Cystic Fibrosis

A. Pengertian

Cystic fibrosis (CF) adalah keadaan penyakit akibat disfungsi pada reseptor transmembran fibrosis
kistik (CFTR). Ini adalah kelainan pembatas hidup yang paling umum pada populasi kulit putih,
dengan insidensi 1 dalam 2.000 hingga 4.000 kelahiran hidup dan prevalensi 30.000 individu yang
terkena dampak di Amerika Serikat. 2 - 7

B. PATOFISIOLOGI

Agar dapat mengobati CF dengan sukses, pemahaman yang baik tentang mekanisme tindakan yang
mendasari penyakit sangat penting. Telah dipastikan bahwa mutasi gen menyebabkan kelainan pada
regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik. Ini memulai urutan peristiwa yang bertanggung
jawab atas manifestasi CF. Obstruksi mukosa terjadi di saluran udara distal paru-paru dan kelenjar
submukosa, yang mengekspresikan CFTR. CFTR juga melakukan banyak fungsi seluler, termasuk
regulasi transportasi klorida melintasi membran sel. Studi-studi dalam hubungan genotipe-fenotipe
telah menunjukkan bahwa kelainan pada CFTR berkontribusi pada ekspresi protein gen lain yang
terlibat dengan respons inflamasi, transportasi ion, dan pensinyalan sel. Berbagai ekspresi ini
menghasilkan perbedaan keparahan klinis di antara pasien dengan mutasi yang sama pada CFTR.

Dalam kondisi normal, CFTR membantu mengatur transportasi ion dan homeostasis garam di
kelenjar keringat. Biasanya, ion natrium diikuti oleh ion klorida dan diserap kembali dari lumen oleh
CFTR dan saluran natrium apikal. Sebagai hasil dari fungsi CFTR yang buruk pada pasien CF, klorida
gagal diserap kembali, yang berdampak pada reabsorpsi ion natrium juga. Proses gagal ini
menghasilkan keringat yang mengandung kadar garam tinggi. Titik akhir dari proses ini adalah lumen
bermuatan sangat negatif, yang menyebabkan peningkatan kandungan garam di kelenjar keringat.
Ini juga dikenal sebagai perbedaan potensial transepitelial, yang 2 sampai 3 kali lebih besar pada
pasien CF, seperti sistem organ, ada beberapa tujuan terapi yang harus ditangani untuk setiap
sistem.

C. Farmakoterapi

Gizi

Pada individu yang sehat, pankreas sangat penting untuk penyerapan dan pencernaan nutrisi
penting untuk pertumbuhan dan fungsi tubuh. Pada individu CF yang tidak cukup pankreas,
ketidakmampuan yang dihasilkan untuk menyerap nutrisi ini dapat menyebabkan kekurangan gizi.
Fokus perawatan terletak pada mencapai dan mempertahankan berat badan normal untuk orang
dewasa dan pola pertumbuhan normal untuk anak-anak. Ini sebagian besar dicapai dengan
mengelola GI dan gejala paru-paru, memantau asupan nutrisi dan energi, dan mengatasi masalah
psikis dan keuangan. Sejumlah penelitian berbasis populasi telah memberikan bukti kuat untuk
mendukung optimalisasi status gizi, karena hubungannya dengan peningkatan status paru. Oleh
karena itu, Cystic Fibrosis Foundation merekomendasikan agar anak-anak dan orang dewasa
mempertahankan status gizi normal dalam upaya mempromosikan fungsi paru yang sehat, termasuk
FEV1 yang lebih baik dan peningkatan kelangsungan hidup.
Untuk membantu memenuhi hasil yang diinginkan ini, Cystic Fibrosis Foundation merekomendasikan
asupan energi lebih besar dari standar untuk populasi umum untuk mendukung penambahan dan
pemeliharaan berat badan pada anak di atas 2 tahun dan pada orang dewasa. Bukti percobaan yang
dikumpulkan dari studi berbasis populasi telah menunjukkan bahwa asupan energi dari 110% hingga
200% dibandingkan dengan asupan kesehatan populasi umum menghasilkan peningkatan status gizi
pada individu CF. Cystic Fibrosis Foundation juga telah menetapkan parameter penilaian berbasis
konsensus untuk memantau status gizi pada individu CF. Parameter dan tujuan ini tercantum di
bawah Tabel 37–2. Untuk mencapai tujuan ini, terapi penggantian enzim pankreas (PERT) digunakan
untuk meningkatkan penyerapan lemak karena kekurangan pankreas. Untuk pasien yang secara
konsisten gagal memenuhi persyaratan berat badan, dokter harus mempertimbangkan penggunaan
suplemen gizi yang dapat diberikan secara oral atau enterial melalui tabung gastrostomi endoskopi
perkutan (PEG).

PERT telah terbukti aman dan manjur dalam meningkatkan status gizi pada pasien CF dan
direkomendasikan sebagai tambahan terhadap asupan makanan yang memadai. Pedoman berbasis
konsensus telah menetapkan dosis 500 hingga 2.500 unit lipase / kg berat badan per makan; atau
10.000 unit / kg / hari; atau 4.000 unit / g lemak makanan per hari. Suplemen enzim generik tidak
bersifat bioekivalen; oleh karena itu, Cystic Fibrosis Foundation tidak merekomendasikan
penggunaannya.

Sampai baru-baru ini, enzim pankreas dianggap sebagai suplemen gizi dan tidak berada di bawah
yurisdiksi Food and Drug Administration (FDA). Peraturan baru mengharuskan semua enzim
pankreas untuk mendapatkan persetujuan FDA pada 28 April 2010. Sampai saat ini, Creon®, dan
Zenpep®, dan Pancreaze ™ adalah satu-satunya persiapan yang disetujui FDA. Tabel 37-3
menunjukkan persiapan enzim yang saat ini digunakan.

Sebagian besar preparat adalah kapsul yang mengandung mikro-bola berlapis enterik atau tablet
berlapis enterik yang dirancang untuk tahan terhadap lingkungan asam di lambung sehingga
memungkinkan penyerapan di usus kecil. Pasien CF sering membutuhkan penambahan antagonis
reseptor hista-mine atau inhibitor pompa proton untuk menciptakan lingkungan alkali di usus.
Kapsul berlapis enterik tidak boleh dihancurkan tetapi dapat dibuka dan dicampur dengan makanan
nonalkalin. Namun, jika dibiarkan duduk dalam makanan untuk waktu yang lama, lapisan enterik
akan hilang dan enzim akan dinonaktifkan. Enzim diberikan sebelum makan dan camilan.

Pasien yang diberi dosis di luar pedoman yang disarankan dapat mengalami fibrosing colonopathy,
yang mengarah pada striktur kolon. Kondisi ini harus dipertimbangkan untuk individu yang memiliki
bukti obstruksi, diare berdarah, atau asites, serta untuk pasien yang memiliki kombinasi nyeri perut,
diare berkelanjutan dan / atau penambahan berat badan yang buruk. Faktor risiko untuk kolonopati
fibrosing meliputi: usia <12 tahun; dosis enzim> 6.000 unit lipase / kg / makan selama lebih dari 6
bulan; riwayat meconium ileus atau distal intesti-nal syndrome (DIOS); riwayat operasi usus; dan
penyakit radang usus.

Pasien yang mengalami kolonopati fibrosing diobati dengan mengurangi dosis suplemen enzim, atau
dengan obat pencahar oral dan / atau enema, yang semuanya terbukti efektif. Kasus yang lebih
parah mungkin memerlukan intervensi bedah.
TAMBAHAN KESEHATAN DAN VITAMIN TAMBAHAN

Peningkatan umur panjang pada pasien CF telah mengungkapkan penyakit tulang sebagai komplikasi
yang muncul. Banyak penelitian telah mengamati bahwa 50% hingga 75% dari orang dewasa CF
memiliki kepadatan tulang yang rendah dan peningkatan fraktur. Pasien CF terutama beresiko
sebagai akibat dari beberapa faktor yang berkontribusi: malabsorpsi vitamin D, status gizi buruk,
aktivitas fisik, terapi glukokortikoid, keterlambatan pematangan pubertas, dan hipogonadisme dini.
Peningkatan resorpsi tulang dan penurunan pembentukan tulang kemungkinan dirangsang oleh
peningkatan kadar sitokin serum yang dipicu oleh peradangan paru kronis. Selain itu, infeksi kronis
menyebabkan keropos tulang pada pasien terlepas dari kecukupan pankreas. Pasien CF pankreas
yang tidak mencukupi memiliki ketidakmampuan untuk menyerap vitamin A, D, E, dan K. yang larut
dalam lemak. Penurunan penyerapan dan asupan kalsium juga dapat memperparah masalah ini.
Ketika penyakit tulang berkembang, ini dapat menyebabkan pengucilan dari transplantasi paru-paru,
yang seringkali merupakan operasi yang menyelamatkan jiwa bagi individu-individu dengan CF.

Pemantauan kepadatan tulang yang tepat untuk pasien CF membutuhkan pemindaian kepadatan
tulang sebagai tambahan untuk mendapatkan kadar vitamin yang larut dalam lemak secara berkala.
Formulasi multivitamin khusus mengandung sejumlah besar vitamin yang larut dalam lemak yang
dirancang untuk memberikan dosis sesuai yang dibutuhkan. Bahkan dengan tindakan pencegahan
ini, kadar vitamin D yang memadai mungkin sulit dipertahankan karena penyerapan yang berubah,
massa lemak berkurang, dan paparan sinar matahari minimal. Manajemen medis pasien CF juga
dapat berkontribusi terhadap penyakit tulang dengan pemberian glukokortikoid, terapi
imunosupresan pasca transplantasi, dan terapi antibiotik yang membutuhkan perlindungan dari
paparan sinar matahari.

KESEHATAN DAN PENGOBATAN PULMONER

Salah satu dasar perawatan paru pada pasien CF adalah pembersihan jalan nafas. Pasien CF, secara
umum, memiliki gangguan pembersihan mukosiliar yang menghasilkan dahak yang tebal, membuat
mereka rentan terhadap infeksi kronis dan peradangan. Pembersihan jalan nafas yang efektif
melibatkan penggunaan bronkodilator, obat mukolitik, dan perkusi dada. Disarankan bahwa terapi
pembersihan jalan nafas (ACT) dimulai dalam beberapa bulan pertama kehidupan Tabel (37-4).

Memilih rutin ACT tertentu untuk pasien didasarkan pada kebutuhan pasien. Tidak ada konsensus
tentang metode optimal ACT. Rejimen, termasuk durasi atau jumlah perawatan per hari dapat
diubah sebagai respons terhadap penyakit akut atau eksaserbasi.

Perkusi dada awalnya dilakukan dengan tangan, dengan tangan yang ditangkupkan di dada, yang
menghasilkan perkusi atau getaran. Saat ini, metode yang paling nyaman adalah penggunaan rompi
perkusi. Latihan aerobik juga efektif dan direkomendasikan untuk meningkatkan pembersihan jalan
napas.

Urutan terapi pembersihan atau rejimen "toilet paru" yang direkomendasikan adalah sebagai berikut
(perhatikan bahwa terapi ini direkomendasikan untuk individu yang berusia ≥6 tahun dan diberikan
bersamaan dengan terapi perkusi):

1. Bronkodilator: Albuterol biasanya digunakan untuk indikasi ini. Ini membantu membuka saluran
udara dan mencegah bronkospasme.
2. Hypertonic saline (HyperSal ™): Ini menghidrasi sekresi lendir saluran napas dan memfasilitasi
fungsi mukosiliar.

3. Dornase alfa (Pulmozyme®): Enzim yang membelah DNA ekstraseluler, yang menghasilkan
penurunan viskositas lendir.

4. Antibiotik aerosolized [tobramycin (TOBI®)]: Jika terapi ini diindikasikan berdasarkan keparahan
penyakit paru-paru dan kultur sputum, itu diberikan setelah pasien CF menyelesaikan terapi perkusi.

Terapi bronkodilator dianjurkan untuk pasien ≥ 6 tahun yang menunjukkan respons bronkus
hiperresol atau respons bronkodilator. Penggunaan terapi bronkodilator kronis direkomendasikan
untuk meningkatkan fungsi paru-paru dengan meningkatkan aksi mukosiliar.

Saline hipertonik inhalasi adalah agen baru yang digunakan untuk pengobatan CF. Saline hipertonik
direkomendasikan untuk pasien ≥ 6 tahun. Sebuah studi yang dilakukan di Australia menunjukkan
bahwa pasien CF yang berselancar memiliki hasil paru yang lebih baik daripada pasien yang tidak
berselancar. 54-55 Para peneliti percaya bahwa menghirup air laut membantu meningkatkan FEV 1
pada pasien CF yang berselancar. Dalam studi ini, 24 pasien secara acak ditugaskan untuk menerima
perawatan harian 7% hipertonik saline dengan atau tanpa pretreatment dari kontrol. Fungsi
pembersihan dan paru diukur selama periode 14 hari. Hasil menunjukkan peningkatan signifikan
dalam FEV 1 dan kapasitas vital paksa (FVC), serta peningkatan gejala pernapasan pada pasien saline
hipertonik. Penelitian ini juga menunjukkan pasien ini mampu mempertahankan pembersihan lendir
selama> 8 jam. Studi lain menilai penggunaan salin hipertonik telah mendukung penelitian ini,
menunjukkan peningkatan fungsi paru-paru dan penurunan 56% dalam eksaserbasi.

Dornase alfa (Pulmozyme®) juga direkomendasikan pada semua pasien yang berusia ≥6 tahun dan
sangat dianjurkan untuk pasien dengan penyakit paru-paru sedang hingga berat untuk meningkatkan
fungsi paru-paru dan mengurangi eksaserbasi. Tiga uji coba terkontrol secara acak dan uji silang yang
melibatkan 520 pasien dilakukan. Hasil studi menunjukkan peningkatan FEV 1 sebesar 3,2% dan
pengurangan eksaserbasi.

TERAPI ANTIINFLAMMATORI

Peradangan paru dimulai sejak awal kehidupan, seperti yang ditunjukkan oleh dominasi mediator
proinflamasi yang dapat dilihat pada lavage bronkiolar. Respons inflamasi normal terhadap bakteri
menjadi patologis pada pasien CF yang memiliki reaksi yang berkepanjangan dan berlebihan.
Perawatan terhadap respon inflamasi ini sangat penting untuk merawat pasien CF.

Terapi antiinflamasi harus mengatasi respons neutrofil dan terapi inhalasi akan menargetkan lokasi
endobronkial, yang merupakan lokasi peradangan. Menggunakan obat-obatan yang menghentikan
proses inflamasi mungkin efektif. Pembersihan jalan nafas dan antibiotik akan membantu
mengendalikan stimulasi peradangan. Steroid dan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) tidak
banyak digunakan karena masalah keamanan jangka panjang. Ibuprofen dosis tinggi (20 hingga 30
mg per kilogram berat badan dua kali sehari) telah terbukti manjur dalam penelitian di mana pasien
menunjukkan penurunan fungsi paru yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan pasien yang diberi
plasebo. Pasien yang menggunakan ibuprofen dosis tinggi mampu mempertahankan berat badan
dan memiliki lebih sedikit perawatan di rumah sakit. Manfaat rejimen ini melebihi risiko komplikasi
GI dan nefrotoksisitas. Terlepas dari hasil ini, kurang dari 10% pasien CF di Amerika Serikat
menggunakan rejimen ini. Rendahnya jumlah pasien yang menggunakan terapi terbukti ini mungkin
terkait dengan persyaratan untuk mendapatkan tingkat terapi spesifik ibuprofen, yang pada
gilirannya membutuhkan pengambilan darah yang sering untuk pemantauan farmakokinetik.

Studi dengan makrolida telah menunjukkan penghambatan migrasi neutrofil dan penurunan
produksi mediator proinflamasi. Tidak jelas pada titik ini efek anti inflamasi makrolida adalah
kombinasi dari mekanisme aksi antimikroba dan / atau imunomodulator. Sebuah studi yang
dilakukan di Jepang pertama kali menunjukkan manfaat makrolida terhadap P. aeruginosa. Empat uji
coba terkontrol secara acak telah menunjukkan efek ini dengan azitromisin (250 hingga 500 mg)
yang diberikan 3 kali seminggu, yang telah menyebabkan peningkatan status gizi dan penurunan
infeksi paru-paru. Perawatan lain sedang diselidiki, tetapi studi yang lebih besar diperlukan sebelum
mereka menjadi terapi yang direkomendasikan.

PENYAKIT INFEKSI

Terapi antibiotik memainkan dua peran integral dalam pengobatan pasien CF: meningkatkan fungsi
paru dan mencegah gagal paru. Formulasi antibiotik oral, intravena, dan aerosol diindikasikan dan
digunakan untuk pasien yang mengalami eksaserbasi paru akut, terinfeksi kronis dengan P.
aeruginosa, atau memerlukan pencegahan infeksi P. aeruginosa kronis. Kelemahan utama dari
perawatan pada pasien CF adalah bahwa patogen tidak sepenuhnya diberantas dari saluran udara
dan akan sering mengembangkan resistensi. Sayangnya, ini membatasi pemilihan antimikroba dan
dapat berkontribusi terhadap penurunan fungsi paru.

Di awal kehidupan, pasien secara rutin akan dijajah dengan S. aureus dan kemudian dengan P.
aeruginosa.

Profilaksis untuk kolonisasi S. aureus tidak direkomendasikan karena dalam studi 5-7 tahun
profilaksis cephalexin pada anak-anak CF muda, meskipun hasilnya menguntungkan sehubungan
dengan penurunan kolonisasi S. aureus, ada peningkatan frekuensi P. infeksi aeruginosa. Pada
akhirnya, penelitian ini tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam hasil kesehatan.

Temuan P. aeruginosa pada kultur sputum adalah prediktor morbiditas dan mortalitas. Ada
beberapa antibiotik yang tersedia untuk pengobatan P. aeruginosa. Antibiotik yang tersedia
meliputi: penisilin spektrum luas, sefalosporin pilih, pilih karbapenem, aztreonam, kuinolon,
colistimetat, dan aminoglikosida. Hanya dua mekanisme aksi yang diwakili dalam kelompok ini
adalah penghancuran dinding sel dan menghambat sintesis dinding sel oleh perlekatan ribosom.
Praktik standar adalah menggabungkan kedua mekanisme ini untuk hasil bakterisida terbaik. Sudah
lazim bagi pasien untuk memiliki beberapa organisme yang tumbuh di dahak mereka. Dokter dapat
meninjau kultur sputum kuantitatif untuk organisme yang ada dan jumlah atau unit pembentuk
koloni yang tumbuh. Dengan menargetkan organisme dengan organisme yang paling banyak hadir
dan meninjau panel kerentanan, dokter dapat memilih rejimen yang paling tepat. Setelah bertahun-
tahun terpajan obat, pasien CF yang lebih tua akan menunjukkan P. aeruginosa yang resistan
terhadap beberapa obat. Pada titik ini, biakan dahak dapat dikirim ke laboratorium khusus yang akan
menguji kombinasi antibiotik dan melaporkan setiap hasil sinergi. Antibiotik aerosol langsung
disimpan ke dalam paru-paru, memberikan konsentrasi yang dapat mengatasi ukuran standar
resistensi.

Organisme lain yang mungkin terlihat adalah Alcaligenes, Stenotrophomonas, Mycobacteria,

Aspergillus, dan Burkholderia. Pentingnya Alcaligenes sebagai patogen tidak dijelaskan dengan baik.
Awalnya hanya dianggap memiliki prevalensi 2,7%, pengujian laboratorium yang lebih baik dan lebih
banyak penelitian telah menemukan tingkat infeksi mendekati 8% pada pasien CF lebih besar dari 6
tahun. Stenotrophomonas secara intrinsik resisten terhadap berbagai obat dan bersifat patogen.
Faktor risiko untuk memperoleh organisme ini mungkin penggunaan antibiotik spektrum luas
(karbapenem dan sefalosporin). Cukup sering bakteri ini salah diidentifikasi dan pengujian konfirmasi
dapat menunjukkan Burkholderia. Prevalensi pada pasien CF Amerika dilaporkan 8,4%; Namun,
beberapa pusat melaporkan kejadian setinggi 25%. Pilihan pengobatan adalah trimetoprim-
sulfametoksazol atau doksisiklin. Mycobacteria telah dilaporkan lebih sering dalam 10 tahun
terakhir. Spesies termasuk M. tuberculosis, nontuberculosis M. chelonei, M. fortuitum, dan M.
avium-intracellulare (MAI). Dampak Mycobacteria pada pasien CF tidak jelas. Granuloma kasease
telah ditemukan pada beberapa pasien dengan penyakit klinis, sementara pasien lain dengan
nontuberculosis mycobacterium tidak menunjukkan konsekuensi yang merugikan. Spesies
Aspergillus memiliki prevalensi 10% hingga 25% pada pasien CF Amerika. Selama uji TOBI, pasien
yang diobati dengan tobramycin aerosol tampaknya lebih berisiko mengalami kolonisasi dengan
Aspergillus daripada kelompok plasebo. Walaupun Aspergillus tidak secara langsung menghambat
fungsi paru-paru, Aspergillus dapat menyebabkan alergi aspergillosis alergi, yang merupakan respons
yang dimediasi secara imunologis terhadap kehadiran Aspergillus di paru-paru. B. cepacia sekarang
dikenal sebagai spesies bakteri yang disebut genomovars. Saat ini, hingga 9 spesies telah
diidentifikasi. Organisme ini umumnya salah diidentifikasi sebagai P. aeruginosa atau
Stenotrophomonas.

Dua pilihan antimikroba yang khas untuk mengobati B. cepacia adalah ceftazidime dan
sulfamethoxazole-trimethoprim. Penting untuk mengetahui penularan B. cepacia dari pasien ke
pasien telah ditunjukkan dan karenanya tindakan pencegahan pengendalian infeksi yang tepat harus
dilakukan. B. cepacia biasanya ditransmisikan melalui rute tetesan.

Meskipun pasien CF tidak lebih rentan terhadap infeksi virus pernapasan, hasil dari penyakit
tersebut mungkin lebih parah. Penurunan fungsi paru dapat langsung terkait dengan jumlah infeksi
virus tahunan. Bayi baru lahir yang didiagnosis dengan CF harus menerima pencegahan virus
syncytial virus (RSV) dengan Synagis®, antibodi monoklonal, selama 2 tahun pertama kehidupan.
Synagis® biasanya diberi dosis 15 mg / kg intramuskular sebulan sekali selama musim RSV. Semua
pasien CF yang berusia 6 bulan atau lebih harus menerima vaksin influenza tahunan.

unnecessary for patients with normal renal function using approved doses. It is recommended that
CF patients use a preservative-free formulation of aerosolized antibiotics to prevent occurrence of
bronchospasm.

Gellar et al menggambarkan farmakokinetik dari TOBI® inhalasi, khususnya melihat konsentrasi

dahak pada pasien CF yang menerima tiga siklus TOBI® rutin (mis., 28 hari aktif, 28 hari libur), 300
mg dua kali sehari. Studi ini diikuti 258 pasien selama 24 minggu, dan menunjukkan bahwa sekitar
95% pasien mencapai konsentrasi dahak> 25 kali MIC isolat Pseudomonas. Ini menegaskan bahwa
TOBI® inhalasi dapat berkhasiat dalam membantu mencegah perkembangan penyakit paru-paru.
Pada 25 kali MIC, tobramycin memiliki efek bakterisidal (lihat Tabel 37-5).