
Karakterisasi nanoemulsi Penentuan
viskositas
Viskositas setiap formulasi diukur dengan
penerapan viskometer DV-III (Brookfield, USA) pada 25
° C dalam rangkap tiga. Itu
49
Optimalisasi Pengiriman Ibuprofen melalui Kulit Tikus
Co-surfaktan Fase berminyak
PEG400 Isopropil miristat
Labrasol Isopropil miristat
pengukuran dilakukan dengan nomor 40 spindel dan
laju geser disesuaikan pada rpm yang berbeda (14).
Stabilitas
Stabilitas formulasi nanoemulsion dievaluasi melalui
kejelasan dan observasi pemisahan fase, di mana
analisis ukuran partikel digunakan untuk ukuran tetesan
formulasi penentuan pada 40 ° C hingga 3 bulan.
Selain itu, uji centrifuge dilakukan untuk menentukan
stabilitas fisik nanoemulsion pada 5.000 rpm selama 10
menit (14).
analisis HPLC
analisis HPLC digunakan untuk pengukuran
ibuprofen. kolom adalah kolom Novapac C18 (4 μ, 4,6
mm diameter × 25
cm). Fase gerak adalah buffer asetat (pH
4.1) -acetonitryl (pH 5.1) 50: 50 rasio dan 0,7 mL / laju
aliran min. deteksi panjang gelombang dianggap pada
264 nm. Tidak ada gangguan dari komponen lain
terdeteksi, dan semua sampel disaring melalui 0,45 m
ukuran pori filter membran air sebelum injeksi.
In-vitro studi permeasi
Penuh ketebalan kulit perut dipisahkan dari baru
dikorbankan tikus Wistar dengan eter. Lemak subkutan
benar-benar dihapus dan disimpan di freezer pada -20
° C. Kulit beku disimpan pada suhu kamar untuk
melaksanakan permeabilitas. Kulit dipasang di sel difusi
(MalekTeb, Iran). Ini harus diperhatikan bahwa sisi
epidermal (area permukaan kulit dari 4,9
0,12, penerima dan volume donor dari 30 dan 5
mL, masing-masing) harus mencakup sel difusi sepenuhnya
dengan menghadap ke atas. Kedua penerima dan donor
ruang yang diisi dengan air dan tetap selama 16 jam pada
suhu kamar, maka
Sharif Makhmalzadeh B. et al. / IJPR (2012), 11 (1): 47-58
Meja 2. Penyajian variabel independen dan tingkat dalam formulasi baru dan tradisional.
Variabel (tingkat tinggi = +, tingkat rendah = -)
S/C
S+C
W%
kulit telah dihapus, dikeringkan dan ketebalan mereka
diukur (13). sel difusi disetimbangkan dipertahankan pada
37 ° C selama 1 jam. Volume Ibuprofen nanoemulsion 5%
b / v formulasi (hingga 5 mL) diaplikasikan sebagai fase
donor. Selama percobaan sel yang terkena magnet aduk
dalam air mandi. Selain itu, buffer asetat 70% (pH 4.1)
dan acetonitryl 10% sebagai fase menerima diaduk
secara permanen pada 37 dan 300 rpm, sedangkan suhu
kulit adalah 32 ° C. Pada setiap interval (0,5, 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8 h) volume 1 mL telah dihapus dari fase penerima,
pada saat yang sama volume baru dari 1 mL digantikan di
ruang penerima. Uji permeabilitas dilakukan rangkap tiga.
Formulasi nanoemulsion disiapkan sesuai dengan desain
faktorial penuh.
Belajar Desain untuk
nanoemulsions dan perembesan
Beberapa parameter mempengaruhi sifat akhir dari
nanoemulsions dan permeasi melalui kulit tikus. desain
full-faktorial digunakan menyangkut dengan 3 variabel
pada 2 tingkat (Tabel 2). Menurut tabel S ratio / C dan
persentase jumlah surfaktan dan co-surfaktan di kedua
novel dan tradisional formulasi yang sama sedangkan
fase berminyak di formulasi baru dan fase air dalam
formulasi tradisional berbeda. Untuk mendapatkan lebih
banyak dokumen, kami mengevaluasi diagram terner
fase. Dalam penelitian terbaru, pengaruh variabel
independen pada ukuran partikel dan parameter
permeasi Ibuprofen melalui kulit tikus
mempertimbangkan sebagai respon diselidiki (P, Tlag,
Jss). intensitas interaksi variabel pada setiap respon
diperkirakan melalui beberapa regresi simultan.
formulasi tradisional formulasi Novel
+ 3: 1 3: 1
- 1: 1 1: 1
+ 40 50
- 65 70
+ 18 20
- 8 10
kulit atas dasar teknik respon permukaan dievaluasi.
Analisis statistik
Data itu menunjukkan sebagai mean ± SD. Analisis
statistik adalah sesuai dengan uji-t berpasangan atau
varians analisis, diikuti dengan desain full-faktorial
menggunakan Minitab 11 software. Dalam rangka untuk
mengetahui hubungan antara variabel dependen dan
independen, uji regresi berganda secara simultan
diterapkan.
Hasil dan Diskusi
Ibuprofen kelarutan air
Ibuprofen kelarutan air diukur rangkap tiga
diperkirakan 0,88 0,04 mg / mL. Di sisi lain, agar yakin
tentang konformasi dari kondisi tenggelam dalam studi
persiapan dari permeasi Ibuprofen melalui kulit tikus, kelarutan obat
dalam fase penerima mengandung buffer asetat 70%
(pH = 4,1) dan acetonitryl L10% dievaluasi. Hasil
menunjukkan bahwa Ibuprofen kelarutan adalah 325 ±
24 mg / mL (n = 3).
kelarutan ibuprofen pada fase berminyak yang berbeda
Ibuprofen memiliki kelarutan tertinggi di isopropil
miristat dan kedua menunjukkan kelarutan yang tepat
dalam parafin cair dan minyak Ethoxylated Caster,
masing-masing (Tabel
3). Selain itu, kelarutan obat dalam campuran isopropil
miristat disertai dengan surfaktan dan co-surfaktan jauh
lebih tinggi berbeda dengan campuran berminyak lainnya,
bagaimanapun, penambahan surfaktan dan co-surfaktan
mengarah ke penurunan kelarutan obat di hadapan
Isopropyl miristat sedangkan untuk minyak lainnya
menunjukkan tren peningkatan mengenai kelarutan obat.
Chen et al. hasil yang sama diperoleh
50
 Optimalisasi Ibuprofen Pengiriman melalui Rat Kulit

Tabel 3. Demonstrasi Ibuprofen kelarutan pada minyak yang berbeda: surfaktan: co-surfaktan campuran (rasio 1: 1: 1).

Minyak Kelarutan (g / mL)

isopropil miristat 0,196 ± 0.029

parafin cair 0.138 ± 0,019

Teretoksilasi Caster Minyak 0,112 ± 0.014

miristat Isopropyl: Tween80: PEG400 0,176 ± 0,025

parafin cair: Tween80: PEG400 0,155 ± 0,017

Ethoxylated Caster Oil: Tween80: PEG400 0,124 ± 0,010

pada tahun 2006 (17). Dalam penelitian terbaru, kelarutan
obat dievaluasi dalam isopropil miristat, palmitat Isopropyl,
asam oleat, etil oleat, dan campuran minyak yang disebutkan
dalam kombinasi dengan Tween 80 dan propilen glikol
sebagai surfaktan dan co-surfaktan, masing-masing. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa kelarutan obat tertinggi milik
oleat asam terutama kemudian isopropil miristat, sementara
penambahan surfaktan dan co-surfaktan hasil miristat
isopropil di penurunan kelarutan obat. Ibuprofen kelarutan
dalam isopropil miristat sama 0,16 ± 0,015 g / mL
menunjukkan bahwa kenaikan rasio S / C mengarah ke
daerah nanoemulsion lebih luas dan keberadaan air jauh
lebih dalam struktur. Semua nanoemulsions mengandung
4-20% air, sekitar 30- 70% campuran surfaktan dan
co-surfaktan dan minyak 25-64%. Namun, formulasi
tradisional mengandung jumlah rendah air dan w / o jenis.
Dua jenis surfaktan non-ionik digunakan untuk persiapan
formulasi tradisional; kombinasi surfaktan non-ionik dan
ionik sangat penting untuk mengembangkan wilayah
nanoemulsion (16).

Untuk persiapan formulasi baru LAS dan Labrasol

studi fase digunakan sebagai surfaktan dan surfaktan co-,
Sistem
studi fase yang terdiri dari Tween 80: Span 20 sebagai masing-masing. Daerah nanoemulsion yang
surfaktan dan PEG 400 sebagai surfaktan co. Diagram lebih luas dalam persiapan Novel berbeda dengan tradisional
fase yang digunakan
Sistem untuk menyelidiki
yang terdiri dari Tweendaerah (Gambar 2). Selain itu, di kedua novel dan tradisional
80: Span 20 sebagai surfaktan dan PEG 400 sebagai kosurfaktan.
nanoemulsion. Diagram fase pseudo-ternary dibangun formulasi rentang konsentrasi nanoemulsion dikembangkan,
di berbagai rasio berat S / C (Gambar 1). sementara kita siapkan 1: 3 rasio S / C dibandingkan dengan
Diagram fase yang digunakan untuk menyelidiki daerah nanoemulsion. Diagram fase pseudo-ternary
1:
1. Dalam formulasi baru 5-88% air, kombinasi minyak
dibangun di berbagai rasio berat S / C (Gambar 1)
Wilayah nanoemulsion tembus dapat diamati dalam 1-30% dan 10-85% dari surfaktan dan surfaktan co- ada
diagram fase. diagram jumlah akibatnya sebagai tinggi

Gambar 1. Diagram fase pseudo-ternary sistem S / C di 1: 1, 1: 2 dan 1: 3 rasio berat untuk

formulasi
Gambar 1. Diagramtradisional di 25
fase pseudo-ternary ° C.S / C di 1: 1, 1: 2 dan 1: rasio 3 berat untuk formulasi tradisional pada 25 ° C.
sistem

51
Wilayah nanoemulsion tembus dapat diamati dalam diagram fase. Diagram menunjukkan bahwa

kenaikan rasio S / C mengarah ke daerah nanoemulsion lebih luas dan keberadaan air jauh lebih dalam

struktur. Semua nanoemulsions mengandung 4-20% air, sekitar 3070 campuran% surfaktan dan co-surfaktan
kandungan kurang dari surfaktan. Dalam formulasi seperti nanoemulsions adalah dari o / w jenis, karena mereka

mengandung jumlah besar air dan pengamatan konstruksi misel mudah ditebak (16).

Sharif Makhmalzadeh B. et al. / IJPR (2012), 11 (1): 47-58

Gambar 2. Diagram fase pseudo-ternary sistem S / C di 1: 1, 1: 2 dan 1: 3 rasio berat untuk formulasi
baru 2.pada
Gambar 25fase
Diagram ° C.
pseudo-ternary sistem S / C di 1: 1, 1: 2 dan 1: rasio 3 berat untuk formulasi baru pada 25 ° C.

air dapat diselenggarakan dalam konstruksi nanoemulsion. viskositas berbeda dengan orang-orang baru. Kami berharap
Menurut desain full-faktorial, 8 novel dan formulasi
Dari aspek ini persiapan baru yang lebih ekonomis dan efek
tradisional dipilih dan karakterisasi setiap
bahwa kecuali untuk parameter yang disebutkan, faktor lain
iritasi yang lebih rendah mengamati karena kandungan seperti persentase minyak dan rasio S / C mempengaruhi
formulasi
kurang dari diperiksa secara
surfaktan. Dalam terpisah
formulasi sebelum
seperti studi permeasi
nanoemulsions melalui
perubahan kulit dalam
viskositas tikus.formulasi baru. Namun, viskositas
adalah dari o / w jenis, karena mereka mengandung jumlah itu tidak signifikan lebih tinggi pada formulasi tradisional dari
besar air dan pengamatan konstruksi misel mudah ditebak yang baru (p = 0,085), (Tabel 4).
(16).

Menurut desain full-faktorial, 8 novel dan formulasi ukuran partikel rata-rata

studi karakterisasi Viskositas
tradisional dipilih dan karakterisasi setiap formulasi Semua formulasi yang bersangkutan dalam dua kategori
diperiksa secara terpisah sebelum studi permeasi untuk persiapan tradisional. Kelompok pertama meliputi
melalui kulit tikus. orang-orang dengan rata-rata ukuran partikel di bawah 25 nm
yang disiapkan oleh rasio 1: 1 S / C termasuk formulasi nomor
Di antara formulasi tradisional 1, 2, 5, 7 memiliki viskositas tertinggi,
5, 6, 7, tapikedua
8 dan yang 3, 4, memiliki
6, 8 formulasi
ukuranmenunjukkan
partikel rata-rata di
studi karakterisasi atas 30 nm terdiri dari besar rasio S / C, termasuk formulasi
rendahnya tingkat viskositas.
Viskositas nomor 1, 2, 3, 4. Selain itu, perbedaan antara ukuran partikel
Di antara formulasi tradisional 1, 2, 5, 7 memiliki viskositas rata-rata dalam dua kategori signifikan (p = 0,005).
tertinggi,Percobaan
tapi 3, 4, 6, 8 yang sama
formulasi dilakukan
menunjukkan menyangkut
rendahnya tingkat persiapan baru.
Tampaknya Formulasi
bahwa 1,
jumlah co-surfaktan memainkan peran
viskositas. penting dalam mean variasi ukuran partikel; di sisi lain, PEG
2, 5 Percobaan
mengandungyang sama dilakukan
sejumlah menyangkut
besar surfaktan dan co-surfaktan,
400menunjukkan
dalam persiapannilai yang tinggi
tradisional viskositas,
sebagai meskipun
bentuk co-surfaktan
persiapan baru. Formulasi 1, film sekitar tersebar dan memimpin penurunan ukuran partikel.
2, 5 mengandung
formulasi sejumlah besar
7 tidak mengikuti surfaktan
tren yang sama.dan SepertiNovel
Perbandingan antara yang diamati, indeks polidispersitas menunjukkan
co-surfaktan, menunjukkan nilai yang tinggi viskositas, keseragaman ukuran partikel dalam semua formulasi.
meskipun formulasi 7 tidak mengikuti tren yang sama.
Perbandingan antara novel dan persiapan tradisional 11
menunjukkan bahwa formulasi tradisional memiliki sikap
banyak lagi yang bisa tersebar daripada novel. Selain itu tes serupa dilakukan mengenai persiapan baru.
persentase surfaktan dan co-surfaktan dalam formulasi Semua formulasi baru menunjukkan rata-rata ukuran
tradisional memiliki efek yang lebih pada partikel dibawah 15 nm kecuali formulasi 2, 5, 7, 8,
konsumsi sehingga besar

52
 Optimalisasi Ibuprofen Pengiriman melalui Rat Kulit

Tabel 4. Karakterisasi formulasi tradisional dan novel (mean ± SD, n = 3).

eksperimen serupa dilakukan untuk formulasi baru. Hasil menggambarkan bahwa dalam persiapan baru, baik S / C dan persentase surfaktan dan co-surfaktan parameter
mempengaruhi berarti ukuran partikel, meskipun hubungan ini tidak sepenuhnya signifikan (p = 0,135 dan p = 0,085, masing-masing).

indeks polidispersitas ukuran partikel rata-rata (nm) Viskositas (cps)

Formulasi No.
Novel Tradisional Novel Tradisional Novel Tradisional

0,24 ± 0,011 0,3 ± 0,01 19 ± 0,5 30 ± 1,4 50 ± 1,7 60 ± 3.1 1

0.19 ± 0.008 0,25 ± 0,009 13 ± 0,7 30 ± 1,3 48 ± 2,3 56 ± 2,3 2

0,15 ± 0,005 0,31 ± 0.013 25 ± 0,9 37 ± 1,0 42 ± 1,5 45 ± 1,6 3

0,21 ± 0.007 0,28 ± 0,012 20 ± 0,8 35 ± 1,4 43 ± 1,2 41 ± 1.1 4

0,28 ± 0,009 0.19 ± 0.014 10 ± 0,4 22 ± 0,7 47 ± 2,0 57 ± 2.2 5

0,25 ± 0,006 0,2 ± 0.008 18 ± 0,6 23 ± 1.1 40 ± 1,8 40 ± 2,3 6

0,12 ± 0.004 0.22 ± 0.007 15 ± 0,3 19 ± 0,4 41 ± 1,6 53 ± 2,8 7

0,15 ± 0,006 0,22 ± 0,011 16 ± 0,2 25 ± 0,9 38 ± 1,4 44 ± 1,9 8

co-surfaktan di S ratio / C dan persentase yang tinggi
surfaktan dan co-surfaktan mengarah ke penurunan ukuran
partikel. Kesimpulannya, ukuran partikel dalam formulasi baru
secara signifikan kurang dari tradisional (p = 0,0016); dengan
demikian, LAS dan Labrasol komponen membentuk sebuah
film putaran partikel yang menyebabkan penurunan kekuatan
antarmuka dan ukuran partikel yang lebih kecil. penyelidikan
tersebut konsisten dengan studi fase di mana daerah
nanoemulsion besar milik formulasi baru. Ini harus
dipertimbangkan bahwa kedua formulasi tradisional dan novel
menunjukkan keseragaman sesuai partikel (Tabel 4).
analisis regresi yang berbeda digunakan untuk evaluasi
variabel independen pada ukuran nanoemulsion partikel. Mengenai
hasil rumusan tradisional menunjukkan bahwa S / C (p = 0,001)
dan S + C% secara signifikan mempengaruhi rata-rata ukuran
partikel, sementara rasio S / C memiliki efek tertinggi. Namun,
surfaktan dan co-surfaktan persentase memiliki hubungan yang
beragam dengan perubahan ukuran partikel.
tidak menunjukkan perubahan pemisahan fase selama 6
bulan. Jumlah Ibuprofen dalam formulasi yang berbeda pada
40 ° C selama 3 bulan berada 94 ± 3% (n = 8) dan 97 ± 2%
(n = 8) untuk formulasi tradisional dan novel, masing-masing.
Namun, formulasi tradisional menunjukkan ketidakstabilan
sedikit pada 40 ° C yang karena sensitivitas termal.
Efek Ibuprofen pada struktur nanoemulsion
Dalam urutan untuk mengevaluasi efek pada
formulasi nanoemulsion Ibuprofen ditambahkan ke formulasi
dalam dua langkah: pertama, penambahan obat dilakukan
untuk fase berminyak yang mengandung surfaktan dan
co-surfaktan setelah nanoemulsion yang dibentuk oleh titrasi
air. Pada prosedur kedua, Ibuprofen ditambahkan setelah
pembentukan nanoemulsion. Hasil menggambarkan bahwa
formulasi tradisional yang transparan dalam prosedur
pertama meskipun mereka menjadi awalnya keruh dalam
prosedur kedua; Namun demikian, persiapan Novel
transparan di kedua prosedur.

Ini harus dipertimbangkan bahwa untuk persiapan novel

persentase surfaktan dan surfaktan co- kritis mempengaruhi
rata-rata ukuran partikel, sedangkan untuk formulasi tradisional
faktor yang paling penting adalah / C ratio S. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa dalam kasus persiapan baru, interaksi
tiga variabel megah mempengaruhi rata-rata variasi ukuran
partikel.
Stabilitas
Kedua formulasi baru dan tradisional
formulasi tradisional sebagian besar w / o nanoemulsions
karena setelah penambahan Ibuprofen, kekeruhan formulasi
diamati sebagai hasil dari pertumbuhan ukuran partikel;
Namun, obat menyebabkan reformasi nanoemulsion karena
menetapkan sebuah film surfaktan (17). Sejak formulasi baru
mengandung struktur bicontineous, Film surfaktan memiliki
kapasitas untuk menghindari pertumbuhan ukuran partikel dan
mempertahankan rumusan di wilayah nanoemulsion.

53
Sharif Makhmalzadeh B. et al. / IJPR (2012), 11 (1): 47-58
Studi nanoemulsion permeasi ibuprofen dari kulit
tikus
Different parameters were investigated through
permeation studies, including flux (Jss), permeability
coefficient (p), lag time (Tlag) and diffusion coefficient (D).
The linear slope of accumulative drug amount against time
curve is considered as Jss. P was obtained through Jss =
P decreasing trend in solubility of ibuprofen occurs and
C, in which C represents the drug concentration in donor
phase and has values of 0.88 mg/mL and 50 mg/mL for
control and nanoemulsions groups, respectively. On the
other hand, by crossing the steady state section of
permeation profile on the horizontal axis, D parameter can
be easily found.
Tlag = h 2 / 6d (Equation 1)
Since h demonstrates skin thickness and practically
does not show the real pathway for drug permeability, the
diffusion coefficient is defined as appearance D. However,
confirmation of sink condition was necessary for
calculation of Jss and p parameters; therefore the
maximum concentration at receiver phase was less than
3% of drug solubility. Laplace transformation technique
was used according to finite and infinite dose to obtain less
error in calculations. In this technique because of
estimation of momentary velocity the error comes to its
lowest level (16). For simulation of skin into normal
condition, skin samples were hydrated from approximately
10 to 20%. The hydration level was checked by gravimetric
method. To that end, the weights of sample before and
after hydration period (over night) were measured and
hydration level estimated by equation no 2 (19). Samples
thickness were 340 ± 45 µ (n = 35).
Hydration level = (weigh after hydration- weight
before hydration) / weight before hydration
(Equation 2)
Traditional formulation
In this experiment, the permeability
parameters were calculated according to cumulative
amounts of drug by application of full-factorial design
(Table 5).
The relation between independent variables and P
demonstrated that S/C ratio and (S+C)
54
% significantly affect P, as an increase in two mentioned
factor leads to elevation of P (p =
0.005 and p = 0.009).
The percentage of aqueous phase did not significantly
affect Jss (p = 0.085). Surfactant deforms the skin structure,
and simultaneously causes an increase in P; on the other
hand, through an increase in surfactant and co-surfactant a
promotion of drug thermodynamic activity leads to P
elevation. Comparison between P parameter in control
group and nanoemulsions indicate that formulation 1 and 2
are significantly different (p < 0.05). The same regression
analysis was performed concerning with Tlag parameter.
The relation between S/C and (S+C) % with Tlag was
significant (p = 0.05); an increase in factors of interest
leads to decrease in Tlag, which represents the effect of
surfactant on skin structure. Comparison between control
group and nanoemulsions illustrates that formulation 1,
2, 4 could result in a significant decrease of Tlag.
Formulations number 1, 2, 4, 6, 7, on the other hand show
higher value of diffusion coefficient in comparison to control
group (p < 0.05).
The relation between independent variables and D
parameter demonstrates that any of the independent
variables significantly influence D parameter. Meanwhile,
we compared the results obtained from D studies and
simultaneously P parameter that showed the major effect
of variables on P parameter, which is due to the influence
on distribution coefficient between skin and formulation.
Eventually, surfactant and co-surfactant facilitate the
distribution of drug through skin. Considering the fact that
the relation between the effect of surfactant and co-
surfactant was insignificant with D parameter, the influence
of surfactant mixture is mainly focused on skin ability for
solubility of Ibuprofen.
Novel formulation
Similar experiments were carried out for novel
preparations (Table 6). The results illustrate that three
variables significantly affect P (p < 0.05). It should be
noted that the relation between S/C ratio and oil phase
percentage with P is diverse although (S+C) %, which
directly affects the P, and subsequently, higher
consumption of surfactant in the formulation
 Optimization of Ibuprofen Delivery through Rat Skin

Table 5. Presentation of different parameters interfering with Ibuprofen permeation through rat skin for traditional formulations (mean ±
SD, n = 3).

Formulation Jss (µg/cm 2. h) P (cm/h) D (appearance) (cm 2/ h) Tlag (h) Full-factorial state

Control 83.5 ± 6.3 128 0.0069 ± 0.0008 2.6 ± 0.17 -

1 137 ± 7.9 2.75 ± 0.29 0.012 ± 0.005 1.86 ± 0.12 +++

2 133 ± 9.4 2.66 ± 0.31 0.01 ± 0.007 1.97 ± 0.14 ++-

3 120 ± 4.5 2.4 ± 0.18 0.0066 ± 0.0005 2.39 ± 0.25 + --

4 123 ± 6.2 2.46 ± 0.21 0.0097 ± 0.0008 2.27 ± 0.18 + -+

5 118 ± 7.7 2.36 ± 0.17 0.0076 ± 0.0004 2.32 ± 0.15 -+ +

6 112 ± 5.1 2.24 ± 0.12 0.0097 ± 0.0006 2.44 ± 0.1 -- +

7 115 ± 3.9 2.3 ± 0.21 0.011 ± 0.0003 2.35 ± 0.19 -+ -

8 107 ± 4.3 2.14 ± 0.16 0.0064 ± 0.0006 2.4 ± 0.19 ---

results in the promotion of P and this is diversely true for
traditional formulations.
It could be pointed that the above results are closely
connected to phase behaviors, thus the higher amounts of
Labrasol in novel formulations may form bicontineous
structures and the actual development of skin permeability
(19). In traditional formulations, PEG 400 plays a key role
as co-surfactant. On the other hand, PEG 400
demonstrated retardant effect on drug release and loading
in the skin. The retardation of percutaneous absorption by
PEG was reported for diethyl-mtoluamide (DEET) (20).
This study indicated that laurocapram as percutaneous
penetration modifiers
enhanced DEET
permeation in propylene glycol, but retarded in PEG400.
Retardation effect of PEG attributed to strengthening of
lipid-protein complex and organization of stratum corneum
lipids by increased H-bonding. These finding can be
considered for present study. The amounts of oily phase
in the formulation make the P parameter decrease; in
other words, Jss has a higher value in nanoemulsions in
comparison with control group, which may lead to a
conclusion that it is an indicator of absorption enhancer in
novel nanoemulsions (p < 0.05).
Several investigations were carried out to figure out the
influences of independent variables on Tlag and D
parameters for novel formulations.
According to the regression analysis, it was found out
that S/C ratio was direct and could significantly affect
Tlag (p = 0.018). An increase in surfactant amount leads
to the decrease of Tlag by forming bicontineous
structures.
Studies demonstrate that this fact accelerates the
permeation of drug in nanoemulsion, which mainly affects
Tlag parameter (20). As a matter of fact, all novel
formulations significantly decrease Tlag and are capable
of accelerating drug onset of action.
A similar pattern was observed in D parameter
studies. S/C ratio is the only factor that is in diverse and
significant relation to D parameter (p = 0.017); from
another aspect the higher amounts of co-surfactant in
formulation results in D parameter elevation. The
co-surfactant in novel formulation can promote drug
diffusion as well as changing diffusion coefficient. On the
basis of equation, P parameter will be changed by K and
D parameters, showing the fact that S/C ratio diversely
affects P and D. It seems that the enhancing effect of
novel formulation on P was due to D. The incredible role
of Labrasol in novel formulations results in promotion of D
parameter in contrast to control group (p <
0.05).
Comparison between the effects of two formulations
on permeability parameters indicated that maximum
enhancement of Jss for novel and traditional
formulations were 2.5 and
1.65, respectively. It seems that the types of oil phase and
co-surfactant and s/c ratio and (s + c) % are very important
variables that influence ibuprofen permeation through rat
skin. The effect of nanoemulsion on ibuprofen permeation
through porcine skin was also reported (8). In this study
various formulations were made by ethyl oleate as oil
phase, Tween 80 as surfactant and propylene glycol as
co-surfactant. Results

55
Sharif Makhmalzadeh B. et al. / IJPR (2012), 11 (1): 47-58

Table 6. Presentation of different parameters interfering with Ibuprofen permeation through rat skin for novel formulations (mean ± SD, n = 3).

Full-factorial state Tlag (h) D (appearance) (cm 2/ h) P (cm/h) Jss (µg/cm 2. h) Formulation

- 2.76 ± 0.185 0.0075 ± 0.0007 135 ± 6 7.5 78.3 ± 6.54 Control

+++ 1.35 ± 0.14 0.0123 ± 0.001 3.02 ± 0.27 151 ± 12.8 1

++- 1.27 ± 0.09 0.015 ± 0.0009 3.38 ± 0.2 169 ± 10.3 2

+ -- 1.33 ± 0.12 0.012 ± 0.0013 2.95 ± 0.28 147 ± 14.5 3

+ -+ 1.66 ± 0.11 0.0101 ± 0.0008 2.85 ± 0.17 144 ± 7.6 4

-+ + 0.97 ± 0.066 0.025 ± 0.0017 3.5 ± 0.33 175 ± 15.8 5

-+ + 1.18 ± 0.006 0.017 ± 0.001 3.4 ± 0.36 170 ± 18.11 6

-+ - 1.05 ± 0.008 0.0186 ± 0.0015 3.9 ± 0.33 195 ± 16.6 7

--- 1.2 ± 0.075 0.02 ± 0.0016 3.65 ± 0.35 180 ± 16.1 8

showed nanoemulsions increased ibuprofen permeation
rate 5.72-30 times. The internal structure of nanoemulsion
plays a critical role on cutaneous delivery, showing that
ibuprofen release from nanoemulsion in present study is
lower than nanoemulsion made by ethyl oleate, Tween 80
and propylene glycol.
no effect of water percentage on both Tlag and Jss factors,
which makes the role of S/C ratio and (S + C) % more
apparent in nanoemulsion optimization. Since aqueous
phase content and Jss are not significantly related to the
equation 3, (S + C) % and S/C ratio demonstrate direct and
significant correlation with Jss.

Skin permeation optimization Jss = 2.1 + 0.29 (S+C)% + 5.28 (S/C)

In order to achieve a formulation with optimized (Equation 3)
permeation through rat skin, active variables which
significantly influence the response were used and skin The modified equation for Tlag was as follow:
permeation were performed with these active variables
using a central composite design (CCD). For this Tlag = 3.14-0.01 (S+C)% - 0.123 S/C
purpose, additional formulations were provided with 23 (Equation 4)
factorial design and central points (four formulations)
and the effect of active variables on skin permeation In contrast to Jss, any increasing in the amount of (S
parameters were evaluated. + C) and (S/C) will decrease the Tlag.

In order to verify the above equation, two different

In traditional preparations, D and P parameters were
eliminated from the field of study since they were not
significantly related to the independent variables. Thus both
Jss and Tlag parameters were considered appropriate for
the purpose of formulation optimization. Results indicate
formulations were prepared, thus
Tlag and Jss were estimated and compared with each
parameter calculated with equation. The optimized
formulations concerning the traditional preparation
contained 65% of (S+C) with S/C 1:3 ratio at minimum
and maximum

Table 7. Properties of central composite formulations accompanied by Jss and Tlag in traditional preparation.

Independent variables Experimental parameters Calculative parameters

Formulation No.
S/C (S+C)% J ss T lag J ss T lag

1 2 55 138.8 2.4 117 2.34

2 2 65 122 2.3 120.9 2.24

56
 Optimization of Ibuprofen Delivery through Rat Skin

Table 8. Central composite characterizations for novel formulations.

Independent variables Experimental parameters Calculative parameters

Formulation No.
S/C (S + C)% Oil% J ss T lag J ss T lag

1 2 60 15 119 1.22 116 1.14

2 2 70 15 190 1.12 193 1.05

values of Jss and Tlag, respectively (Table 7).
In the recent study, the above investigations were
analyzed regarding novel preparations as well. The
results indicate that both Jss and P parameters were
significantly related to independent variables, whereas
Tlag with S/C and (S+C) % as D parameter with S/C
followed such a relationship.
According to the acquired results,
optimized novel formulation contains minimum S/C ratio
apart from maximum of (S+C) % with 1 and 70% values,
respectively. In order to verify the above equations, two
different formulations were prepared, thus Tlag and Jss
were estimated and compared with each parameter
calculated with equation. (Table 8). It should be pointed that
such a formulation possesses minimum Tlag in contrast to
In conclusion, the kind of ingredient plays a crucial role in
the properties of nanoemulsions and ibuprofen
permeability through skin.
Acknowledgment
This paper is issued from Pharm. D. thesis and
financial support was provided by Ahvaz Jundishapur
the University of Medical Sciences.
References
(1) Barry BW. Novel mechanisms and devices to enable successful
transdermal drug delivery. Eur. J. Pharm. Sci. ( 2001) 14: 101-114.
(2) DD Haines DD, Bak I, Giricz Z, Wise JA, Ferdinandy
P, Mahmoud F and Tosaki A.Suppression of severe airway

a maximum value of Jss with optimized permeability inflammation with non-toxic dietary nutrients in
histamine-challenged guinea pigs: A comparison with Ibuprofen. Iranian
through rat skin.
J. Pharm. Res. ( 2004) 3: 24-24.

(3) Gohel MC and Nagori S. Fabrication and evaluation of hydrogel

Conclusion thickened nanoemulsion of ibuprofen for topical delivery. Indian J.
Pharm. Educ. Res. ( 2010) 44: 34-40.

Phase diagrams indicated more extensive

nanoemulsion region with a rise in S/C. Consequently,
wider nanoemulsion region was provided using novel
formulation. Particle size in novel formulations was
significantly less than traditional ones. It seems that LAS
and Labrasol produced elastic film round the particles. In
permeation experiments, the correlation with Jss and S/C
ratio was directly and diversely for traditional and novel
formulations respectively. It suggests that the effect of
co-surfactant on Jss was more effective than the
traditional one. It seems that PEG as cosurfactant in
traditional formulation may plays as retardant. However,
novel formulation demonstrates better formulation for
ibuprofen transdermal delivery. Novel formulations
produced smaller particle sizes and higher Jss. Jss in
novel formulations controlled S/C ratio, oil% and (S+C) %
(4) Yina Y, Cuia F, Mua C, Chungb SJ, Shimb CK and Kim D.
Improved solubility of docetaxel
using a nanoemulsiondelivery system: formulation optimization
and evaluation. Asian J. Pharm. Sc i. (2009) 4: 331-339.
(5) Park ES, Chang SY, Hahn M and Chi SC. Enhancing effect of
polyoxyethylene alkyl ethers on the skin permeation of ibuprofen. Int.
J. Pharm. ( 2001) 1-2: 167-8.
(6) Khazaeli P, Pardakhty A and Hassanzadeh F. Formulation of
Ibuprofen beads by ionotropic gelation.
Iranian J. Pharm. Res. ( 2008) 7: 163-170. Iervolino M, Cappello
(7) B, Raghavan SL. Penetration of ibuprofen from supersaturation
solution through human skin. Int. J. Pharm. ( 2001) 212: 131-141.
Chena H, Mou D, Du D, Chang X, ZhuD, Liu J, Xu H and Yang
(8) X. Hydrogel-thickened nanoemulsion for topical administration of
drug molecule at an extremely low concentration., Int. J. Pharm. ( 2007)
341: 78–84.

in a way that any increase in co surfactant increased Jss.

(9) Chen H, Chang X, Du D, Li J, Xu H and Yang

X. Nanoemulsion based- hydrogel formulation of ibuprofen for
topical delivery. Int. J. Pharm. ( 2006)

57
Sharif Makhmalzadeh B. et al. / IJPR (2012), 11 (1): 47-58

315: 52-58. absorption in-vitro effect of enhancer lipophilicity. Int.

Zhao X, Chen D, Gao P, Ding P, Li K. Synthesis of ibuprofen J. Pharm. ( 2001) 215: 229-240. Lawrence MJ and Rees GD.
eugenol ester and its nanoemulsion formulation for parenteral Nanoemulsion-based media as novel drug delivery systems. Adv.
delivery. Chem. Pharm. Bull. ( 2005) 53: 1246-1250. Drug Del. Rev. ( 2000) 45: 89-121.

(11) Osborne DW, Ward AJ and O’Neill KJ. Microemolsions as topical (17) Podlogav E, Bester M and Gasperlin M. The effect of internal
drug delivery vehicles: in-vitro transdermal studies of a model structure of selected water-Tween 40-Imwitor 308-IPM
diazepam skin
hydrophilic (10)J. Pharm. Pharmacol. ( 1991) 43: 451-454.
drug. nanoemulsions on ketoprofen release. Int. J. Pharm. ( 2005) 302:
68-77. Sharif Makhmalzadeh B, Moghimi H, Santos P, Hadgraft J
(12) Yano T, Nakagawa A, Tsuji M and Noda K. Skin permeability of (18) and Lane M. A comparative study of the
various non-steroidal anti inflammatory drugs. Life Sci. ( 1986) 39: (16)
1043-50. in-vitro permeation characteristics of sulphadiazine across
(13) Koewn JH, Chi SC and Park ES. Transdermal delivery of diclofenac synthetic membranes and eschar tissue. Int. Wound. J. ( 2008) 5:
HIusing
and nanoemulsions.
Guy RH. Enhancement of propranolol
Arch. Pharm. Res. hydrochloride and 633-638. Sharif Makhmalzadeh B and Moghimi H. effect of
(2004) 27: 351-356. (19) hydration on barrier performance of third-degree burn eschar. Iranian
(14) Subramanian N, Ghosal SK, Acharya A and Moulic SP. J. Pharm. Res. ( 2006) 3: 155-161. Kreilgaard M.
Formulation and physicochemical characterization of
nanoemulsion system using isopropyl myristate, medium-chain Influence of nanoemulsions on
glyceride, polysorbate 80 and water. (20) cutaneous drug delivery. Adv. Drug. Del. Rev. ( 2002) 54: S77-S98.
Chem. Pharm. Bull. ( 2005) 53: 1530-1535. El-Kattan AF, Maibach
(15)
This article is available online at http://www.ijpr.ir

58