Usus dan Hati, Vol. 12, No.

1, Januari 2018, hlm. 7-16

n

Tren Saat Ini dalam Manajemen Penyakit Gastroesophageal Reflux

Dalbir S. Sandhu
dan Ronnie Fass
The Esophageal and Swallowing Centre, Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi,
MetroHealth Medical Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, USA

Gastroesophageal reflux disease (GERD) yang ditandai oleh mulas dan / atau gejala
regurgitasi adalah salah satu gangguan pencernaan yang paling umum dikelola oleh ahli
gastrointestinal dan dokter perawatan primer. Telah ada peningkatan prevalensi GERD,
terutama di Amerika Utara dan Asia Timur. Selama tiga dekade terakhir inhibitor pompa
proton (PPI) telah menjadi andalan terapi medis untuk GERD. Namun, baru-baru ini ada
peningkatan kesadaran di antara dokter dan pasien mengenai efek samping dari kelas obat
PPI. Selain itu, telah terjadi penurunan yang nyata dalam pemanfaatan dana bedah serta
peningkatan dalam pengembangan modalitas terapi nonmedis untuk GERD. Tinjauan ini
berfokus pada strategi manajemen GERD yang berbeda, manajemen GERD refraktori yang
optimal dengan fokus khusus pada terapi endoluminal yang tersedia dan arah masa depan.
(Usus Hati 2018; 12: 7-16)

Kata Kunci: Gastroesophageal reflux; Inhibitor pompa proton; Mulas; Pembedahan

PENDAHULUAN

Pedoman American College of Gastroenterology (ACG) mendefinisikan penyakit

refluks gastroesofageal (GERD) sebagai “gejala atau komplikasi yang dihasilkan dari refluks
isi lambung ke kerongkongan atau lebih, ke dalam rongga mulut (termasuk laring) atau paru-
paru.”1 Erosive esofagitis (EE), penyakit refluks nonerosive (NERD) dan Barrett's esophagus
adalah tiga presentasi fenotip GERD.2 Secara umum, pasien cenderung tetap dalam
presentasi fenotip mereka sepanjang hidup mereka dengan kemajuan yang sangat sedikit
atau regresi.
GERD adalah penyakit umum dengan prevalensi tertinggi di Amerika Utara. Tinjauan
sistematis menunjukkan bahwa
prevalensi GERD berkisar antara 18,1% hingga 27,8% di Amerika Utara, 8,8% hingga
25,9% di Eropa, 2,5% hingga 7,8% di Asia Timur, 8,7% hingga 33,1% di Timur Tengah,
11,6% pada Australia, dan 23,0% di Amerika Selatan.3
Gejala kardinal GERD adalah mulas dan reguritasi.4 Namun, GERD dapat hadir dengan
berbagai gejala lain, termasuk kurang air, nyeri dada atau ketidaknyamanan, disfagia,
bersendawa, nyeri epigastrium, mual, dan kembung. Selain itu, pasien mungkin mengalami
gejala-gejala extraesophageal seperti batuk, suara serak, pembersihan tenggorokan, sakit
tenggorokan atau terbakar, mengi, dan gangguan tidur.
 Penelitian telah menunjukkan bahwa frekuensi gejala, keparahan, atau kombinasi
keduanya tidak dapat diprediksi terhadap presentasi spesifik GERD.5 Namun, pasien usia
lanjut dengan GERD tampaknya mengalami penyakit mukosa yang lebih parah yang
dikaitkan dengan gejala keseluruhan yang lebih ringan dan lebih atipikal.6
Sebagian besar pasien dengan gejala khas GERD menerima pengobatan empiris dengan
proton pump inhibitor (PPI) dan tidak melakukan tes diagnostik. Namun, pada pasien
dengan gejala alarm seperti disfagia, odinofagia, anoreksia, penurunan berat badan dan
perdarahan saluran cerna bagian atas, diperlukan investigasi dengan endoskopi bagian atas.
Penggunaan tes diagnostik lainnya, seperti tes pH berbasis kateter, kapsul pH nirkabel,
impedansi + pH dan lainnya dicadangkan untuk skenario klinis tertentu ketika manajemen
lebih lanjut diperlukan pada pasien yang secara parsial atau menunjukkan kurangnya respons
terhadap pengobatan PPI. Dekade terakhir telah melihat beberapa perubahan besar dalam
lanskap pengobatan GERD, semakin banyak laporan tentang efek samping karena
penggunaan jangka panjang PPI, penurunan yang nyata dalam penggunaan penggandaan
dana bedah dan peningkatan dalam pengembangan terapi nonmedis terapeutik. pilihan.
Ulasan berikut difokuskan pada manajemen GERD saat ini termasuk modalitas terapi
medis, endoskopi, dan bedah serta arah masa depan (Tabel 1).

Korespondensi dengan: Ronnie Fass

The Esophageal and Swallowing Centre, Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi,

MetroHealth Medical Center, Universitas Case Western Reserve, 2500 MetroHealth Drive,
Cleveland, OH 44109, USA Telp: + 1-216-778-3145, Fax : + 1-216-778-2074, E-mail:
ronnie.fass@gmail.com Diterima pada 28 Desember 2016. Diterima pada 6 Januari 2017.
Diterbitkan online 24 April 2017 pISSN 1976-2283 eISSN 2005-1212 https :
//doi.org/10.5009/gnl16615 Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah
ketentuan Lisensi Creative Commons Atribusi Non-Komersial
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) yang memungkinkan tidak dibatasi -Penggunaan, distribusi, dan
reproduksi komersial dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.

8 Usus dan Hati, Vol. 12, No. 1, Januari 2018

Tabel 1. Modalitas Terapi yang Tersedia Saat Ini untuk Penyakit Gastroesofageal Reflux
Jenis terapi Subtipe
Modifikasi gaya hidup Meningkatkan ujung kepala tempat tidur
Menghindari makanan dalam waktu 3 jam sebelum tidur
Kehilangan berat badan
Antasid Medis
Gaviscon
Proton pump inhibitor
H2 receptor antagonis
Prokinetik
Baclofen
Carafate
Bedah Fundoplikasi
LinxTM cincin magnetik
Terapi endoluminal Fundoplication tanpa sayatan
Stretta

MODIFIKASI GAYA HIDUP

Modifikasi gaya hidup tetap menjadi landasan dari setiap intervensi terapi untuk
GERD, yang biasanya diabaikan oleh dokter dan tidak diikuti oleh pasien. Sementara pasien
melaporkan bahwa tembakau, cokelat, minuman berkarbonasi, bawang, saus tomat, mint,
alkohol, jus jeruk, makanan pedas dan berlemak memperparah gejala GERD mereka, kami
masih tidak memiliki uji coba kualitas tinggi yang memberikan bukti jelas untuk nilai
menghindari ini. produk atau kebiasaan makanan. Tinjauan sistematis uji klinis yang
meneliti dampak modifikasi gaya hidup pada GERD dengan perubahan gejala, variabel pH
esofagus, atau tekanan basal sfingter esofagus yang lebih rendah menunjukkan bahwa ada
kekurangan atau bukti lemah bahwa setelah penghentian tembakau, alkohol, coklat, kafein
atau kopi, jeruk, mint atau makanan pedas ada peningkatan dalam parameter klinis atau
fisiologis GERD.7
Obesitas telah ditunjukkan sebagai faktor risiko penting untuk perkembangan atau
memburuknya GERD. Sebuah studi kohort besar dari Amerika Serikat yang terdiri dari
10.545 wanita menunjukkan bahwa setiap kenaikan indeks massa tubuh (BMI) pada individu
dengan berat badan normal dikaitkan dengan peningkatan risiko GERD. Bahkan
penambahan berat badan sederhana dapat memperburuk gejala GERD dan wanita yang
mengurangi BMI mereka sebanyak 3,5 unit atau lebih melaporkan penurunan 40% dalam
frekuensi gejala GERD dibandingkan dengan kontrol.8 Dengan demikian penurunan berat
badan tampaknya merupakan modifikasi gaya hidup yang efektif dalam meningkatkan
GERD. Yang penting, modifikasi gaya hidup yang terkait dengan tidur telah terbukti
meningkatkan gejala terkait GERD dan bahkan menyembuhkan EE ringan (Tabel 2).9 Selain
mengangkat kepala tempat tidur, pasien harus menghindari makan setidaknya 3 jam sebelum
waktu tidur, dan
posisi dekubitus yang tepat selama tidur. Selain itu, pasien harus meningkatkan kebersihan
tidur mereka, karena tidur mengurangi refluks gas-esofagus dengan menekan relaksasi
sphincter esofagus rendah sementara (TLESRs).10 Dokter harus merekomendasikan
modifikasi gaya hidup tambahan berdasarkan laporan pasien dan menghindari "daftar
cucian" rekomendasi, yang tidak mungkin diikuti oleh rata-rata pasien GERD.

1. Terapi medis

Pada pasien yang terus memiliki gejala yang berhubungan dengan GERD yang
mengganggu meskipun ada modifikasi gaya hidup, terapi medis umumnya ditawarkan atau
digunakan. Terapi medis termasuk, antasida, Gaviscon, antagonis reseptor histamin 2
(H2RAs), PPI, nasib, peredam TLESR, dan prokinetik.
PPI dianggap sebagai terapi medis yang paling efektif untuk GERD, karena penekanan
asam yang mendalam dan konsisten (Tabel 3). Senyawa pertama dalam kelas obat ini,
omeprazole, diperkenalkan pada akhir 1980-an. Secara keseluruhan, PPI aman dan
menunjukkan tingkat kepuasan yang berbeda yang berkisar antara 56% hingga 100%
dibandingkan dengan obat antireflux lainnya.11 PPI adalah obat yang paling banyak
diresepkan untuk EE dan NERD, meskipun ulasan sistematis telah menunjukkan bahwa
pasien dengan NERD merespon kurang baik terhadap PPI dibandingkan dengan EE.12
Beberapa penelitian skala besar telah menunjukkan bahwa pengobatan PPI lebih
unggul daripada pengobatan H2RA untuk menghilangkan gejala pasien EE dan NERD.13
Yang penting, tidak ada perbedaan yang signifikan tistically sta- di tingkat efek samping
antara PPI dan H2RAs, atau PPI dan plasebo. Tingkat keseluruhan pengurangan gejala PPI
pada pasien NERD telah terbukti mencapai 51,4% (interval kepercayaan 95% [CI], 0,433
hingga 0,595; p = 0,0001).14 Terapi PPI lebih baik bila dibandingkan dengan kombinasi
H2RA plus prokinetik dalam penyembuhan EE (risiko relatif [RR], 0,51; 95% CI, 0,44
hingga 0,59). Menariknya, terapi prokinetik tidak lebih baik daripada plasebo dalam
penyembuhan EE (RR, 0,71; 95% CI, 0,46-1,10). Studi-studi tersebut di atas serta yang lain
memperkuat keunggulan PPI dibandingkan terapi medis lain untuk GERD dalam
mengendalikan gejala, menyembuhkan EE, dan mencegah kekambuhan
Tabel 2. Pendekatan Terapi untuk Penyakit Refluks Gastroesofageal Malam Hari.
Hindari makan setidaknya 3 jam sebelum tidur
. kepala tempat tidur
Hindari posisi dekubitus yang tepat di tempat tidur
Matikan lampu saat memasuki tempat tidur dan meminimalkan gangguan pada
tidur normal.
Rawat dengan PPI dan jika gejalanya terutama terjadi pada
malam hari-berikan sebelum makan malam.
Split dosis PPI (pagi dan sore sebelum makan)
Tambahkan H2RA, Carafate, Gaviscon, dll. Sebelum tidur.
Pertimbangkan terapinonmedis
PPI, penghambat pompa proton; H2RA, antagonis reseptor histamin 2.

Sandhu DS dan Fass R: Tren Saat Ini dalam Manajemen

Penyakit Gastroesophageal Reflux 9

Tabel 3. Saat Ini Tersedia

Proton Pump Inhibitors
PPI Nama merek Dosis, mg OTC
1 Omeprazole Prilosec, Prilosec OTC 10, 20, 40 Ya
2 Esomeprazole Nexium 20, 40 Ya
3 Lansoprazole Prevacid, Prevacid 24 jam 15, 30 Ya
4 Rabeprazole AcipHex 10, 20 Tidak
5 Pantoprazole Protonix 20, 40 Tidak
6 Dexlansoprazole Dexilant 30, 60 Tidak
7 Omeprazole dengan natrium bikarbonat Zegerid, Zegerid OTC 20
, penghambat PPI, proton ;
OTC, over the counter.

baik gejala dan peradangan kerongkongan.15

PPI juga merupakan terapi medis yang paling efektif dibandingkan dengan semua terapi
medis lainnya dalam mengendalikan gejala berbagai presentasi fenotipik GERD. Secara
khusus, PPI secara signifikan meningkatkan tingkat respons gejala dibandingkan dengan
H2RA pada pasien dengan NERD.16
Sejak diperkenalkannya omeprazole, enam PPI tambahan telah diperkenalkan ke pasar.
Paling hanya sedikit berbeda dalam struktur mereka satu sama lain. Beberapa PPI yang lebih
baru (Lansoprazole, Rabeprazole, dan Pantoprazole) dibandingkan dengan omeprazole
dalam mengendalikan mulas dan menyembuhkan EE. Sebuah meta-analisis dari studi-studi
ini menyimpulkan bahwa PPI yang lebih baru memiliki kemanjuran yang sama dengan
omeprazole dalam hal kontrol mulas, penyembuhan EE, dan tingkat kambuh. Semua PPI
ditemukan lebih unggul dari ranitidine dan plasebo dalam penyembuhan dan mengurangi
tingkat kekambuhan EE.17
Saat ini di Amerika Serikat, empat dari PPI ini tersedia di atas meja (Omeprazole,
Lansoprazole, Esomeprazole dan Omeprazole-sodium bicarbonate) dan tiga hanya dapat
diperoleh dengan resep (Dexlansoprazole, Pantoprazole, dan Rabeprazole). Esomeprazole
adalah S-enansiomer omeprazole dan telah disetujui oleh Food and Drug Administration
(FDA) pada tahun 2001. Sebuah meta-analisis 2006 mengevaluasi esomeprazole versus PPI
lain (omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole) dalam penyembuhan EE. Pada 4 minggu
dan 8 minggu, ada peningkatan relatif 10% dan 5% (RR, 1,05; 95% CI, 1,02 hingga 1,08)
dalam probabilitas penyembuhan. Pada 8 minggu ada pengurangan risiko absolut sebesar 4%
dan jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) adalah 25. Dibandingkan dengan
omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole, esomeprazole memberikan peningkatan yang
signifikan secara statistik tetapi secara klinis hanya manfaat keseluruhan yang sederhana
dalam penyembuhan EE. dan menghilangkan gejala. Selain itu, manfaat klinis dari
esomeprazole tampaknya dapat diabaikan pada penyakit erosi ringan (NNT 50) tetapi lebih
jelas pada EE parah (NNT 8). PPI tampaknya memiliki kemanjuran yang serupa.18 Namun,
Dexlansoprazole, dual de- meletakkan rilis PPI yang menyediakan berkepanjangan profil
waktu konsentrasi dan durasi diperpanjang penekanan asam, telah terbukti efektif sebagai
satu-satunya PPI pada pasien yang membutuhkan-standar dard PPI dosis dua kali sehari
untuk mengontrol gejala mereka .19
Nilai pengobatan berkelanjutan dengan PPI versus terapi on demand atau intermiten
masih kontroversial. Beberapa penelitian melaporkan bahwa perawatan berkelanjutan
menghasilkan kepuasan pasien yang lebih besar daripada terapi sesuai permintaan. Namun,
yang lain telah menunjukkan bahwa terapi berdasarkan permintaan lebih unggul daripada
pengobatan berkelanjutan pada pasien dengan GERD ringan karena lebih murah,
mengurangi kekhawatiran tentang penggunaan kronis PPI dan pasien secara keseluruhan
sangat puas.20,21
Singkatnya, berdasarkan bukti saat ini PPI dapat memberikan pengurangan gejala pada
sekitar 57% hingga 80% pasien dengan EE dan sekitar 50% dari pasien dengan NERD.
Selain itu, penyembuhan EE (semua tingkat) dapat diperoleh pada lebih dari 85% pasien
GERD yang menjalani pengobatan dengan PPI dosis standar. Namun, uji coba terkontrol
secara acak (RCT) adalah studi kemanjuran, melaporkan efek menguntungkan dari obat di
bawah kondisi yang terkontrol sepenuhnya.22 Di bawah "keadaan dunia nyata," banyak
faktor dapat mempengaruhi respons terhadap pengobatan (efektivitas), seperti, akses ke
pengobatan, akurasi diagnosis, penerimaan intervensi dan kepatuhan terhadap pengobatan.23
Dengan demikian, respons terhadap pengobatan PPI dalam praktik klinis tidak mungkin
mengikuti tingkat keberhasilan yang sama dengan yang dilaporkan oleh RCT. Kepatuhan
yang buruk, kurangnya kepatuhan terhadap waktu yang tepat untuk pemberian PPI dan
diagnosis yang salah adalah beberapa rintangan penting yang mengganggu keberhasilan
perawatan pasien GERD dalam praktik klinis.24

2. Optimalisasi terapi PPI

Menurut pedoman ACG, langkah pertama dalam manajemen GERD refraktori adalah
optimalisasi terapi PPI (Tabel 4).1 Dengan demikian, meningkatkan kepatuhan terhadap
pengobatan PPI adalah langkah awal yang penting untuk optimalisasi pengobatan PPI.
Penyedia resep harus mendidik pasien mereka tentang pentingnya minum PPI setiap hari
untuk mencapai efek maksimum. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa kepatuhan
dengan PPI adalah yang tertinggi jika obat itu diresepkan oleh ahli gastroenterologi dan
terendah jika pasien mendapatkan PPI mereka di atas meja.25 Kepatuhan terhadap waktu
yang tepat untuk konsumsi PPI juga merupakan langkah penting dalam optimasi PPI. Sebuah
penelitian telah menunjukkan bahwa 100% dari pasien yang refrakter terhadap PPI sekali
sehari tidak mengonsumsi PPI secara optimal (30 menit sebelum
10 Gut dan Liver, Vol. 12, No. 1, Januari 2018

Tabel 4. Langkah-langkah untuk Optimasi Perawatan Proton Pump Inhibitor

Modifikasi gaya hidup
Meningkatkan kepatuhan
Pastikan waktu dosis yang tepat
Membagi dosis PPI
Beralih ke PPI
PPI lain, inhibitor pompa proton

.26 Sebagai gantinya, mereka memakannya lebih dari satu jam sebelum makan, selama
makan dan sebelum tidur. Dengan demikian, penting untuk menjelaskan kepada pasien
tentang waktu yang tepat dari konsumsi PPI untuk efek maksimum.
Langkah penting lainnya dalam mengoptimalkan perawatan PPI adalah kebutuhan terus
menerus untuk mengikuti modifikasi gaya hidup terkait GERD.7 Secara keseluruhan, tidak
ada PPI yang pasien tidak bisa “makan di luar.” Dengan demikian, terlepas dari konsumsi
PPI, pasien harus mempertimbangkan menghindari makanan besar, pedas dan berlemak,
menurunkan berat badan dan memulai tindakan pencegahan di malam hari (mengangkat
kepala tempat tidur, menghindari makan setidaknya 3 jam sebelum waktu tidur dan ikuti
pedoman untuk kebersihan tidur yang baik).
Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa menyebarkan dosis PPI pada siang
hari meningkatkan kontrol pH intragastrik. Sebuah penelitian melaporkan bahwa median pH
intragastrik adalah 4,8, 5,7, dan 6,6 dengan Rabeprazole diberikan 40 mg sekali sehari,
masing-masing 20 mg sehari atau 10 mg empat kali sehari.27 Namun, menyebarkan dosis PPI
sepanjang hari dapat mengurangi kepatuhan.
 Bukti untuk nilai menggandakan dosis PPI dalam meningkatkan kontrol gejala pasien
yang gagal setelah terapi PPI setiap hari tetap terbatas pada beberapa penelitian. Dalam
kelompok 96 pasien GERD yang gagal omeprazole 20 mg sekali sehari, hanya 26,1%
menunjukkan beberapa jenis respons terhadap omeprazole 40 mg setiap hari dibandingkan
dengan 22,7% pada lansoprazole 30 mg dua kali sehari (p = NS).28 Namun, penelitian lain
menunjukkan bahwa tingkat penyembuhan EE dan khususnya penyembuhan dini secara
signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima 40 mg pantoprazole dibandingkan 20 mg
atau 10 mg setiap hari, terlepas dari keparahan EE.29 Perbandingan Omeprazole 40 mg
versus 20 mg setiap hari menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
penyembuhan EE (p = 0,05) pada 4 minggu; Namun, perbedaan ini hilang pada 8 minggu (p
= 0,10). Selain itu penyembuhan dipengaruhi oleh keparahan EE pada tingkat entri dengan
kurang dari setengah dari pasien EE kelas D yang sembuh dengan 20 atau 40 mg
omeprazole.30

3. Mulas refraktori Mulas

refraktori didefinisikan sebagai gejala refluks isi lambung yang tidak merespons dosis
ganda PPI yang diberikan minimal selama 8 minggu.31 Keberhasilan pengobatan mulas
refrakter tergantung pada mekanisme yang mendasarinya. Gambar. 1 menggambarkan
algoritma manajemen dan opsi terapi yang berbeda pada pasien mulas yang gagal dalam
pengobatan PPI.
Studi terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar pasien denganrefrakter
maagatau gejala GERD khas lainnya, sering tidak memiliki GERD sebagai penyebab yang
mendasarinya.32 Mekanisme yang umumnya terlibat termasuk mulas fungsional dan
hiperlensitas refluks. Komorbiditas psikologis (kegelisahan, hypervigilance, depresi, dan
somatisasi) memang memainkan peran penting pada pasien dengan mulas refraktori. Selain
itu, beberapa mekanisme lain termasuk kepatuhan, waktu pemberian yang tidak tepat,
gangguan fungsi usus, penundaan pengosongan lambung, esofagitis eosinofilik, refluks
empedu, asam sisa dan refluks tidak asam, metabolisme PPI yang cepat, resistensi PPI dapat
berperan dalam berbagai tingkat di mulas refrakter. Tumpang tindih dari mekanisme-
mekanisme ini selanjutnya dapat menambah kerumitan mulas refrakter. 33 Yang penting,
pasien yang gagal PPI sekali sehari lebih mungkin untuk memiliki gradasi maju EE, NERD,
refluks hipersensitivitas, atau mulas fungsional dibandingkan dengan pasien yang gagal PPI
dua kali sehari yang lebih mungkin untuk memiliki refluks hipersensitivitas dan mulas
fungsional.34
Pilihan medis untuk pasien yang tidak terkontrol dengan PPI dua kali sehari sangat
terbatas. Pada pasien yang terus menunjukkan paparan asam esofagus abnormal pada PPI
dua kali sehari, penambahan H2RA pada waktu tidur telah menjadi populer setelah
penelitian telah menunjukkan peningkatan kontrol pH intragastrik semalam. Namun, efeknya
tampaknya berumur pendek karena tachyphylaxis berkembang sangat cepat ketika dosis
harian H2RA digunakan.35
Baclofen, agonis gamma-aminobutyricacid-B telah menunjukkan hasil yang
menjanjikan dalam pengelolaan pasien GERD refraktori dengan asam residu atau refluks
asam lemah (tingkat abnormal atau tingkat normal tetapi korelasi positif dengan gejala)
dengan mengurangi tingkat TLESR dan dengan demikian refluks gastroesofagus.36,37 Efek
samping neurologis seperti pusing, kelelahan, mengantuk umumnya dilaporkan dengan
penggunaan baclofen. Efek samping yang kurang umum adalah mual, diare, dan perut
kembung. Sebuah meta analisis melaporkan tidak ada efek samping serius atau kematian
yang terkait dengan penggunaan baclofen pada pasien GERD. Selain itu, tidak ada
perbedaan signifikan dalam efek samping keseluruhan antara baclofen dan plasebo. Semua
efek samping yang dilaporkan dari baclofen adalah intensitas ringan hingga sedang, dan obat
tersebut ditoleransi dengan baik. Studi ini juga mendukung nilai baclofen dalam mengobati
pasien GERD, yang gagal PPI dua kali sehari, tetapi terus menunjukkan refluks residu
sebagai penyebab mendasar dari gejala mereka.38 Meskipun tidak disetujui oleh FDA untuk
GERD, percobaan Baclofen 5 sampai 20 mg tiga kali sehari dapat dipertimbangkan pada
pasien GERD yang tidak dikontrol secara efektif oleh PPI dua kali sehari, yang terus
menunjukkan sisa refluks gastroesophageal.
Karena refluks hipersensitivitas dan mulas fungsional sejauh ini menjadi penyebab
utama mulas refraktori, diagnosis dan pengobatan gangguan ini harus dipertimbangkan.
Pasien-pasien ini umumnya dikelola dengan neuro-modulator yang meliputi, antidepresan
trisiklik, inhibitor reuptake serotonin selektif, inhibitor reuptake serotonin-norepinefrin, dan
trazodon.

Sandhu DS dan Fass R: Tren saat ini dalam Manajemen Penyakit Gastroesophageal
Reflux 11
Mulas pada PPI sekali sehari Usulan yang diusulkan untuk mengelola pasien dengan
mulas refraktori dimulai dengan studi impedansi plus pH jika pasien memiliki riwayat
GERD (uji pH abnormal atau EE) pada endoskopi) atau kapsul pH nirkabel jika tidak
ada riwayat GERD. Pasien dengan tes normal (salah satu dari 2 yang disebutkan di
atas) tetapi menunjukkan indeks positif harus dianggap memiliki refluks
hipersensitivitas. Mereka yang memiliki tes normal dan indeks gejala negatif harus
dianggap memiliki mulas fungsional.
Pengobatan nyeri ulu hati refraktori difokuskan pada evaluasi
+
Gejala alarm

Optimalisasi pengobatan PPI Endoskopi atas - Modifikasi gaya hidup - Penilaian

kepatuhan dan kepatuhan - Membagi dosis PPI - Mengubah ke PPI lain -
Menambahkan obat non-PPI (H2RA, Gaviscon, baclofen, dll. )
Peningkatan / resolusi gejala +
Dosis PPI ganda

Taper turun keterendah

endoskopi atasdengan biopsi +
Obatimukosa
dosis abnormalitasyang mengontrol gejala pasien
Impedansi + pH pada pengobatan atau pengobatan kapsul kapsul non-aktif
+
Refluks abnormal Manometri esofagus +
Perlakukan kelainan motilitas
Kepatuhan pada
uji pH normal tetapi positif modifikasi gaya hidup
indeks gejala Gaviscon / Carafate H2RA Baclofen Pengobatan endoskopi Operasi
antireflux
Tes pH normal dan indeks gejala negatif
Refluks hipersensitivitas Mulas fungsional.
H2RA Perawatan endoskopi Bedah antireflux Bedah antireflodulator
Intervensi psikologis Obat gratis Neuro-modulator Intervensi psikologis Obat
Gambar. 1. Algoritma manajemen pasien mulas yang gagal pengobatan dengan
inhibitor pompa proton (PPI) sekali sehari. H2RA, antagonis reseptor histamin 2.
waktu pemberian dan kepatuhan dosis PPI, kemungkinan menambahkan H2RA pada
waktu tidur (jika gejala berkorelasi dengan refluks asam), dengan mempertimbangkan
peredam TLESR seperti Baclofen.39 Pilihan nonfarmakologis lainnya dapat
 dipertimbangkan, seperti perawatan endoskopi atau operasi antireflux. Pada pasien
dengan mulas fungsional atau refluks hipersensitivitas neuro-modulator adalah
landasan pengobatan.
4. Efek samping dari PPI
PPI telah lama dianggap sebagai kelas obat yang aman,
12 Gut dan Liver, Vol. 12, No. 1, Januari 2018

dalam dekade terakhir, sejumlah publikasi melaporkan berbagai efek samping akibat
pengobatan jangka panjang seperti kekurangan nutrisi (magnesium, vitamin B12), peningkatan
risiko gastroenteritis, diare pada pelancong, Clostridium kolitis difficile, osteoporosis dan patah
tulang, kolitis mikroskopis, penyakit jantung iskemik, cedera ginjal kronis, dan demensia.
Data terbaru menunjukkan peningkatan insiden disfungsi ginjal kronis sekunder ke nefritis
interstitial akut pada pasien yang menerima PPI. Risiko lebih tinggi dengan dosis dua kali
sehari daripada dosis sekali sehari.40 Baru-baru ini, PPI telah terbukti meningkatkan kadar β-
amiloid di otak tikus. Selain itu, sebuah studi kohort prospektif besar menunjukkan
peningkatan risiko demensia yang signifikan pada pasien PPI dibandingkan dengan pasien
yang tidak menerima PPI.41 Secara keseluruhan, risiko salah satu efek samping tersebut
karena pengobatan jangka panjang dengan PPI adalah relatif sederhana. Karena hampir
semua penelitian yang melaporkan efek samping ini berbasis populasi, tidak jelas apakah ada
laporan retrospektif yang disebutkan di atas yang akan dikonfirmasi dalam uji coba
prospektif. Apapun, pasien harus menerima dosis PPI terendah yang mengendalikan gejala
mereka, kebutuhan untuk pengobatan PPI kronis harus dievaluasi secara teratur dan pilihan
alternatif untuk pengobatan PPI kronis harus dicari pada pasien dengan risiko tinggi terkait
PPI. kejadian buruk.

5. Perawatan bedah untuk GERD

Beberapa teknik bedah saat ini tersedia untuk perawatan GERD. Namun, sebuah studi
baru-baru ini menunjukkan penurunan yang cepat dalam tingkat pemanfaatan penggandaan
dana bedah di Amerika Serikat antara 2004 dan 2013 ke tingkat yang terlihat pada tahun
2004. Secara keseluruhan, ada peningkatan dalam pemanfaatan operasi antireflux dari tahun
2004 hingga 2009 tetapi penurunan stabil sejak saat itu dengan tren yang signifikan (p =
0,044). Tingkat pada tahun 2013 dari fundoplikasi bedah yang dilakukan adalah 0,047%,
mirip dengan persentase satu dekade sebelumnya (0,041%). Selain itu, penggunaan PPI dan
H2RA pascabedah pasca bedah telah terus meningkat selama 4 tahun terakhir (PPI, 80%;
H2RA, 52%). Secara keseluruhan, PPI yang menggunakan fundoplikasi pascabedah telah
meningkat dari 45% pada 2010 menjadi 80% pada 2013.42
Pasien yang merupakan kandidat untuk operasi antireflux, harus menjalani pengujian
pH sebelum prosedur jika mereka memiliki endoskopi normal dan tidak memiliki riwayat
pengujian pH sebelumnya. Selain itu, semua pasien harus menjalani manometri esofagus
resolusi tinggi sebelum operasi untuk menyingkirkan akalasia atau gangguan motor
kerongkongan lainnya, seperti tidak adanya kontraktilitas. Pasien dengan nyeri ulu hati
tipikal yang sepenuhnya dikontrol pada PPI atau mereka yang menunjukkan pemantauan pH
rawat jalan yang abnormal dengan korelasi gejala positif tampaknya memiliki hasil bedah
terbaik. Gejala GERD yang atipikal atau ekstraesofageal cenderung menunjukkan respons
yang kurang terhadap terapi bedah. Calon untuk doplication bedah termasuk subyek yang
tidak tertarik, khawatir tentang, mengembangkan efek samping dan yang tidak dapat
mematuhi perawatan medis jangka panjang yang teratur. Selain itu, mereka
dengan uji pH yang masih abnormal sementara pada dosis PPI maksimum, gejala
regurgitasi, hernia hiatal besar (> 5 cm) dan mungkin mereka dengan gejala yang terkait
dengan refluks nonacid (Tabel 5).
Fundoplikasi bedah laparoskopi saat ini merupakan teknik yang paling umum
dilakukan pada pasien GERD. Data saat ini memberikan dukungan level 1a untuk
penggunaan pendekatan posterior laparoskopi sebagai perawatan bedah pilihan untuk
GERD. Prevalensi mulas, penggunaan PPI dan tingkat operasi ulang lebih tinggi setelah
pendekatan anterior laparoskopi.43,44
Studi banding antara operasi antireflux dan terapi medis menunjukkan hasil yang
beragam pada pasien dengan GERD. Sebuah meta-analisis besar yang mencakup tujuh uji
coba menunjukkan bahwa perawatan bedah GERD lebih efektif daripada terapi medis
sehubungan dengan hasil yang relevan dengan pasien dalam jangka pendek dan menengah.
Mulas dan regurgitasi lebih jarang terjadi setelah intervensi bedah. Namun, sebagian besar
pasien masih membutuhkan obat antireflux setelah operasi doplikasi. Pasien yang menjalani
operasi secara signifikan lebih cenderung puas dengan kontrol gejala mereka dan juga
menunjukkan tingkat kepuasan yang lebih tinggi dengan perawatan yang diterima.45 Namun,
ulasan Cochrane yang baru-baru ini diterbitkan yang melibatkan total 1.160 peserta dalam
empat RCT yang secara acak ditugaskan untuk fundoplikasi laparoskopi (589 pasien) atau
pengobatan medial dengan PPI (571 pasien) menunjukkan bahwa ada ketidakpastian yang
cukup besar dalam penelitian ini. keseimbangan manfaat versus bahaya fundoplikasi
laparoskopi bila dibandingkan dengan perawatan medis jangka panjang dengan PPI. Para
penulis merekomendasikan bahwa RCT lebih lanjut dari fundoplikasi laparoskopi versus
manajemen medis pada pasien dengan GERD harus dilakukan dengan hasil-penilaian yang
menyilaukan untuk mencapai rekomendasi yang lebih konklusif. Uji coba tersebut harus
mencakup hasil jangka panjang yang berorientasi pada pasien seperti efek samping terkait
pengobatan (termasuk tingkat keparahan), kualitas hidup, dan juga melaporkan dampak
sosial dan ekonomi dari efek samping dan gejala tersebut.46,47
Tambahan baru pada repertoar bedah untuk GERD adalahLinx TM sistem manajemen
refluks. Perangkat ini terdiri dari serangkaian manik-manik titanium dengan inti magnetik
yang terhubung dengan kabel titanium untuk membentuk cincin. Cincin ini ditempatkan di
sekitar ujung bawah esofagus distal melalui laparoskopi dan membantu.

Tabel 5. Kandidat untuk Terapi Bedah

Efek samping dari terapi medis
Kepatuhan terhadap terapi medis
Kekhawatiran tentang atau ingin menghentikan terapi medis kronis.
Gejala dengan hernia hiatal besar
Regurgitasi
Tidak tertarik pada terapi medis.
Tes pH abnormal pada dosis PPI maksimum.
Gejala berkorelasi dengan refluks tidak asam sedangkan pada PPI dosis PPI maksimum
, inhibitor pompa proton.
 Sandhu DS dan Fass R: Tren saat ini dalam Manajemen
Penyakit Gastroesophageal Reflux 13

untuk menambah sfingter esofagus bagian bawah dan dengan demikian mencegah refluks
gastroesofageal. Pengalaman awal dari rancangan Linx TM dalam serangkaian kecil pasien
yang dipilih dengan hati-hati (n = 100) telah menunjukkan normalisasi paparan asam
esofagus atau 50% atau lebih besar penurunan paparan asam pada 1 tahun di 64% pasien.
klien (95% CI, 54 hingga 73). Penurunan penggunaan PPI dan peningkatan kualitas hidup
secara keseluruhan dilaporkan pada lebih dari 90% pasien. Efek samping yang paling sering
adalah disfagia pada 68% pasien.48 Bila dibandingkan dengan fundoplikasi Nissen,
perangkat LinxTM telah menunjukkan peningkatan yang sama dalam kualitas hidup dan
menghilangkan gejala, dengan lebih sedikit efek samping, tetapi tingkat eliminasi PPI yang
lebih rendah.49 Meskipun hasil awal menjanjikan, kemanjuran jangka panjang, daya tahan
dan keamanan perangkat belum terbukti pada kelompok pasien yang lebih besar.

TERAPI ENDOLUMINAL UNTUK GERD

Selama 20 tahun terakhir, para peneliti telah memfokuskan pada pengembangan terapi
endoluminal untuk pengelolaan GERD. Teknik-teknik endoskopik kurang invasif dan lebih
aman daripada fundoplikasi bedah dengan tujuan mencapai tingkat kemanjuran yang sama.
Selain itu, ada penurunan ketergantungan pada PPI atau obat oral lain yang digunakan untuk
GERD. Terapi endoluminal yang asli telah dikategorikan secara luas menjadi empat jenis;
(1) fiksasi, (2) ablasi, (3) injeksi, (4) eksisi mukosa dan penjahitan. Saat ini, hanya dua
teknik endoluminal yang tersedia di pasar, Stretta dan EsophyX®. Perangkat EsophyX® ,
juga dikenal sebagai fundoplication transision incisionless (TIF), digunakan untuk
mengembalikan sudut-Nya dengan membuat katup di persimpangan esophago-gastric (EGJ).
Hal ini dicapai dengan memberikan beberapa pengencang multi-ketebalan dan tidak dapat
diserap penuh pada EGJ. Sejak digunakan pertama kali pada tahun 2005, sekitar 17.000
prosedur TIF telah dilakukan. The Randomized EsophyX versus Sham Placebo-Controlled
Trial (RESPECT), a multicenter study conducted at eight centers in the United States,
reported that TIF provided better control of heart- burn than the sham procedure off
medication.50 The findings were further supported by the TIF EsophyX versus Medical PPI
Open Label (TEMPO) trial that reported elimination of trouble- some regurgitation in 97%
and 93% of the TIF patients at 6 and 12 months follow-up period, respectively.51,52 The long-
term efficacy of TIF has been tested in a small group of 50 carefully selected symptomatic
GERD patients followed for up to 6 years. The TIF procedure achieved a long lasting
elimination of daily dependence on PPI treatment in 75% to 80% of the patients.53 Ideal
candidates for the TIF procedure are patients with chronic GERD (abnormal pH test or low
grade EE) who have absent or small hiatal hernia (≤2 cm).
Another multicenter trial randomly assigned patients with GERD and hiatal hernias ≤2
cm to groups that underwent TIF and then received 6 months of placebo (n=87), or sham
surgery and 6 months of once- or twice-daily omeprazole (controls, n=42). By intention-to-
treat analysis, TIF provided a complete
relief of troublesome regurgitation in a larger proportion of pa- tients (67%) than PPI
treatment (45%) (p=0.023). Subjects from both groups who completed the protocol had
similar reductions in GERD symptom scores with rarely experiencing severe com-
plications.54
 A recent RCT comparing TIF versus sham intervention to control chronic GERD also
showed that TIF is effective in chronic PPI-dependent GERD patients when followed for up
to 6 months.50
Even though TIF has been around for several years, the newer technique has been
shown to have an excellent safety profile. With increasing number of centers performing
TIF, it is likely to gain popularity in the near future for the management of care- fully
selected GERD patients.
Another endoscopic technique for GERD that has been around longer than the TIF
procedure is the Stretta procedure. The Stretta device is a balloon-tipped four-needle catheter
that delivers radiofrequency energy into the smooth muscle of the EGJ. The first published
report in 2001 showed promising results of the Stretta procedure in 25 patients with
GERD.55 Over the last 16 years this therapeutic modality has markedly improved and has
been used in more than 20,000 patients.
A recent systematic review that included all four RCTs com- paring the Stretta
procedure to sham, has concluded that the procedure was not more efficacious than sham
intervention.56 The earlier RCTs were critiqued to be of poor methodological quality.
However, a long-term follow-up of patients who un- derwent the Stretta procedure was
recently published by Noar et al.57 The authors performed a 10-year, open label, prospective
follow-up of patients with refractory GERD who were treated with the Stretta procedure. Out
of 217 that reached the 10-year follow-up, 72% had normalization of health-related quality
of life and 64% had greater than 50% reduction in baseline PPI use with discontinuation in
41% at the 10-year mark. Despite the conflicting results current evidence suggests that the
Stretta procedure is an effective therapeutic modality for patients with GERD.

FUTURE DIRECTIONS

Drug development in the GERD arena has markedly declined, due to the overall feeling
that no other medication can surpass PPIs. At the same time, there are still many areas of
unmet need in GERD, providing a unique opportunity for drug development. Furthermore,
the growing number of reports about the differ- ent adverse events of long-term PPI
treatment drive patients to seek alternative therapeutic options. Consequently, endoluminal
therapy for GERD and antireflux surgical techniques may see a rise in patients' interest,
which may lead to further development of new and minimally invasive nonmedical
interventions.
14 Gut and Liver, Vol. 12, No. 1, January 2018

CONCLUSIONS

GERD is a very common disorder and can be managed ef- fectively in a large number
of patients with combination of life style modifications and appropriate medical therapy.
Manag- ing refractory GERD, which can be seen in up to 40% of the patients receiving PPI
once daily, can be challenging. The best initial approach is optimization of PPI therapy. A
careful history and use of investigative tools can help identify the contributing factors for
PPI failure. In patients with residual reflux, medica- tions like H2 blockers, Prokinetics and
baclofen may be used. In those with functional heartburn or reflux sensitivity neuro-
modulators form an integral part of any therapeutic approach. Surgical fundoplication for
GERD is still performed but the rate of utilization has been markedly decreasing in recent
years. En- doluminal therapies provide an efficacious symptomatic control in a subset of
patients and serve as a good alternative to medi- cal or surgical treatment.

CONFLICTS OF INTEREST

Ronnie Fass-Advisor-Mederi therapeutics, ethicon speaker- Astrazeneca Takeda, Dr.

Redely.

REFERENCES

1. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of
gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroen- terol 2013;108:308-328. 2. Fass R, Ofman
JJ. Gastroesophageal reflux disease: should we adopt a new conceptual framework? Am J
Gastroenterol 2002;97:1901-1909. 3. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J.
Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut
2014;63:871-880. 4. Nasrollah L, Maradey-Romero C, Jha LK, Gadam R, Quan SF, Fass
R. Naps are associated more commonly with gastroesophageal reflux, compared with
nocturnal sleep. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:94-99. 5. Fass R. Non-erosive reflux
disease (NERD) and erosive esopha- gitis: a spectrum of disease or special entities? Z
Gastroenterol 2007;45:1156-1163. 6. Poh CH, Navarro-Rodriguez T, Fass R. Review:
treatment of gastroesophageal reflux disease in the elderly. Am J Med 2010;123:496-501.
7. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures ef- fective in patients with
gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med
2006;166:965-971. 8. Jacobson BC, Somers SC, Fuchs CS, Kelly CP, Camargo CA Jr.
Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women. N Engl J Med
2006;354:2340-2348. 9. Fass R. The relationship between gastroesophageal reflux disease
and sleep. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:202-208. 10. Fujiwara Y, Arakawa T, Fass
R. Gastroesophageal reflux disease
and sleep disturbances. J Gastroenterol 2012;47:760-769. 11. Chey WD, Mody RR,
Izat E. Patient and physician satisfaction with proton pump inhibitors (PPIs): are there
opportunities for im- provement? Dig Dis Sci 2010;55:3415-3422. 12. Dean BB, Gano AD
Jr, Knight K, Ofman JJ, Fass R. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive
reflux disease. Clin Gas- troenterol Hepatol 2004;2:656-664. 13. Chiba N, De Gara CJ,
Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV
gastroesophageal reflux dis- ease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798-1810.
14. Zhang JX, Ji MY, Song J, et al. Proton pump inhibitor for non- erosive reflux disease: a
meta-analysis. World J Gastroenterol 2013;19:8408-8419. 15. Khan M, Santana J,
Donnellan C, Preston C, Moayyedi P. Medical treatments in the short term management of
reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD003244. 16. Sigterman KE,
van Pinxteren B, Bonis PA, Lau J, Numans ME. Short-term treatment with proton pump
inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-
like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst Rev
2013;(5):CD002095. 17. Caro JJ, Salas M, Ward A. Healing and relapse rates in gastro-
esophageal reflux disease treated with the newer proton-pump inhibitors lansoprazole,
rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence
from random- ized clinical trials. Clin Ther 2001;23:998-1017. 18. Gralnek IM, Dulai GS,
Fennerty MB, Spiegel BM. Esomeprazole versus other proton pump inhibitors in erosive
esophagitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Gastroenterol Hepatol
2006;4:1452-1458. 19. Fass R, Inadomi J, Han C, Mody R, O'Neil J, Perez MC. Mainte-
nance of heartburn relief after step-down from twice-daily proton pump inhibitor to once-
daily dexlansoprazole modified release. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:247-253. 20.
van Zanten SJ, Henderson C, Hughes N. Patient satisfaction with medication for
gastroesophageal reflux disease: a systematic re- view. Can J Gastroenterol 2012;26:196-
204. 21. Jiang YX, Chen Y, Kong X, Tong YL, Xu SC. Maintenance treat- ment of mild
gastroesophageal reflux disease with proton pump inhibitors taken on-demand: a meta-
analysis. Hepatogastroenter- ology 2013;60:1077-1082. 22. Compher C. Efficacy vs
effectiveness. JPEN J Parenter Enteral Nutr
2010;34:598-599. 23. El-Serag HB, Talwalkar J, Kim WR. Efficacy, effectiveness,
and comparative effectiveness in liver disease. Hepatology 2010;52:403-407. 24.
Hershcovici T, Fass R. Step-by-step management of refractory gastresophageal reflux
disease. Dis Esophagus 2013;26:27-36. 25. Sheikh I, Waghray A, Waghray N, Dong C,
Wolfe MM. Con- sumer use of over-the-counter proton pump inhibitors in pa-

Sandhu DS and Fass R: Current Trends in the

Management of Gastroesophageal Reflux Disease 15

tients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2014;109:789-794. 26.

Gunaratnam NT, Jessup TP, Inadomi J, Lascewski DP. Sub-optimal proton pump inhibitor
dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastro-oesophageal reflux disease.
Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1473-1477. 27. Sugimoto M, Shirai N, Nishino M, et al.
Rabeprazole 10 mg qds decreases 24-h intragastric acidity significantly more than rabe-
prazole 20 mg bd or 40 mg om, overcoming CYP2C19 geno- type. Aliment Pharmacol Ther
2012;36:627-634. 28. Fass R, Murthy U, Hayden CW, et al. Omeprazole 40 mg once a day
is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with
gastro-oesophageal reflux dis- ease (GERD) who are resistant to conventional-dose
lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study. Aliment Pharmacol
Ther 2000;14:1595-1603. 29. Richter JE, Bochenek W. Oral pantoprazole for erosive
esophagitis: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Pantoprazole US GERD Study
Group. Am J Gastroenterol 2000;95:3071-3080. 30. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, et al.
Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole.
Gastroenterol- ogy 1988;95:903-912. 31. Fass R. Therapeutic options for refractory
gastroesophageal reflux
disease. J Gastroenterol Hepatol 2012;27 Suppl 3:3-7. 32. Herregods TV, Troelstra M,
Weijenborg PW, Bredenoord AJ, Sm- out AJ. Patients with refractory reflux symptoms
often do not have GERD. Neurogastroenterol Motil 2015;27:1267-1273. 33. Fass R, Sifrim
D. Management of heartburn not responding to
proton pump inhibitors. Gut 2009;58:295-309. 34. Hershcovici T, Fass R. Nonerosive
reflux disease (NERD): an up-
date. J Neurogastroenterol Motil 2010;16:8-21. 35. Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF,
Richter JE. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough.
Gastroen- terology 2002;122:625-632. 36. Grossi L, Spezzaferro M, Sacco LF, Marzio L.
Effect of baclofen on oesophageal motility and transient lower oesophageal sphincter
relaxations in GORD patients: a 48-h manometric study. Neuro- gastroenterol Motil
2008;20:760-766. 37. Koek GH, Sifrim D, Lerut T, Janssens J, Tack J. Effect of the
GABA(B) agonist baclofen in patients with symptoms and duode- no-gastro-oesophageal
reflux refractory to proton pump inhibi- tors. Gut 2003;52:1397-1402. 38. Li S, Shi S, Chen
 F, Lin J. The effects of baclofen for the treatment of gastroesophageal reflux disease: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterol Res Pract 2014;2014:307805.
39. Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not
respond well to proton pump inhibitors. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:367-378. 40.
Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic
kidney disease. JAMA Intern Med 2016;176:238-246. 41. Gomm W, von Holt K, Thomé F,
et al. Association of proton pump
inhibitors with risk of dementia: a pharmacoepidemiological claims data analysis. JAMA
Neurol 2016;73:410-416. 42. Khan F, Maradey-Romero C, Ganocy S, Frazier R, Fass R.
Utilisa- tion of surgical fundoplication for patients with gastro-oesopha- geal reflux disease
in the USA has declined rapidly between 2009 and 2013. Aliment Pharmacol Ther
2016;43:1124-1131. 43. Broeders JA, Roks DJ, Ahmed Ali U, Draaisma WA, Smout AJ,
Ha- zebroek EJ. Laparoscopic anterior versus posterior fundoplication for gastroesophageal
reflux disease: systematic review and meta- analysis of randomized clinical trials. Ann Surg
2011;254:39-47. 44. Memon MA, Subramanya MS, Hossain MB, Yunus RM, Khan S,
Memon B. Laparoscopic anterior versus posterior fundoplication for gastro-esophageal
reflux disease: a meta-analysis and system- atic review. World J Surg 2015;39:981-996. 45.
Rickenbacher N, Kötter T, Kochen MM, Scherer M, Blozik E. Fundoplication versus
medical management of gastroesophageal reflux disease: systematic review and meta-
analysis. Surg Endosc 2014;28:143-155. 46. Garg SK, Gurusamy KS. Laparoscopic
fundoplication sur- gery versus medical management for gastro-oesophageal re- flux disease
(GORD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11):CD003243. 47. Hatlebakk JG,
Zerbib F, Bruley des Varannes S, et al. Gastroesoph- ageal acid reflux control 5 years after
antireflux surgery, com- pared with long-term esomeprazole therapy. Clin Gastroenterol
Hepatol 2016;14:678-685.e3. 48. Ganz RA, Peters JH, Horgan S, et al. Esophageal sphincter
device for gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2013;368:719- 727. 49. Warren
HF, Reynolds JL, Lipham JC, et al. Multi-institutional outcomes using magnetic sphincter
augmentation versus Nissen fundoplication for chronic gastroesophageal reflux disease.
Surg Endosc 2016;30:3289-3296. 50. Håkansson B, Montgomery M, Cadiere GB, et al.
Randomised clinical trial: transoral incisionless fundoplication vs. sham in- tervention to
control chronic GERD. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:1261-1270. 51. Trad KS, Barnes
WE, Simoni G, et al. Transoral incisionless fun- doplication effective in eliminating GERD
symptoms in partial responders to proton pump inhibitor therapy at 6 months: the TEMPO
Randomized Clinical Trial. Surg Innov 2015;22:26-40. 52. Trad KS, Simoni G, Barnes WE,
et al. Efficacy of transoral fundo- plication for treatment of chronic gastroesophageal reflux
disease incompletely controlled with high-dose proton-pump inhibitors therapy: a
randomized, multicenter, open label, crossover study. BMC Gastroenterol 2014;14:174. 53.
Testoni PA, Testoni S, Mazzoleni G, Vailati C, Passaretti S. Long- term efficacy of transoral
incisionless fundoplication with Eso- phyx (Tif 2.0) and factors affecting outcomes in
GERD patients followed for up to 6 years: a prospective single-center study. Surg Endosc
2015;29:2770-2780. 54. Hunter JG, Kahrilas PJ, Bell RC, et al. Efficacy of transoral fundo-
16 Gut and Liver, Vol. 12, No. 1, January 2018

plication vs omeprazole for treatment of regurgitation in a ran- domized controlled trial.

Gastroenterology 2015;148:324-333.e5. 55. Richards WO, Scholz S, Khaitan L, Sharp KW,
Holzman MD. Initial experience with the stretta procedure for the treatment of
gastroesophageal reflux disease. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2001;11:267-273. 56.
Lipka S, Kumar A, Richter JE. No evidence for efficacy of radiofre-
quency ablation for treatment of gastroesophageal reflux disease: a systematic review and
meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1058-1067. 57. Noar M, Squires P, Noar
E, Lee M. Long-term maintenance effect of radiofrequency energy delivery for refractory
GERD: a decade later. Surg Endosc 2014;28:2323-2333.