Adenokarsinoma dari usus kecil dan Lampiran

Adenokarsinoma dari usus kecil atau usus buntu adalah kanker langka
yang tidak ada Pedoman NCCN ada. Localized adenocarcinoma usus kecil
diperlakukan dengan reseksi bedah, namun rekurensi lokal dan jauh adalah terapi
perioperatif umum dan optimal tidak diketahui. Penggunaan kemoterapi
perioperatif dengan atau tanpa radiasi telah ditangani terutama dengan laporan
retrospektif. Kemoradiasi Neoadjuvant dipelajari dalam satu fase II uji coba yang
termasuk pasien dengan adenokarsinoma duodenum atau pankreas. Empat dari 5
pasien dengan tumor di duodenum mampu menjalani reseksi. Studi lain prospektif
kecil dievaluasi kemoradiasi neoadjuvant pada pasien dengan adenokarsinoma
duodenum atau pankreas. Semua 4 pasien dengan kanker duodenum menjalani
reseksi kuratif dan mengalami respon patologis lengkap. Data mengenai terapi
untuk adenokarsinoma lanjutan dari usus kecil atau usus buntu juga terbatas
sebagian besar laporan retrospektif. Satu studi prospektif kecil fase II dievaluasi
capecitabine / oxaliplatin (CapeOx) untuk pengobatan adenokarsinoma lanjutan
dari usus kecil dan ampula Vater. Tingkat respons keseluruhan (ORR) (titik akhir
primer) adalah 50%, dengan 10% mencapai respon lengkap. Tingkat respons yang
sama (48,5%) terlihat pada studi tahap II yang lain kecil yang menilai kemanjuran
FOLFOX (infusional 5-FU, LV, oxaliplatin) dalam pengobatan lini pertama maju
kanker usus kecil. Tingkat respons ini untuk CapeOx dan FOLFOX jauh lebih
tinggi daripada tingkat respon 18% terlihat pada studi tahap II yang lain kecil
yang dievaluasi 5-FU / doxorubicin / mitomycin C pada pasien dengan metastasis
adenokarsinoma usus kecil. Data pada pengobatan adenokarsinoma appendix juga
cukup terbatas. Kebanyakan pasien menerima debulking operasi dengan terapi
sistemik atau intraperitoneal (terapi intraperitoneal dibahas lebih lanjut dalam
Peritoneal Carcinomatosis, di bawah). serangkaian kasus telah menunjukkan
bahwa kombinasi sistemik kemoterapi pada pasien dengan penyakit lanjut dapat
mengakibatkan tingkat respons serupa dengan yang terlihat pada kanker
kolorektal lanjut. Sebuah analisis terbaru dari NCCN Hasil database menemukan
bahwa terapi berbasis fluoropyrimidine adalah terapi sistemik yang paling sering
diberikan pada Lembaga Anggota NCCN. Di antara 99 pasien dengan respon
terbaik mencatat, tingkat respon adalah 39%, dengan PFS median 1,2 tahun.
Mengakui kurangnya data tingkat tinggi, panel merekomendasikan bahwa
adenokarsinoma dari usus kecil atau usus buntu diobati dengan kemoterapi
sistemik sesuai dengan Pedoman NCCN ini untuk Kanker Colon.

Pemeriksaan dan Pengelolaan polip ganas

Polip ganas didefinisikan sebagai salah satu kanker menyerang

submukosa (pt1). Sebaliknya, polip diklasifikasikan sebagai karsinoma in situ
(PTIS) belum menembus submukosa dan karenanya tidak dianggap mampu
metastasis nodal daerah. Panel merekomendasikan menandai situs polip selama
kolonoskopi atau dalam waktu 2 minggu dari polypectomy jika dianggap perlu
oleh dokter bedah. Sebelum membuat keputusan tentang reseksi bedah untuk
polip adenomatosa endoskopi direseksi atau adenoma, dokter harus meninjau
patologi dan berkonsultasi dengan pasien. Pada pasien dengan kanker invasif di
polip pedunkulata atau sessile (adenoma), tidak ada operasi tambahan diperlukan
jika polip telah sepenuhnya direseksi dan memiliki fitur histologis yang
menguntungkan. Fitur histologis yang menguntungkan meliputi lesi dari kelas 1
atau 2, tidak ada invasi angiolymphatic, dan margin reseksi negatif. Namun, di
samping pilihan observasi, panel termasuk pilihan untuk kolektomi pada pasien
dengan benar-benar dihapus, single-spesimen, polip sessile dengan fitur histologis
yang menguntungkan dan margin yang jelas. Pilihan ini dimasukkan karena
literatur tampaknya menunjukkan bahwa pasien dengan polip sessile mungkin
memiliki insiden signifikan lebih besar dari hasil buruk, termasuk kekambuhan
penyakit, kematian, dan metastasis hematogen dibandingkan dengan mereka
dengan polip bertangkai. peningkatan kejadian ini kemungkinan terjadi karena
probabilitas tinggi margin positif setelah penghapusan endoskopi. Jika polip
spesimen terfragmentasi, margin tidak dapat dinilai, atau spesimen menunjukkan
histopatologi tidak menguntungkan, kolektomi dengan en penghapusan blok dari
kelenjar getah bening dianjurkan. Laparoskopi operasi adalah pilihan. Fitur
histopatologi tidak menguntungkan bagi polip ganas termasuk kelas 3 atau 4,
invasi angiolymphatic, atau margin positif reseksi. Khususnya, ada konsensus saat
ini ada untuk definisi apa yang merupakan margin positif reseksi. Margin positif
telah didefinisikan sebagai keberadaan tumor dalam 1 sampai 2 mm dari margin
transected atau kehadiran sel-sel tumor dalam diathermy dari margin transected.
Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa tumor pemula adalah
fitur histologis buruk yang terkait dengan hasil yang merugikan dan dapat
menghalangi polypectomy sebagai pengobatan yang memadai dari polip ganas
endoskopi dihapus. Semua pasien yang memiliki polip ganas dihapus oleh eksisi
transanal atau reseksi transabdominal harus menjalani kolonoskopi total untuk
menyingkirkan polip sinkron lainnya, dan kemudian harus menjalani tindak lanjut
endoskopi pengawasan yang tepat. kemoterapi adjuvan tidak dianjurkan untuk
pasien dengan lesi stadium I.

Pemeriksaan dan Pengelolaan invasif Kanker Colon nonmetastatic

Pasien yang hadir dengan invasif yang sesuai kanker usus besar untuk
reseksi memerlukan pemeriksaan pementasan lengkap, termasuk tinjauan
patologis jaringan, kolonoskopi total, CBC, profil kimia, antigen
Carcinoembryonic (CEA) tekad, dan dasar CT scan dada, perut, dan panggul. CT
harus dengan IV dan kontras oral. Jika CT dari perut dan panggul adalah tidak
memadai atau jika CT dengan kontras IV merupakan kontraindikasi, MRI panggul
/ perut dengan kontras ditambah CT dada noncontrast harus dipertimbangkan. CT
dada dapat mengidentifikasi metastasis paru-paru, yang terjadi pada sekitar 4%
sampai 9% dari pasien dengan kanker usus besar dan rektum. One series dari 378
pasien menemukan bahwa reseksi metastasis paru mengakibatkan 3-tahun
kelangsungan hidup kekambuhan bebas dari 28% dan 3 tahun OS dari 78%.
Konsensus panel adalah bahwa PET / CT scan tidak diindikasikan pada
awal untuk pemeriksaan pra operasi. Bahkan, PET / CT scan biasanya dilakukan
tanpa kontras dan beberapa mengiris dan tidak meniadakan kebutuhan untuk CT
Scan diagnostik kontras ditingkatkan. Namun, jika kelainan yang terlihat pada CT
scan atau MRI yang dianggap mencurigakan tapi tidak meyakinkan untuk
metastasis, maka PET / CT scan dapat dianggap untuk lebih menggambarkan
kelainan yang, jika informasi ini akan berubah manajemen. Sebuah PET / CT scan
tidak diindikasikan untuk menilai lesi subcentimeter, karena ini adalah rutin di
bawah tingkat PET / CT deteksi. Untuk kanker usus dioperasi yang menyebabkan
obstruksi terbuka, satu tahap kolektomi dengan en penghapusan blok dari kelenjar
getah bening regional, reseksi dengan pengalihan, atau pengalihan atau stent (pada
kasus tertentu) diikuti oleh kolektomi pilihan. Stent umumnya dicadangkan untuk
kasus lesi distal di mana stent dapat memungkinkan dekompresi kolon proksimal
dengan kolostomi elektif kemudian dengan anastomosis primer. Sebuah meta-
analisis terbaru menemukan bahwa hasil onkologi serupa untuk operasi dan untuk
stenting diikuti oleh operasi elektif. Meta-analisis lain studi banding dibandingkan
kolektomi pengalihan diikuti oleh kolektomi. Meskipun 30 hari mortalitas dan
morbiditas yang sama antara kelompok, kelompok pengalihan kurang cenderung
memiliki kolostomi permanen (OR, 0,22; 95% CI, 0,11-0,46). Jika kanker secara
lokal dioperasi atau pasien secara medis bisa dioperasi, kemoterapi atau
kemoradiasi dianjurkan, mungkin dengan tujuan mengubah lesi ke keadaan
dioperasi.

Manajemen bedah
Untuk kanker usus besar non-metastasis dioperasi, prosedur bedah disukai
adalah kolektomi dengan en penghapusan blok dari kelenjar getah bening
regional. Luasnya kolektomi harus didasarkan pada tumor lokasi, resecting bagian
dari usus dan arteri arcade mengandung kelenjar getah bening regional. node lain,
seperti yang pada asal kapal makan tumor (yaitu, apikal kelenjar getah bening),
dan kelenjar getah bening yang mencurigakan di luar bidang reseksi, juga harus
dibiopsi atau dihapus jika memungkinkan. Reseksi harus lengkap untuk
dipertimbangkan kuratif, dan kelenjar getah bening yang positif tertinggal
mengindikasikan tidak lengkap (R2) reseksi. Ada beberapa perhatian baru-baru ini
difokuskan pada kualitas kolektomi. Sebuah studi observasional retrospektif
menemukan keunggulan OS mungkin untuk operasi pada bidang mesocolic atas
operasi di pesawat muskularis propria. Perbandingan teknik reseksi oleh dokter
bedah ahli di Jepang dan Jerman menunjukkan bahwa eksisi mesocolic (CME)
dengan ligasi pembuluh darah sentral mengakibatkan mesenterium dan kelenjar
getah bening hasil lebih besar dari operasi dasi tinggi Jepang D3. Perbedaan hasil
yang tidak dilaporkan. Sebuah studi berbasis populasi retrospektif di Denmark
juga mendukung manfaat dari pendekatan CME pada pasien dengan kanker usus
besar stadium I-III, dengan perbedaan yang signifikan dalam 4 tahun DFS ( P = .
001) antara mereka yang menjalani CME reseksi (85,8%; 95% CI, 81,4-90,1) dan
mereka yang menjalani reseksi konvensional (75,9%, 95% CI, 72,2-79,7).
Peninjauan sistematis menemukan bahwa 4 dari 9 studi prospektif melaporkan
peningkatan panen kelenjar getah bening dan kelangsungan hidup dengan CME
dibandingkan dengan non-CME kolektomi; penelitian lain melaporkan
peningkatan kualitas spesimen.

Invasif Minimal Pendekatan untuk kolektomi

kolektomi laparoskopi merupakan pilihan dalam manajemen bedah kanker
usus besar. Dalam uji coba secara acak Eropa kecil (Barcelona), pendekatan
laparoskopi tampaknya terkait dengan beberapa keuntungan yang sederhana
kelangsungan hidup, pemulihan secara signifikan lebih cepat, dan rumah sakit
tetap pendek. Baru-baru ini, percobaan serupa tetapi lebih besar (WARNA trial)
dari 1248 pasien dengan kanker usus besar secara acak ditugaskan untuk operasi
kuratif dengan baik operasi pendekatan atau terbuka laparoskopi dibantu
konvensional menunjukkan perbedaan mutlak tidak signifikan dari 2,0% di 3
tahun DFS mendukung kolektomi terbuka. Non-inferioritas pendekatan
laparoskopi tidak dapat ditentukan karena keterbatasan studi. Dalam studi
CLASICC dari 794 pasien dengan kanker kolorektal, perbedaan tidak signifikan
secara statistik dalam tingkat 3-tahun OS, DFS, dan kekambuhan lokal yang
diamati antara pendekatan bedah. Ikutan jangka panjang dari peserta dalam uji
coba CLASICC menunjukkan bahwa kurangnya perbedaan hasil antara lengan
berlanjut selama median 62,9 bulan. Dalam percobaan lain (studi BIAYA) dari
872 pasien dengan kanker usus besar secara acak untuk menjalani kolektomi baik
terbuka atau laparoskopi dibantu untuk kanker usus besar dapat disembuhkan,
kekambuhan 5year yang sama dan tingkat OS 5year terlihat setelah rata-rata 7
tahun tindak lanjut. Sebuah mirip uji coba secara acak terkontrol di Australia dan
Selandia Baru juga tidak menemukan perbedaan hasil penyakit. Selain itu, hasil
dari beberapa meta-analisis terbaru telah mendukung kesimpulan bahwa 2
pendekatan bedah memberikan hasil yang sama jangka panjang sehubungan
dengan kekambuhan lokal dan kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker
usus besar. Faktor telah dijelaskan bahwa dapat mengacaukan kesimpulan yang
diambil dari studi acak membandingkan kolektomi terbuka dengan operasi
laparoscopicassisted untuk kanker usus besar. Sebuah subanalysis hasil dari
sidang COLOR mengevaluasi hasil jangka pendek (misalnya, tingkat konversi
untuk membuka kolektomi, jumlah kelenjar getah bening yang dikumpulkan,
sejumlah komplikasi) berdasarkan volume kasus rumah sakit menunjukkan bahwa
hasil ini secara statistik signifikan lebih menguntungkan ketika operasi
laparoskopi adalah dilakukan di rumah sakit dengan volume kasus yang tinggi.
Sebuah meta-analisis dari 18 studi (6153 pasien) menemukan tingkat yang lebih
rendah dari komplikasi jantung dengan kolektomi laparoskopi dibandingkan
dengan reseksi terbuka. Analisis database nasional besar juga mendukung manfaat
dari pendekatan laparoskopi. Dalam beberapa tahun terakhir, perawatan
perioperatif telah meningkat, dengan penurunan rata-rata lama tinggal di rumah
sakit dan tingkat komplikasi setelah operasi. The multisenter, acak, terkontrol
mendaftar lagi karena dibandingkan kolektomi konvensional dan laparoskopi
dengan program pemulihan ditingkatkan di tempat. Hasil yang sama di kedua
lengan, dengan pengecualian panjang rata-rata tinggal di rumah sakit, yang secara
signifikan lebih pendek pada kelompok laparoskopi (5 hari vs 7 hari; P = 0,033).
kolektomi robot telah dibandingkan dengan pendekatan laparoskopi, sebagian
besar dengan penelitian kohort observasional. Secara umum, pendekatan robot
tampaknya mengakibatkan waktu operasi lebih lama dan lebih mahal tapi
mungkin berhubungan dengan kehilangan sedikit darah, waktu yang lebih singkat
untuk pemulihan fungsi usus, rumah sakit tetap pendek, dan tingkat yang lebih
rendah komplikasi dan infeksi. Panel merekomendasikan bahwa kolektomi invasif
minimal dianggap hanya oleh ahli bedah berpengalaman dalam teknik. Sebuah
eksplorasi perut menyeluruh diperlukan sebagai bagian dari prosedur. penggunaan
rutin dari reseksi usus minimal invasif saat ini tidak dianjurkan untuk tumor yang
akut terhalang atau berlubang atau tumor yang jelas secara lokal invasif ke dalam
struktur sekitarnya (yaitu, T4). Pasien berisiko tinggi untuk adhesi perut mahal
seharusnya tidak kolektomi invasif minimal, dan mereka yang ditemukan
memiliki adhesi penghalang selama eksplorasi harus dikonversi ke prosedur
terbuka.
Pilihan untuk terapi ajuvan untuk pasien dengan reseksi, kanker usus besar
nonmetastatic tergantung pada tahap penyakit :
 Pasien dengan penyakit stadium I dan pasien dengan MSI-tinggi [msih],
berisiko rendah penyakit stadium II tidak memerlukan terapi adjuvan.
 Pasien dengan risiko rendah penyakit stadium II dapat terdaftar dalam uji
klinis, mengamati tanpa terapi adjuvant, atau dipertimbangkan untuk
capecitabine atau 5-FU / leucovorin (LV). Berdasarkan hasil dari uji coba
MOSAIC, dan mungkin gejala sisa jangka panjang kemoterapi berbasis
oxaliplatin, panel tidak mempertimbangkan FOLFOX (infusional 5-FU, LV,
oxaliplatin) menjadi pilihan terapi adjuvan yang sesuai untuk pasien dengan
penyakit stadium II tanpa fitur berisiko tinggi.
 Pasien dengan risiko tinggi penyakit stadium II, didefinisikan sebagai orang
dengan prognosis yang buruk, termasuk tumor T4 (stadium IIB / IIC); buruk
histologi dibedakan (eksklusif mereka kanker yang MSI-H); invasi
lymphovascular; PNI; sumbatan usus; lesi dengan perforasi lokal atau dekat,
tak tentu, atau positif margin; atau node tidak cukup sampel (<12 kelenjar
getah bening), dapat dipertimbangkan untuk kemoterapi adjuvan dengan 5FU
/ LV, capecitabine, FOLFOX, capecitabine / oxaliplatin (CapeOx), atau bolus
5FU / LV / oxaliplatin (FLOX). Observasi tanpa terapi adjuvan juga
merupakan pilihan pada populasi ini. Faktor-faktor dalam pengambilan
keputusan untuk tahap II terapi adjuvant dibahas lebih rinci di bawah.
 Untuk pasien dengan penyakit stadium III, panel merekomendasikan 6 bulan
kemoterapi adjuvan setelah perawatan bedah primer. Pilihan pengobatan yang
FOLFOX atau CapeOx ( baik kategori 1 dan lebih disukai); FLOX (kategori
 1) atau capecitabine agen tunggal atau 5-FU / LV pada pasien untuk siapa
terapi oxaliplatin diyakini tidak pantas.
Panel merekomendasikan terhadap penggunaan bevacizumab, cetuximab,
panitumumab, irinotecan, Ziv-aflibercept, ramucirumab, regorafenib, trifluridine
+ tipiracil, nivolumab, atau pembrolizumab dalam terapi adjuvant untuk penyakit
nonmetastatic luar pengaturan percobaan klinis. Populasi dan studi kelembagaan
telah menunjukkan bahwa pasien dengan kanker usus besar resected diobati
dengan terapi adjuvant memiliki manfaat kelangsungan hidup lebih mereka yang
tidak diobati dengan terapi adjuvant. Sebagai contoh, pasien dari Cancer Data
Base Nasional dengan stadium III atau stadium penyakit berisiko tinggi II
diperlakukan sesuai dengan Pedoman NCCN ini memiliki manfaat kelangsungan
hidup lebih pasien yang pengobatannya tidak sesuai dengan panduan ini. Sebuah
studi kohort retrospektif dari 852 pasien dengan setiap tahap kolon atau kanker
rektum dirawat di Memorial University Medical Center di Savannah, Georgia
juga menemukan bahwa konkordansi dengan rekomendasi dalam Pedoman
NCCN ini mengakibatkan risiko kematian yang lebih rendah.

Endpoint untuk Adjuvant Kemoterapi Clinical Trials

The Adjuvant Colon Kanker End Poin (ACCENT) kelompok kolaboratif
mengevaluasi kesesuaian berbagai titik akhir untuk percobaan adjuvant
kemoterapi pada kanker usus besar. Hasil analisis data pasien dari 20.898 pasien
di 18 adjuvant usus uji klinis secara acak oleh kelompok ACCENT menyarankan
bahwa DFS setelah 2 dan 3 tahun follow-up endpoint tepat untuk uji klinis yang
melibatkan pengobatan kanker usus besar dengan 5-FU berbasis kemoterapi
dalam pengaturan ajuvan. Update dari analisis ini menunjukkan bahwa sebagian
besar kambuh terjadi dalam 2 tahun setelah operasi, dan bahwa tingkat
kekambuhan kurang dari 1,5% per tahun dan kurang dari 0,5% per tahun setelah 5
dan 8 tahun, masing-masing. Baru-baru ini, bagaimanapun, update lebih lanjut
dari hidup ketika pasien setelah kekambuhan itu hipotetis berkepanjangan untuk
mencocokkan waktu saat ini untuk kelangsungan hidup dari kekambuhan terlihat
dengan terapi kombinasi modern (2 tahun), dan bahwa lebih dari 5 tahun sekarang
mungkin diperlukan untuk mengevaluasi efek dari terapi adjuvan pada OS.
Konfirmasi lebih lanjut dari hasil ini berasal dari analisis baru oleh kelompok
ACCENT data dari 12.676 pasien yang menjalani terapi kombinasi dari 6
percobaan. Penelitian ini menetapkan bahwa 2- dan 3-tahun DFS berkorelasi
dengan OS 5 dan 6 tahun pada pasien dengan penyakit stadium III tetapi tidak
pada mereka dengan penyakit stadium II. Pada semua pasien, korelasi DFS untuk
OS terkuat di ikutan 6-tahun, menunjukkan bahwa setidaknya 6 tahun diperlukan
untuk penilaian yang memadai dari OS dalam uji kanker adjuvant usus modern.

Adjuvant Kemoterapi di Tahap II Penyakit

Dampak ajuvan kemoterapi untuk pasien dengan stadium II kanker usus
besar telah dibahas dalam beberapa uji klinis dan studi berbasis praktek. Hasil dari
2015 meta-analisis dari 25 penelitian berkualitas tinggi menunjukkan bahwa 5
tahun DFS pada pasien dengan stadium II kanker usus besar yang tidak menerima
terapi adjuvan adalah 81,4% (95% CI, 75,4-87,4), sedangkan itu 79,3% (95% CI,
75,6-83,1) untuk pasien dengan stadium II kanker usus besar diobati dengan
kemoterapi adjuvan. Di sisi lain, untuk pasien dengan kanker kolon stadium III, 5
tahun DFS adalah 49,0% (95% CI, 23,2-74,8) dan 63,6% (95% CI, 59,3-67,9)
pada mereka diobati tanpa dan dengan kemoterapi ajuvan, masing-masing. Hasil
ini menunjukkan bahwa manfaat dari terapi adjuvan lebih besar pada pasien yang
berisiko tinggi karena status nodal. Berbeda dengan hasil dari sebagian besar uji
coba lainnya, sidang QUASAR menunjukkan manfaat kelangsungan hidup kecil
tapi signifikan secara statistik untuk pasien dengan penyakit stadium II diobati
dengan 5-FU / LV dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima terapi
adjuvan (risiko relatif [RR] kekambuhan pada 2 tahun, 0,71; 95% CI, 0,54-0,92; P
= . 01). Dalam percobaan ini, Namun, sekitar 64% pasien memiliki kurang dari 12
kelenjar getah bening sampel, dan dengan demikian dapat benar-benar memiliki
pernah pasien dengan penyakit resiko tinggi yang lebih mungkin untuk
mendapatkan keuntungan dari terapi adjuvan. Manfaat dari oxaliplatin dalam
terapi ajuvan untuk pasien dengan stadium II kanker usus besar juga telah
ditangani. Hasil dari analisis post-hoc eksplorasi terbaru dari uji coba MOSAIC
tidak menunjukkan manfaat DFS signifikan dari FOLFOX lebih dari 5-FU / LV
untuk pasien dengan penyakit stadium II pada tindak lanjut dari 6 tahun (HR,
0,84; 95% CI , 0,62-1,14; P = . 258). Setelah lama tindak lanjut, tidak ada
perbedaan dalam 10 tahun OS diamati dalam subpopulasi tahap II (79,5% vs
78,4%; HR, 1,00; P = . 98). Selain itu, pasien dengan stadium risiko tinggi
penyakit II (yaitu, penyakit yang ditandai dengan setidaknya salah satu dari
berikut: tumor T4; perforasi tumor, obstruksi usus; tumor diferensiasi buruk;
invasi vena; <10 kelenjar getah bening diperiksa) menerima FOLFOX tidak telah
membaik DFS dibandingkan dengan mereka yang menerima infusional 5-FU / LV
(HR, 0,72; 95% CI, 0,50-1,02; P = . 063). Selain itu, ada manfaat OS terlihat di
panggung II keseluruhan populasi atau populasi tahap II dengan fitur berisiko
tinggi. Hasil yang sama terlihat di C-07 percobaan, yang dibandingkan FLOX
untuk 5FU / LV pada pasien dengan stadium II dan penyakit III. Hasil dari studi
berbasis populasi yang besar juga mendukung kurangnya manfaat untuk
penambahan oxaliplatin untuk rejimen ajuvan untuk pasien dengan stadium II
kanker usus besar. Hasil uji klinis yang didukung oleh data dari pengaturan
masyarakat. Menggunakan database SIER, 2002 analisis hasil dari pasien dengan
penyakit stadium II berdasarkan apakah mereka memiliki atau tidak menerima
kemoterapi adjuvan menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan secara statistik
pada OS 5 tahun antara kelompok (78% vs 75%, masing-masing) , dengan HR
untuk bertahan hidup dari 0,91 (95% CI, 0,77-1,09) ketika pasien yang menerima
pengobatan adjuvant dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati. Sebaliknya,
2016 analisis 153.110 pasien dengan stadium kanker II usus dari Basis data
National Cancer menemukan bahwa pengobatan adjuvant dikaitkan dengan
ketahanan hidup (HR, 0,76; P < . 001) bahkan setelah penyesuaian untuk
komorbiditas dan readmissions rumah sakit yang tidak direncanakan. Hasil lain
analisis tingkat populasi dari Belanda yang diterbitkan pada tahun 2016
menunjukkan bahwa manfaat dari terapi adjuvant pada pasien dengan stadium II
Kanker usus besar mungkin terbatas pada orang-orang dengan tumor Pt4.
Pengambilan keputusan mengenai penggunaan terapi ajuvan untuk pasien dengan
penyakit stadium II harus memasukkan pasien / diskusi dokter individual untuk
pasien, dan harus mencakup penjelasan dari karakteristik spesifik dari penyakit
dan prognosis dan bukti yang berkaitan dengan efektivitas dan mungkin toksisitas
terkait dengan pengobatan, yang berpusat pada pilihan pasien. Observasi dan
partisipasi dalam percobaan klinis adalah pilihan yang harus dipertimbangkan.
Pasien dengan rata-risiko stadium II kanker usus besar memiliki prognosis yang
sangat baik, sehingga manfaat yang mungkin dari terapi adjuvan kecil. Pasien
dengan fitur berisiko tinggi, di sisi lain, secara tradisional telah dianggap lebih
mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari kemoterapi adjuvan. Namun,
definisi saat ini berisiko tinggi stadium II kanker usus jelas tidak memadai, karena
banyak pasien dengan fitur berisiko tinggi tidak memiliki kekambuhan sementara
beberapa pasien dianggap rata-risiko lakukan. Selain itu, ada titik data ke fitur
yang prediksi manfaat dari kemoterapi adjuvan, dan data tidak berkorelasi fitur
resiko dan pemilihan kemoterapi pada pasien dengan stadium penyakit berisiko
tinggi II. Secara keseluruhan, NCCN Panel mendukung kesimpulan dari 2004
ASCO Panel dan percaya bahwa itu adalah wajar untuk menerima manfaat relatif
dari terapi adjuvan dalam tahap penyakit III sebagai bukti tidak langsung manfaat
untuk penyakit stadium II, terutama bagi mereka dengan fitur berisiko tinggi.
Informasi tambahan yang dapat mempengaruhi keputusan terapi adjuvan di Tahap
II dan / atau tahap III penyakit (MSI, tes multigene, dan pengaruh usia pasien)
dibahas di bawah. Penelitian tambahan yang mungkin penanda prediktif
memungkinkan untuk pengambilan keputusan yang lebih di masa depan.

Ketidakstabilan mikrosatelit
MSI adalah bagian penting dari informasi untuk dipertimbangkan ketika
memutuskan apakah akan menggunakan kemoterapi ajuvan pada pasien dengan
penyakit stadium II. Mutasi gen MMR atau modifikasi gen ini (misalnya,
metilasi) dapat mengakibatkan kekurangan protein MMR dan MSI (lihat Tugas
beresiko, atas). Tumor menunjukkan kehadiran MSI diklasifikasikan sebagai
MSI-H atau MSI-rendah (MSI-L), tergantung pada sejauh mana ketidakstabilan di
spidol diuji, sedangkan tumor tanpa karakteristik ini diklasifikasikan sebagai
mikrosatelit-stabil (MSS). Pasien bertekad untuk memiliki MMR (dMMR) Status
cacat secara biologis populasi yang sama seperti mereka dengan status MSI-H.
mutasi germline dalam gen MMR MLH1, MSH2, MSH6, dan / atau PMS2 atau
EpCAM ditemukan pada individu dengan sindrom Lynch, yang bertanggung
jawab untuk 2% sampai 4% dari kasus kanker usus besar. 13,14,17,18 cacat MMR
somatik telah dilaporkan terjadi pada sekitar 19% dari tumor kolorektal,
sedangkan yang lain telah melaporkan hypermethylation somatik dari MLH1
promotor gen, yang berhubungan dengan MLH1 inaktivasi gen, dalam sebanyak
52% dari tumor usus besar. 281 Data dari PETACC-3 percobaan menunjukkan
bahwa spesimen tumor dicirikan sebagai MSI-H lebih sering terjadi pada stadium
penyakit II dari dalam tahap III penyakit (22% vs 12%, masing-masing; P < .
0001). Dalam studi besar lain, persentase tumor stadium IV dicirikan sebagai
MSI-H hanya 3,5%. Hasil ini menunjukkan bahwa MSI-H (yaitu, dMMR) tumor
memiliki kemungkinan penurunan untuk bermetastasis. Bahkan, bukti substansial
menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit stadium II, kekurangan
ekspresi protein MMR atau status tumor MSI-H merupakan penanda prognostik
hasil yang lebih menguntungkan. Sebaliknya, dampak menguntungkan dari
dMMR pada hasil tampaknya lebih terbatas dalam stadium III kanker usus besar
dan mungkin berbeda dengan lokasi tumor primer. Beberapa studi-studi yang
sama juga menunjukkan bahwa kekurangan dalam ekspresi protein MMR atau
status tumor MSI-H dapat menjadi penanda prediktif manfaat menurun dan
mungkin dampak merugikan dari terapi adjuvan dengan fluoropyrimidine saja
pada pasien dengan penyakit stadium II. Sebuah studi retrospektif yang
melibatkan jangka panjang tindak lanjut dari pasien dengan stadium II dan
penyakit III dievaluasi sesuai dengan status tumor MSI menunjukkan bahwa
mereka dicirikan sebagai MSI-L atau MSS telah meningkat hasil dengan terapi
adjuvant 5-FU. Namun, pasien dengan tumor dicirikan sebagai MSI-H tidak
menunjukkan manfaat yang signifikan secara statistik dari 5-FU setelah operasi,
bukannya menunjukkan tingkat ketahanan hidup 5 tahun lebih rendah dari mereka
yang menjalani pembedahan saja. Demikian pula, hasil dari penelitian retrospektif
lain data dikumpulkan dari percobaan adjuvant oleh Sargent et al menunjukkan
bahwa pada tumor dicirikan sebagai dMMR, adjuvant 5-FU kemoterapi
tampaknya merugikan pada pasien dengan penyakit stadium II, tetapi tidak pada
mereka dengan penyakit stadium III. Berbeda dengan temuan Sargent et al,
Namun, sebuah penelitian terbaru dari 1913 pasien dengan stadium II kanker
kolorektal dari studi QUASAR, setengah dari mereka menerima ajuvan
kemoterapi, menunjukkan bahwa meskipun dMMR adalah prognostik (tingkat
kekambuhan tumor dMMR adalah vs 26% 11% untuk tumor MMR-mahir ), itu
tidak memprediksi manfaat atau dampak merugikan dari kemoterapi. Sebuah
penelitian terbaru dari pasien dalam CALGB 9581 dan 89.803 percobaan sampai
pada kesimpulan yang sama. Status MMR adalah prognostik tapi tidak prediktif
manfaat atau dampak merugikan dari terapi adjuvan (irinotecan ditambah bolus 5-
FU / LV [IFL rejimen]) pada pasien dengan stadium II kanker usus besar. Panel
merekomendasikan MMR yang universal atau pengujian MSI untuk semua pasien
dengan riwayat pribadi kolon atau kanker rektum untuk mengidentifikasi individu
dengan sindrom Lynch (lihat Lynch Syndrome, atas), untuk menginformasikan
penggunaan imunoterapi pada pasien dengan penyakit metastasis ( melihat
Pembrolizumab dan Nivolumab, bawah), dan untuk menginformasikan keputusan
untuk pasien dengan penyakit stadium II. Pasien dengan stadium II tumor MSI-H
mungkin memiliki prognosis yang baik dan tidak mendapatkan manfaat dari terapi
adjuvan 5-FU, dan terapi adjuvan tidak boleh diberikan kepada pasien dengan
risiko rendah tahap II tumor MSI-H. Perlu dicatat bahwa histologi berdiferensiasi
buruk tidak dianggap sebagai fitur berisiko tinggi untuk pasien dengan penyakit
stadium II yang tumornya adalah MSI-H.

Molekul Klasifikasi Colon dan Kanker Rektum

Kanker kolorektal adalah penyakit heterogen. Sebuah konsorsium
internasional baru-baru ini melaporkan klasifikasi molekul, mendefinisikan empat
subtipe yang berbeda: CMS1 (MSI Immune), hypermutated, mikrosatelit stabil
(lihat Instabilitas mikrosatelit, atas), dengan aktivasi kekebalan yang kuat; CMS2
(Canonical), epitel, kromosom yang tidak stabil, dengan ditandai NTB dan MYC
sinyal aktivasi; CMS3 (metabolik), epitel, dengan disregulasi metabolik jelas; dan
CMS4 (Mesenchymal), menonjol pertumbuhan transformasi aktivasi faktor β,
invasi stroma, dan angiogenesis. Namun, klasifikasi ini belum direkomendasikan
dalam praktek klinis.

Multigene Tes
Beberapa tes multigene telah dikembangkan dengan harapan memberikan
informasi prognostik dan prediktif untuk membantu dalam keputusan mengenai
terapi adjuvant pada pasien dengan stadium II atau III kanker usus besar.
Oncotype assay kanker usus DX mengkuantifikasi ekspresi 7 gen kekambuhan-
risiko dan 5 gen referensi sebagai classifier prognostik penerbangan, menengah,
atau tinggi kemungkinan kekambuhan. Klinis validasi pada pasien dengan
stadium II dan kanker usus III dari QUASAR dan Nasional Bedah Payudara
Adjuvant dan usus Proyek (NSABP) C07 percobaan menunjukkan bahwa skor
kekambuhan prognostik untuk kekambuhan, DFS, dan OS dalam tahap II dan III
kanker usus besar, tetapi tidak prediktif manfaat untuk terapi adjuvan. Untuk
kelompok risiko kekambuhan rendah, menengah, dan tinggi, kekambuhan pada 3
tahun adalah 12%, 18%, dan 22%, masing-masing. Analisis multivariat
menunjukkan bahwa skor kekambuhan terkait dengan kekambuhan secara
independen dari TNM pementasan, status MMR, tumor kelas, dan jumlah node
yang dinilai baik dalam tahap II dan penyakit III. Hasil yang sama ditemukan
dalam sebuah studi yang dirancang prospektif terbaru yang menguji korelasi
antara skor kekambuhan menggunakan Oncotype DX assay kanker usus besar dan
risiko kekambuhan pada pasien dari CALGB 9581 trial (stadium penyakit II).
Sebuah tambahan yang dirancang secara prospektif studi validasi klinis pada
pasien dari NSABP C-07 percobaan menemukan bahwa hasil uji berkorelasi
dengan kekambuhan, DFS, dan OS. Studi ini juga menemukan beberapa bukti
bahwa pasien dengan skor kekambuhan lebih tinggi bisa mendapatkan
keuntungan lebih mutlak dari oxaliplatin, meskipun para penulis mencatat bahwa
skor kekambuhan tidak prediksi keberhasilan oxaliplatin dalam hal itu tidak
mengidentifikasi pasien yang akan atau tidak akan mendapatkan keuntungan dari
pengobatan oxaliplatin . Sebuah studi tambahan divalidasi skor kekambuhan pada
pasien dengan stadium II / III kanker usus diobati dengan pembedahan saja.
ColoPrint mengkuantifikasi ekspresi 18 gen sebagai classifier prognostik risiko
kekambuhan rendah versus tinggi. Dalam satu set pasien dengan stadium I
sampai III kanker kolorektal, tingkat kelangsungan hidup kambuh bebas 5 tahun
adalah 87,6% (95% CI, 81,5% -93,7%) dan 67,2% (95% CI, 55,4% -79,0%) bagi
mereka tergolong risiko rendah dan tinggi, masing-masing. Pada pasien dengan
penyakit stadium II khususnya, HR kekambuhan antara kelompok tinggi dan
rendah adalah 3,34 ( P = . 017). pengujian ini selanjutnya divalidasi dalam analisis
dikumpulkan dari 416 pasien dengan stadium II Penyakit, di antaranya dinilai
sebagai T3 / MSS bagian. Di bagian T3 / MSS, pasien diklasifikasikan sebagai
risiko rendah dan berisiko tinggi memiliki risiko 5 tahun kambuh (survival sampai
acara pertama kekambuhan atau kematian akibat kanker) dari 22,4% dan 9,9%
masing-masing (HR, 2,41; P = . 005). Seperti dengan Oncotype DX assay kanker
usus besar, risiko kekambuhan ditentukan oleh ColoPrint independen dari faktor
risiko lain, termasuk panggung T, perforasi, jumlah node dinilai, dan tumor grade.
pengujian ini sedang divalidasi lebih lanjut karena kemampuannya untuk
memprediksi tingkat kambuhan 3 tahun pada pasien dengan stadium II kanker
usus besar dalam percobaan prospektif (NCT00903565). ColDx adalah multigene
assay berbasis microarray yang menggunakan 634 probe untuk mengidentifikasi
pasien dengan stadium II kanker usus besar pada risiko tinggi kambuh. Dalam
144-sampel validasi independen set, HR untuk identifikasi pasien dengan penyakit
berisiko tinggi adalah 2,53 (95% CI, 1,54-4,15; P < . 001) untuk kekambuhan dan
2.21 (95% CI, 1,22-3,97; P = . 0084) kematian cancerrelated. Sebuah studi kohort
pasien dalam sidang C9581 menemukan bahwa pasien dengan stadium II kanker
usus besar diidentifikasi sebagai risiko tinggi oleh ColDx memiliki interval
pengulangan bebas lebih pendek daripada yang diidentifikasi sebagai risiko
rendah (HR multivariabel, 2,13; 95% CI, 1,3-3,5 ; P < . 01). Serupa dengan tes
lain yang dijelaskan di sini, risiko kekambuhan ditentukan oleh ColDx
independen dari faktor risiko lain. Singkatnya, informasi dari tes ini lebih lanjut
dapat menginformasikan risiko kekambuhan lebih faktor risiko lain, tetapi
pertanyaan panel nilai tambah. Selain itu, tidak ada bukti dari nilai prediksi dalam
hal potensi manfaat kemoterapi untuk salah satu tes multigene tersedia. Panel
percaya bahwa ada data yang cukup untuk merekomendasikan penggunaan tes
multigene untuk menentukan terapi adjuvan

Adjuvant Kemoterapi pada Pasien Lansia

Penggunaan kemoterapi adjuvan menurun seiring dengan usia pasien.
Pertanyaan mengenai keamanan dan kemanjuran kemoterapi pada pasien yang
lebih tua telah sulit untuk menjawab, karena pasien yang lebih tua kurang
terwakili dalam uji klinis. Beberapa data berbicara kepada pertanyaan-pertanyaan
ini telah ditinjau. Studi populasi telah menemukan bahwa terapi adjuvant yang
bermanfaat pada pasien yang lebih tua. Sebuah analisis retrospektif dari 7263
pasien dari SIER-Medicare Database yang terkait menemukan manfaat
kelangsungan hidup bagi penggunaan 5FU / LV pada pasien 65 tahun atau lebih
tua dengan stadium III penyakit (HR, 0.70; P < .001). Analisis lain dari 5489
pasien berusia lebih besar dari atau sama dengan 75 tahun didiagnosis dengan
kanker kolon stadium III antara 2004 dan 2007 dari 4 dataset, termasuk Database
SIER-Medicare dan NCCN Hasil Database, menunjukkan manfaat kelangsungan
hidup bagi kemoterapi adjuvan pada populasi ini ( HR, 0,60; 95% CI, 0,53-0,68).
Penelitian ini juga melihat secara khusus pada manfaat dari penambahan
oxaliplatin untuk terapi adjuvan dalam ini lebih tua tahap III pasien, dan
menemukan hanya, manfaat non-signifikan kecil. Analisis hampir 12.000 pasien
dari database ACCENT juga menemukan manfaat dikurangi untuk penambahan
oxaliplatin untuk fluoropyrimidines dalam pengaturan ajuvan pada pasien berusia
lebih dari atau sama dengan 70 tahun. Subset analisis uji coba terapi adjuvan
utama juga menunjukkan kurangnya manfaat untuk penambahan oxaliplatin pada
pasien yang lebih tua. analisis subset dari NSABP C-07 percobaan menunjukkan
bahwa penambahan oxaliplatin untuk 5-FU / LV tidak memberikan manfaat
kelangsungan hidup pada pasien yang berusia lebih dari atau sama dengan 70
tahun dengan stadium II atau III kanker usus besar (n = 396), dengan tren
terhadap kelangsungan hidup menurun (HR, 1,18; 95% CI, 0,86-1,62). Demikian
pula, dalam analisis subset dari uji coba MOSAIC, 315 pasien berusia 70 sampai
75 tahun dengan stadium II atau III kanker usus besar berasal tidak ada manfaat
dari penambahan oxaliplatin (OS HR, 1,10; 95% CI, 0,73-1,65). Namun, analisis
pooled terbaru dari data pasien individu dari NSABP C-08, XELOXA, X-ACT,
dan uji coba AVANT menemukan bahwa DFS (HR, 0,77; 95% CI, 0,62-0,95; P =
. 014) dan OS (HR, 0,78; 95% CI, 0.61- 0.99; P = . 045) ditingkatkan dengan
adjuvant CapeOx atau FOLFOX lebih dari 5-FU / LV pada pasien usia 70 tahun
atau lebih tua. 306 Adapun risiko terapi ajuvan pada pasien usia lanjut, analisis
dikumpulkan dari 37.568 pasien dari percobaan adjuvant dalam database
ACCENT menemukan bahwa kemungkinan kematian dini setelah pengobatan
adjuvant meningkat dengan usia secara nonlinear ( P < . 001). 307 Misalnya, OR
untuk mortalitas 30-hari untuk pasien berusia 70 tahun dan berusia 80 tahun
dibandingkan dengan pasien berusia 60 tahun itu 2,58 (95% CI, 1,88-3,54) dan
8,61 (95% CI, 5,34-13,9), masing-masing. Pasien berusia 50 tahun, di sisi lain,
memiliki sesuai OR 0,72 (95% CI, 0,47-1,10). Namun, risiko absolut dari
kematian dini itu sangat kecil, bahkan untuk pasien usia lanjut (30 hari kematian
untuk 80-year-olds adalah 1,8%). Secara keseluruhan, manfaat dan toksisitas dari
5-FU / LV sebagai terapi adjuvan tampaknya serupa pada pasien yang lebih tua
dan lebih muda. Namun, panel memperingatkan bahwa manfaat untuk
penambahan oxaliplatin untuk 5-FU / LV pada pasien berusia 70 tahun dan lebih
tua belum terbukti dalam tahap II atau tahap III kanker usus besar.

Waktu Adjuvant Terapi

Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis dari 10 penelitian yang
melibatkan lebih dari 15.000 pasien yang diperiksa efek waktu terapi adjuvan
setelah reseksi. Hasil analisis ini menunjukkan bahwa setiap keterlambatan 4
minggu dalam hasil kemoterapi penurunan 14% pada OS, menunjukkan bahwa
terapi adjuvan harus diberikan segera setelah pasien secara medis mampu. Hasil
ini konsisten dengan analisis lain yang sejenis. Selain itu, sebuah penelitian
retrospektif dari 7794 pasien dengan stadium II atau III kanker usus besar dari
Data Base Kanker Nasional menemukan bahwa penundaan > 6 minggu antara
operasi dan terapi adjuvan berkurang bertahan hidup setelah penyesuaian untuk
clinical-, tumor-, dan faktor-faktor terkait pengobatan. Studi retrospektif lain dari
6620 pasien dengan kanker kolon stadium III dari Cancer Registry Belanda juga
menemukan bahwa memulai terapi adjuvan setelah 8 minggu di luar reseksi
dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk. Namun, beberapa kritikus
telah menunjukkan bahwa jenis analisis bias oleh faktor-faktor seperti
komorbiditas, yang cenderung lebih tinggi pada pasien dengan penundaan lagi
sebelum memulai kemoterapi. Bahkan, studi registry menemukan bahwa pasien
yang memulai terapi setelah 8 minggu lebih mungkin lebih tua dari 65 tahun, telah
memiliki reseksi darurat, dan / atau memiliki tiket masuk pasca operasi
berkepanjangan.

Leucovorin Kekurangan
Kekurangan LV baru-baru ini ada di Amerika Serikat. Tidak ada data
khusus yang tersedia untuk memandu manajemen dalam keadaan ini, dan semua
strategi yang diusulkan adalah empiris. Panel merekomendasikan beberapa pilihan
yang mungkin untuk membantu meringankan masalah yang terkait dengan
kekurangan ini. Salah satunya adalah penggunaan levoleucovorin, yang umum
digunakan di Eropa. Sebuah dosis 200 mg / m 2 dari levoleucovorin setara dengan
400 mg / m 2 LV standar. Pilihan lain adalah untuk praktek atau lembaga untuk
menggunakan dosis yang lebih rendah dari LV untuk semua dosis pada semua
pasien, karena panel merasa bahwa dosis yang lebih rendah cenderung sebagai
berkhasiat sebagai dosis yang lebih tinggi, berdasarkan beberapa penelitian. Studi
QUASAR menemukan bahwa 175 mg LV dikaitkan dengan kelangsungan hidup
dan 3 tahun tingkat kekambuhan yang sama seperti 25 mg LV ketika diberikan
dengan bolus 5-FU sebagai terapi adjuvant untuk pasien setelah reseksi R0 untuk
kanker kolorektal. Studi lain menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat
respon atau kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker kolorektal metastatis
menerima bolus 5-FU dengan baik dosis tinggi (500 mg / m 2) atau dosis rendah
(20 mg / m 2) LV. 313 Selain itu, Mayo Clinic dan Tengah Utara Perawatan
Kanker Group (NCCTG) ditentukan bahwa tidak ada Perbedaan terapi terlihat
antara penggunaan dosis tinggi (200 mg / m 2) atau dosis rendah (20 mg / m 2)
LV dengan bolus 5-FU dalam pengobatan kanker kolorektal maju, meskipun 5-
FU dosis berbeda dalam kelompok pengobatan. Akhirnya, jika tidak ada pilihan di
atas tersedia, pengobatan tanpa LV akan masuk akal. Untuk pasien yang
mentoleransi ini tanpa kelas II atau lebih tinggi toksisitas, sedikit peningkatan
dalam 5-FU dosis (di kisaran 10%) dapat dipertimbangkan.

FOLFOX dan infusional 5-FU / LV

Eropa MOSAIC percobaan membandingkan efektivitas FOLFOX dan
5FU / LV dalam pengaturan ajuvan di 2246 pasien dengan melengkapi reseksi
stadium II dan III kanker usus besar. Meskipun percobaan awal ini dilakukan
dengan FOLFOX4, mFOLFOX6 telah menjadi kelompok kontrol untuk semua
National Cancer Institute baru-baru ini dan saat ini (NCI) studi adjuvant untuk
kanker kolorektal, dan panel percaya bahwa mFOLFOX6 adalah rejimen
FOLFOX disukai untuk ajuvan dan perawatan metastasis. Hasil penelitian ini
telah dilaporkan dengan median follow-up hingga 9,5 tahun. Untuk pasien dengan
penyakit stadium III, DFS pada 5 tahun adalah 58,9% dalam 5-FU / arm LV dan
66,4% pada kelompok FOLFOX ( P = . 005), dan 10 tahun OS pasien dengan
penyakit stadium III menerima FOLFOX secara statistik signifikan meningkat
dibandingkan dengan mereka yang menerima 5-FU / LV (67,1% vs 59,0%; HR,
0,80; P = . 016). Meskipun kejadian kelas 3 neuropati sensorik perifer adalah
12,4% untuk pasien yang menerima FOLFOX dan hanya 0,2% untuk pasien yang
menerima 5-FU / LV, hasil keamanan jangka panjang menunjukkan pemulihan
bertahap untuk sebagian besar pasien ini. Namun, neuropati hadir di 15,4% dari
pasien yang diperiksa pada 4 tahun (kebanyakan kelas 1), menunjukkan bahwa
oxaliplatin-diinduksi neuropati mungkin tidak sepenuhnya reversibel pada
beberapa pasien. Sebuah analisis dari 5 sumber data pengamatan, termasuk
SEERMedicare dan NCCN Hasil Database, menunjukkan bahwa penambahan
oxaliplatin untuk 5-FU / LV memberi manfaat kelangsungan hidup ke tahap
umum III populasi kanker usus dirawat di masyarakat. Analisis berbasis populasi
lain menemukan bahwa bahaya oxaliplatin pada populasi medicare dengan kanker
kolon stadium III yang wajar, bahkan pada pasien 75 tahun atau lebih. Selain itu,
analisis dikumpulkan dari data pasien dari 4 percobaan terkontrol acak
mengungkapkan bahwa penambahan oxaliplatin untuk capecitabine atau 5-FU /
LV ditingkatkan hasil pada pasien dengan kanker kolon stadium III. Selanjutnya,
analisis data dari 12.233 pasien dalam database ACCENT uji kanker usus
adjuvant mendukung kepentingan oxaliplatin pada pasien dengan penyakit
stadium III. Berdasarkan peningkatan DFS dan OS dengan FOLFOX dalam
sidang MOSAIC, FOLFOX (mFOLFOX6 disukai) direkomendasikan sebagai
pengobatan pilihan untuk kanker kolon stadium III (kategori 1). Toksisitas
rejimen ini dibahas di Terapi sistemik for Advanced atau penyakit metastatik, di
bawah. FLOX Sebuah acak percobaan fase III (NSABP C-07) membandingkan
efektivitas dari FLOX dengan yang bolus 5-FU / LV dalam memperpanjang DFS
di 2407 pasien dengan stadium II atau III kanker usus besar. Tarif dari 4 tahun
DFS adalah 73,2% untuk FLOX dan 67,0% untuk bolus 5-FU / LV, dengan HR
0,81 (95% CI, 0.69- 0,94; P = . 005) setelah penyesuaian untuk usia dan jumlah
node, menunjukkan penurunan 19% risiko relatif. Sebuah update terbaru dari
penelitian ini menunjukkan bahwa manfaat dari FLOX di DFS dipertahankan
pada 7-tahun median follow-up ( P = . 0017). Namun, tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik pada OS (HR, 0,88; 95% CI, 0,76-1,03; P = . 1173) atau
kematian coloncancer spesifik (HR, 0,88; 95% CI, 0,74-1,05; P = . 1428) diamati
ketika lengan dibandingkan. Selanjutnya, kelangsungan hidup setelah
kekambuhan penyakit secara signifikan lebih pendek pada kelompok yang
menerima oxaliplatin (HR, 1,20; 95% CI, 1,00-1,43; P = . 0497). 269 Kelas-3
neurotoksisitas, diare, dan dehidrasi lebih tinggi dengan FLOX daripada dengan
5-FU / LV, dan, ketika perbandingan lintas-studi yang dilakukan, kejadian grade
3/4 diare tampaknya jauh lebih tinggi dengan FLOX dibandingkan dengan
FOLFOX. Sebagai contoh, tingkat kelas 3/4 diare 10,8% dan 6,6% untuk pasien
yang menerima FOLFOX dan infusional 5-FU / LV, masing-masing ( P < . 001),
dalam sidang MOSAIC, 245 sedangkan 38% dan 32% dari pasien dilaporkan
memiliki kelas 3/4 diare di NSABP C-07 percobaan saat menerima FLOX dan
bolus 5FU / LV, masing-masing ( P = . 003).
Capecitabine dan CapeOx
Agen tunggal capecitabine lisan sebagai terapi adjuvant untuk pasien
dengan kanker kolon stadium III terbukti setidaknya setara dengan bolus 5FU /
LV (Mayo Clinic regimen) sehubungan dengan DFS dan OS, dengan HR masing-
masing 0,87 (95% CI, 0,75 -1,00; P < . 001) dan 0,84 (95% CI, 0,69-1,01; P = .
07) dalam sidang X-ACT. 253 Hasil akhir dari uji coba ini baru-baru ini
dilaporkan. Setelah median tindak lanjut dari 6,9 tahun, equivalencies di DFS dan
OS dipertahankan dalam semua subkelompok, termasuk yang 70 tahun atau lebih
tua. Capecitabine juga dinilai sebagai terapi adjuvant untuk kanker kolon stadium
III dalam kombinasi dengan oxaliplatin (CapeOx) dalam sidang NO16968 dan
menunjukkan perbaikan 3 tahun tingkat DFS dibandingkan dengan bolus 5FU /
LV (66,5% vs 70,9%). Hasil akhir dari uji coba ini menunjukkan bahwa OS di 7
tahun ditingkatkan di CapeOx lengan dibandingkan dengan lengan 5FU / LV
(73% vs 67%; HR, 0,83; 95% CI, 0,70-0,99; P = . 04). fase III percobaan lain
dibandingkan CapeOx untuk mFOLFOX6 di 408 pasien dengan stadium III atau
berisiko tinggi stadium II kanker usus besar. Tidak ada perbedaan yang signifikan
terlihat pada 3 tahun DFS dan 3 tahun OS. Selain itu, analisis dikumpulkan dari
data pasien dari 4 percobaan terkontrol acak mengungkapkan bahwa penambahan
oxaliplatin untuk capecitabine atau 5-FU / LV ditingkatkan hasil pada pasien
dengan kanker kolon stadium III. Berdasarkan data tersebut, CapeOx tercantum
dalam pedoman dengan kategori 1 penunjukan sebagai terapi adjuvant yang lebih
disukai untuk pasien dengan kanker kolon stadium III.

Rejimen Tidak dianjurkan

Rejimen adjuvant lain dipelajari untuk pengobatan kanker usus besar
stadium awal termasuk 5-FU berbasis terapi menggabungkan irinotecan. The
CALGB 89.803 percobaan dievaluasi rejimen IFL dibandingkan 5-FU / LV
sendirian di stadium III kanker usus besar. Tidak ada perbaikan baik OS ( P = .
74) atau DFS ( P = . 84) diamati untuk pasien yang menerima IFL dibandingkan
dengan mereka yang menerima 5-FU / LV. Namun, IFL dikaitkan dengan tingkat
yang lebih besar dari neutropenia, demam neutropenia, dan kematian. Hasil yang
serupa diamati di acak fase III uji coba membandingkan bolus 5-FU / LV dengan
regimen IFL dalam tahap II / III kanker usus besar. Selain itu, FOLFIRI (5FU
infusional / LV / irinotecan) belum terbukti lebih unggul untuk 5FU / LV dalam
pengaturan ajuvan. Dengan demikian, data yang tidak mendukung penggunaan
rejimen irinotecan yang mengandung dalam pengobatan tahap II atau III kanker
usus besar. Dalam NSABP C-08 percobaan yang membandingkan 6 bulan
mFOLFOX6 dengan 6 bulan mFOLFOX6 dengan bevacizumab plus tambahan 6
bulan bevacizumab saja pada pasien dengan stadium II atau III kanker usus besar,
manfaat tidak signifikan secara statistik dalam 3 tahun DFS terlihat dengan
penambahan bevacizumab (HR, 0,89; 95% CI, 0,76-1,04; P = . 15). Hasil yang
sama terlihat setelah median tindak lanjut dari 5 tahun. Hasil dari fase III
percobaan AVANT mengevaluasi bevacizumab dalam pengaturan adjuvant dalam
protokol yang sama juga gagal menunjukkan manfaat yang terkait dengan
bevacizumab dalam pengobatan adjuvant tahap II atau III kanker kolorektal, dan
bahkan menunjukkan kecenderungan efek merugikan itu penambahan
bevacizumab. Selanjutnya, hasil dari open-label, fase acak 3 QUASAR 2
percobaan menunjukkan bahwa bevacizumab telah ada manfaat dalam pengaturan
kolorektal ajuvan ketika ditambahkan ke capecitabine. Oleh karena itu,
bevacizumab tidak memiliki peran dalam pengobatan adjuvant tahap II atau III
kanker usus besar. The NCCTG antarkelompok fase III percobaan N0147 dinilai
penambahan cetuximab untuk FOLFOX dalam pengobatan adjuvant dari kanker
kolon stadium III. Pada pasien dengan tipe liar atau mutan KRAS, cetuximab
tidak memberikan manfaat tambahan dan dikaitkan dengan peningkatan di kelas
3/4 efek samping. Selain itu, semua himpunan bagian dari pasien yang diobati
dengan cetuximab mengalami kenaikan di kelas 3/4 efek samping. The open-
label, acak, fase 3 PETACC-8 trial juga dibandingkan FOLFOX dengan dan tanpa
cetuximab. Analisis tipe liar KRAS ekson 2 bagian menemukan bahwa DFS
adalah serupa pada kedua lengan (HR, 0,99; 95% CI, 0,76-1,28), sedangkan efek
samping (yaitu, ruam, diare, mucositis, reaksi terkait infus) lebih umum pada
kelompok cetuximab. Oleh karena itu, cetuximab juga tidak memiliki peran dalam
pengobatan adjuvant kanker usus besar.
Kemoradiasi perioperatif
Neoadjuvant atau radiasi adjuvant terapi disampaikan bersamaan dengan
kemoterapi berbasis 5FU dapat dipertimbangkan untuk sangat pilih pasien dengan
penyakit yang ditandai sebagai tumor T4 menembus ke struktur tetap atau untuk
pasien dengan penyakit berulang. bidang terapi radiasi harus mencakup tempat
tidur tumor seperti yang didefinisikan oleh pencitraan radiologis sebelum operasi
dan / atau klip bedah. terapi radiasi intraoperatif (IORT), jika tersedia, harus
dipertimbangkan untuk pasien ini sebagai dorongan tambahan. Jika IORT tidak
tersedia, tambahan 10 sampai 20 Gy terapi eksternal radiasi sinar (EBRT) dan /
atau brachytherapy dapat dianggap volume terbatas. Kemoradiasi juga dapat
diberikan kepada pasien dengan penyakit lokal dioperasi atau yang secara medis
bisa dioperasi. Dalam kasus tersebut, operasi dengan atau tanpa IORT kemudian
dapat dianggap atau garis tambahan terapi sistemik dapat diberikan. Jika terapi
radiasi yang akan digunakan, radiasi sinar konformal harus menjadi pilihan rutin;
Intensitas-termodulasi terapi radiasi (IMRT), yang menggunakan pencitraan
komputer untuk fokus radiasi ke situs tumor dan berpotensi menurunkan toksisitas
pada jaringan normal, harus disediakan untuk situasi klinis yang unik, seperti
situasi anatomi unik atau reirradiation dari pasien yang sebelumnya dirawat
dengan penyakit berulang.

Terapi Neoadjuvant untuk dioperasi Colon Kanker

Untuk 2016 versi pedoman ini, panel menambahkan pilihan untuk
pengobatan neoadjuvant dengan FOLFOX atau CapeOx untuk pasien dengan
dioperasi, kanker usus besar T4b klinis. acak fase III persidangan Foxtrot adalah
menilai apakah pendekatan ini meningkatkan DFS (NCT00647530). Hasil dari
fase kelayakan sidang dilaporkan pada tahun 2012. Seratus lima puluh pasien
dengan T3 (dengan ≥5 mm invasi luar propria muskularis) atau tumor T4 secara
acak ditugaskan untuk 3 siklus terapi pra operasi (5-FU / LV / oxaliplatin),
operasi, dan 9 siklus tambahan dari terapi yang sama atau operasi dengan 12
siklus terapi yang sama diberikan pasca operasi. terapi sebelum operasi
mengakibatkan downstaging signifikan dibandingkan dengan terapi pasca operasi
( P =. 04), dengan toksisitas dapat diterima.

Prinsip-prinsip Pengelolaan Penyakit metastatik

Sekitar 50% sampai 60% dari pasien yang didiagnosis dengan kanker
kolorektal mengembangkan metastasis kolorektal, 337-339 dan 80% sampai 90%
dari pasien ini memiliki penyakit hati metastatik dioperasi. Metastasis penyakit
yang paling sering berkembang metachronously setelah pengobatan untuk kanker
kolorektal locoregional, dengan hati menjadi situs yang paling umum dari
keterlibatan. Namun, 20% sampai 34% dari pasien dengan kanker kolorektal hadir
dengan metastasis hati sinkron. Beberapa bukti menunjukkan bahwa penyakit hati
kolorektal metastatik sinkron dikaitkan dengan keadaan penyakit lebih
disebarluaskan dan prognosis yang lebih buruk daripada penyakit hati kolorektal
metastatis yang berkembang metachronously. Dalam sebuah penelitian
retrospektif dari 155 pasien yang menjalani reseksi hati untuk metastasis hati
kolorektal, pasien dengan metastasis hati sinkron memiliki lebih banyak situs
keterlibatan hati ( P = .008) dan lebih metastasis bilobar ( P = . 016) dibandingkan
pasien yang didiagnosis dengan metastasis hati metachronous. Diperkirakan
bahwa lebih dari setengah dari pasien yang meninggal akibat kanker kolorektal
memiliki metastasis hati di otopsi, dengan penyakit hati metastatik menjadi
penyebab kematian pada kebanyakan pasien. Ulasan laporan otopsi pasien yang
meninggal karena kanker kolorektal menunjukkan bahwa hati adalah satu-satunya
situs penyakit metastatik pada sepertiga pasien. Suku Selain itu, beberapa
penelitian telah menunjukkan kelangsungan hidup 5 tahun menjadi rendah pada
pasien dengan penyakit hati metastatik tidak menjalani operasi. Faktor
klinikopatologi tertentu, seperti kehadiran metastasis ekstrahepatik, kehadiran> 3
tumor, dan interval bebas penyakit kurang dari 12 bulan, telah dikaitkan dengan
prognosis buruk pada pasien dengan kanker kolorektal. Kelompok lain, termasuk
ESMO, telah menetapkan pedoman untuk pengobatan kanker kolorektal
metastatik. Rekomendasi NCCN dibahas di bawah ini.
Manajemen bedah kolorektal Metastasis
Studi pasien yang dipilih menjalani operasi untuk mengangkat metastasis
hati kolorektal telah menunjukkan bahwa obat yang mungkin dalam populasi ini
dan harus menjadi tujuan untuk sejumlah besar pasien ini. Laporan menunjukkan
5 tahun tingkat DFS sekitar 20% pada pasien yang telah menjalani reseksi
metastasis hati, dan meta-analisis terbaru melaporkan ketahanan hidup 5 tahun
rata-rata 38%. Selain itu, analisis retrospektif dan meta-analisis menunjukkan
bahwa pasien dengan metastasis hati soliter memiliki 5 tahun OS tingkat setinggi
71% reseksi berikut. Oleh karena itu, keputusan yang berkaitan dengan kesesuaian
pasien, atau potensi kesesuaian, dan seleksi berikutnya untuk operasi kolorektal
metastatik yang kritis dalam pengelolaan penyakit hati kolorektal metastatik
(dibahas lebih lanjut di Menentukan resectability). Penyakit metastasis kolorektal
kadang-kadang terjadi di paru-paru. Sebagian besar rekomendasi pengobatan
dibahas untuk penyakit hati kolorektal metastatik juga berlaku untuk pengobatan
metastasis paru kolorektal. Dikombinasikan reseksi paru dan hati dari penyakit
metastasis dioperasi telah dilakukan dalam kasus yang sangat sangat dipilih. Bukti
yang mendukung reseksi metastasis ekstrahepatik pada pasien dengan kanker
kolorektal metastasis terbatas. Dalam analisis retrospektif terbaru dari pasien yang
menjalani reseksi lengkap bersamaan hati dan penyakit ekstrahepatik, tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun lebih rendah dari pada pasien tanpa penyakit
ekstrahepatik, dan hampir semua pasien yang menjalani reseksi metastasis
ekstrahepatik berpengalaman kekambuhan penyakit. Namun, analisis
internasional baru-baru ini 1629 pasien dengan metastasis hati kolorektal
menunjukkan bahwa 16% dari 171 pasien (10,4%) yang menjalani reseksi
bersamaan penyakit ekstrahepatik dan hati tetap bebas penyakit pada median
tindak lanjut dari 26 bulan, menunjukkan bahwa reseksi bersamaan mungkin
manfaat yang signifikan pada pasien yang terpilih dengan baik (yaitu, orang-orang
dengan total jumlah yang lebih kecil dari metastasis). Sebuah tinjauan sistematis
terbaru menyimpulkan sama bahwa pasien yang dipilih secara hati-hati mungkin
mendapat manfaat dari pendekatan ini. Data menunjukkan bahwa pendekatan
bedah untuk pengobatan penyakit hati berulang terisolasi untuk hati dapat dengan
aman dilakukan. Namun, dalam analisis retrospektif, kelangsungan hidup 5 tahun
ditunjukkan untuk mengurangi dengan masing-masing pembedahan kuratif-niat
berikutnya, dan adanya penyakit ekstrahepatik pada saat operasi secara
independen terkait dengan prognosis yang buruk. Dalam analisis retrospektif yang
lebih baru dari 43 pasien yang menjalani hepatectomy ulangi untuk penyakit
berulang, 5-tahun tingkat OS dan PFS dilaporkan menjadi 73% dan 22%, masing-
masing. Sebuah meta-analisis terbaru dari 27 studi termasuk> 7200 pasien
menemukan bahwa mereka dengan interval bebas penyakit lagi; mereka yang
kambuh adalah soliter, lebih kecil, atau unilobular; dan mereka kurang penyakit
ekstrahepatik berasal manfaat lebih dari hepatectomy berulang. Konsensus panel
adalah bahwa reresection metastasis hati atau paru-paru dapat dipertimbangkan
pada pasien yang dipilih secara hati-hati. Pasien dengan tumor usus primer
dioperasi dan metastasis sinkron dioperasi dapat diobati dengan reseksi
dipentaskan atau simultan, seperti dibahas di bawah di Dioperasi Synchronous
hati atau Metastasis paru-paru. Untuk pasien dengan metastasis dioperasi dan
primer utuh yang tidak akut terhalang, reseksi paliatif primer jarang diindikasikan,
dan kemoterapi sistemik adalah manuver awal yang lebih disukai (dibahas lebih
lanjut di Dioperasi Hati Synchronous atau Metastasis paru-paru).

Terapi lokal untuk Metastasis

Standar perawatan untuk pasien dengan penyakit metastasis dioperasi
adalah reseksi bedah. Jika reseksi tidak layak, ablasi gambar-dipandu atau
stereotactic terapi radiasi tubuh (SBRT; juga disebut stereotactic ablatif
radioterapi [sabr]) adalah pilihan yang masuk akal, seperti yang dibahas dalam
paragraf berikutnya. Banyak pasien, bagaimanapun, tidak kandidat bedah dan /
atau memiliki penyakit yang tidak dapat ablated dengan margin yang jelas atau
aman diobati dengan SBRT. Dalam pilih pasien dengan penyakit metastasis
liveronly atau hati-dominan yang tidak dapat direseksi atau ablated arterially, lain
pilihan pengobatan diarahkan secara lokal dapat ditawarkan. Sebuah meta-analisis
dari 90 studi menyimpulkan bahwa hati arteri infus (HAI), radioembolization, dan
transkateter arteri chemoembolization (TACE) memiliki khasiat serupa pada
pasien dengan metastasis kolorektal dioperasi di hati. Terapi lokal dijelaskan lebih
rinci di bawah. Peran terapi lokal non-extirpative dalam pengobatan metastasis
kolorektal masih kontroversial.

Hati Arteri Infusion

Penempatan port arteri hepatik atau pompa implan selama intervensi
bedah untuk reseksi hati dengan infus berikutnya kemoterapi diarahkan ke
metastasis hati melalui arteri hepatik (yaitu, HAI) merupakan pilihan (kategori
2B). Dalam penelitian secara acak dari pasien yang telah menjalani reseksi hati,
administrasi floxuridine dengan deksametason melalui HAI dan intravena 5-FU
dengan atau tanpa LV itu terbukti lebih unggul untuk kemoterapi regimen
sistemik sama saja sehubungan dengan 2-tahun kelangsungan hidup bebas dari
hati penyakit. Penelitian ini tidak didukung untuk kelangsungan hidup jangka
panjang, tapi tren (tidak signifikan) terlihat menuju hasil jangka panjang yang
lebih baik pada kelompok yang mendapat HAI di kemudian periode tindak lanjut.
Beberapa uji klinis lain telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam
respon atau waktu untuk perkembangan penyakit hati ketika terapi HAI
dibandingkan dengan kemoterapi sistemik, meskipun sebagian besar belum
menunjukkan manfaat kelangsungan hidup terapi HAI. Hasil beberapa studi juga
menunjukkan bahwa HAI mungkin berguna dalam konversi pasien dari dioperasi
ke status dioperasi. Beberapa ketidakpastian mengenai pemilihan pasien untuk
kemoterapi pra operasi juga relevan dengan penerapan HAI. Pembatasan
penggunaan terapi HAI termasuk potensi toksisitas empedu dan persyaratan
keahlian teknis tertentu. konsensus panel adalah bahwa terapi HAI harus
dipertimbangkan secara selektif, dan hanya di lembaga dengan pengalaman yang
luas baik dalam aspek onkologi bedah dan medis prosedur.

Arterially Directed emboli Terapi

TACE melibatkan kateterisasi arteri hepatik menyebabkan kapal oklusi
dengan kemoterapi lokal disampaikan. Sebuah uji coba secara acak menggunakan
HAI untuk memberikan manik-manik obat-eluting sarat dengan irinotecan
(DEBIRI) melaporkan manfaat OS (22 bulan vs 15 bulan; P = . 031). Sebuah 2013
meta-analisis diidentifikasi 5 studi observasional dan 1 uji coba secara acak dan
menyimpulkan bahwa, meskipun DEBIRI tampaknya aman dan efektif untuk
pasien dengan dioperasi metastasis hati kolorektal, uji coba tambahan diperlukan.
Sebuah percobaan yang lebih baru secara acak 30 pasien dengan metastasis hati
kolorektal ke FOLFOX / bevacizumab dan 30 pasien untuk FOLFOX /
bevacizumab / DEBIRI. DEBIRI mengakibatkan peningkatan ukuran hasil utama
dari tingkat respon (78% vs 54% pada 2 bulan; P = 0,02). manik-manik
doxorubicin-eluting juga telah dipelajari; data terkuat pendukung yang efektivitas
mereka berasal dari beberapa tahap II uji coba pada karsinoma hepatoseluler.
Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini menyimpulkan bahwa data tidak cukup
kuat untuk merekomendasikan TACE untuk pengobatan metastasis hati kolorektal
kecuali sebagai bagian dari percobaan klinis. Panel percaya bahwa arterially
diarahkan terapi kateter dan, di, yttrium-90 microsphere radiasi internal yang
khusus selektif (lihat Radioembolization, bawah) adalah pilihan pada pasien yang
sangat dipilih dengan penyakit kemoterapi-tahan / -refractory dan dengan
metastasis hati dominan.

Liver- atau Lung-Directed Radiasi

Terapi radiasi lokal termasuk radioembolization arteri dengan mikrosfer
dan konformal (stereotactic) EBRT. EBRT ke situs metastatik dapat
dipertimbangkan dalam kasus yang sangat dipilih di mana pasien memiliki
sejumlah metastasis hati atau paru-paru atau pasien bergejala atau dalam
pengaturan percobaan klinis. Ini harus disampaikan dengan cara yang sangat
konformal dan tidak boleh digunakan di tempat reseksi bedah. Kemungkinan
Teknik meliputi tiga dimensi terapi konformal radiasi (CRT), SBRT, dan IMRT,
yang menggunakan pencitraan komputer untuk fokus radiasi ke situs tumor dan
berpotensi menurunkan toksisitas pada jaringan normal.
Radioembolization
Sebuah prospektif, acak, fase III uji coba dari 44 pasien menunjukkan
bahwa radioembolization dikombinasikan dengan kemoterapi dapat
memperpanjang waktu untuk perkembangan pada pasien dengan kanker
kolorektal metastatis hati-terbatas berikut progresi pada terapi awal (2,1 vs 4,5
bulan; P = . 03). Efek pada akhir primer waktu untuk kemajuan hati lebih jelas
(2,1 vs 5,5 bulan; P = . 003). Pengobatan metastasis hati dengan yttrium-90 kaca
radioembolization dalam prospektif, multicenter, studi tahap II menghasilkan PFS
median 2,9 bulan untuk pasien dengan pendahuluan kolorektal yang refrakter
terhadap pengobatan standar. Dalam pengaturan tahan api, tingkat CEA ≥90 dan
invasi lymphovascular pada saat reseksi primer merupakan faktor prognostik
negatif untuk OS. Beberapa seri kasus besar telah dilaporkan untuk yttrium-90
radioembolization pada pasien dengan refraktori dioperasi metastasis hati
kolorektal, dan teknik tampaknya aman dengan beberapa manfaat klinis. Hasil
dari fase III terkontrol secara acak SIRFLOX trial (yttrium90 mikrosfer resin
dengan FOLFOX +/- bevacizumab vs FOLFOX + / bevacizumab). Persidangan
menilai keamanan dan kemanjuran radioembolization yttrium90 sebagai terapi lini
pertama pada 530 pasien dengan metastasis hati kolorektal. Meskipun akhir
primer tidak terpenuhi, dengan PFS di lengan FOLFOX +/- bevacizumab 10,2
bulan dibandingkan 10,7 bulan di FOLFOX / Y-90 lengan (HR, 0,93; 95% CI,
0,77-1,12; P = .43), hati berkepanjangan PFS ditunjukkan untuk lengan studi (20,5
bulan untuk FOLFOX / Y90 lengan vs 12,6 bulan untuk kemoterapi hanya lengan,
HR, 0,69; 95% CI, 0,55-0,90; P = . 002). Sedangkan data yang sangat sedikit
menunjukkan dampak pada kelangsungan hidup pasien dan data pendukung
kemanjurannya terbatas, toksisitas dengan radioembolization relatif rendah. 423-
426 Konsensus di antara anggota panel adalah bahwa arterially diarahkan terapi
kateter dan, khususnya, yttrium-90 microsphere radiasi internal yang selektif
merupakan pilihan pada pasien yang sangat dipilih dengan penyakit kemoterapi-
tahan / -refractory dan dengan metastasis hati dominan.
Tumor Ablation
Meskipun reseksi adalah pendekatan standar untuk pengobatan lokal
penyakit metastasis dioperasi, pasien dengan oligometastases hati atau paru-paru
dapat dipertimbangkan untuk terapi tumor ablasi. Teknik ablatif termasuk
radiofrequency ablation (RFA), 381.428 microwave ablasi, cryoablation, injeksi
etanol perkutan, dan elektro-koagulasi. Bukti pada penggunaan RFA sebagai
pilihan pengobatan yang masuk akal untuk calon non-bedah dan orang-orang
dengan penyakit berulang setelah hepatectomy dengan metastasis hati kecil yang
bisa diperlakukan dengan margin yang jelas berkembang. Data pada teknik ablasi
selain RFA sangat terbatas. Sejumlah kecil studi retrospektif telah
membandingkan RFA dengan reseksi dalam pengobatan metastasis hati atau paru-
paru. Sebagian besar penelitian ini telah menunjukkan RFA akan kalah dengan
reseksi dalam hal tingkat kekambuhan lokal dan 5 tahun OS. Apakah perbedaan
hasil yang diamati untuk pasien dengan metastasis hati diobati dengan RFA
dibandingkan reseksi saja yang bias pasien seleksi, keterbatasan Technologic dari
RFA, atau kombinasi dari faktor-faktor ini saat ini tidak jelas. Sebuah 2010 ASCO
tinjauan bukti klinis ditentukan bahwa RFA belum dipelajari dengan baik dalam
pengaturan kolorektal metastasis kanker hati, tanpa uji coba terkontrol secara acak
yang telah dilaporkan pada waktu itu. Panel ASCO menyimpulkan bahwa
kebutuhan mendesak ada untuk penelitian lebih lanjut di daerah ini. Sebuah 2012
Cochrane database review sistematis datang ke kesimpulan yang sama, karena
memiliki meta-analisis yang terpisah. Baru-baru ini, sidang dilaporkan di mana
119 pasien diacak untuk pengobatan sistemik atau pengobatan sistemik ditambah
RFA dengan atau tanpa reseksi. Tidak ada perbedaan dalam OS terlihat, tapi PFS
ditingkatkan pada 3 tahun pada kelompok RFA (27,6% vs 10,6%; HR, 0,63; 95%
CI, 0,42-0,95; P = . 025). Demikian pula, 2 studi terbaru dan kertas posisi oleh
panel ahli pada ablasi menunjukkan bahwa ablasi dapat memberikan hasil yang
oncologic diterima untuk pasien yang dipilih dengan metastasis hati kecil yang
dapat ablated dengan margin yang cukup. Reseksi atau ablasi (baik sendiri atau
dalam kombinasi dengan reseksi) harus disediakan untuk pasien dengan penyakit
metastasis yang benar-benar setuju untuk terapi lokal dengan margin yang
memadai. Penggunaan operasi, ablasi, atau kombinasi, dengan tujuan kurang-
thancomplete reseksi / ablasi semua situs yang dikenal penyakit, tidak dianjurkan.

Carcinomatosis peritoneal
Sekitar 17% dari pasien dengan kanker kolorektal metastatik memiliki
carcinomatosis peritoneal, dengan 2% memiliki peritoneum sebagai satu-satunya
situs metastasis. Pasien dengan metastasis peritoneal umumnya memiliki PFS
lebih pendek dan OS daripada mereka tanpa keterlibatan peritoneal. Tujuan
pengobatan untuk sebagian besar metastasis perut / peritoneal adalah paliatif,
daripada kuratif, dan terutama terdiri dari terapi sistemik (lihat Terapi sistemik for
Advanced atau penyakit metastatik) dengan operasi paliatif atau stenting jika
diperlukan untuk obstruksi atau sumbatan yang akan datang. Jika reseksi R0 dapat
dicapai, bagaimanapun, reseksi bedah penyakit peritoneal terisolasi dapat
dianggap di pusat-pusat berpengalaman. Panel memperingatkan bahwa
penggunaan bevacizumab pada pasien dengan usus besar atau rektum stent
dikaitkan dengan peningkatan risiko kemungkinan perforasi usus.

Debulking Cytoreductive dengan Hyperthermic intraperitoneal Kemoterapi

Beberapa seri bedah dan analisis retrospektif telah membahas peran
operasi Cytoreductive (yaitu, operasi stripping peritoneal) dalam kombinasi
dengan perioperatif Hyperthermic intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) untuk
pengobatan carcinomatosis peritoneal tanpa metastase ekstra-abdomen. Dalam
satu-satunya uji coba terkontrol secara acak dari pendekatan ini, Verwaal et a acak
105 pasien baik terapi standar (5-FU / LV dengan atau tanpa operasi paliatif) atau
untuk operasi Cytoreductive agresif dan HIPEC dengan mitomycin C; pasca
operasi 5-FU / LV diberikan kepada 33 dari 47 pasien. OS adalah 12,6 bulan pada
kelompok standar dan 22,3 bulan di lengan HIPEC ( P = . 032). Namun,
morbiditas terkait pengobatan tinggi, dan kematian adalah 8% pada kelompok
HIPEC, sebagian besar terkait dengan kebocoran usus. Selain itu, kelangsungan
hidup jangka panjang tampaknya tidak ditingkatkan dengan pengobatan ini seperti
yang terlihat oleh tindak lanjut hasil. Yang penting, percobaan ini dilakukan tanpa
oxaliplatin, irinotecan, atau molekuler ditargetkan agen. Beberapa ahli
berpendapat bahwa perbedaan OS dilihat mungkin telah jauh lebih kecil jika agen
ini digunakan (yaitu, kelompok kontrol akan memiliki hasil yang lebih baik).
Kritik lain dari sidang Verwaal telah diterbitkan. Satu hal penting adalah bahwa
persidangan termasuk pasien dengan carcinomatosis peritoneal asal appendix,
sebuah kelompok yang telah melihat manfaat yang lebih besar dengan
Cytoreductive operasi pendekatan / HIPEC. Sebuah studi kohort multisenter
retrospektif melaporkan kali OS median dari 30 dan 77 bulan untuk pasien dengan
carcinomatosis peritoneal asal kolorektal dan asal appendix, masing-masing,
diobati dengan HIPEC atau dengan operasi Cytoreductive dan awal pasca operasi
kemoterapi intraperitoneal. OS waktu rata-rata untuk pasien dengan peritonei
pseudomyxoma, yang timbul dari karsinoma appendix mucinous, tidak tercapai
pada saat publikasi. Sebuah studi registry internasional retrospektif terbaru
dilaporkan 10 dan 15 tahun tingkat kelangsungan hidup 63% dan 59%, masing-
masing, pada pasien dengan peritonei pseudomyxoma dari karsinoma appendix
mucinous diobati dengan pembedahan Cytoreductive dan HIPEC. HIPEC tidak
terbukti berhubungan dengan perbaikan OS dalam penelitian ini, sedangkan
kelengkapan cytoreduction itu. Jadi, untuk pasien dengan peritonei
pseudomyxoma, pengobatan yang optimal masih belum jelas. Masing-masing
komponen pendekatan HIPEC belum diteliti dengan baik. Bahkan, penelitian pada
tikus menunjukkan bahwa komponen hipertermia pengobatan tidak relevan. Hasil
dari penelitian kohort retrospektif juga menunjukkan bahwa panas mungkin tidak
mempengaruhi hasil dari prosedur. Selain itu, uji coba secara acak dibandingkan
sistemik 5FU / oxaliplatin operasi Cytoreductive dan 5FU intraperitoneal tanpa
panas. Meskipun dihentikan sebelum waktunya karena akrual miskin, analisis
menunjukkan bahwa operasi Cytoreductive ditambah pendekatan IPEC mungkin
telah unggul pendekatan terapi sistemik (2 tahun OS, 54% vs 38%; P = . 04) untuk
pasien dengan dioperasi metastasis peritoneal kolorektal. Selain itu, morbiditas
dan mortalitas yang signifikan terkait dengan prosedur ini. Sebuah 2006 meta-
analisis dari 2 percobaan acak terkontrol dan 12 studi lain melaporkan tingkat
morbiditas mulai dari 23% menjadi 44% dan angka kematian berkisar antara 0%
sampai 12%. Selanjutnya, kekambuhan setelah prosedur yang sangat umum.
Sedangkan risiko dilaporkan menurun dengan waktu (yakni, studi terbaru
melaporkan angka kematian 1% -5% pada pusat-pusat keunggulan 457.462),
manfaat dari pendekatan belum definitif ditampilkan, dan HIPEC masih sangat
kontroversial. Panel saat ini percaya bahwa operasi Cytoreductive lengkap dan /
atau kemoterapi intraperitoneal dapat dianggap di pusat-pusat berpengalaman
untuk pasien yang dipilih dengan metastasis peritoneal terbatas untuk siapa R0
reseksi dapat dicapai. Panel mengakui perlunya uji klinis acak yang akan
membahas risiko dan manfaat yang terkait dengan masing-masing modalitas
tersebut.

Menentukan resectability
Konsensus panel adalah bahwa pasien yang didiagnosis dengan kanker
kolorektal metastatis berpotensi dioperasi harus menjalani evaluasi dimuka oleh
tim multidisiplin, termasuk konsultasi bedah (yaitu, dengan seorang ahli bedah
hati berpengalaman dalam kasus yang melibatkan metastasis hati) untuk menilai
status resectability. Kriteria untuk menentukan kesesuaian pasien untuk reseksi
penyakit metastasis adalah kemungkinan mencapai reseksi lengkap dari semua
penyakit terbukti dengan margin bedah negatif dan mempertahankan cadangan
hati yang memadai. Ketika hati sisa tidak cukup dalam ukuran berdasarkan
volumetrics pencitraan cross-sectional, pra operasi vena portal embolisasi dari
terlibat hati dapat dilakukan untuk memperluas sisa hati di masa depan. Perlu
dicatat bahwa ukuran saja jarang kontraindikasi untuk reseksi tumor. Resectability
secara fundamental berbeda dari endpoint yang lebih berfokus pada tindakan
paliatif. Sebaliknya, titik akhir resectability difokuskan pada potensi operasi untuk
menyembuhkan penyakit. Reseksi tidak boleh dilakukan kecuali penghapusan
lengkap dari semua tumor yang dikenal adalah realistis mungkin (R0 reseksi),
karena reseksi lengkap atau debulking (R1 / R2 reseksi) belum terbukti
bermanfaat. 339.474 Peran PET / CT dalam menentukan resectability pasien
dengan kanker kolorektal metastatik dibahas di Pemeriksaan dan Pengelolaan
Synchronous metastatik Penyakit, di bawah.
Konversi ke resectability
Mayoritas pasien yang didiagnosis dengan penyakit kolorektal metastatik
memiliki penyakit dioperasi. Namun, bagi mereka dengan penyakit dioperasi hati-
terbatas itu, karena keterlibatan struktur kritis, tidak dapat direseksi kecuali regresi
dicapai, kemoterapi sedang semakin dipertimbangkan dalam kasus yang sangat
dipilih dalam upaya untuk berhemat metastasis kolorektal dan
mengkonversikannya ke status dioperasi . Pasien dengan sejumlah besar situs
metastasis dalam hati atau paru-paru tidak mungkin untuk mencapai reseksi R0
hanya atas dasar respon yang baik terhadap kemoterapi, sebagai probabilitas
pemberantasan lengkap deposit metastasis oleh kemoterapi saja rendah. Pasien-
pasien ini harus dianggap sebagai memiliki penyakit dioperasi tidak setuju untuk
terapi konversi. Dalam beberapa kasus yang sangat dipilih, bagaimanapun, Setiap
aktif rejimen kemoterapi metastasis dapat digunakan dalam upaya untuk
mengkonversi pasien dioperasi untuk status dioperasi, karena tujuannya tidak
secara khusus pemberantasan micrometastatic penyakit, melainkan memperoleh
ukuran regresi optimal dari metastasis terlihat. Poin penting untuk diingat adalah
bahwa irinotecan- dan oxaliplatin berbasis rejimen kemoterapi dapat
menyebabkan steatohepatitis hati dan luka hati sinusoidal, masing-masing. Untuk
membatasi perkembangan hepatotoksisitas, oleh karena itu dianjurkan bahwa
operasi dilakukan sesegera mungkin setelah pasien menjadi dioperasi. Beberapa
percobaan menangani berbagai rejimen terapi konversi dibahas di bawah ini.
Dalam studi Pozzo et al, dilaporkan bahwa kemoterapi dengan irinotecan
dikombinasikan dengan 5-FU / LV diaktifkan porsi yang signifikan (32,5%) dari
pasien dengan metastasis hati awalnya dioperasi untuk menjalani reseksi hati.
Waktu rata-rata untuk kemajuan adalah 14,3 bulan, dengan semua pasien ini
hidup pada median tindak lanjut dari 19 bulan. Dalam sebuah penelitian tahap II
yang dilakukan oleh NCCTG, 340 42 pasien dengan metastasis hati dioperasi
diobati dengan FOLFOX. Dua puluh lima pasien (60%) memiliki pengurangan
tumor dan 17 pasien (40%; 68% dari responden) mampu menjalani reseksi setelah
periode median 6 bulan kemoterapi. Dalam studi lain, 1104 pasien dengan
awalnya dioperasi metastasis hati kolorektal diobati dengan kemoterapi, yang
termasuk oxaliplatin dalam sebagian besar kasus, dan 138 pasien (12,5%)
diklasifikasikan sebagai responders‖ -baik menjalani reseksi hati sekunder. 5 tahun
tingkat DFS untuk 138 pasien ini adalah 22%. Selain itu, hasil dari analisis
retrospektif dari 795 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan kanker
kolorektal metastatis terdaftar di fase acak antargolongan N9741 sidang III
mengevaluasi efektivitas sebagian besar oxaliplatin mengandung rejimen
kemoterapi menunjukkan bahwa 24 pasien (3,3%; 2 dari 24 memiliki paru-paru
metastasis) mampu menjalani reseksi kuratif setelah pengobatan. Waktu OS
median dalam kelompok ini adalah 42,4 bulan.
Selain itu, FOLFOXIRI (infusional 5-FU, LV, oxaliplatin, irinotecan)
telah dibandingkan dengan FOLFIRI di 2 acak uji klinis pada pasien dengan
penyakit dioperasi. Dalam kedua studi, FOLFOXIRI menyebabkan peningkatan
R0 tingkat reseksi sekunder: 6% dibandingkan 15%, P = . 033 di Gruppo
Oncologico Nord Ovest (Gono) trial dan 4% dibandingkan 10%, P = . 08 dalam
Komite gastrointestinal dari Hellenic Onkologi Research Group (HORG)
percobaan. Dalam sebuah studi tindak lanjut dari sidang Gono, tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun lebih tinggi pada kelompok yang menerima
FOLFOXIRI (15% vs 8%), dengan OS median 23,4 dibandingkan 16,7 bulan ( P
= . 026). Lebih baru-baru ini hasil yang baik dari uji klinis acak mengevaluasi
FOLFIRI atau FOLFOX untuk tujuan konversi penyakit dioperasi untuk penyakit
dioperasi dalam kombinasi dengan anti-faktor pertumbuhan epidermal reseptor
(EGFR) inhibitor telah dilaporkan. Misalnya, dalam CELIM percobaan fase II,
pasien secara acak menerima cetuximab dengan baik FOLFOX6 atau FOLFIRI.
489 analisis retrospektif menunjukkan bahwa pada kedua kelompok pengobatan
dikombinasikan resectability meningkat dari 32% menjadi 60% setelah
kemoterapi pada pasien dengan tipe liar KRAS ekson 2 dengan penambahan
cetuximab ( P < . 0001). analisis akhir dari uji coba ini menunjukkan bahwa OS
median dari seluruh kelompok adalah 35,7 bulan (95% CI, 27,2-44,2 bulan),
dengan tidak ada perbedaan antara lengan. Lain baru-baru ini acak terkontrol
dibandingkan kemoterapi (mFOLFOX6 atau FOLFIRI) ditambah cetuximab
dengan kemoterapi saja pada pasien dengan dioperasi metastasis kanker
kolorektal ke hati. Titik akhir primer adalah laju konversi ke resectability
berdasarkan evaluasi oleh tim multidisiplin. Setelah evaluasi, 20 dari 70 (29%)
pasien dalam kelompok cetuximab dan 9 dari 68 (13%) pasien dalam kelompok
kontrol bertekad untuk memenuhi persyaratan untuk reseksi hati kuratif-niat.
tingkat reseksi R0 adalah 25,7% pada kelompok cetuximab dan 7,4% pada
kelompok kontrol ( P < . 01). Selain itu, operasi meningkatkan waktu
kelangsungan hidup rata-rata dibandingkan dengan peserta unresected di kedua
lengan, dengan kelangsungan hidup lebih lama pada pasien yang menerima
cetuximab (46,4 vs 25,7 bulan; P = . 007 untuk lengan cetuximab dan 36,0 vs 19,6
bulan; P = .016 untuk kelompok kontrol). Sebuah meta-analisis terbaru dari 4
percobaan acak terkontrol menyimpulkan bahwa penambahan cetuximab atau
panitumumab untuk kemoterapi secara signifikan meningkatkan tingkat respon,
tingkat reseksi R0 (dari 11% -18%; RR, 1,59; P = . 04), dan PFS, tapi tidak OS
pada pasien dengan tipe liar KRAS ekson 2 yang mengandung tumor. Peran
bevacizumab pada pasien dengan penyakit dioperasi, yang penyakit dirasakan
berpotensi dikonversi ke resectability dengan pengurangan ukuran tumor, juga
telah diteliti. Data tampaknya menunjukkan bahwa bevacizumab sederhana
meningkatkan tingkat respon terhadap rejimen irinotecanbased. Jadi, ketika
rejimen berbasis irinotecan-dipilih untuk upaya untuk mengkonversi penyakit
dioperasi untuk resectability, penggunaan bevacizumab tampaknya akan menjadi
pertimbangan yang tepat. Di sisi lain, sebuah 1400-pasien, acak, double-blind,
percobaan placebocontrolled dari CapeOx atau FOLFOX dengan atau tanpa
bevacizumab sama sekali tidak menunjukkan manfaat dalam hal tingkat respons
atau regresi tumor untuk penambahan bevacizumab, yang diukur dengan baik
peneliti dan komite peninjau radiologi independen. Oleh karena itu, argumen
untuk penggunaan bevacizumab dengan terapi berbasis oxaliplatin di -convert ini
untuk resectability‖ pengaturan tidak menarik. Namun, karena tidak diketahui
terlebih dahulu apakah resectability akan dicapai, penggunaan bevacizumab
dengan terapi berbasis oxaliplatin dalam pengaturan ini dapat diterima. Ketika
kemoterapi direncanakan untuk pasien dengan penyakit awalnya dioperasi, panel
merekomendasikan bahwa evaluasi ulang bedah direncanakan 2 bulan setelah
memulai kemoterapi, dan bahwa pasien yang terus menerima kemoterapi
menjalani re-bedah evaluasi setiap 2 bulan setelahnya. Risiko dilaporkan terkait
dengan kemoterapi termasuk potensi pengembangan steatosis hati atau
steatohepatitis saat oxaliplatin atau rejimen kemoterapi irinotecan yang
mengandung diberikan. Untuk membatasi perkembangan hepatotoksisitas, oleh
karena itu dianjurkan bahwa operasi dilakukan sesegera mungkin setelah pasien
menjadi dioperasi.

Neoadjuvant dan Adjuvant Terapi untuk dioperasi metastatik Penyakit

Panel merekomendasikan bahwa kursus dari rejimen aktif sistemik terapi
untuk penyakit metastasis, diberikan untuk total waktu perawatan perioperatif dari
sekitar 6 bulan, dipertimbangkan untuk sebagian besar pasien yang menjalani hati
atau paru-paru reseksi untuk meningkatkan kemungkinan bahwa penyakit
mikroskopis residual akan diberantas ( kategori 2B untuk penggunaan agen
biologis dalam pengaturan metastasis perioperatif). Meskipun terapi sistemik
dapat diberikan sebelum, antara, atau setelah reseksi, total durasi terapi sistemik
perioperatif harus tidak melebihi 6 bulan. Sebuah 2012 meta-analisis diidentifikasi
3 uji klinis acak membandingkan pembedahan saja untuk operasi ditambah terapi
sistemik dengan 642 pasien yang dievaluasi dengan metastasis hati kolorektal.
499 analisis dikumpulkan menunjukkan manfaat dari kemoterapi di PFS (pooled
HR, 0,75; CI, 0,62-0,91; P = . 003) dan DFS (pooled HR, 0,71; CI, 0,58-0,88; P =
.001), tetapi tidak di OS (pooled HR, 0,74; CI, 0,53-1,05; P = . 088). meta-analisis
lain yang diterbitkan pada tahun 2015 gabungan data pada 1896 pasien dari 10
studi dan juga menemukan bahwa kemoterapi perioperatif ditingkatkan DFS (HR,
0,81; 95% CI, 0,72-0,91; P = . 0007) tapi tidak OS (HR, 0,88; 95% CI, 0,77-1,01;
P = . 07) pada pasien dengan dioperasi metastasis hati kolorektal. meta-analisis
terbaru tambahan juga telah gagal untuk mengamati manfaat OS dengan
penambahan ajuvan kemoterapi pada kanker kolorektal metastatik dioperasi.
Pilihan rejimen kemoterapi dalam pengaturan perioperatif tergantung pada
beberapa faktor, termasuk sejarah kemoterapi pasien, apakah penyakit ini sinkron
atau metachronous, dan tingkat respons dan isu-isu keselamatan / toksisitas terkait
dengan rejimen, yang dituangkan dalam pedoman. Biologis tidak dianjurkan
dalam pengaturan metastatik perioperatif, dengan pengecualian dari terapi awal
pada pasien dioperasi yang dapat dikonversi ke keadaan dioperasi. Urutan optimal
terapi sistemik dan reseksi masih belum jelas. Pasien dengan penyakit dioperasi
dapat mengalami reseksi pertama, diikuti oleh pasca operasi kemoterapi adjuvan.
Atau, terapi sistemik perioperatif (neoadjuvant ditambah pasca operasi) dapat
digunakan. Potensi keuntungan dari terapi sebelum operasi meliputi: pengobatan
lebih dini penyakit micrometastatic, penentuan tanggap terhadap terapi (yang
dapat prognostik dan membantu dalam perencanaan terapi pasca operasi), dan
menghindari terapi lokal untuk pasien-pasien dengan perkembangan penyakit
awal. Potensi kerugian termasuk hilang -window dari opportunity‖ untuk reseksi
karena kemungkinan perkembangan penyakit atau prestasi dari respon lengkap,
sehingga membuatnya sulit untuk mengidentifikasi area untuk reseksi. Bahkan,
hasil dari studi terbaru dari pasien dengan kanker kolorektal yang menerima terapi
sebelum operasi menunjukkan bahwa kanker yang layak masih hadir di sebagian
besar situs asli dari metastasis ketika situs tersebut diperiksa patologis meskipun
pencapaian respon lengkap sebagai dievaluasi pada CT scan. Oleh karena itu,
selama pengobatan dengan terapi sistemik pra operasi, evaluasi sering harus
dilakukan dan komunikasi yang erat harus dipertahankan antara medis ahli
onkologi, ahli radiologi, ahli bedah, dan pasien sehingga strategi pengobatan
dapat dikembangkan yang mengoptimalkan paparan rejimen pra operasi dan
memfasilitasi tepat waktunya intervensi bedah. Risiko dilaporkan lain yang terkait
dengan pendekatan terapi sebelum operasi meliputi potensi pengembangan
steatohepatitis hati dan luka hati sinusoidal saat irinotecan- dan oxaliplatin
berbasis rejimen kemoterapi yang diberikan masing-masing. Untuk mengurangi
perkembangan hepatotoksisitas, periode neoadjuvant biasanya terbatas pada 2
sampai 3 bulan, dan pasien harus hati-hati dipantau oleh tim multidisiplin.

Terapi sistemik for Advanced atau penyakit metastatik

Manajemen saat kanker usus besar metastasis disebarluaskan melibatkan
berbagai obat aktif, baik dalam kombinasi atau sebagai agen tunggal: 5-FU / LV,
capecitabine, irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, Ziv-
aflibercept, ramucirumab, regorafenib, trifluridinetipiracil, pembrolizumab , dan
nivolumab. Mekanisme diduga aksi agen ini bervariasi dan termasuk gangguan
replikasi DNA dan penghambatan aktivitas faktor endotel vaskular pertumbuhan
(VEGF) dan EGFRs. Pilihan terapi didasarkan pada pertimbangan tujuan terapi,
jenis dan waktu terapi sebelumnya, profil mutasi tumor, dan profil toksisitas
berbeda dari obat konstituen. Meskipun rejimen khusus yang tercantum dalam
pedoman yang ditunjuk menurut apakah mereka berhubungan dengan terapi awal,
terapi setelah perkembangan pertama, atau terapi setelah perkembangan kedua,
penting untuk memperjelas bahwa rekomendasi ini merupakan kontinum
perawatan dan bahwa garis-garis ini pengobatan adalah kabur daripada diskrit.
Misalnya, jika oxaliplatin diberikan sebagai bagian dari rejimen pengobatan awal
tetapi dihentikan setelah 12 minggu atau lebih awal untuk peningkatan
neurotoksisitas, kelanjutan dari sisa rejimen pengobatan masih akan dianggap
terapi awal. Prinsip untuk mempertimbangkan pada awal terapi meliputi strategi
direncanakan untuk mengubah terapi untuk pasien yang menunjukkan respon
tumor atau penyakit yang ditandai sebagai stabil atau progresif, dan rencana untuk
menyesuaikan terapi untuk pasien yang mengalami toksisitas tertentu. Misalnya,
keputusan yang berkaitan dengan pilihan terapi setelah perkembangan pertama
dari penyakit harus didasarkan sebagian pada terapi sebelumnya yang diterima
(yaitu, mengekspos pasien untuk berbagai agen sitotoksik). Selanjutnya, evaluasi
efikasi dan keamanan dari rejimen ini untuk seorang pasien harus
memperhitungkan tidak hanya obat komponen, tetapi juga dosis, jadwal, dan
metode pemberian agen ini, dan potensi untuk menyembuhkan bedah dan kinerja
status pasien. Sebagai terapi awal untuk penyakit metastasis dalam yang sesuai
pasien untuk terapi intensif (yaitu, satu dengan toleransi yang baik untuk terapi ini
untuk siapa tingkat respon tumor yang tinggi akan berpotensi menguntungkan),
panel merekomendasikan pilihan 5 rejimen kemoterapi: FOLFOX (yaitu ,
mFOLFOX6), FOLFIRI, CapeOx, infusional 5-FU / LV atau capecitabine, atau
FOLFOXIRI, 486.487 dengan atau tanpa agen yang ditargetkan.
Sequencing dan Waktu Terapi
Beberapa penelitian telah membahas urutan terapi pada penyakit
metastatik canggih. Sebelum penggunaan agen yang ditargetkan, beberapa
penelitian secara acak pasien untuk jadwal yang berbeda. Data dari percobaan ini
menunjukkan bahwa ada sedikit perbedaan dalam hasil klinis jika terapi intensif
diberikan dalam baris pertama atau jika terapi kurang intensif diberikan pertama
diikuti oleh kombinasi yang lebih intensif. Hasil dari penelitian secara acak untuk
mengevaluasi efektivitas FOLFIRI dan FOLFOX rejimen sebagai terapi awal dan
untuk mengetahui pengaruh penggunaan terapi sekuensial dengan rejimen
alternatif setelah pertama perkembangan menunjukkan urutan tidak lebih unggul
secara signifikan sehubungan dengan PFS atau OS median. Sebuah analisis
gabungan dari data dari 7 baru-baru ini uji klinis fase III pada kanker kolorektal
lanjut memberikan dukungan untuk korelasi antara peningkatan survival median
dan administrasi semua 3 agen sitotoksik (yaitu, 5-FU / LV, oxaliplatin,
irinotecan) di beberapa titik dalam kontinum perawatan. Selain itu, OS tidak
ditemukan terkait dengan urutan di mana obat ini diterima. Sebuah studi 6286
pasien dari 9 percobaan yang mengevaluasi manfaat dan risiko yang terkait
dengan pengobatan lini pertama intensif dalam pengaturan pengobatan kanker
kolorektal metastatik sesuai dengan status kinerja pasien menunjukkan
keberhasilan terapi yang sama untuk pasien dengan status kinerja dari 2 atau 1
atau kurang sebagai dibandingkan dengan kelompok kontrol, meskipun risiko
toksisitas gastrointestinal tertentu meningkat secara signifikan untuk pasien
dengan status kinerja secara keseluruhan, panel tidak mempertimbangkan salah
satu rejimen (yaitu, FOLFOX, CapeOx, FOLFIRI, 5-FU / LV, capecitabine,
FOLFOXIRI) menjadi lebih atas yang lain sebagai terapi awal untuk penyakit
metastasis. Panel juga tidak menunjukkan preferensi untuk agen biologis
digunakan sebagai bagian dari terapi awal (yaitu, bevacizumab, cetuximab,
panitumumab, tidak ada).
Pemeliharaan Terapi
Bunga dalam penggunaan pendekatan terapi pemeliharaan setelah
pengobatan lini pertama dioperasi, kanker kolorektal metastatik tumbuh. Secara
umum, pendekatan ini melibatkan intensif terapi lini pertama, diikuti dengan
terapi kurang intensif sampai perkembangan pada pasien dengan respon yang baik
terhadap pengobatan awal. Penelitian CAIRO3 adalah open-label, fase III,
multicenter acak terkontrol menilai terapi pemeliharaan dengan capecitabine /
bevacizumab terhadap observasi di 558 pasien dengan kanker kolorektal
metastatik dan dengan penyakit stabil atau lebih baik setelah perawatan
FIRSTLINE dengan CapeOx / bevacizumab. Berikut perkembangan pertama,
kedua kelompok menerima CapeOx / bevacizumab lagi sampai perkembangan
kedua (PFS2). Setelah median follow up 48 bulan, akhir primer dari PFS2 secara
signifikan lebih baik pada kelompok pemeliharaan (8,5 bulan vs 11,7 bulan; HR,
0,67; 95% CI, 0,56-0,81; P < . 0001), dengan 54% dari pasien secara keseluruhan
menerima CapeOx / bevacizumab kedua kalinya. Kualitas hidup tidak dipengaruhi
oleh terapi pemeliharaan, meskipun 23% dari pasien dalam kelompok perawatan
dikembangkan sindrom tangan-kaki selama masa pemeliharaan. Tren non-
signifikan terhadap peningkatan OS terlihat di lengan pemeliharaan (18,1 bulan vs
21,6 bulan; disesuaikan HR, 0,83; 95% CI, 0,68-1,01; P = . 06). AIO 0207
percobaan adalah open-label, non-inferioritas, fase uji coba secara acak III yang
secara acak 472 pasien yang penyakit tidak berkembang pada induksi FOLFOX /
bevacizumab atau CapeOx / bevacizumab tidak ada terapi pemeliharaan atau
terapi pemeliharaan dengan fluoropyrimidine / bevacizumab atau dengan
bevacizumab saja. protokol yang direncanakan termasuk re-introduksi terapi
utama setelah perkembangan pertama. Titik akhir primer adalah waktu untuk
kegagalan strategi, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan untuk
kemajuan kedua, kematian, dan memulai pengobatan dengan obat baru. Setelah
menengah tindak lanjut dari 17 bulan, rata-rata waktu untuk kegagalan strategi
adalah 6,4 bulan (95% CI, 4,8-7,6) untuk tidak ada kelompok perlakuan, 6,9 bulan
(95% CI, 6,1-8,5) untuk kelompok fluoropyrimidine / bevacizumab, dan 6,1 bulan
(95% CI, 5.3- 7.4) untuk kelompok sendiri bevacizumab. Dibandingkan dengan
fluoropyrimidine / bevacizumab, bevacizumab sendiri adalah non-inferior,
sedangkan tidak adanya terapi pemeliharaan tidak. Namun, hanya sekitar sepertiga
dari peserta sidang menerima terapi re-induksi, sehingga membatasi interpretasi
hasil. OS adalah salah satu titik akhir sekunder persidangan, dan tidak ada
perbedaan yang relevan terlihat antara lengan. Tahap acak III non-inferioritas
SAKK 41/06 sidang membahas pertanyaan melanjutkan bevacizumab sendiri
sebagai terapi pemeliharaan setelah kemoterapi ditambah bevacizumab di lini
pertama. 561 Titik akhir primer waktu untuk perkembangan tidak terpenuhi (4,1
bulan untuk bevacizumab kelanjutan vs 2,9 bulan tanpa kelanjutan, HR, 0,74;
95% CI, 0,58-0,96), dan tidak ada perbedaan dalam OS diamati (25,4 bulan vs
23,8 bulan; HR, 0,83; 95% CI, 0,63-1,1; P = . 2). Oleh karena itu, noninferiority
untuk liburan pengobatan terhadap terapi pemeliharaan bevacizumab tidak
ditunjukkan. The GERCOR MIMPI trial (OPTIMOX3) adalah internasional,
openlabel, tahap studi III yang secara acak pasien dengan kanker kolorektal
metastatis tanpa perkembangan penyakit pada terapi berbasis bevacizumab untuk
terapi pemeliharaan dengan bevacizumab atau bevacizumab ditambah erlotinib.
562 Niat-to-treat mengungkapkan keuntungan dalam PFS (5,4 vs 4,9 bulan; HR
bertingkat, 0,81; 95% CI, 0,66-1,01; P =. 06) dan OS (24,9 vs 22,1 bulan; HR
bertingkat, 0,79; 95% CI, 0,63-0,99; P =. 04) dengan terapi kombinasi. Sebuah uji
coba kecil secara acak, bagaimanapun, menunjukkan tidak ada perbedaan di PFS
atau OS antara bevacizumab dan bevacizumab / terapi pemeliharaan erlotinib
pada pasien dengan KRAS tumor wildtype. Sebuah meta-analisis diidentifikasi 3
percobaan acak (682 pasien) dan menyimpulkan bahwa terapi pemeliharaan
dengan bevacizumab / erlotinib secara signifikan meningkatkan OS dan PFS,
dengan toksisitas dikelola. fase III percobaan lain menyelidiki peran capecitabine
dalam tahap pemeliharaan, setelah pengobatan awal dengan FOLFOX atau
CapeOx. PFS, titik akhir primer, adalah 6,4 bulan pada kelompok pemeliharaan
capecitabine dan 3,4 bulan di kelompok yang diamati sampai perkembangan (HR,
0,54; 95% CI, 0,42-0,70; P < 0,001). Perbedaan nonstatistically signifikan dalam
OS median juga terlihat (HR 0,85; 95% CI, 0,64-1,11; P = . 2247). Toksisitas
terkait dengan terapi pemeliharaan capecitabine yang dapat diterima.
Rejimen Tidak dianjurkan
Konsensus panel adalah bahwa infusional rejimen 5-FU tampaknya kurang
beracun dibandingkan rejimen bolus dan bahwa setiap rejimen bolus dari 5-FU
adalah tidak pantas jika diberikan dengan baik irinotecan atau oxaliplatin. Oleh
karena itu, panel tidak lagi merekomendasikan menggunakan IFL rejimen (yang
terbukti berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan penurunan kemanjuran
relatif FOLFIRI dalam sidang BICC-C 493.566 dan kalah dengan FOLFOX
dalam sidang Intergroup 567) pada setiap titik dalam kontinum terapi. 5-FU dalam
kombinasi dengan irinotecan atau oxaliplatin harus diberikan melalui rejimen dua
mingguan infusional, atau capecitabine dapat digunakan dengan oxaliplatin.
Belanda KAIRO uji coba menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk penggunaan
capecitabine / irinotecan (CapeIRI) dalam pengobatan lini pertama kanker
kolorektal metastatik. Namun, dalam sidang Amerika BICC-C, CapeIRI
menunjukkan PFS lebih buruk dari FOLFIRI (5,8 vs 7,6 bulan; P = . 015), dan itu
jauh lebih beracun dengan tingkat yang lebih tinggi dari muntah, diare, dan
dehidrasi. Dalam percobaan ini, lengan CapeIRI dihentikan. EORTC Studi juga
dibandingkan FOLFIRI dengan CapeIRI dan dihentikan setelah pendaftaran hanya
85 pasien karena 7 kematian bertekad untuk menjadi terkait pengobatan (5 di
lengan CapeIRI). Beberapa penelitian di Eropa telah menilai keamanan dan
kemanjuran dari CapeIRI dalam kombinasi dengan bevacizumab (CapeIRI / Bev)
dalam pengaturan metastasis lini pertama. Sebuah penelitian di Spanyol kecil dari
46 pasien yang menerima CapeIRI / Bev menunjukkan hasil yang
menggembirakan dengan tolerabilitas yang baik. Sebuah uji coba serupa oleh
kelompok Spanyol menemukan hasil yang sama di 77 pasien. Hasil awal dari
studi tahap II secara acak yang dilakukan di Perancis disajikan pada tahun 2009,
menunjukkan profil toksisitas dikelola untuk CapeIRI / Bev dalam pengaturan ini.
Selain itu, secara acak fase III percobaan HeCOG dibandingkan CapeIRI / Bev
dan FOLFIRI / Bev dalam pengaturan metastasis lini pertama dan tidak
menemukan perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan antara rejimen.
Meskipun profil toksisitas berbeda dilaporkan, toksisitas tampaknya masuk akal di
kedua lengan. Akhirnya, sebuah studi tahap II acak dari kelompok studi kolorektal
AIO dibandingkan CapeOx ditambah bevacizumab dengan rejimen CapeIRI
dimodifikasi ditambah bevacizumab dan menemukan sejenis PFS 6 bulan dan
toksisitas yang sama. Karena kekhawatiran tentang toksisitas kombinasi CapeIRI,
yang mungkin berbeda antara pasien Amerika dan Eropa, panel tidak
merekomendasikan CapeIRI atau CapeIRI / Bev untuk pengobatan lini pertama
kanker kolorektal metastatik. kombinasi obat lain yang telah menghasilkan hasil
negatif dalam fase uji coba III untuk pengobatan kanker kolorektal canggih
termasuk sunitinib ditambah FOLFIRI, cetuximab ditambah brivanib, erlotinib
ditambah bevacizumab, dan cediranib ditambah FOLFOX / CapeOx. rejimen ini
tidak dianjurkan untuk pengobatan pasien dengan kanker kolorektal. Hasil dari 2
acak fase III percobaan telah menunjukkan bahwa terapi kombinasi dengan lebih
dari satu agen biologis tidak terkait dengan hasil yang lebih baik dan dapat
menyebabkan toksisitas meningkat. Dalam sidang Pacce, penambahan
panitumumab untuk rejimen yang mengandung kemoterapi oxaliplatin- atau
irinotecan berbasis ditambah bevacizumab dikaitkan dengan PFS signifikan lebih
pendek dan toksisitas yang lebih tinggi di kedua KRAS ekson 2 tipe liar dan
kelompok gen mutan. Hasil yang serupa diamati dalam uji coba CAIRO2 dengan
penambahan cetuximab untuk rejimen yang mengandung capecitabine,
oxaliplatin, dan bevacizumab. Oleh karena itu, panel sangat menganjurkan
terhadap penggunaan terapi yang melibatkan kombinasi bersamaan agen anti-
EGFR (cetuximab atau panitumumab) dan agen anti-VEGF (bevacizumab).

FOLFOX
Tahap III EORTC 40.983 studi, mengevaluasi penggunaan FOLFOX
perioperatif (6 siklus sebelum dan 6 siklus setelah operasi) untuk pasien dengan
metastasis hati dioperasi, menunjukkan perbaikan mutlak dalam 3 tahun PFS
8,1% ( P = . 041) dan 9,2% ( P = . 025) untuk semua pasien yang memenuhi
syarat dan semua pasien direseksi, masing-masing, saat kemoterapi dalam
hubungannya dengan operasi dibandingkan dengan pembedahan saja. Tingkat
respon parsial setelah FOLFOX pra operasi adalah 40%, dan angka kematian
operasi kurang dari 1% pada kedua kelompok perlakuan. Namun, tidak ada
perbedaan dalam OS terlihat antara kelompok, mungkin karena terapi lini kedua
diberikan kepada 77% dari pasien dalam operasi-satunya lengan dan 59% dari
pasien dalam kelompok kemoterapi. Penambahan bevacizumab adalah pilihan
ketika FOLFOX dipilih sebagai terapi awal, seperti penambahan panitumumab
atau cetuximab untuk pasien dengan penyakit yang ditandai dengan tipe liar
KRAS ekson 2 (lihat diskusi tentang bevacizumab; Cetuximab dan panitumumab;
Peran KRAS, NRAS, dan Status BRAF; Peran keberpihakan Tumor Primer; dan
Cetuximab mengakibatkan penurunan neurotoksisitas tetapi tidak mempengaruhi
OS pada pasien yang menerima FOLFOX sebagai terapi awal untuk penyakit
metastasis. uji coba lain juga telah membahas pertanyaan dari istirahat
pengobatan, dengan atau tanpa terapi pemeliharaan, dan menemukan bahwa
toksisitas dapat diminimalkan dengan efek minimal atau tidak ada pada
kelangsungan hidup. Sebuah meta-analisis terbaru dari percobaan terkontrol acak
juga menyimpulkan bahwa pengiriman intermiten terapi sistemik tidak kompromi
OS dibandingkan dengan pengobatan terus menerus. Oleh karena itu, panel
merekomendasikan menyesuaikan jadwal / waktu pemberian obat ini sebagai alat
untuk membatasi efek samping ini. Penghentian oxaliplatin dari FOLFOX atau
CapeOx harus sangat dipertimbangkan setelah 3 bulan terapi, atau lebih cepat
untuk neurotoksisitas tidak dapat diterima, dengan obat lain dalam rejimen
dipertahankan untuk seluruh 6 bulan atau sampai saat perkembangan tumor.
Pasien mengalami neurotoksisitas pada oxaliplatin seharusnya tidak menerima
terapi oxaliplatin berikutnya sampai dan kecuali mereka mengalami resolusi
neartotal neurotoksisitas itu. Dalam sidang OPTIMOX2 fase II, pasien diacak
untuk menerima baik pendekatan OPTIMOX1 (penghentian oxaliplatin setelah 6
siklus FOLFOX untuk mencegah atau mengurangi neurotoksisitas dengan
kelanjutan dari 5-FU / LV diikuti oleh reintroduksi oxaliplatin pada
perkembangan penyakit) atau induksi FOLFOX rejimen (6 siklus) diikuti oleh
penghentian semua kemoterapi sampai perkembangan tumor mencapai dasar,
diikuti oleh reintroduksi FOLFOX. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam OS untuk pasien yang menerima pendekatan OPTIMOX1
dibandingkan dengan mereka yang menjalani awal, pra-direncanakan, kemoterapi
bebas Interval (median OS 23,8 vs 19,5 bulan; P = . 42). Namun, durasi median
pengendalian penyakit, yang merupakan titik akhir primer dari penelitian,
mencapai signifikansi statistik di 13,1 bulan pada pasien yang menjalani terapi
pemeliharaan dan 9,2 bulan pada pasien dengan interval kemoterapi bebas ( P = .
046). Persidangan konsep juga menguji pendekatan oxaliplatin intermiten pada
pasien dengan kanker kolorektal maju dan menemukan bahwa itu meningkat
neuropati sensorik perifer akut ( P = . 037) lebih oxaliplatin terus menerus.
Penambahan oxaliplatin istirahat juga meningkat waktu untuk kegagalan
pengobatan (HR, 0,581; P = . 0026) dan waktu untuk perkembangan tumor (HR,
0,533; P = . 047). Data awal menunjukkan bahwa kalsium / magnesium infus
mungkin mencegah neurotoksisitas terkait oxaliplatin. Namun, tahap III acak,
double-blind studi N08CB, yang secara acak 353 pasien dengan kanker usus besar
menerima FOLFOX adjuvant untuk kalsium / magnesium infus atau plasebo,
menemukan bahwa kalsium / magnesium tidak mengurangi neurotoksisitas
sensorik kumulatif. Oleh karena itu panel merekomendasikan terhadap infus
kalsium / magnesium untuk tujuan ini. Parah Fluoropyrimidine-Terkait Keracunan
Dihidropirimidin dehidrogenase adalah enzim yang catabolizes fluoropyrimidines.
600.601 Individu dengan varian tertentu dari gen dihidropirimidin dehidrogenase,
DPYD, memiliki risiko signifikan meningkat toksisitas yang berat, yang
mengancam jiwa setelah dosis standar fluoropyrimidine karena varian ini
menghasilkan protein dipotong dan paparan sistemik yang terlalu lama untuk
fluoropyrimidine. pretreatment DPYD pengujian dari semua pasien memiliki
potensi untuk mengidentifikasi diperkirakan 1% sampai 2% dari populasi dengan
truncating alel dan peningkatan risiko toksisitas berat. Pasien-pasien ini dapat
ditawarkan rejimen alternatif atau menerima pengurangan dosis. Dalam sebuah
studi prospektif, 22 pasien dengan DPYD * 2A alel varian (dari 2038 pasien yang
diskrining; 1,1%) diberi pengurangan dosis fluoropyrimidine dari 17% ke 91%
(median 48%). 607 Hasil penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan
dalam risiko kelas ≥3 toksisitas dibandingkan dengan kontrol bersejarah (28% vs
73%; P < . 001). Tidak ada pasien meninggal karena keracunan obat,
dibandingkan dengan tingkat kematian 10%
 atau panitumumab vs Bevacizumab di FIRSTLINE, di bawah).
Sehubungan dengan pengobatan penyakit metastatik dengan rejimen bevacizumab
mengandung atau kemoterapi tanpa agen biologis tambahan, konsensus panel
adalah bahwa FOLFOX dan CapeOx dapat digunakan secara bergantian. Hasil
dari analisis kohort berbasis registri baru-baru ini lebih besar dari 2000 pasien
mendukung kesetaraan kombinasi ini. Penggunaan oxaliplatin telah dikaitkan
dengan peningkatan insiden neuropati sensorik perifer. Hasil penelitian
OPTIMOX1 menunjukkan bahwa pendekatan stop-and-go‖ menggunakan interval
oxaliplatin bebas pada kelompok kontrol sejarah. Studi ini juga menemukan
pendekatan untuk biaya efektif. pretreatment Universal DPYD genotip masih
kontroversial, namun, dan NCCN Panel tidak mendukung pada saat ini. CapeOx
Kombinasi capecitabine dan oxaliplatin, yang dikenal sebagai CapeOx atau
XELOX, telah dipelajari sebagai aktif terapi lini pertama untuk pasien dengan
kanker kolorektal metastatik. Dalam acak fase III uji coba membandingkan
CapeOx dan FOLFOX di 2034 pasien, rejimen menunjukkan interval PFS mirip
median 8,0 dan 8,5 bulan, masing-masing, dan CapeOx bertekad untuk menjadi
noninferior untuk FOLFOX sebagai pengobatan lini pertama dari penyakit
metastasis. Meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak juga menunjukkan
bahwa CapeOx dan FOLFOX memiliki manfaat yang sama untuk pasien dengan
kanker kolorektal metastatik. Penggunaan oxaliplatin telah dikaitkan dengan
peningkatan insiden neuropati sensorik perifer (lihat FOLFOX, atas).
Penghentian oxaliplatin dari FOLFOX atau CapeOx harus sangat
dipertimbangkan setelah 3 bulan terapi (pendekatan OPTIMOX1 586), atau lebih
cepat untuk neurotoksisitas tidak dapat diterima, dengan obat lain dalam rejimen
dipertahankan sampai perkembangan tumor. Baru-baru ini Turki Oncology Group
Percobaan menunjukkan bahwa stop-and-go pendekatan ini aman dan efektif
dalam lini pertama dengan CapeOx / bevacizumab. Pasien mengalami
neurotoksisitas pada oxaliplatin seharusnya tidak menerima terapi oxaliplatin
berikutnya sampai dan kecuali mereka mengalami resolusi nyaris total
neurotoksisitas itu. Panel merekomendasikan terhadap penggunaan kalsium /
magnesium infus untuk mencegah neurotoksisitas terkait oxaliplatin. Mengenai
toksisitas terkait dengan penggunaan capecitabine, panel mencatat bahwa: 1)
pasien dengan berkurangnya kreatinin dapat menumpuk tingkat obat, dan karena
itu mungkin memerlukan modifikasi dosis) kejadian sindrom tangan-kaki
meningkat untuk pasien yang menerima rejimen capecitabine mengandung vs
baik bolus atau rejimen infusional dari 5-FU / LV 581.614; dan 3) pasien Amerika
Utara mungkin mengalami insiden yang lebih tinggi dari efek samping dengan
dosis tertentu capecitabine dibandingkan dengan pasien dari negara lain. toksisitas
mungkin memerlukan modifikasi dalam dosis dari capecitabine dan pasien
capecitabine harus dipantau secara ketat sehingga penyesuaian dosis dapat
dilakukan pada tanda-tanda awal dari efek samping tertentu, seperti sindrom
tangan-kaki. Menariknya, analisis terbaru dari pasien dari AIO ini KRK-0104
percobaan dan uji coba kanker rektum Mannheim menemukan bahwa reaksi kulit
tangan-kaki-terkait capecitabine dikaitkan dengan peningkatan OS (75,8 vs 41,0
bulan; P = . 001; HR, 0,56). Penambahan bevacizumab adalah pilihan jika
CapeOx dipilih sebagai terapi awal. Sehubungan dengan pengobatan penyakit
metastatik dengan rejimen bevacizumab mengandung atau kemoterapi tanpa agen
biologis tambahan, konsensus panel adalah bahwa FOLFOX dan CapeOx dapat
digunakan secara bergantian. Hasil dari analisis kohort berbasis registri baru-baru
ini lebih besar dari 2000 pasien mendukung kesetaraan kombinasi ini.

FOLFIRI
Bukti untuk kemanjuran yang sebanding untuk FOLFOX dan FOLFIRI
berasal dari sebuah studi crossover yang di mana pasien menerima baik FOLFOX
atau FOLFIRI sebagai terapi awal dan kemudian beralih ke rejimen lain di
perkembangan penyakit. tingkat respons yang sama dan kali PFS diperoleh ketika
rejimen ini digunakan sebagai terapi lini pertama. dukungan lebih lanjut untuk
kesimpulan ini datang dari hasil percobaan fase III membandingkan efikasi dan
toksisitas FOLFOX dan FOLFIRI rejimen pada pasien yang sebelumnya tidak
diobati dengan kanker kolorektal metastatik. Tidak ada perbedaan yang diamati
pada tingkat respons, kali PFS, dan OS antara kelompok pengobatan. Toksisitas
terkait dengan irinotecan mencakup bentuk awal dan akhir dari diare, dehidrasi,
dan neutropenia berat. Irinotecan tidak aktif oleh enzim uridin difosfat
glusuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1), yang juga terlibat dalam mengkonversi
substrat seperti bilirubin menjadi bentuk yang lebih larut melalui konjugasi
dengan kelompok glikosil tertentu. Kekurangan dalam UGT1A1 dapat disebabkan
oleh polimorfisme genetik tertentu dan dapat mengakibatkan kondisi yang
berhubungan dengan akumulasi hyperbilirubinemias tak terkonjugasi, seperti jenis
I dan II dari Crigler-Najjar dan Gilbert sindrom. Dengan demikian, irinotecan
harus digunakan dengan hati-hati dan dengan dosis menurun pada pasien dengan
sindrom Gilbert atau meningkat bilirubin serum. Demikian pula, polimorfisme
genetik tertentu dalam pengkodean gen untuk UGT1A1 dapat mengakibatkan
menurunnya tingkat glucuronidation dari metabolit aktif irinotecan,
mengakibatkan akumulasi obat dan peningkatan risiko toksisitas, meskipun
toksisitas-irinotecan terkait parah tidak dialami oleh semua pasien dengan
polimorfisme ini. Hasil dari dosis-temuan dan penelitian farmakokinetik
menunjukkan bahwa dosis dari irinotecan harus individual berdasarkan UGT1A1
genotipe. Maksimum ditoleransi dosis intravena irinotecan setiap 3 minggu adalah
850 mg, 700 mg, dan 400 mg pada pasien dengan * 1 / * 1, * 1 / * / 28, dan *28 /
* 28 genotipe, masing-masing. tes komersial yang tersedia untuk mendeteksi
UGT1A1 * 28 alel, yang berhubungan dengan ekspresi gen menurun dan,
karenanya, mengurangi tingkat ekspresi UGT1A1. Juga, peringatan telah
ditambahkan ke label untuk irinotecan menunjukkan bahwa dosis awal
mengurangi obat harus digunakan pada pasien diketahui homozigot untuk
UGT1A1 * 28. 618 SEBUAH pendekatan praktis untuk penggunaan UGT1A1 *
28 pengujian alel sehubungan dengan pasien yang menerima irinotecan telah
disajikan, meskipun pedoman penggunaan tes ini dalam praktek klinis belum
ditetapkan. Selanjutnya, pengujian UGT1A1 pada pasien yang mengalami
keracunan irinotecan tidak dianjurkan, karena mereka akan memerlukan
pengurangan dosis terlepas dari hasil tes UGT1A1. Hasil dari uji coba fase IV
baru-baru ini di 209 pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang menerima
bevacizumab dalam kombinasi dengan FOLFIRI sebagai terapi lini pertama
menunjukkan bahwa kombinasi ini adalah sebagai efektif dan ditoleransi dengan
baik sebagai bevacizumab dengan terapi berbasis 5-FU lainnya. Sebuah uji coba
fase III di Jepang juga menunjukkan bahwa FOLFIRI ditambah bevacizumab
adalah non-inferior ke mFOLFOX6 ditambah bevacizumab berkaitan dengan
PFS. Oleh karena itu, penambahan bevacizumab untuk FOLFIRI dianjurkan
sebagai pilihan untuk terapi awal; alternatif, cetuximab atau panitumumab (hanya
untuk tumor kiri-sisi yang ditandai dengan tipe liar KRAS / NRAS) dapat
ditambahkan ke rejimen ini (lihat diskusi tentang bevacizumab; Cetuximab dan
panitumumab; Peran KRAS, NRAS, dan Status BRAF; Peran keberpihakan
Tumor Primer; dan Cetuximab atau panitumumab vs Bevacizumab di Pertama-
Line, di bawah).

Infusional 5-FU / LV dan Capecitabine

Untuk pasien dengan gangguan toleransi terhadap terapi awal agresif,
pedoman merekomendasikan infusional 5-FU / LV atau capecitabine dengan atau
tanpa bevacizumab sebagai pilihan. Pasien dengan kanker metastatik dengan tidak
ada perbaikan dalam status fungsional setelah terapi awal kurang intensif ini harus
menerima perawatan suportif terbaik. Pasien menunjukkan perbaikan status
fungsional harus diperlakukan dengan salah satu pilihan yang ditentukan untuk
terapi awal untuk penyakit lanjut atau metastasis. Toksisitas terkait dengan
penggunaan capecitabine dibahas sebelumnya (lihat CapeOx).
Dalam analisis dikumpulkan dari hasil dari 2 uji klinis acak yang
melibatkan pasien dengan reseksi berpotensi kuratif metastasis hati atau paru-paru
acak ditunjuk untuk kemoterapi sistemik pasca operasi dengan 5-FU / LV atau
observasi saja setelah operasi, PFS rata-rata adalah 27,9 bulan di kemoterapi
lengan dan 18,8 bulan bagi mereka yang menjalani operasi saja (HR, 1,32; 95%
CI, 1,00-1,76; P = . 058), dengan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam OS.
626 Hasil-baru ini diterbitkan dari percobaan fase open-label III AVEX, di mana
280 pasien berusia 70 tahun atau lebih secara acak capecitabine dengan atau tanpa
bevacizumab. sidang bertemu akhir primer, dengan penambahan bevacizumab
memberikan median PFS meningkat secara signifikan (9,1 vs 5,1 bulan; HR, 0,53;
95% CI, 0.41- 0,69; P < . 0001).
FOLFOXIRI
FOLFOXIRI juga terdaftar sebagai pilihan untuk terapi awal pada pasien
dengan penyakit metastasis dioperasi. Penggunaan FOLFOXIRI dibandingkan
dengan FOLFIRI sebagai terapi awal untuk pengobatan penyakit metastasis telah
diteliti di 2 acak percobaan fase III. 486.487 Dalam uji coba oleh kelompok Gono,
perbaikan yang signifikan secara statistik pada PFS (9,8 vs 6,9 bulan; HR, 0,63; P
= . 0006) dan OS median (22,6 vs 16,7 bulan; HR, 0,70; P = . 032) yang diamati
pada lengan FOLFOXIRI, meskipun ada perbedaan OS terlihat antara kelompok
pengobatan dalam studi HORG (OS rata-rata adalah 19,5 dan 21,5 bulan untuk
FOLFIRI dan FOLFOXIRI, masing-masing; P = . 337). Kedua studi menunjukkan
beberapa toksisitas meningkat di lengan FOLFOXIRI (misalnya, peningkatan
yang signifikan dalam neurotoksisitas dan neutropenia, 486 diare, alopecia, dan
neurotoksisitas ), namun tidak ada perbedaan dalam tingkat kematian beracun
dilaporkan dalam kedua studi. hasil jangka panjang dari percobaan Gono dengan
median tindak lanjut dari 60,6 bulan kemudian dilaporkan. Perbaikan di PFS dan
OS tetap dipertahankan. Panel termasuk kemungkinan penambahan bevacizumab
untuk FOLFOXIRI untuk terapi awal pasien dengan penyakit metastasis
dioperasi. Hasil percobaan SUKU fase III kelompok Gono menunjukkan bahwa
FOLFOXIRI / bevacizumab meningkat secara signifikan PFS (12,1 vs 9,7 bulan;
HR, 0,75; 95% CI, 0,62-0,90; P = . 003) dan tingkat respon (65% vs 53%; P = .
006) dibandingkan dengan FOLFIRI / bevacizumab pada pasien dengan kanker
kolorektal metastasis dioperasi. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa ada
manfaat untuk penambahan oxaliplatin terlihat pada pasien yang menerima terapi
adjuvant sebelum (64% dari kasus yang termasuk oxaliplatin dalam rejimen
adjuvant). Diare, stomatitis, neurotoksisitas, dan neutropenia secara signifikan
lebih umum di lengan FOLFOXIRI. Dalam analisis diperbarui pada sidang
SUKU, peneliti melaporkan OS median di 29,8 bulan (95% CI, 26,0-34,3) di
FOLFOXIRI ditambah lengan bevacizumab dan 25,8 bulan (95% CI, 22,5-29,1)
di FOLFIRI ditambah lengan bevacizumab (HR, 0,80; 95% CI, 0,65-0,98; P =
.03). 629 Hasil dari acak fase II sidang OLIVIA, yang dibandingkan mFOLFOX6
/ bevacizumab untuk FOLFOXIRI / bevacizumab pada pasien dengan dioperasi
metastasis hati kolorektal, juga dilaporkan. Peningkatan tingkat reseksi R0 terlihat
di FOLFOXIRI / lengan bevacizumab (49% vs 23%; 95% CI, 4% -48%) dan di
akhir primer dari keseluruhan (R0 / R1 / R2) tingkat reseksi (61% vs 49%; 95%
CI, -11% -36%).

Bevacizumab
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang menghalangi
aktivitas VEGF, faktor yang memainkan peran penting dalam angiogenesis tumor.
631 Hasil dikumpulkan dari studi beberapa fase acak II telah menunjukkan bahwa
penambahan bevacizumab untuk lini pertama 5FU / LV ditingkatkan OS pada
pasien dengan kanker kolorektal metastatis dioperasi dibandingkan dengan
mereka yang menerima rejimen ini tanpa bevacizumab. Sebuah analisis gabungan
dari hasil percobaan ini menunjukkan bahwa penambahan bevacizumab untuk 5-
FU / LV dikaitkan dengan kelangsungan hidup rata-rata 17,9 dibandingkan 14,6
bulan untuk rejimen yang terdiri dari 5-FU / LV atau 5-FU / LV ditambah
irinotecan tanpa bevacizumab ( P = . 008). Sebuah studi dari pasien yang
sebelumnya tidak diobati menerima bevacizumab ditambah IFL juga memberikan
dukungan untuk penyertaan bevacizumab di terapi awal. Dalam uji coba penting,
waktu kelangsungan hidup lebih lama diamati dengan penggunaan bevacizumab
(20,3 vs 15,6 bulan; HR, 0,66; P < . 001). Hasil juga telah dilaporkan dari besar,
head-to-head, acak, double-blind, terkontrol plasebo, tahap studi III (NO16966) di
mana dosis CapeOx (capecitabine, 1000 mg / m 2, dua kali sehari selama 14 hari)
dengan bevacizumab atau plasebo dibandingkan dengan FOLFOX dengan
bevacizumab atau plasebo pada 1400 pasien dengan penyakit metastasis dioperasi.
Penambahan bevacizumab untuk rejimen oxaliplatin dikaitkan dengan
peningkatan lebih sederhana dari 1,4 bulan di PFS dibandingkan dengan regimen
ini tanpa bevacizumab (HR, 0,83; 97,5% CI, 0,72-0,95; P = . 0023), dan
perbedaan OS, yang juga sederhana 1,4 bulan, tidak mencapai signifikansi
statistik (HR, 0,89; 97,5% CI, 0,76-1,03; P = . 077). Para peneliti telah
menyarankan bahwa perbedaan diamati dalam perbandingan lintas-studi
NO16966 dengan uji coba lain mungkin berkaitan dengan perbedaan dalam
tingkat penghentian dan durasi perlakuan antara percobaan, meskipun hipotesis ini
bersifat terkaan. Namun, dalam studi acak 1400-pasien ini, benar-benar tidak ada
perbedaan dalam tingkat respon terlihat dengan dan tanpa bevacizumab, dan
temuan ini tidak bisa dipengaruhi oleh tingkat penarikan awal, yang akan terjadi
setelah respon akan terjadi. Hasil bagian analisis mengevaluasi manfaat
menambahkan bevacizumab untuk baik FOLFOX atau CapeOx menunjukkan
bahwa bevacizumab dikaitkan dengan perbaikan dalam PFS ketika ditambahkan
ke CapeOx tetapi tidak FOLFOX. 495 Kombinasi FOLFIRI dan bevacizumab
dalam pengobatan lini pertama kanker kolorektal maju telah dipelajari, meskipun
tidak ada uji coba terkontrol acak telah membandingkan FOLFIRI dengan dan
tanpa bevacizumab. Sebuah tinjauan sistematis terbaru dengan analisis
dikumpulkan (29 prospektif dan retrospektif studi, 3502 pasien) menemukan
bahwa kombinasi memberikan tingkat tanggapan 51,4%, suatu PFS median 10,8
bulan (95% CI, 8,9-12,8), dan OS median 23,7 bulan (95% CI, 18,1-31,6). 634
FOLFOXIRI dengan bevacizumab juga merupakan kombinasi diterima (lihat
FOLFOXIRI, atas), meskipun tidak ada uji coba terkontrol acak telah
membandingkan FOLFOXIRI dengan dan tanpa bevacizumab. Sebuah prospektif
observasional studi kohort (ARIES) termasuk 1.550 pasien yang menerima terapi
lini pertama dengan bevacizumab dengan kemoterapi untuk kanker kolorektal
metastatik dan 482 pasien yang diobati dengan bevacizumab di lini kedua. Median
OS adalah 23,2 bulan (95% CI, 21,2-24,8) untuk kelompok lini pertama dan 17,8
bulan (95% CI, 16.5- 20,7) pada kelompok lini kedua. Sebuah studi kohort yang
sama (ETNA) dari lini pertama penggunaan bevacizumab dengan terapi berbasis
irinotecan-melaporkan OS median 25,3 bulan (95% CI, 23,3-27,0). Beberapa
meta-analisis telah menunjukkan manfaat untuk penggunaan bevacizumab dalam
terapi lini pertama untuk kanker kolorektal metastatik. Sebuah meta-analisis dari 6
acak uji klinis (3060 pasien) yang dinilai kemanjuran bevacizumab dalam
pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastatik menemukan bahwa
bevacizumab memberikan PFS (HR, 0,72; 95% CI, 0,66-0,78; P < . 00001) dan
OS (HR, 0,84; 95% CI, 0.77- 0,91; P < . 00001) keuntungan. Namun,
subkelompok analisis menunjukkan bahwa keuntungan terbatas pada rejimen
irinotecan-. Di Selain itu, analisis terbaru dari database SIER-Medicare
menemukan bahwa bevacizumab menambahkan perbaikan sederhana untuk OS
pasien dengan kanker kolorektal stadium IV didiagnosis antara 2002 dan 2007
(HR, 0,85; 95% CI, 0,78-0,93). Keuntungan hidup tidak jelas ketika bevacizumab
dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis oxaliplatin, tapi jelas dalam rejimen
berbasis irinotecan-. Keterbatasan analisis ini telah dibahas, tapi, secara
keseluruhan, penambahan bevacizumab untuk lini pertama kemoterapi muncul
untuk menawarkan manfaat klinis yang sederhana. Tidak ada data langsung
menjawab apakah bevacizumab harus digunakan dengan kemoterapi dalam
pengobatan perioperatif penyakit metastasis dioperasi. Data terbaru mengenai
kurangnya kemanjuran bevacizumab dalam pengaturan adjuvant dalam tahap II
dan III kanker usus besar telah mendorong beberapa untuk mempertimbangkan
kembali peran bevacizumab dalam pengaturan adjuvant metastasis kolorektal
dioperasi. Namun, panel tidak merekomendasikan penggunaan bevacizumab
dalam pengaturan stadium IV perioperatif. Sebuah meta-analisis terbaru dari
percobaan terkontrol acak menunjukkan bahwa penambahan bevacizumab untuk
kemoterapi dikaitkan dengan insiden yang lebih tinggi dari kematian terkait
pengobatan daripada kemoterapi saja (RR, 1,33; 95% CI, 1,02-1,73; P = . 04),
dengan perdarahan (23,5%), neutropenia (12,2%), dan perforasi gastrointestinal
(7,1%) menjadi penyebab paling umum dari kematian. thromboembolisms vena,
di sisi lain, tidak meningkat pada pasien yang menerima bevacizumab dengan
kemoterapi dibandingkan dengan mereka yang menerima kemoterapi saja. meta-
analisis lain menunjukkan bahwa bevacizumab dikaitkan dengan risiko lebih
tinggi hipertensi, perdarahan gastrointestinal, dan perforasi, meskipun risiko
secara keseluruhan untuk perdarahan dan perforasi cukup rendah. Risiko stroke
dan kejadian arteri lainnya meningkat pada pasien yang menerima bevacizumab,
terutama pada mereka yang berusia 65 tahun atau lebih. perforasi gastrointestinal
adalah jarang namun penting efek samping dari terapi bevacizumab pada pasien
dengan kanker kolorektal. pembedahan intra-abdomen yang luas sebelumnya,
seperti pengupasan peritoneal, mungkin mempengaruhi pasien untuk perforasi
gastrointestinal. Sebuah kohort kecil pasien dengan kanker ovarium stadium lanjut
memiliki tingkat yang sangat tinggi dari perforasi gastrointestinal ketika diobati
dengan bevacizumab. Hasil ini digambarkan bahwa operasi debulking peritoneal
dapat menjadi faktor risiko untuk perforasi gastrointestinal, sedangkan kehadiran
tumor primer utuh tampaknya tidak meningkatkan risiko perforasi
gastrointestinal. FDA baru-baru ini menyetujui peringatan label keselamatan
risiko necrotizing fasciitis, kadang-kadang fatal dan biasanya sekunder untuk luka
komplikasi penyembuhan, perforasi gastrointestinal, atau pembentukan fistula
setelah digunakan bevacizumab. Penggunaan bevacizumab dapat mengganggu
penyembuhan luka. Evaluasi retrospektif dari data dari 2 percobaan acak dari
1.132 pasien yang menjalani kemoterapi dengan atau tanpa bevacizumab sebagai
terapi awal untuk kanker kolorektal metastatik menunjukkan bahwa kejadian
komplikasi penyembuhan luka meningkat untuk kelompok pasien yang menjalani
prosedur pembedahan besar saat menerima bevacizumab- sebuah mengandung
rejimen dibandingkan dengan kelompok yang menerima kemoterapi saja saat
menjalani operasi besar (13% vs 3,4%, masing-masing; P = . 28). Namun, ketika
kemoterapi ditambah bevacizumab atau kemoterapi saja diberikan sebelum
operasi, dengan penundaan antara administrasi bevacizumab dan operasi minimal
6 minggu, kejadian penyembuhan luka komplikasi pada kedua kelompok pasien
rendah (1,3% vs 0,5%; P = . 63). Demikian pula, hasil-pusat tunggal, fase
nonrandomized II uji coba pasien dengan metastasis hati berpotensi dioperasi
tidak menunjukkan peningkatan perdarahan atau komplikasi luka ketika
komponen bevacizumab dari CapeOx ditambah terapi bevacizumab dihentikan 5
minggu sebelum operasi (yaitu, bevacizumab dikeluarkan dari siklus keenam
terapi). Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam pendarahan, luka,
atau komplikasi hati terlihat dalam uji coba retrospektif mengevaluasi dampak
dari bevacizumab pra operasi berhenti di 8 minggu atau kurang dibandingkan
dengan lebih dari 8 minggu sebelum reseksi metastasis kolorektal hati pada pasien
yang menerima oxaliplatin- atau rejimen irinotecan yang mengandung . Panel
merekomendasikan selang waktu minimal 6 minggu (yang sesuai dengan 2 paruh
obat ) antara dosis terakhir bevacizumab dan setiap operasi elektif. studi praklinis
menunjukkan bahwa penghentian terapi anti-VEGF mungkin terkait dengan
kekambuhan dipercepat, tumor lebih agresif pada kekambuhan, dan kematian
meningkat. Sebuah meta-analisis retrospektif terbaru dari 5 terkontrol plasebo,
fase acak III percobaan termasuk 4205 pasien dengan kolorektal metastatik,
payudara, ginjal, atau kanker pankreas tidak menemukan perbedaan dalam waktu
untuk perkembangan penyakit dan kematian dengan penghentian bevacizumab
dibandingkan penghentian plasebo. Meskipun ini meta-analisis telah dikritik, hasil
yang didukung oleh hasil terbaru dari NSABP Protokol C-08 percobaan.
percobaan ini termasuk pasien dengan stadium II dan tahap III kanker kolorektal,
dan tidak ada perbedaan dalam kekambuhan, kematian, atau kematian 2 tahun
setelah kekambuhan yang terlihat antara pasien yang menerima bevacizumab
terhadap pasien dalam kelompok kontrol. Hasil ini menunjukkan bahwa tidak ada
-Rebound effect‖ terkait dengan penggunaan bevacizumab.

Cetuximab dan panitumumab

Cetuximab dan panitumumab adalah antibodi monoklonal yang ditujukan
terhadap EGFR yang menghambat jalur sinyal hilir. Panitumumab adalah antibodi
monoklonal manusia sepenuhnya, sedangkan cetuximab adalah antibodi
monoklonal chimeric. Cetuximab dan panitumumab telah dipelajari dalam
kombinasi dengan FOLFIRI dan FOLFOX sebagai pilihan terapi awal untuk
pengobatan kanker kolorektal metastatik. meta-analisis terbaru dari percobaan
terkontrol acak memiliki menyimpulkan bahwa EGFR inhibitor memberikan
manfaat klinis yang jelas dalam pengobatan pada pasien dengan RAS tipe liar
kanker kolorektal metastatik. uji coba individu dan peran KRAS, NRAS, dan
BRAF dibahas di bawah ini. Administrasi baik cetuximab atau panitumumab telah
dikaitkan dengan reaksi parah infus, termasuk anafilaksis, di 3% dan 1% dari
pasien, masing-masing. Berdasarkan laporan kasus dan percobaan kecil,
administrasi panitumumab tampaknya layak untuk pasien yang mengalami reaksi
infus parah cetuximab. Toksisitas kulit adalah efek samping dari kedua agen ini
dan tidak dianggap sebagai bagian dari reaksi infus. Insiden dan keparahan dari
reaksi kulit dengan cetuximab dan panitumumab tampaknya sangat mirip.
Selanjutnya, keberadaan dan tingkat keparahan dari ruam kulit pada pasien yang
menerima salah satu dari obat ini telah terbukti untuk memprediksi peningkatan
respon dan kelangsungan hidup. Sebuah NCCN gugus tugas baru-baru ini
ditujukan pengelolaan dermatologi dan toksisitas lain yang terkait dengan
inhibitor antiEGFR. Cetuximab dan panitumumab juga telah dikaitkan dengan
risiko tromboemboli vena dan efek samping serius lainnya. Berdasarkan hasil uji
coba Pacce dan CAIRO2, panel sangat menyarankan terhadap penggunaan
bersamaan bevacizumab dengan baik cetuximab atau panitumumab (lihat
bevacizumab, atas). Beberapa percobaan yang dinilai inhibitor EGFR dalam
kombinasi dengan berbagai agen kemoterapi dibahas di bawah ini. Peran
keberpihakan Tumor Primer Sebuah perkembangan data menunjukkan bahwa
lokasi tumor primer dapat baik prognostik dan prediktif dari respon terhadap
inhibitor EGFR pada kanker kolorektal metastatik. Misalnya, hasil dari 75 pasien
dengan kanker kolorektal metastatik diobati dengan cetuximab, panitumumab,
atau cetuximab / irinotecan di lini pertama atau baris berikutnya terapi di 3 pusat
Italia yang dianalisis berdasarkan keberpihakan dari tumor primer. Tidak ada
tanggapan terlihat pada pasien dengan tumor primer sisi kanan dibandingkan
dengan tingkat tanggapan 41% pada mereka dengan primary leftsided ( P =. 003).
Median PFS adalah 2,3 dan 6,6 bulan pada pasien dengan tumor sisi kiri-kanan-
sisi dan masing-masing (HR, 3,97; 95% CI, 2,09-7,53; P < . 0001). Bukti terkuat
untuk nilai prediksi dari keberpihakan tumor primer dan respon terhadap inhibitor
EGFR adalah dalam pengobatan lini pertama pasien dalam fase III CALGB /
SWOG percobaan. penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan semua RAS tipe
liar, sisi kanan tumor primer (sekum ke lentur hati) memiliki lagi OS jika diobati
dengan bevacizumab daripada jika diobati dengan cetuximab di baris pertama
(HR, 1,36; 95% CI, 0,93-1,99; P = . 10), sedangkan pasien dengan semua RAS
tipe liar, tumor primer sisi kiri (fleksura lienalis ke rektum) memiliki lagi OS jika
diobati dengan cetuximab daripada jika diobati dengan bevacizumab (HR, 0,77;
95% CI, 0.59- 0.99; P = 0,04). OS berkepanjangan dengan cetuximab
dibandingkan bevacizumab pada kelompok primer sisi kiri (39,3 bulan vs 32,6
bulan) tapi dipersingkat dalam kelompok utama sisi kanan (13,6 bulan vs 29,2
bulan). Ini dan data lain menunjukkan bahwa cetuximab dan panitumumab
memberi sedikit jika ada manfaat bagi pasien dengan kanker kolorektal metastasis
jika tumor primer berasal di sisi kanan. Panel percaya bahwa utama keberpihakan
tumor adalah pengganti untuk distribusi non-acak subtipe molekul di usus besar
dan bahwa analisis yang sedang berlangsung spesimen tumor dari penelitian akan
memungkinkan pemahaman yang lebih baik dari penjelasan biologis perbedaan
yang diamati dalam menanggapi EGFR inhibitor. Sampai saat itu, hanya pasien
yang tumor primer berasal di sisi kiri usus besar (fleksura lienalis ke rektum)
harus ditawarkan cetuximab atau panitumumab di lini pertama pengobatan
penyakit metastasis. Bukti juga menunjukkan bahwa sidedness adalah prediksi
respon terhadap inhibitor EGFR di baris berikutnya terapi, tapi panel menanti
penelitian lebih definitif. Sampai data tersebut tersedia, semua pasien dengan RAS
-Tipe liar tumor dapat dipertimbangkan untuk panitumumab atau cetuximab di
baris berikutnya terapi jika tidak diberikan sebelumnya. Peran KRAS, NRAS, dan
Status BRAF Reseptor untuk EGFR telah dilaporkan diekspresikan dalam 49%
menjadi 82% dari tumor kolorektal. 684-687 pengujian EGFR sel tumor
kolorektal tidak memiliki nilai prediktif terbukti dalam menentukan kemungkinan
respon baik cetuximab atau panitumumab. Data dari studi BOND menunjukkan
bahwa intensitas pewarnaan imunohistokimia dari EGFR pada sel tumor
kolorektal tidak berkorelasi dengan tingkat respon terhadap cetuximab. Sebuah
kesimpulan serupa diambil sehubungan dengan panitumumab. 688 Oleh karena
itu, pengujian EGFR rutin tidak dianjurkan, dan tidak ada pasien harus
dipertimbangkan untuk atau dikecualikan dari cetuximab atau terapi panitumumab
berdasarkan hasil tes EGFR. Cetuximab dan panitumumab adalah antibodi
monoklonal yang ditujukan terhadap EGFR yang menghambat jalur sinyal hilir,
tetapi statusnya EGFR yang dinilai menggunakan IHC tidak prediksi keberhasilan
pengobatan. Selanjutnya, cetuximab dan panitumumab hanya efektif di sekitar
10% sampai 20% dari pasien dengan kanker kolorektal. RAS / RAF / MAPK
adalah hilir EGFR; mutasi pada komponen jalur ini sedang diteliti dalam mencari
penanda prediktif untuk keberhasilan dari terapi ini. Sebuah badan yang cukup
besar literatur telah menunjukkan bahwa tumor dengan mutasi di kodon 12 atau
13 ekson 2 dari KRAS gen pada dasarnya tidak sensitif terhadap cetuximab atau
terapi panitumumab (lihat KRAS Exon 2 Mutasi, di bawah). Lebih bukti terbaru
menunjukkan mutasi di KRAS luar ekson 2 dan mutasi NRAS juga prediktif
karena kurangnya manfaat untuk cetuximab dan panitumumab (lihat NRAS dan
KRAS Mutasi lain, di bawah). Panel Oleh karena itu sangat menganjurkan KRAS
/ NRAS genotip jaringan tumor (baik tumor primer atau metastasis) pada semua
pasien dengan kanker kolorektal metastatik. Pasien dengan diketahui KRAS atau
NRAS mutasi tidak harus diperlakukan dengan baik cetuximab atau
panitumumab, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan agen antikanker lainnya,
karena mereka hampir tidak memiliki kesempatan untuk manfaat dan paparan
racun dan biaya tidak dapat dibenarkan. Hal ini tersirat di seluruh pedoman yang
rekomendasi NCCN melibatkan cetuximab atau panitumumab hanya berhubungan
dengan pasien dengan penyakit yang ditandai dengan KRAS / NRAS Wild type
gen. ASCO merilis Opini Klinis Sementara Update pada diperpanjang RAS
pengujian pada pasien dengan kanker kolorektal metastatis yang konsisten dengan
rekomendasi yang NCCN panel. Panel sangat menganjurkan genotip jaringan
tumor (baik tumor primer atau metastasis) pada semua pasien dengan kanker
kolorektal metastatis untuk RAS (KRAS ekson 2 dan non-ekson 2; NRAS) dan
BRAF di diagnosis penyakit stadium IV. Rekomendasi untuk KRAS / NRAS
pengujian, pada titik ini, tidak dimaksudkan untuk menunjukkan preferensi
mengenai pemilihan rejimen dalam pengaturan lini pertama. Sebaliknya,
pembentukan ini awal KRAS / NRAS Status yang tepat untuk merencanakan
untuk kontinum perawatan, sehingga informasi dapat diperoleh dengan cara
nontime-sensitif dan pasien dan penyedia dapat membahas implikasi dari KRAS /
NRAS mutasi, jika ada, sementara pilihan pengobatan lainnya masih ada.
Perhatikan bahwa karena agen anti-EGFR tidak memiliki peran dalam
pengelolaan tahap I, II, atau penyakit III, KRAS / NRAS genotip kanker
kolorektal pada tahap-tahap awal tidak dianjurkan. KRAS mutasi merupakan
peristiwa awal pembentukan kanker kolorektal, dan karena itu korelasi yang
sangat ketat ada antara status mutasi pada tumor primer dan metastasis. Untuk
alasan ini, KRAS / NRAS genotip dapat dilakukan pada spesimen diarsipkan baik
tumor primer atau metastasis a. biopsi segar tidak harus diperoleh semata-mata
untuk tujuan KRAS / NRAS genotip kecuali spesimen arsip baik dari tumor
primer atau metastasis adalah tidak tersedia. Panel merekomendasikan bahwa
KRAS, NRAS, dan BRAF pengujian gen dilakukan hanya di laboratorium yang
bersertifikat di bawah Amandemen Peningkatan Laboratorium Klinik 1988
(CLIA-88) sebagai memenuhi syarat untuk melakukan pengujian patologi
molekuler yang sangat kompleks. Tidak ada metodologi pengujian tertentu
dianjurkan.

KRAS Ekson 2 Mutasi: Sekitar 40% dari kanker kolorektal ditandai oleh mutasi
pada kodon 12 dan 13 di ekson 2 dari wilayah pengkodean dari KRAS gen.
Sebuah badan yang cukup besar literatur telah menunjukkan bahwa ini KRAS
ekson 2 mutasi merupakan prediksi kurangnya respon terhadap cetuximab atau
terapi panitumumab, dan label FDA untuk cetuximab dan panitumumab secara
khusus menyatakan bahwa agen ini tidak dianjurkan untuk pengobatan kanker
kolorektal ditandai dengan mutasi ini. Hasil dicampur sejauh nilai prognostik
KRAS mutasi. Dalam sidang Aliansi N0147, pasien dengan KRAS ekson 2
mutasi mengalami DFS lebih pendek dari pasien tanpa mutasi tersebut. Pada saat
ini, bagaimanapun, tes ini tidak disarankan untuk alasan prognostik. Sebuah studi
retrospektif dari De Roock et al meningkatkan kemungkinan bahwa kodon 13
mutasi (G13D) di KRAS mungkin tidak benar-benar prediksi dari non-respon.
Studi retrospektif lain menunjukkan hasil yang sama. fase Namun, analisis
retrospektif yang lebih baru dari 3 percobaan terkontrol acak III menyimpulkan
bahwa pasien dengan KRAS mutasi G13D yang mungkin untuk menanggapi
panitumumab. Hasil dari calon fase II trial-arm tunggal dinilai manfaat dari
monoterapi cetuximab pada 12 pasien dengan kanker kolorektal metastatis tahan
api yang tumornya terkandung KRAS mutasi G13D. Titik akhir primer dari 4
bulan tingkat bebas perkembangan tidak terpenuhi (25%), dan tidak ada
tanggapan terlihat. Hasil awal dari AGITG fase II sidang ICE CREAM juga gagal
untuk melihat manfaat dari monoterapi cetuximab pada pasien dengan KRAS
mutasi G13D. Namun, respon parsial dilaporkan setelah pengobatan dengan
irinotecan ditambah cetuximab di 9% dari populasi irinotecan-refraktori ini. Panel
percaya bahwa pasien dengan diketahui KRAS mutasi, termasuk G13D, tidak
boleh diperlakukan dengan cetuximab atau panitumumab.

NRAS dan lainnya KRAS mutasi: Dalam studi AGITG MAX, 10% dari pasien
dengan tipe liar KRAS ekson 2 memiliki mutasi di KRAS ekson 3 atau 4 atau di
NRAS ekson 2, 3, dan 4. Dalam sidang PRIME, 17% dari 641 pasien tanpa KRAS
ekson 2 mutasi ditemukan memiliki mutasi pada ekson 3 dan 4 dari KRAS atau
mutasi pada ekson 2, 3, dan 4 dari NRAS. Sebuah analisis subset retrospektif telah
ditetapkan data dari PRIME mengungkapkan bahwa PFS (HR, 1,31; 95% CI,
1,07-1,60; P = . 008) dan OS (HR, 1,21; 95% CI, 1,01-1,45; P = . 04) yang
menurun pada pasien dengan KRAS atau NRAS mutasi yang menerima
panitumumab ditambah FOLFOX dibandingkan dengan mereka yang menerima
FOLFOX saja. Hasil ini menunjukkan bahwa panitumumab tidak bermanfaat bagi
pasien dengan KRAS atau NRAS mutasi dan bahkan mungkin memiliki efek yang
merugikan pada pasien ini. Analisis terbaru dari FIRE-3 trial (dibahas di
Cetuximab atau panitumumab vs Bevacizumab di Pertama-Line, bawah) baru-
baru ini diterbitkan. ketika semua RAS (KRAS / NRAS) mutasi dianggap, PFS
secara signifikan lebih buruk pada pasien dengan RAS- tumor mutan menerima
FOLFIRI ditambah cetuximab dibandingkan pada pasien dengan RAS- tumor
mutan menerima FOLFIRI ditambah bevacizumab (6,1 bulan vs 12.2 bulan; P = .
004). Di sisi lain, pasien dengan KRAS / NRAS tumor wildtype menunjukkan
tidak ada perbedaan di PFS antara rejimen (10,4 bulan vs 10,2 bulan; P = . 54).
Hasil ini menunjukkan bahwa cetuximab mungkin memiliki efek yang merugikan
pada pasien dengan KRAS atau NRAS mutasi. FDA indikasi untuk panitumumab
baru-baru ini diperbarui untuk menyatakan panitumumab yang tidak diindikasikan
untuk pengobatan pasien dengan KRAS atau NRAS Penyakit mutasi-positif
dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis oxaliplatin. The NCCN Colon /
rektal Kanker Panel percaya bahwa non-ekson 2 KRAS Status mutasi dan NRAS
Status mutasi harus ditentukan pada diagnosis penyakit stadium IV. Pasien
dengan diketahui KRAS mutasi (ekson 2 atau non-ekson 2) atau NRAS mutasi
tidak harus diperlakukan dengan baik cetuximab atau panitumumab.
BRAF V600E Mutasi: Meskipun mutasi KRAS / NRAS menunjukkan
kurangnya respon terhadap inhibitor EGFR, banyak tumor yang mengandung
wildtype KRAS / NRAS masih tidak menanggapi terapi ini. faktor Oleh karena
itu, penelitian telah ditangani hilir KRAS / NRAS mungkin biomarker tambahan
prediksi respon terhadap cetuximab atau panitumumab. Sekitar 5% sampai 9%
dari kanker kolorektal ditandai dengan mutasi tertentu dalam BRAF gen (V600E).
BRAF mutasi, untuk semua tujuan praktis, terbatas pada tumor yang tidak
memiliki KRAS ekson 2 mutasi. Aktivasi produk protein dari non-bermutasi
BRAF gen terjadi hilir protein KRAS yang diaktifkan di jalur EGFR; bermutasi
BRAF produk protein diyakini konstitutif aktif, demikian putatively melewati
penghambatan EGFR oleh cetuximab atau panitumumab. Data yang terbatas dari
bagian retrospektif yang tidak direncanakan analisis pasien dengan kanker
kolorektal metastatik dirawat di pengaturan lini pertama menunjukkan bahwa
meskipun BRAF V600E mutasi memberikan prognosis buruk terlepas dari
pengobatan, pasien dengan penyakit yang ditandai dengan ini mutasi mungkin
menerima beberapa manfaat dari penambahan cetuximab untuk terapi lini depan.
Sebuah analisis subset direncanakan sidang PRIME juga menemukan bahwa
mutasi pada BRAF menunjukkan prognosis buruk tetapi tidak prediktif manfaat
untuk panitumumab ditambahkan ke FOLFOX dalam pengobatan lini pertama
kanker kolorektal metastatik. Di sisi lain, hasil dari fase acak III Medical Research
Council (MRC) trial COIN menunjukkan bahwa cetuximab mungkin tidak
berpengaruh atau bahkan satu merugikan pada pasien dengan BRAF- tumor
bermutasi diobati dengan CapeOx atau FOLFOX dalam pengaturan lini pertama.
Dalam baris berikutnya terapi, bukti retrospektif menunjukkan bahwa mutasi
BRAF adalah penanda resistensi terhadap terapi anti-EGFR dalam pengaturan
non-lini pertama dari penyakit metastasis. Sebuah studi retrospektif dari sampel
tumor primer dari pasien dengan penyakit kemoterapi-refrakter menunjukkan
bahwa BRAF mutasi diberikan tingkat signifikan lebih rendah respon terhadap
cetuximab (2/24; 8,3%) dibandingkan dengan tumor dengan tipe liar BRAF (
124/326; 38,0%; P = . 0012). Selanjutnya, data dari multicenter yang terkontrol
secara acak PICCOLO percobaan yang konsisten dengan kesimpulan ini, dengan
saran dari bahaya terlihat untuk penambahan panitumumab untuk irinotecan
dalam pengaturan non-lini pertama dalam subset kecil pasien dengan BRAF
mutasi. A-analisis meta yang diterbitkan pada tahun 2015 diidentifikasi 9 fase
percobaan III dan 1 fase II sidang bahwa dibandingkan cetuximab atau
panitumumab dengan terapi standar atau perawatan terbaik mendukung termasuk
463 pasien dengan tumor kolorektal metastatik dengan BRAF mutasi (lini
pertama, lini kedua, atau pengaturan refraktori). Penambahan inhibitor EGFR
tidak meningkatkan PFS (HR, 0,88; 95% CI, 0,67-1,14; P = . 33), OS (HR, 0,91;
95% CI, 0,62-1,34; P = . 63), atau ORR (RR, 1,31; 95% CI, 0,83-2,08, P = . 25)
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Demikian pula, lain meta-analisis
diidentifikasi 7 percobaan acak terkontrol dan menemukan cetuximab itu dan
panitumumab tidak meningkatkan PFS (HR, 0,86; 95% CI, 0,61-1,21) atau OS
(HR, 0,97; 95% CI, 0,67-1,41) pada pasien dengan BRAF mutasi. 722 Meskipun
ketidakpastian atas perannya sebagai penanda prediktif, jelas bahwa mutasi pada
BRAF adalah penanda prognostik yang kuat. Sebuah analisis prospektif jaringan
dari pasien dengan stadium II dan III kanker usus besar yang terdaftar dalam
PETACC-3 percobaan menunjukkan bahwa BRAF mutasi prognostik untuk OS
pada pasien dengan MSI-L atau MSS tumor (HR, 2.2; 95% CI, 1,4-3,4; P = .
0003). Selain itu, analisis terbaru dari percobaan CRYSTAL menunjukkan bahwa
pasien dengan tumor kolorektal metastatik membawa BRAF mutasi memiliki
prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan gen tipe liar. Selain itu, BRAF
Status mutasi diprediksi OS dalam sidang AGITG MAX, dengan HR 0,49 (95%
CI, 0,33-0,73; P = .001). OS untuk pasien dengan BRAF mutasi pada sidang
COIN adalah 8,8 bulan, sementara mereka dengan KRAS ekson 2 mutasi dan tipe
liar KRAS ekson 2 tumor memiliki kali OS 14,4 bulan dan 20,1 bulan, masing-
masing. Hasil dari review sistematis baru-baru ini dan meta-analisis dari 21 studi,
termasuk 9.885 pasien, menunjukkan bahwa BRAF mutasi dapat menyertai
berisiko tinggi karakteristik klinikopatologi tertentu. Secara khusus, sebuah
asosiasi yang diamati antara BRAF mutasi dan lokasi tumor proksimal (OR, 5,22;
95% CI, 3.80- 7.17; P < . 001), tumor T4 (OR, 1,76; 95% CI, 1,16-2,66; P = .
007), dan diferensiasi buruk (OR, 3,82; 95% CI, 2,71-5,36; P < . 001). Secara
keseluruhan, panel percaya bahwa bukti-bukti semakin menunjukkan bahwa
BRAF V600E mutasi membuat respon panitumumab atau cetuximab, sebagai
agen tunggal atau dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik, sangat tidak
mungkin. Panel merekomendasikan BRAF genotip jaringan tumor (baik tumor
primer atau metastasis ) di diagnosis penyakit stadium IV. Pengujian untuk BRAF
V600E mutasi dapat dilakukan pada jaringan parafin-embedded formalinfixed dan
biasanya dilakukan dengan PCR amplifikasi dan analisis urutan DNA langsung.
Spesifik alel PCR adalah metode yang dapat diterima lain untuk mendeteksi
mutasi ini. HER2 Ekspresi HER2 adalah anggota dari keluarga yang sama dari
sinyal reseptor kinase sebagai EGFR dan telah berhasil ditargetkan pada kanker
payudara di kedua pengaturan maju dan adjuvant. HER2 jarang diekspresikan
pada kanker kolorektal (sekitar 3% keseluruhan), tetapi prevalensinya lebih tinggi
di RAS / BRAF jenis tumor -wild (dilaporkan pada 5% sampai 14%). metode
diagnostik molekuler spesifik telah diusulkan untuk pengujian HER2 pada kanker
kolorektal, dan berbagai pendekatan terapi yang sedang diuji pada pasien dengan
tumor yang memiliki HER2 berlebih (misalnya, trastuzumab ditambah lapatinib,
trastuzumab ditambah pertuzumab). Pendekatan-pendekatan ini saat ini dianggap
diteliti, dan pendaftaran dalam percobaan klinis dianjurkan. Bukti tidak
mendukung peran prognostik HER2 berlebih. Namun, hasil awal menunjukkan
HER2 berlebih mungkin prediksi perlawanan terhadap antibodi monoklonal
EGFR-penargetan. Misalnya, dalam kelompok 97 pasien dengan RAS / BRAF
jenis -wild kanker metastatik kolorektal, median PFS pada terapi lini pertama
tanpa inhibitor EGFR adalah serupa terlepas dari status HER2. Namun, dalam
terapi secondline dengan inhibitor EGFR, PFS secara signifikan lebih pendek
pada mereka dengan HER2 amplifikasi dibandingkan dengan mereka yang tidak
HER2 amplifikasi (2,9 bulan vs 8,1 bulan; HR, 5.0; P < . 0001). Studi konfirmasi
lebih besar diperlukan, dan panel tidak merekomendasikan pengujian HER2 untuk
ramalan atau perencanaan pengobatan saat ini. Cetuximab dengan FOLFIRI
Penggunaan cetuximab sebagai terapi awal untuk penyakit metastatik diselidiki
dalam sidang CRYSTAL, di mana pasien secara acak ditugaskan untuk menerima
FOLFIRI dengan atau tanpa cetuximab. Retrospektif analisis subset pasien dengan
diketahui KRAS ekson 2 Status tumor menunjukkan peningkatan yang signifikan
secara statistik pada median PFS dengan penambahan cetuximab di tipe liar (9,9
vs 8,7 bulan; HR, 0,68; 95% CI, 0,50-0,94; P = . 02). Manfaat yang signifikan
secara statistik PFS untuk pasien dengan KRAS ekson 2 tumor tipe liar menerima
cetuximab dikonfirmasi dalam publikasi terbaru dari analisis terbaru dari data
CRYSTAL. Studi terbaru ini termasuk analisis retrospektif dari OS di KRAS
ekson 2 tipe liar populasi dan menemukan perbaikan dengan penambahan
cetuximab (23,5 vs 20,0 bulan, P = .009). Yang penting, penambahan cetuximab
tidak mempengaruhi kualitas hidup peserta dalam uji coba CRYSTAL. Seperti
yang telah terlihat dengan uji coba lain, ketika sampel DNA dari percobaan
CRYSTAL itu kembali dianalisis untuk tambahan KRAS dan NRAS mutasi,
pasien dengan RAS -Tipe liar tumor yang berasal manfaat OS yang jelas (HR,
0,69; 95% CI, 0,54-0,88), sedangkan mereka dengan RAS mutasi tidak (HR, 1,05;
95% CI, 0.86- 1,28). Panitumumab dengan FOLFIRI FOLFIRI dengan
panitumumab terdaftar sebagai pilihan untuk terapi lini pertama pada kanker
kolorektal metastatik berdasarkan ekstrapolasi dari data dalam pengobatan lini
kedua. Cetuximab dengan FOLFOX Tiga uji coba telah menilai kombinasi
FOLFOX dan cetuximab dalam pengobatan lini pertama kanker kolorektal
metastatik. Dalam evaluasi retrospektif dari subset dari pasien dengan tumor yang
diketahui KRAS ekson 2 Status terdaftar dalam acak fase II sidang OPUS,
penambahan cetuximab untuk FOLFOX dikaitkan dengan peningkatan tingkat
respon obyektif (61% vs 37%; rasio odds, 2,54; P = . 011) dan resiko yang sangat
sedikit lebih rendah dari perkembangan penyakit (7,7 vs 7,2 bulan [perbedaan 15-
hari]; HR, 0,57; 95% CI, 0,36-0,91; P = . 016) dibandingkan dengan FOLFOX
sendirian di subset dari pasien dengan KRAS ekson 2 tipe liar tumor. Meskipun
data yang mendukung manfaat yang signifikan secara statistik pada tingkat respon
obyektif dan PFS untuk pasien dengan tumor ditandai dengan KRAS -Tipe liar
ekson 2 ditegakkan di update dari penelitian ini, tidak ada manfaat OS median
diamati untuk penambahan cetuximab untuk kemoterapi (22,8 bulan di lengan
cetuximab vs 18,5 bulan dalam kemoterapi lengan menjalani saja; HR, 0,85; P =
.39). 741 Selanjutnya, pada tahap acak III MRC COIN uji coba baru-baru ini,
tidak ada manfaat dalam OS (17,9 vs 17,0 bulan; P = . 067) atau PFS (8,6 bulan
pada kedua kelompok; P = . 60) terlihat dengan penambahan cetuximab untuk
FOLFOX atau CapeOx sebagai pengobatan lini pertama pasien dengan kanker
kolorektal lanjut secara lokal atau metastasis dan tipe liar KRAS ekson analisis
eksplorasi sidang COIN, bagaimanapun, menunjukkan bahwa mungkin ada
manfaat untuk penambahan cetuximab pada pasien yang menerima FOLFOX
bukan CapeOx. Demikian pula, analisis dikumpulkan terbaru dari studi COIN dan
OPUS menemukan bahwa manfaat yang disarankan dalam tingkat respon dan PFS
dengan penambahan cetuximab untuk FOLFOX pada pasien dengan KRAS ekson
2 tipe liar tumor, meskipun tidak ada manfaat OS. Terutama, uji coba yang lebih
baru memeriksa efficacity dari penambahan cetuximab untuk rejimen oxaliplatin
mengandung dalam pengobatan lini pertama pasien dengan kanker kolorektal
lanjut atau metastasis dan tipe liar KRAS ekson 2 belum menunjukkan manfaat
apapun. Penambahan cetuximab untuk rejimen Nordic FLOX tidak menunjukkan
manfaat dalam OS atau PFS pada populasi pasien ini dalam fase III studi Nordic
VII yang diacak dari Nordic Kanker Kolorektal Biomodulation Group. Namun,
hasil dari fase acak baru-baru III CALGB / SWOG percobaan yang lebih besar
dari 3000 pasien (dibahas di Cetuximab atau panitumumab vs Bevacizumab di
Pertama-Line, bawah) menunjukkan bahwa Kombinasi FOLFOX dengan
cetuximab dapat efektif dalam pengobatan lini pertama kanker kolorektal
metastatik. Panel demikian menambahkan rekomendasi untuk penggunaan
cetuximab dengan FOLFOX sebagai terapi awal untuk pasien dengan penyakit
lanjut atau metastasis ke 2015 versi pedoman ini. The New EPOC percobaan,
yang dihentikan lebih awal karena memenuhi kriteria kesia-siaan protocoldefined,
ditemukan kurangnya manfaat untuk cetuximab dengan kemoterapi dalam
pengaturan metastatik perioperatif (> 85% diterima FOLFOX atau CapeOx;
pasien dengan oxaliplatin sebelum menerima FOLFIRI). 744 Bahkan, dengan
kurang dari setengah dari peristiwa yang diharapkan diamati, PFS berkurang
secara signifikan pada kelompok cetuximab (14,8 vs 24,2 bulan; HR, 1,50; 95%
CI, 1,00-2,25; P < . 048). Panel demikian memperingatkan bahwa cetuximab
dalam pengaturan perioperatif dapat membahayakan pasien. Panel karenanya
tidak merekomendasikan penggunaan FOLFOX ditambah cetuximab pada pasien
dengan penyakit dioperasi dan harus digunakan dengan hati-hati pada orang-orang
dengan penyakit dioperasi yang berpotensi dikonversi ke status dioperasi.
Panitumumab dengan FOLFOX Panitumumab dalam kombinasi dengan baik
FOLFOX atau FOLFIRI juga telah dipelajari dalam pengobatan lini pertama
pasien dengan kanker kolorektal metastatik. Hasil dari besar, open-label,
percobaan PRIME acak membandingkan panitumumab ditambah FOLFOX
dibandingkan FOLFOX saja pada pasien dengan KRAS / NRAS tipe liar kanker
kolorektal lanjut menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik pada PFS
(HR, 0,72; 95% CI, 0,58-0,90; P = . 004) dan OS (HR, 0,77; 95% CI, 0,64-0,94; P
= . 009) dengan penambahan panitumumab. Oleh karena itu, kombinasi FOLFOX
dan panitumumab tetap menjadi pilihan sebagai terapi awal untuk pasien dengan
penyakit lanjut atau metastasis. Yang penting, penambahan panitumumab
memiliki dampak merugikan pada PFS untuk pasien dengan tumor ditandai
dengan bermutasi KRAS / NRAS dalam trial PRIME (dibahas lebih lanjut di
NRAS dan lain KRAS Mutasi, atas).

Cetuximab atau panitumumab vs Bevacizumab di Pertama-Line

acak, open-label, multicenter KEBAKARAN-3 percobaan dari kelompok
AIO Jerman dibandingkan khasiat FOLFIRI ditambah cetuximab untuk FOLFIRI
ditambah bevacizumab di lini pertama, KRAS ekson 2 tipe liar, penyakit
metastasis. percobaan ini tidak memenuhi titik akhir utama dari tingkat respons
objektif penyidik-baca di 592 pasien secara acak (62,0% vs 58,0%; P = . 18). PFS
hampir identik antara lengan studi, tetapi peningkatan yang signifikan secara
statistik pada OS dilaporkan di lengan cetuximab (28,7 vs 25,0 bulan; HR, 0,77;
95% CI, 0,62-0,96; P = . 017). Panel ini memiliki beberapa kritik dari
persidangan, termasuk kurangnya ulasan pihak ketiga dan tingkat rendah terapi
lini kedua. 745.746 Sementara tingkat efek samping adalah serupa antara lengan,
toksisitas kulit yang lebih diamati pada mereka yang menerima cetuximab. Hasil
dari fase III CALGB / SWOG 80.405 percobaan, membandingkan FOLFOX /
FOLFIRI dengan cetuximab atau bevacizumab, baru-baru ini dilaporkan. Dalam
studi ini, pasien dengan tipe liar KRAS ekson 2 menerima baik FOLFOX (73%)
atau FOLFIRI (27%) dan secara acak menerima cetuximab atau bevacizumab.
Titik akhir primer dari OS setara antara lengan, di 29,0 bulan (95% CI, 25,7-31,2
bulan) dalam kelompok bevacizumab vs 29,9 bulan (95% CI, 27.6- 31,2 bulan) di
lengan cetuximab (HR, 0,92; 95% CI, 0,78-1,09; P = .34). Hasil untuk acak
multicenter fase II sidang PEAK, yang dibandingkan FOLFOX / panitumumab
dengan FOLFOX / bevacizumab dalam pengobatan FIRSTLINE pasien dengan
tipe liar KRAS ekson 2, juga diterbitkan. 747 Dalam subset dari 170 peserta
dengan tipe liar KRAS / NRAS berdasarkan analisis tumor diperpanjang, PFS
lebih baik di panitumumab lengan (13,0 vs 9,5 bulan; HR, 0,65; 95% CI, 0,44-
0,96; P = . 03). Kecenderungan peningkatan OS terlihat (41,3 vs 28,9 bulan; HR,
0,63; 95% CI, 0,39-1,02; P = . 06). Meskipun data ini menarik, kesimpulan yang
pasti terhambat oleh ukuran sampel yang kecil dan keterbatasan bagian analisis.
748 analisis ekonomi menunjukkan bahwa bevacizumab mungkin lebih efektif
daripada inhibitor EGFR dalam terapi lini pertama untuk kanker kolorektal
metastatik. Pada saat ini, panel menganggap penambahan cetuximab,
panitumumab, atau bevacizumab untuk kemoterapi pilihan sebagai setara di lini
pertama, RAS tipe liar, pengaturan metastasis.

Terapi Setelah Progresi

Keputusan mengenai terapi setelah perkembangan penyakit metastatik
tergantung pada terapi sebelumnya. Panel merekomendasikan terhadap
penggunaan mitomycin, alfa-interferon, taxanes, methotrexate, pemetrexed,
sunitinib, sorafenib, erlotinib, atau gemcitabine, baik sebagai agen tunggal atau
dalam kombinasi, sebagai terapi pada pasien menunjukkan perkembangan
penyakit setelah pengobatan dengan terapi standar. Agen ini belum terbukti
efektif dalam pengaturan ini. Selain itu, tidak ada tanggapan objektif diamati
ketika agen tunggal capecitabine diberikan dalam studi fase II pasien dengan
kanker kolorektal tahan terhadap 5-FU. pilihan terapi yang dianjurkan setelah
perkembangan pertama bagi pasien yang telah diterima sebelum 5-FU / LV-based
atau terapi berbasis capecitabine tergantung pada rejimen pengobatan awal dan
diuraikan dalam pedoman. Agen tunggal irinotecan diberikan setelah
perkembangan pertama telah terbukti secara signifikan meningkatkan OS relatif
terhadap perawatan terbaik mendukung 516 atau infusional 5-FU / LV. Dalam
studi Rougier et al, 752 median PFS adalah 4.2 bulan untuk irinotecan
dibandingkan 2,9 bulan untuk 5-FU ( P = . 030), sedangkan Cunningham et al
melaporkan tingkat kelangsungan hidup pada 1 tahun 36,2% pada kelompok yang
menerima irinotecan dibandingkan 13,8% pada kelompok perawatan suportif ( P
= . 0001). Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam OS yang diamati
dalam uji coba antargolongan N9841 ketika FOLFOX dibandingkan dengan
monoterapi irinotecan setelah perkembangan pertama dari kanker kolorektal
metastatik. Sebuah meta-analisis dari percobaan acak menemukan bahwa
penambahan agen ditargetkan setelah pengobatan lini pertama meningkatkan hasil
tetapi juga meningkatkan toksisitas. meta-analisis lain menunjukkan OS dan
manfaat PFS untuk melanjutkan agen anti-angiogenik setelah kemajuan pada agen
anti-angiogenik di lini pertama. Data yang berkaitan dengan terapi biologis
tertentu dibahas di bawah ini. Cetuximab dan panitumumab di Pengaturan Non-
Pertama-Line Untuk pasien dengan tipe liar KRAS / NRAS yang mengalami
kemajuan pada terapi tidak mengandung inhibitor EGFR, cetuximab atau
panitumumab ditambah irinotecan, cetuximab atau panitumumab ditambah
FOLFIRI, atau agen tunggal cetuximab atau panitumumab direkomendasikan.
Untuk pasien dengan tipe liar KRAS / NRAS maju pada terapi yang melakukan
mengandung inhibitor EGFR, administrasi inhibitor EGFR tidak dianjurkan di
baris berikutnya terapi. Tidak ada dukungan data yang beralih ke baik cetuximab
atau panitumumab setelah kegagalan obat lain, dan panel merekomendasikan
terhadap praktek ini. Panitumumab telah dipelajari sebagai agen tunggal dalam
pengaturan kanker kolorektal metastatik untuk pasien dengan perkembangan
penyakit pada oxaliplatin / kemoterapi berbasis irinotecan. Dalam analisis
retrospektif dari subset dari pasien dalam uji coba ini dengan diketahui KRAS
ekson 2 Status tumor, manfaat panitumumab dibandingkan perawatan suportif
terbaik adalah terbukti ditingkatkan pada pasien dengan KRAS ekson 2 tipe liar
tumor. PFS adalah 12,3 minggu terhadap 7,3 minggu dalam mendukung lengan
panitumumab. tingkat respons untuk panitumumab adalah 17% berbanding 0%
dalam tipe liar dan mutan lengan, masing-masing. Panitumumab juga telah
dipelajari dalam terapi kombinasi dalam pengaturan maju kanker kolorektal
metastatik. Di antara pasien dengan KRAS ekson 2 tipe liar tumor yang terdaftar
dalam Studi besar membandingkan FOLFIRI saja dibandingkan FOLFIRI
ditambah panitumumab sebagai terapi lini kedua untuk kanker kolorektal
metastatik, penambahan agen biologis dikaitkan dengan peningkatan median PFS
(5,9 vs 3,9 bulan; HR, 0,73; 95% CI, 0,59-0,90; P = . 004), meskipun perbedaan
OS antara lengan tidak mencapai signifikansi statistik. Hasil ini diperkuat dalam
hasil akhir studi. Selanjutnya, kembali analisis sampel dari percobaan
menunjukkan bahwa manfaat dari kombinasi terbatas pada peserta tanpa RAS
mutasi. Selain itu, analisis sekunder dari percobaan STEPP menunjukkan bahwa
panitumumab dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis irinotecan-in terapi
lini kedua memiliki profil toksisitas dapat diterima. acak multicenter PICCOLO
persidangan, yang menilai keamanan dan kemanjuran irinotecan / panitumumab,
tidak memenuhi titik akhir utama dari perbaikan OS pada pasien dengan tipe liar
KRAS / NRAS tumor. Cetuximab telah dipelajari baik sebagai agen tunggal dan
dalam kombinasi dengan irinotecan pada pasien yang mengalami perkembangan
penyakit pada terapi awal tidak mengandung cetuximab atau panitumumab untuk
penyakit metastasis. Hasil dari studi fase III besar membandingkan irinotecan
dengan atau tanpa cetuximab tidak menunjukkan perbedaan dalam OS, namun
menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat respons dan PFS median
dengan irinotecan dan cetuximab dibandingkan dengan irinotecan saja. Penting,
KRAS status tidak ditentukan dalam penelitian ini dan toksisitas lebih tinggi pada
lengan cetuximab mengandung (misalnya, ketidakseimbangan ruam, diare,
elektrolit). Dalam analisis retrospektif dari subset pasien dengan diketahui KRAS
ekson Status 2 tumor menerima monoterapi cetuximab sebagai terapi lini kedua,
manfaat dari cetuximab dibandingkan perawatan terbaik mendukung terbukti
ditingkatkan pada pasien dengan KRAS ekson 2 tipe liar tumor. Bagi pasien,
median PFS adalah 3,7 vs 1,9 bulan (HR, 0,40; 95% CI, 0,30-0,54; P < . 001) dan
OS rata-rata adalah 9,5 vs 4,8 bulan (HR, 0,55; 95% CI, 0,41-0,74; P < . 001),
mendukung lengan cetuximab. Baru-baru ini diterbitkan secara acak, multicenter,
label terbuka, fase noninferiority 3 percobaan ASPECCT dibandingkan single-
agen cetuximab dengan agen tunggal panitumumab dalam pengaturan metastatik
kemoterapi-tahan api. Primer non-inferioritas OS endpoint dicapai, dengan OS
median 10,4 bulan (95% CI, 9,4-11,6) dengan panitumumab dan 10,0 bulan (95%
CI, 9,3-11,0) dengan cetuximab (HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,11). Insiden efek
samping adalah serupa antara kelompok. Bevacizumab dalam Pengaturan Non-
Pertama-Line Dalam TML (ML18147) percobaan, pasien dengan kanker
kolorektal metastatik yang berkembang pada rejimen yang mengandung
bevacizumab menerima terapi secondline terdiri dari rejimen kemoterapi yang
berbeda dengan atau tanpa bevacizumab. Penelitian ini bertemu akhir primer,
dengan pasien melanjutkan bevacizumab memiliki perbaikan moderat di OS (11,2
bulan vs 9,8 bulan; HR, 0,81; 95% CI, 0,69-0,94; P = .0062). analisis
subkelompok dari percobaan ini menemukan bahwa efek pengobatan ini adalah
independen dari KRAS ekson 2 status. Hasil yang sama dilaporkan dari fase III uji
coba BEBYP acak kelompok Gono, di mana PFS pasien yang melanjutkan
bevacizumab ditambah regimen kemoterapi yang berbeda berikut perkembangan
di bevacizumab adalah 6,8 bulan dibandingkan dengan 5,0 bulan pada kelompok
kontrol (HR, 0.70; 95 % CI, 0,52-0,95; P = . 001). 761 Peningkatan OS juga
terlihat di lengan bevacizumab (HR, 0,77; 95% CI, 0,56-1,06; P = . 04). EAGLE
uji coba secara acak 387 pasien dengan perkembangan penyakit setelah terapi
berbasis oxaliplatin dengan bevacizumab untuk terapi lini kedua dengan FOLFIRI
ditambah baik 5 atau 10 mg / kg bevacizumab. Tidak ada perbedaan yang terlihat
di PFS atau waktu untuk kegagalan pengobatan antara lengan, menunjukkan
bahwa 5 mg / kg bevacizumab adalah dosis yang tepat dalam pengobatan lini
kedua dari kanker kolorektal metastatik. Kelanjutan dari bevacizumab berikut
perkembangan di bevacizumab juga dipelajari dalam pengaturan onkologi
masyarakat melalui analisis retrospektif dari 573 pasien dari sistem rekam medis
elektronik US Oncology iKnowMed. Bevacizumab luar perkembangan dikaitkan
dengan OS lama (HR, 0,76; 95% CI, 0,61-0,95) dan OS lagi pasca-perkembangan
(HR, 0,74; 95% CI, 0,60-0,93) pada analisis multivariat. Analisis dari ARIES
kohort observasional menemukan hasil yang sama, dengan lama bertahan hidup
pasca-perkembangan dengan kelanjutan bevacizumab (HR, 0,84; 95% CI, 0,73-
0,97). Secara keseluruhan, data ini (bersama dengan data dari percobaan
VELOUR, dibahas di bawah) menunjukkan bahwa kelanjutan dari VEGF blokade
di terapi lini kedua menawarkan sangat sederhana tapi signifikan secara statistik
manfaat OS. Panel menambahkan kelanjutan bevacizumab untuk pilihan
pengobatan lini kedua di 2013 versi Pedoman NCCN untuk Colon dan Kanker
Rektum. Ini dapat ditambahkan ke setiap rejimen yang tidak mengandung agen
ditargetkan lain. Panel mengakui kurangnya data yang menunjukkan manfaat
untuk bevacizumab dengan irinotecan sendirian dalam hal ini pengaturan, namun
percaya bahwa pilihan ini dapat diterima, terutama pada pasien yang penyakitnya
berkembang pada 5-FU- atau rejimen berbasis capecitabine. Ketika agen
angiogenik digunakan dalam terapi lini kedua, bevacizumab lebih disukai Ziv-
aflibercept dan ramucirumab (dibahas di bawah), berdasarkan toksisitas dan / atau
biaya. Hal ini juga mungkin tepat untuk mempertimbangkan menambahkan
bevacizumab pada kemoterapi setelah perkembangan penyakit metastatik jika
tidak digunakan dalam terapi awal. The acak fase III ECOG studi E3200 pada
pasien yang mengalami perkembangan melalui rejimen lini pertama
nonbevacizumab mengandung menunjukkan bahwa penambahan bevacizumab
untuk lini kedua FOLFOX sederhana meningkatkan kelangsungan hidup. Median
OS adalah 12,9 bulan untuk pasien yang menerima FOLFOX ditambah
bevacizumab dibandingkan dengan 10,8 bulan untuk pasien yang diobati dengan
FOLFOX saja ( P = . 0011). Penggunaan agen tunggal bevacizumab tidak
dianjurkan karena terbukti memiliki khasiat lebih rendah dibandingkan dengan
FOLFOX sendiri atau FOLFOX ditambah kelompok pengobatan bevacizumab.
523 Ziv-Aflibercept Ziv-aflibercept adalah protein rekombinan yang memiliki
bagian dari reseptor VEGF manusia 1 dan 2 menyatu dengan bagian Fc dari IgG1
manusia. 766 Hal ini dirancang untuk berfungsi sebagai perangkap VEGF untuk
mencegah aktivasi reseptor VEGF dan dengan demikian menghambat
angiogenesis. Persidangan VELOUR diuji lini kedua Ziv-aflibercept pada pasien
dengan kanker kolorektal metastatis yang berkembang setelah satu rejimen yang
mengandung oxaliplatin. sidang bertemu akhir primer dengan perbaikan kecil di
OS (13,5 bulan untuk FOLFIRI / vs Ziv-aflibercept 12,1 bulan untuk FOLFIRI /
plasebo; HR, 0,82; 95% CI, 0,71-0,94; P = . 003). Sebuah analisis subkelompok
prespecified dari percobaan VELOUR menemukan bahwa OS median di lengan
Ziv-aflibercept versus kelompok plasebo adalah 12,5 bulan (95% CI, 10,8-15,5)
dibandingkan 11,7 bulan (95% CI, 9,8-13,8) pada pasien dengan bevacizumab
sebelum pengobatan dan 13,9 bulan (95% CI, 12,7-15,6) dibandingkan 12,4 bulan
(95% CI, 11,2-13,5) pada pasien tanpa terapi bevacizumab sebelumnya. Efek
samping yang berhubungan dengan pengobatan Ziv-aflibercept dalam sidang
VELOUR menyebabkan penghentian di 26,6% pasien dibandingkan dengan
12,1% penghentian pada kelompok plasebo. Penyebab paling umum untuk
penghentian adalah asthenia / kelelahan, infeksi, diare, hipertensi, dan acara
tromboemboli vena. Ziv-aflibercept hanya telah menunjukkan aktivitas ketika
diberikan bersamaan dengan FOLFIRI pada pasien FOLFIRI-naif. Tidak ada data
menunjukkan aktivitas FOLFIRI ditambah Ziv-aflibercept pada pasien yang
berkembang di FOLFIRI ditambah bevacizumab atau sebaliknya, dan tidak ada
data yang menunjukkan aktivitas singleagent Ziv-aflibercept. Selanjutnya,
penambahan Ziv-aflibercept untuk FOLFIRI dalam terapi lini pertama pasien
dengan kanker kolorektal metastatik dalam studi menegaskan fase II tidak
memiliki manfaat dan peningkatan toksisitas. Dengan demikian, panel
menambahkan Ziv-aflibercept sebagai pilihan pengobatan lini kedua dalam
kombinasi dengan FOLFIRI atau irinotecan hanya mengikuti perkembangan
terapi tidak mengandung irinotecan. Namun, panel lebih suka bevacizumab lebih
Ziv-aflibercept dan ramucirumab (dibahas di bawah) dalam pengaturan ini,
berdasarkan toksisitas dan / atau biaya. Ramucirumab Lain anti-angiogenik agen,
ramucirumab, adalah antibodi monoklonal manusia yang menargetkan domain
ekstraseluler VEGF reseptor 2 untuk memblokir VEGF signaling. Dalam
multicenter ini, fase III RAISE percobaan, 1072 pasien dengan kanker kolorektal
metastatik yang penyakitnya berkembang pada terapi lini pertama dengan
fluoropyrimidine / oxaliplatin / bevacizumab secara acak FOLFIRI dengan baik
ramucirumab atau plasebo. Titik akhir primer dari OS pada populasi ITT bertemu
di 13,3 bulan dan 11,7 bulan di ramucirumab dan kelompok plasebo, masing-
masing, untuk HR 0,84 (95% CI, 0,73-0,98; P = . 02). PFS juga ditingkatkan
dengan penambahan ramucirumab, 5,7 bulan dan 4,5 bulan untuk dua lengan (HR,
0,79; 95% CI, 0,70-0,90; P < . 0005). Tingkat penghentian karena efek samping
dalam sidang RAISE yang 11,5% pada kelompok ramucirumab dan 4,5% pada
kelompok plasebo. Kelas paling umum 3 atau lebih buruk efek samping adalah
neutropenia, hipertensi, diare, dan kelelahan. Mengingat hasil sidang RAISE,
panel menambahkan ramucirumab sebagai pilihan pengobatan lini kedua dalam
kombinasi dengan FOLFIRI atau perkembangan berikut irinotecan pada terapi
tidak mengandung irinotecan. Seperti Ziv-aflibercept, data tidak menunjukkan
aktivitas FOLFIRI ditambah ramucirumab pada pasien yang berkembang di
FOLFIRI ditambah bevacizumab atau sebaliknya, dan tidak ada data yang
menunjukkan aktivitas agen tunggal ramucirumab. Ketika agen angiogenik
digunakan dalam pengaturan ini, panel lebih suka bevacizumab lebih Ziv-
aflibercept dan ramucirumab, karena toksisitas dan / atau biaya. Regorafenib
Regorafenib adalah inhibitor molekul kecil dari beberapa kinase (termasuk
reseptor VEGF, faktor pertumbuhan fibroblast [FGF] reseptor, faktor
pertumbuhan plateletderived [PDGF] reseptor, BRAF, KIT, dan RET) yang
terlibat dengan berbagai proses termasuk pertumbuhan tumor dan angiogenesis.
Tahap III uji coba BENAR acak 760 pasien yang berkembang pada terapi standar
untuk perawatan suportif terbaik dengan plasebo atau regorafenib. Sidang bertemu
titik akhir utama dari OS (6,4 bulan untuk regorafenib vs 5.0 bulan untuk plasebo;
HR, 0,77; 95% CI, 0,64-0,94; P = . 005). PFS juga secara signifikan namun
sederhana meningkat (1,9 bulan vs 1,7 bulan; HR, 0,49; 95% CI, 0,42-0,58; P <
.000.001). acak, double-blind itu, fase III uji coba setuju dilakukan di Cina, Hong
Kong, Korea Selatan, Taiwan, dan Vietnam. 772 Pasien dengan kanker kolorektal
metastatik progresif diacak 2: 1 untuk menerima regorafenib atau plasebo setelah
2 atau lebih rejimen pengobatan sebelumnya. Setelah median tindak lanjut dari
7,4 bulan, titik akhir utama dari OS ditemui di 204 pasien diacak (8,8 bulan di
regorafenib lengan vs 6,3 bulan di kelompok plasebo, HR, 0,55; 95% CI, 0,40-
0,77; P < . 001). Regorafenib hanya menunjukkan aktivitas pada pasien yang telah
berkembang pada semua terapi standar. Oleh karena itu, panel menambahkan
regorafenib sebagai baris tambahan terapi untuk pasien dengan metastasis
refrakter kanker kolorektal untuk kemoterapi. Hal ini dapat diberikan sebelum
atau setelah trifluridinetipiracil; data tidak menginformasikan urutan terbaik dari
terapi ini. Kelas paling umum 3 atau lebih tinggi efek samping di lengan
regorafenib sidang BENAR tangan-kaki reaksi kulit (17%), kelelahan (10%),
hipertensi (7%), diare (7%), dan ruam / deskuamasi (6%). 527 Berat dan fatal
toksisitas hati terjadi pada 0,3% dari 1100 pasien yang diobati dengan regorafenib
di semua cobaan. Dalam meta-analisis dari 4 studi yang mencakup 1.078 pasien
yang diobati dengan regorafenib untuk kanker kolorektal, gastrointestinal stromal
tumor (GIST), karsinoma sel ginjal, atau karsinoma hepatoseluler, kejadian
keseluruhan reaksi kulit allgrade dan bermutu tinggi tangan-kaki adalah 60,5 %
dan 20,4%, masing-masing. Dalam subset dari 500 pasien dengan kanker
kolorektal, kejadian semua kelas reaksi kulit tangan-kaki adalah 46,6%. Tahap
IIIb memperuntukkan persidangan dinilai keselamatan regorafenib di 2872 pasien
dari 25 negara dengan kanker kolorektal metastatis tahan api. Studi REBECCA
juga menilai keamanan dan kemanjuran dari regorafenib dalam kohort dari 654
pasien dengan kanker kolorektal metastatik dalam program penggunaan penuh
kasih. Profil keamanan regorafenib di kedua uji coba ini konsisten dengan yang
terlihat dalam uji coba BENAR. Trifluridine-Tipiracil (TAS-102) Trifluridine-
tipiracil adalah obat kombinasi lisan, terdiri dari analog sitotoksik timidin,
trifluridine, dan fosforilase inhibitor timidin, tipiracil hidroklorida, yang
mencegah degradasi trifluridine. studi klinis awal dari obat pada pasien dengan
kanker kolorektal yang menjanjikan. Hasil dari double-blind terkontrol acak
internasional fase III percobaan PILIHAN TINDAKAN diterbitkan pada tahun
2015, diikuti lama kemudian oleh persetujuan trifluridine-tipiracil oleh FDA.
Dengan 800 pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang berkembang
melalui setidaknya 2 rejimen sebelumnya acak 2: 1 untuk menerima trifluridine-
tipiracil atau plasebo, titik akhir utama dari OS ditemui (5,3 bulan vs 7,1 bulan;
HR, 0,68; 95% CI, 0,58-0,81; P < . 001). Peningkatan juga terlihat pada titik akhir
sekunder PFS (1,7 bulan vs 2,0 bulan; HR, 0,48; 95% CI, 0,41-0,57; P < . 001).
Efek samping yang paling umum yang terkait dengan trifluridine-tipiracil di
PILIHAN TINDAKAN adalah neutropenia (38%), leukopenia (21%), dan febrile
neutropenia (4%); satu kematian terkait narkoba terjadi. Sebuah penelitian
surveilans postmarketing tidak mengungkapkan sinyal keselamatan yang tak
terduga. Panel menambahkan trifluridine-tipiracil sebagai pilihan pengobatan
tambahan bagi pasien yang telah berkembang melalui terapi standar. Hal ini dapat
diberikan sebelum atau setelah regorafenib; data tidak menginformasikan urutan
terbaik dari terapi ini. 144 pasien dalam PILIHAN TINDAKAN yang memiliki
paparan sebelum regorafenib diperoleh sama manfaat OS dari trifluridine-tipiracil
(HR, 0,69; 95% CI, 0,45-1,05) sebagai 656 pasien yang tidak (HR, 0,69; 95% CI,
0,57-0,83). Pembrolizumab dan Nivolumab Persentase tumor kolorektal stadium
IV dicirikan sebagai MSI-H (mismatch repair-kekurangan; dMMR) berkisar
antara 3,5% sampai 5,0% dalam uji klinis dan 6,5% di Nurses' Health Study dan
Health Professionals Follow-up Study. tumor dMMR mengandung ribuan mutasi,
yang dapat mengkodekan protein mutan dengan potensi untuk diakui dan
ditargetkan oleh sistem kekebalan tubuh. Namun, diprogram kematian-ligan
diprogram kematian-ligan 1 dan 2 (PD-L1 dan PD-L2) pada sel tumor dapat
menekan respon imun dengan cara mengikat diprogram protein kematian sel 1
(PD-1) reseptor pada sel T-efektor. Sistem ini berkembang untuk melindungi host
dari respon imun dicentang. Banyak tumor upregulate PD-L1 dan dengan
demikian menghindari sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu telah
dihipotesiskan bahwa tumor dMMR mungkin sensitif terhadap PD-1 inhibitor.
Pembrolizumab adalah manusiawi, IgG4 antibodi monoklonal yang mengikat PD-
1 dengan afinitas tinggi, mencegah interaksi dengan PD-L1 dan PD-L2 dan
dengan demikian memungkinkan pengakuan kekebalan tubuh dan respon.
Pembrolizumab disetujui FDA untuk pengobatan beberapa pasien dengan
melanoma dioperasi atau metastasis atau kanker paru-paru sel metastatik non-
kecil. Sebuah studi tahap II baru-baru ini dievaluasi aktivitas pembrolizumab pada
11 pasien dengan kanker kolorektal dMMR, 21 pasien dengan kanker kolorektal
MMR-mahir, dan 9 pasien dengan dMMR karsinoma non-kolorektal. Semua
pasien memiliki penyakit metastasis progresif; pasien di lengan kolorektal telah
berkembang melalui 2 sampai 4 terapi sebelumnya. Titik akhir primer adalah
tingkat respon obyektif-kekebalan terkait dan-kekebalan terkait tingkat PFS 20
minggu. tingkat respons Tujuannya immunerelated adalah 40% (95% CI, 12% -
74%) pada kelompok kanker kolorektal dMMR, 0% (95% CI, 0% -20%) pada
kelompok kanker kolorektal MMRproficient, dan 71% ( 95% CI, 29% -96%) di
dMMR kelompok non-kolorektal. Tingkat PFS 20-minggu-kekebalan terkait
adalah 78% (95% CI, 40-97), 11% (95% CI, 1-35), dan 67% (95% CI, 22-96),
masing-masing. Hasil ini menunjukkan bahwa MSI adalah penanda prediktif
untuk efektivitas pembrolizumab seluruh jenis tumor. Selanjutnya, PFS median
dan OS tidak mencapai di lengan dengan kanker kolorektal dMMR dan 2.2 dan
5.0 bulan, masing-masing, dalam kelompok kanker kolorektal MMR-mahir (HR
untuk perkembangan penyakit atau kematian, 0,10; P < . 001). Nivolumab adalah
manusiawi IgG4 PD-1 blocking antibodi lain, dengan indikasi FDA di melanoma
dan kanker paru-paru non-sel kecil. Nivolumab dipelajari dengan atau tanpa
ipilimumab pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik dalam fase uji coba
II. 786 Median PFS adalah 5,3 bulan (95% CI, 1,4-tidak diduga) pada pasien
MMRdeficient yang menerima monoterapi nivolumab, tidak tercapai pada pasien
MMRdeficient yang menerima nivolumab ditambah ipilimumab, dan 1,4 bulan
(95% CI, 1,2-1,9) di menggenang kelompok MMR-mahir. Berdasarkan data
tersebut, panel merekomendasikan pembrolizumab atau nivolumab sebagai
pilihan pengobatan pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik
MMRdeficient dalam terapi kedua atau ketiga-line. Pasien maju di kedua obat ini
tidak boleh ditawarkan yang lain. uji klinis tambahan sedang berlangsung untuk
mengkonfirmasi manfaat dari obat ini dalam pengaturan ini. Meskipun PD-1 pos
pemeriksaan kekebalan inhibitor ditoleransi umumnya baik, serius reactions-
merugikan banyak kekebalan-dimediasi-terjadi pada sebanyak 21% menjadi 41%
dari pasien. Efek samping yang paling umum imun yang ke sistem kulit, hati,
ginjal, saluran pencernaan, paru-paru, dan endokrin. 788-790 Pneumonitis, terjadi
pada sekitar 3% sampai 7% dari pasien pembrolizumab atau nivolumab, adalah
salah satu efek samping yang paling serius dari PD-1 inhibitor. Cetuximab atau
panitumumab vs Bevacizumab di Second-Line acak, multicenter, fase II sidang
SPIRITT acak 182 pasien dengan KRAS Tumor tipe liar yang penyakitnya
berkembang pada terapi berbasis oxaliplatin FIRSTLINE ditambah bevacizumab
untuk FOLFIRI ditambah bevacizumab atau FOLFIRI ditambah panitumumab.
Tidak ada perbedaan yang terlihat pada akhir primer dari PFS antara lengan (7,7
bulan di lengan vs panitumumab 9,2 bulan di lengan bevacizumab, HR, 1,01; 95%
CI, 0,68-1,50; P = . 97).

Pemeriksaan dan Pengelolaan Synchronous metastatik Penyakit

Hasil pemeriksaan untuk pasien yang metastasis adenokarsinoma sinkron
dari usus besar (misalnya, kolorektal metastasis hati) diduga harus mencakup
kolonoskopi total, CBC, profil kimia, CEA tekad, biopsi jika diindikasikan, dan
CT scan dengan kontras intravena dada, perut, dan panggul. MRI dengan kontras
intravena harus dipertimbangkan jika CT tidak memadai. Panel juga
merekomendasikan tumor KRAS / NRAS gen pengujian status di diagnosis
penyakit metastatik dan pertimbangan BRAF genotip untuk semua pasien dengan
KRAS / NRAS -Tipe liar kanker metastatik usus (lihat Peran KRAS, NRAS, dan
Status BRAF, atas). Panel sangat melarang penggunaan rutin PET / CT scan untuk
pementasan, pencitraan dasar, atau rutin tindak lanjut. Namun, panel
merekomendasikan pertimbangan dari PET / CT scan pra operasi pada awal pada
kasus tertentu jika sebelum pencitraan anatomi menunjukkan adanya penyakit M1
berpotensi pembedahan dapat disembuhkan. Tujuan dari PET / CT scan ini adalah
untuk mengevaluasi penyakit metastasis yang belum diakui yang akan
menghalangi kemungkinan manajemen bedah. Sebuah uji klinis acak baru-baru
ini pasien dengan metastasis metachronous dioperasi menilai peran PET / CT
dalam pemeriksaan penyakit dapat disembuhkan potensial. Sementara tidak ada
dampak dari PET / CT pada kelangsungan hidup, bedah manajemen berubah di
8% pasien setelah PET / CT. Misalnya, reseksi tidak dilakukan untuk 2,7% dari
pasien karena penyakit metastasis tambahan diidentifikasi (tulang, peritoneum /
omentum, node perut). Selain itu, 1,5% pasien memiliki reseksi hati lebih luas dan
3,4% menjalani operasi organ tambahan. Tambahan 8,4% dari pasien dalam
kelompok PET / CT memiliki hasil falsepositive, banyak yang diselidiki dengan
biopsi atau pencitraan tambahan. Sebuah meta-analisis dari 18 studi termasuk
1059 pasien dengan metastasis kolorektal hati menemukan bahwa PET atau PET /
CT hasil berubah manajemen dalam 24% pasien. Pasien dengan penyakit
metastasis jelas dioperasi harus tidak memiliki PET / CT scan awal. Panel juga
mencatat bahwa PET / CT scan tidak boleh digunakan untuk menilai respon
terhadap kemoterapi, karena PET / CT scan dapat menjadi transiently negatif
setelah kemoterapi (misalnya, dengan adanya lesi nekrotik). PET positif palsu /
CT hasil scan dapat terjadi dengan adanya peradangan jaringan setelah operasi
atau infeksi. MRI dengan kontras intravena dapat dianggap sebagai bagian dari
evaluasi pra operasi pasien dengan penyakit hati M1 berpotensi pembedahan
dioperasi. Misalnya, MRI dengan kontras mungkin digunakan ketika PET dan CT
hasil scan tidak konsisten sehubungan dengan luasnya penyakit dalam hati.
Kriteria penyembuhan bedah potensial termasuk pasien dengan penyakit
metastasis yang awalnya tidak dioperasi tapi untuk siapa obat bedah mungkin
menjadi mungkin setelah kemoterapi pra operasi. Dalam kebanyakan kasus,
bagaimanapun, kehadiran penyakit ekstrahepatik akan menghalangi kemungkinan
reseksi untuk menyembuhkan; konversi ke resectability untuk sebagian besar
mengacu pada pasien dengan penyakit hati-hanya itu, karena keterlibatan struktur
kritis, tidak dapat direseksi kecuali regresi dicapai dengan kemoterapi (lihat
Konversi ke resectability, atas). komunikasi yang erat antara anggota tim
perawatan multidisiplin dianjurkan, termasuk evaluasi dimuka oleh seorang ahli
bedah berpengalaman dalam reseksi hepatobiliary atau paru-paru metastasis.

Dioperasi Synchronous hati atau paru-paru Metastasis

Ketika pasien datang dengan kanker kolorektal dan metastasis hati
sinkron, reseksi dari tumor primer dan hati dapat dilakukan dalam pendekatan
simultan atau bertahap. Secara historis, dalam pendekatan bertahap, tumor primer
biasanya direseksi pertama. Namun, pendekatan reseksi hati sebelum reseksi
primer diikuti dengan kemoterapi adjuvan sekarang diterima dengan baik. Selain
itu, data yang muncul menunjukkan bahwa kemoterapi, diikuti dengan reseksi
metastasis hati sebelum reseksi dari tumor primer, mungkin pendekatan yang
efektif pada beberapa pasien, meskipun studi lebih lanjut diperlukan. Jika seorang
pasien dengan dioperasi metastasis hati atau paru-paru merupakan kandidat untuk
operasi, panel merekomendasikan pilihan berikut: 1) sinkron atau dipentaskan
kolektomi dengan hati atau paru-paru reseksi diikuti oleh ajuvan kemoterapi
(FOLFOX [disukai], CapeOx [disukai], FLOX, 5-FU / LV, atau capecitabine )
kemoterapi neoadjuvant selama 2 sampai 3 bulan (yaitu, FOLFOX [disukai],
CapeOx [disukai], atau FOLFIRI [kategori 2B]), diikuti oleh sinkron atau
dipentaskan kolektomi dengan hati atau reseksi paru; atau 3) kolektomi diikuti
dengan kemoterapi ajuvan (lihat opsi neoadjuvant atas) dan reseksi bertahap
penyakit metastasis. Secara keseluruhan, neoadjuvant dan adjuvant perawatan
gabungan tidak melebihi 6 bulan. Dalam kasus metastasis hati saja, terapi HAI
dengan atau tanpa sistemik 5-FU / LV (kategori 2B) tetap menjadi pilihan di
pusat-pusat dengan pengalaman dalam aspek onkologi bedah dan medis dari
prosedur ini.

Dioperasi Hati Synchronous atau Metastasis paru-paru

Untuk pasien dengan penyakit metastasis yang dianggap berpotensi
konversi (lihat Konversi ke resectability, atas), rejimen kemoterapi dengan tingkat
respons yang tinggi harus dipertimbangkan, dan pasien ini harus dievaluasi ulang
untuk reseksi setelah 2 bulan kemoterapi pra operasi dan setiap 2 bulan setelahnya
saat menjalani terapi ini. Jika bevacizumab dimasukkan sebagai komponen dari
terapi konversi, selang minimal 6 minggu antara dosis terakhir bevacizumab dan
operasi harus diterapkan, dengan 6- ke 8week periode pasca operasi sebelum
kembali inisiasi bevacizumab. Pasien dengan penyakit dikonversi ke keadaan
dioperasi harus menjalani disinkronkan atau dipentaskan reseksi usus besar dan
kanker metastatik, termasuk pengobatan dengan kemoterapi pra dan pasca operasi
untuk total durasi terapi perioperatif disukai 6 bulan. Direkomendasikan pilihan
untuk terapi adjuvant untuk pasien ini termasuk rejimen terapi sistemik aktif
untuk penyakit lanjut atau metastasis (kategori 2B untuk penggunaan agen
biologis dalam pengaturan ini); observasi atau kursus singkat dari kemoterapi juga
dapat dipertimbangkan untuk pasien yang telah menyelesaikan kemoterapi pra
operasi. Dalam kasus metastasis hati saja, terapi HAI dengan atau tanpa sistemik
5-FU / LV (kategori 2B) tetap menjadi pilihan di pusat-pusat dengan pengalaman
dalam aspek onkologi bedah dan medis dari prosedur ini. Terapi ablatif penyakit
metastatik, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan reseksi, juga harus
dipertimbangkan ketika semua penyakit metastatik terukur dapat diobati (lihat
observasi atau kursus singkat dari kemoterapi juga dapat dipertimbangkan untuk
pasien yang telah menyelesaikan kemoterapi pra operasi. Dalam kasus metastasis
hati saja, terapi HAI dengan atau tanpa sistemik 5-FU / LV (kategori 2B) tetap
menjadi pilihan di pusat-pusat dengan pengalaman dalam aspek onkologi bedah
dan medis dari prosedur ini. Terapi ablatif penyakit metastatik, baik sendiri atau
dalam kombinasi dengan reseksi, juga harus dipertimbangkan ketika semua
penyakit metastatik terukur dapat diobati (lihat observasi atau kursus singkat dari
kemoterapi juga dapat dipertimbangkan untuk pasien yang telah menyelesaikan
kemoterapi pra operasi. Dalam kasus metastasis hati saja, terapi HAI dengan atau
tanpa sistemik 5-FU / LV (kategori 2B) tetap menjadi pilihan di pusat-pusat
dengan pengalaman dalam aspek onkologi bedah dan medis dari prosedur ini.
Terapi ablatif penyakit metastatik, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan
reseksi, juga harus dipertimbangkan ketika semua penyakit metastatik terukur
dapat diobati (lihat Prinsip-prinsip Pengelolaan Penyakit metastatik). Pasien
dengan penyakit yang tidak menanggapi terapi harus menerima terapi sistemik
untuk penyakit lanjut atau metastasis dengan pilihan pengobatan berdasarkan
sebagian pada apakah pasien adalah kandidat yang tepat untuk terapi intensif.
Debulking operasi atau ablasi tanpa maksud kuratif tidak dianjurkan. Untuk
pasien dengan hanya hati atau penyakit paru-paru-satunya yang dianggap
dioperasi (lihat Menentukan resectability, atas), panel merekomendasikan
kemoterapi yang sesuai dengan terapi awal untuk penyakit metastatik (misalnya,
FOLFIRI, FOLFOX, atau CapeOx kemoterapi saja atau dengan bevacizumab;
FOLFIRI atau FOLFOX dengan panitumumab atau cetuximab; FOLFOXIRI
sendiri atau dengan bevacizumab). Hasil dari satu penelitian menunjukkan bahwa
mungkin ada beberapa manfaat di kedua OS dan PFS dari reseksi primer dalam
pengaturan metastasis kolorektal dioperasi. analisis retrospektif lain juga telah
menunjukkan manfaat potensial. analisis terpisah dari database SIER dan Data
Base National Cancer juga mengidentifikasi manfaat kelangsungan hidup reseksi
tumor primer dalam pengaturan ini. Di sisi lain, analisis yang berbeda dari Basis
data National Cancer sampai pada kesimpulan yang berlawanan. Selanjutnya,
calon, tahap multicenter II NSABP C-10 percobaan menunjukkan bahwa pasien
dengan tumor usus primer asimptomatik dan penyakit metastasis dioperasi yang
menerima mFOLFOX6 dengan bevacizumab mengalami tingkat yang dapat
diterima dari morbiditas tanpa reseksi dimuka dari tumor primer. OS rata-rata
adalah 19,9 bulan. Khususnya, perbaikan gejala di primer sering terlihat dengan
kemoterapi sistemik bahkan dalam 1 sampai 2 minggu. Selanjutnya, komplikasi
dari lesi primer utuh jarang terjadi dalam keadaan ini, dan penghapusan
penundaan inisiasi kemoterapi sistemik. Bahkan, tinjauan sistematis
menyimpulkan bahwa reseksi primer tidak mengurangi komplikasi dan tidak
membaik OS. Namun, tinjauan sistematis lain dan meta-analisis telah
menyimpulkan bahwa, sedangkan data yang mungkin tidak kuat, reseksi dari
tumor primer dapat memberikan manfaat kelangsungan hidup. tinjauan sistematis
lain dan meta-analisis mengidentifikasi 5 studi yang membandingkan terbuka
untuk colectomies paliatif laparoskopi dalam pengaturan ini. Pendekatan
laparoskopi mengakibatkan panjang lebih pendek dari rumah sakit tetap ( P < .
001), komplikasi pasca operasi lebih sedikit ( P = . 01), dan menurunkan perkiraan
kehilangan darah ( P < . 01). Secara keseluruhan, panel percaya bahwa risiko
operasi lebih besar daripada manfaat yang mungkin dari reseksi tumor primer
asimtomatik dalam pengaturan metastasis kolorektal dioperasi. reseksi paliatif
rutin dari lesi primer sinkron karenanya hanya dipertimbangkan jika pasien
memiliki risiko besar akan tegas obstruksi, perdarahan yang signifikan akut,
perforasi, atau gejala-tumor terkait lainnya yang signifikan. Sebuah primer utuh
bukan merupakan kontraindikasi untuk penggunaan bevacizumab. Risiko
perforasi gastrointestinal dalam pengaturan bevacizumab tidak menurun
pengangkatan tumor primer, karena perforasi usus besar, pada umumnya, dan
perforasi lesi primer, khususnya, jarang terjadi.
Synchronous perut / Peritoneal Metastasis
Untuk pasien dengan metastasis peritoneal menyebabkan obstruksi atau
yang dapat menyebabkan obstruksi dekat, pilihan bedah paliatif termasuk reseksi
usus, mengalihkan kolostomi, bypass obstruksi yang akan datang, atau stenting,
diikuti dengan terapi sistemik untuk penyakit lanjut atau metastasis. Pengobatan
utama pasien dengan nonobstructing metastasis adalah kemoterapi . Seperti
disebutkan di atas (lihat Cytoreductive debulking dengan Hyperthermic
intraperitoneal Kemoterapi), panel saat ini percaya bahwa pengobatan
carcinomatosis disebarluaskan dengan operasi Cytoreductive lengkap dan / atau
kemoterapi intraperitoneal dapat dianggap di pusat-pusat berpengalaman untuk
pasien yang dipilih dengan metastasis peritoneal terbatas untuk siapa R0 reseksi
dapat dicapai. Panel juga mengakui perlunya uji klinis acak yang akan membahas
risiko dan manfaat yang terkait dengan masing-masing modalitas tersebut.

Pemeriksaan dan Pengelolaan metachronous metastatik Penyakit

Pada dokumentasi metachronous, berpotensi dioperasi, penyakit metastasis
dengan dedicated CT kontras ditingkatkan atau MRI, karakterisasi sejauh penyakit
menggunakan PET / CT scan harus dipertimbangkan dalam memilih kasus jika
obat bedah penyakit M1 layak. PET / CT digunakan pada saat ini untuk segera
mencirikan luasnya penyakit metastatik, dan untuk mengidentifikasi situs
mungkin penyakit ekstrahepatik yang bisa menghalangi operasi. Secara khusus,
Joyce et al melaporkan bahwa PET pra operasi berubah atau menghalangi kuratif-
niat reseksi hati pada 25% pasien. Sebuah uji klinis acak baru-baru ini menilai
peran PET / CT dalam pemeriksaan pasien dengan metastasis metachronous
dioperasi. Sementara tidak ada dampak dari PET / CT pada kelangsungan hidup,
manajemen bedah berubah di 8% pasien setelah PET / CT. sidang ini dibahas
secara lebih rinci dalam Pemeriksaan dan Pengelolaan Synchronous metastatik
Penyakit, atas. Seperti kondisi lain di mana penyakit stadium IV didiagnosis,
analisis tumor (metastasis atau primer asli) untuk KRAS / NRAS genotipe harus
dilakukan untuk menentukan apakah agen anti-EGFR dapat dianggap antara
pilihan potensial. Meskipun BRAF genotip dapat dipertimbangkan untuk pasien
dengan tumor ditandai dengan wildtype yang KRAS / NRAS gen, pengujian ini
saat ini opsional dan bukan bagian penting dari memutuskan apakah akan
menggunakan agen anti-EGFR (lihat Peran Status KRAS, NRAS, dan BRAF).
Tutup komunikasi antara anggota tim perawatan multidisiplin dianjurkan,
termasuk evaluasi dimuka oleh seorang ahli bedah berpengalaman dalam reseksi
hepatobiliary dan paru-paru metastasis. Pengelolaan penyakit metastasis
metachronous adalah dibedakan dari yang penyakit sinkron melalui juga termasuk
evaluasi sejarah kemoterapi pasien dan melalui tidak adanya kolektomi. Pasien
dengan penyakit dioperasi diklasifikasikan menurut apakah mereka telah
menjalani kemoterapi sebelumnya. Untuk pasien yang memiliki penyakit
metastasis dioperasi, pengobatan reseksi dengan 6 bulan kemoterapi perioperatif
(pra atau pasca operasi atau kombinasi keduanya), dengan pilihan rejimen terapi
sebelumnya. Untuk pasien tanpa riwayat penggunaan kemoterapi, FOLFOX atau
CapeOx lebih disukai, dengan FLOX, capecitabine, dan 5-FU / LV sebagai
kategori 2B pilihan. Ada juga kasus ketika kemoterapi perioperatif tidak
dianjurkan pada penyakit metachronous. Secara khusus, pasien dengan riwayat
kemoterapi sebelumnya dan reseksi dimuka dapat diamati atau dapat diberikan
regimen aktif untuk penyakit lanjut, dan sama berlaku untuk pasien yang tumor
tumbuh pada terapi sebelum reseksi (kategori 2B untuk penggunaan agen biologis
dalam pengaturan ini). Pengamatan lebih disukai jika terapi berbasis oxaliplatin-
diberikan sebelumnya. Selain itu, observasi adalah pilihan yang tepat bagi pasien
yang tumornya tumbuh melalui pengobatan neoadjuvant. Pasien bertekad untuk
memiliki penyakit dioperasi melalui cross sectional pencitraan scan (termasuk
mereka yang dianggap berpotensi convertible) harus menerima rejimen terapi
sistemik aktif berdasarkan sejarah kemoterapi sebelumnya (lihat Terapi Setelah
Progresi, atas). Dalam kasus metastasis hati saja, terapi HAI dengan atau tanpa
sistemik 5-FU / LV (kategori 2B) adalah pilihan di pusat dengan pengalaman
dalam aspek onkologi bedah dan medis dari prosedur ini. Pasien yang menerima
kemoterapi paliatif harus dipantau dengan CT atau MRI scan kira-kira setiap 2
sampai 3 bulan.
Endpoint for Advanced Kanker Kolorektal Clinical Trials
Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada banyak perdebatan atas apa
endpoint yang paling tepat untuk uji klinis pada kanker kolorektal lanjut. Kualitas
hidup merupakan hasil yang jarang diukur tetapi dari relevansi klinis tidak
diragukan lagi. Sementara OS juga relevansi klinis yang jelas, sering tidak
digunakan karena sejumlah besar pasien dan panjang periode tindak lanjut yang
diperlukan. PFS sering digunakan sebagai pengganti, tapi korelasinya dengan OS
tidak konsisten di terbaik, terutama ketika baris berikutnya terapi yang diberikan.
Pada tahun 2011, The GROUP Español Multidisciplinar en Kanker digestivo
(GEMCAD) diusulkan aspek-aspek tertentu dari desain uji klinis untuk
dimasukkan ke dalam percobaan yang menggunakan PFS sebagai titik akhir.
Sebuah penelitian terbaru, di mana data pasien dari 3 percobaan acak terkontrol
dikumpulkan, diuji endpoint yang memperhitungkan baris berikutnya terapi:
durasi pengendalian penyakit, yang merupakan jumlah dari PFS kali setiap
pengobatan aktif; dan waktu untuk kegagalan strategi, yang meliputi interval
antara kursus pengobatan dan berakhir ketika garis direncanakan akhir pengobatan
(karena kematian, perkembangan, atau administrasi agen baru). Para penulis
menemukan korelasi yang lebih baik antara endpoint ini dan OS dari antara PFS
dan OS. endpoint alternatif lain, waktu untuk pertumbuhan tumor, juga telah
menyarankan untuk memprediksi OS. Evaluasi lebih lanjut endpoint pengganti ini
dan lainnya dijamin.

Surveillance pasca-pengobatan
Setelah operasi kuratif-maksud dan kemoterapi adjuvan, jika diberikan,
pengawasan pasca-pengobatan pasien dengan kanker kolorektal dilakukan untuk
mengevaluasi kemungkinan komplikasi terapi, menemukan kekambuhan yang
berpotensi dioperasi untuk menyembuhkan, dan mengidentifikasi neoplasma
metachronous baru pada tahap preinvasive. Analisis data dari 20.898 pasien yang
terdaftar dalam 18 besar, adjuvant, kanker usus besar, percobaan acak
menunjukkan bahwa 80% dari kekambuhan terjadi dalam 3 tahun pertama setelah
reseksi bedah tumor primer, dan sebuah studi terbaru menemukan bahwa 95%
dari kekambuhan terjadi dalam 5 tahun pertama.

Surveilans untuk Penyakit locoregional

Keuntungan lebih intensif tindak lanjut dari pasien dengan stadium II dan /
atau penyakit stadium III telah ditunjukkan prospektif dalam beberapa studi yang
lebih tua dan dalam beberapa meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak
yang dirancang untuk membandingkan program berpenghasilan rendah dan
tingginya intensitas pengawasan. surveilans pasca operasi intensif juga telah
diusulkan untuk menjadi bermanfaat bagi pasien dengan stadium I dan penyakit
IIA. 848 Selanjutnya, laporan berbasis populasi menunjukkan peningkatan tingkat
resectability dan kelangsungan hidup pada pasien yang diobati untuk kekambuhan
lokal dan metastasis jauh dari kanker kolorektal di tahun-tahun terakhir, sehingga
memberikan dukungan untuk lebih intensif pasca perawatan tindak lanjut pada
pasien ini. 849 Hasil dari baru-baru ini acak terkontrol FACS percobaan 1202
pasien dengan stadium resected saya untuk penyakit III menunjukkan bahwa
pencitraan pengawasan intensif atau screening CEA mengakibatkan peningkatan
laju perawatan bedah kuratif-niat dibandingkan dengan kelompok minimal tindak
lanjut yang hanya menerima pengujian jika gejala terjadi, tapi ada keuntungan
terlihat di CEA dan CT kombinasi lengan (2,3% pada kelompok tindak lanjut
minimum, 6,7% pada kelompok CEA, 8% pada kelompok CT, dan 6,6% di CEA
ditambah CT kelompok) . Dalam penelitian ini, tidak ada manfaat kematian untuk
pemantauan berkala dengan CEA, CT, atau keduanya diamati dibandingkan
dengan minimum tindak lanjut (tingkat kematian, 18,2% vs 15,9%; perbedaan,
2,3%; 95% CI, -2,6% -7,1 %). Para penulis menyimpulkan bahwa setiap strategi
pengawasan tidak mungkin untuk memberikan manfaat kelangsungan hidup besar
di atas pendekatan berdasarkan gejala. The CEAwatch percobaan dibandingkan
tindak lanjut perawatan biasa untuk pengukuran CEA setiap dua bulan, dengan
pencitraan dilakukan jika CEA meningkat terlihat dua kali, pada 3223 pasien di
11 rumah sakit dirawat karena kanker kolorektal non-metastasis di Belanda.
Protokol surveilans CEA intensif mengakibatkan deteksi lebih rekuren dan
kekambuhan yang dapat diobati dengan maksud kuratif dari biasanya tindak
lanjut, dan waktu untuk deteksi penyakit berulang lebih pendek. percobaan lain
secara acak dari 1.228 pasien menemukan bahwa pengawasan lebih intensif
menyebabkan deteksi dini kekambuhan dari program yang kurang intensif
(kurang sering kolonoskopi dan USG hati dan tidak adanya dada x-ray tahunan)
tetapi tidak mempengaruhi OS. Tahap acak III PRODIGE 13 percobaan akan
membandingkan 5 tahun OS setelah pemantauan intensif radiologi (USG perut,
dada / perut / panggul CT, dan CEA) dengan program intensitas yang lebih rendah
(USG perut dan dada x-ray) pada pasien dengan stadium resected II atau III usus
besar atau rektum tumor. Jelas, kontroversi tetap mengenai pemilihan strategi
yang optimal untuk menindaklanjuti pasien setelah operasi kanker kolorektal
berpotensi kuratif, dan rekomendasi panel ini didasarkan terutama pada
konsensus. Panel mendukung surveilans sebagai alat untuk mengidentifikasi
pasien yang berpotensi dapat disembuhkan dari penyakit metastasis dengan
reseksi bedah. Untuk pasien dengan penyakit stadium I, panel percaya bahwa
jadwal pengawasan yang kurang intensif sesuai karena risiko rendah kekambuhan
dan bahaya terkait dengan pengawasan. Mungkin merugikan termasuk paparan
radiasi dengan berulang-ulang CT scan, psikologis stres yang terkait dengan
kunjungan pengawasan dan scan, dan stres dan risiko dari menindaklanjuti hasil
positif palsu. Oleh karena itu, untuk pasien dengan penyakit stadium I, panel
merekomendasikan kolonoskopi pada 1 tahun. Ulangi kolonoskopi dianjurkan
pada 3 tahun, dan kemudian setiap 5 tahun sesudahnya, kecuali adenoma maju
(polip vili, polip> 1 cm, atau displasia bermutu tinggi) ditemukan. Dalam hal ini,
kolonoskopi harus diulang dalam 1 tahun. Rekomendasi panel berikut untuk
pengawasan pasca perawatan berhubungan dengan pasien dengan stadium
penyakit II / III yang telah menjalani pengobatan yang berhasil (yaitu, tidak ada
dikenal penyakit residual). Sejarah dan pemeriksaan fisik harus diberikan setiap 3
sampai 6 bulan selama 2 tahun, dan kemudian setiap 6 bulan untuk total 5 tahun.
Sebuah tes CEA (lihat juga Mengelola CEA Tingkat Meningkatkan, bawah)
dianjurkan pada awal dan setiap 3 sampai 6 bulan selama 2 tahun, maka setiap 6
bulan untuk total 5 tahun untuk pasien dengan penyakit stadium III dan orang-
orang dengan penyakit stadium II jika klinisi menentukan bahwa pasien
merupakan kandidat potensial untuk operasi kuratif agresif. Kolonoskopi
direkomendasikan sekitar 1 tahun setelah reseksi (atau 3-6 bulan postresection
jika tidak dilakukan sebelum operasi karena lesi yang menghambat). Ulangi
kolonoskopi biasanya dianjurkan pada 3 tahun, dan kemudian setiap 5 tahun
sesudahnya, kecuali tindak lanjut kolonoskopi menunjukkan adenoma maju (polip
vili, polip> 1 cm, atau displasia bermutu tinggi), dalam hal ini kolonoskopi harus
diulang dalam 1 tahun . Lebih sering colonoscopies dapat diindikasikan pada
pasien yang hadir dengan kanker usus besar sebelum usia 50 tahun. Dada, perut,
dan panggul CT scan dianjurkan setiap 6 sampai 12 bulan (kategori 2B untuk
lebih sering daripada per tahun) hingga 5 tahun pada pasien dengan penyakit
stadium III dan orang-orang dengan penyakit stadium II pada risiko tinggi untuk
kambuh. Rutin CEA monitoring dan CT scan tidak dianjurkan melebihi 5 tahun.
Penggunaan PET / CT untuk memantau penyakit kekambuhan tidak dianjurkan.
CT yang menyertai sebuah PET / CT biasanya CT noncontrast, dan karena itu
bukan dari kualitas yang ideal untuk surveilans rutin. colonoscopies Surveillance
terutama ditujukan untuk mengidentifikasi dan menghapus polip metachronous,
karena data menunjukkan bahwa pasien dengan riwayat kanker kolorektal
memiliki peningkatan risiko mengembangkan kanker kedua, terutama dalam 2
tahun pertama setelah reseksi. Selain itu, penggunaan pasca perawatan
kolonoskopi surveilans belum terbukti untuk meningkatkan kelangsungan hidup
melalui deteksi dini kekambuhan kanker kolorektal asli. 854 Frekuensi yang
disarankan kolonoskopi pengawasan pasca perawatan lebih tinggi (yaitu, setiap
tahun) untuk pasien dengan sindrom Lynch. 27 CT scan dianjurkan untuk
memantau keberadaan lesi metastasis berpotensi dioperasi, terutama di paru-paru
dan hati. Oleh karena itu, CT scan tidak rutin dianjurkan pada pasien tanpa gejala
yang tidak kandidat untuk reseksi berpotensi kuratif metastasis hati atau paru-
paru. The ASCO Pedoman Praktek Klinis Komite telah mendukung Follow-up
Perawatan, Surveillance Protocol, dan Tindakan Pencegahan sekunder untuk
Korban Kanker Kolorektal dari Cancer Care Ontario (CCO). Pedoman ini hanya
berbeda sedikit dari rekomendasi pengawasan dalam Pedoman NCCN ini untuk
Kanker Colon. Sementara ASCO / CCO merekomendasikan perut dan dada CT
setiap tahun selama 3 tahun pada pasien dengan stadium II dan penyakit III,
NCCN Panel merekomendasikan semi-tahunan untuk scan tahunan selama 5
tahun (kategori 2B untuk lebih sering dari pemindaian tahunan). Panel
mendasarkan rekomendasinya pada fakta bahwa sekitar 10% pasien akan kambuh
setelah 3 tahun. 262.839 American Society of Colon dan rektal Bedah pedoman
pengawasan juga dirilis, yang juga sangat mirip dengan NCCN rekomendasi
pengawasan. Satu pengecualian adalah dimasukkannya pengawasan intensif untuk
pasien dengan reseksi stadium I usus besar atau kanker rektum jika provider
dianggap pasien berada pada peningkatan risiko untuk kambuh.

Surveilans untuk Penyakit metastatik

Pasien yang memiliki reseksi kanker kolorektal metastatik dapat menjalani
berikutnya reseksi kuratif-niat penyakit berulang ( melihat Manajemen Bedah
kolorektal Metastasis, atas). Sebuah analisis retrospektif dari 952 pasien yang
menjalani reseksi di Memorial Sloan Kettering Cancer Center menunjukkan
bahwa 27% pasien dengan penyakit berulang menjalani reseksi kuratif-maksud
dan bahwa 25% dari pasien (6% dari kekambuhan; 4% dari populasi awal) yang
bebas dari penyakit selama ≥36 bulan. 862 rekomendasi Panel untuk pengawasan
pasien dengan kanker kolorektal stadium IV dengan NED setelah operasi kuratif-
niat dan pengobatan adjuvant berikutnya adalah sama dengan yang tercantum
untuk pasien dengan stadium II / penyakit III, kecuali bahwa evaluasi tertentu
dilakukan lebih sering. Secara khusus, panel merekomendasikan bahwa pasien ini
menjalani kontras ditingkatkan CT scan dada, perut, dan panggul setiap 3 sampai
6 bulan dalam 2 tahun pertama setelah pengobatan adjuvant (kategori 2B untuk
frekuensi <6 bulan) dan kemudian setiap 6 sampai 12 bulan hingga total 5 tahun.
pengujian CEA dianjurkan setiap 3 sampai 6 bulan untuk 2 tahun pertama dan
kemudian setiap 6 bulan untuk total 5 tahun, seperti pada penyakit stadium awal.
Sekali lagi, penggunaan PET / CT scan untuk pengawasan tidak dianjurkan.
Mereka dipindai sekali per tahun selamat median dari 54 bulan dibandingkan 43
bulan bagi mereka dipindai 3 sampai 4 kali per tahun ( P = 0,08), menunjukkan
bahwa scan tahunan mungkin cukup pada populasi ini.

Mengelola Tingkat CEA Meningkatkan

Mengelola pasien dengan tingkat CEA tinggi setelah reseksi harus
mencakup kolonoskopi; dada, perut, dan CT scan panggul; pemeriksaan fisik; dan
pertimbangan PET / CT scan. Jika hasil studi pencitraan normal dalam
menghadapi meningkatnya CEA, ulangi CT scan dianjurkan setiap 3 bulan sampai
baik penyakit diidentifikasi atau tingkat CEA menstabilkan atau menurun. Dalam
review grafik retrospektif baru-baru ini di Memorial Sloan Kettering Cancer
Center, sekitar setengah dari peningkatan kadar CEA setelah R0 reseksi kanker
kolorektal locoregional yang positif palsu, dengan sebagian besar menjadi bacaan
tinggi tunggal atau mengulang bacaan di kisaran 5 sampai 15 ng / mL . Dalam
penelitian ini, hasil positif palsu lebih besar dari 15 ng / mL jarang, dan semua
hasil yang lebih besar dari 35 ng / mL diwakili positif sejati. Berikut review
sistematis dan meta-analisis, kepekaan dikumpulkan dan spesifisitas CEA pada
cut-off dari 10 ng / mL dihitung pada 68% (95% CI, 53% -79%) dan 97% (95%
CI, 90% -99%), masing-masing. 865.866 Dalam 2 tahun pertama pasca-reseksi,
sebuah CEA cut-off dari 10 ng / mL diperkirakan mendeteksi 20 kambuh,
kehilangan 10 kambuh, dan mengakibatkan 29 positif palsu. pendapat Panel
dibagi pada kegunaan PET / CT scan dalam skenario dari CEA tinggi dengan
negatif, CT scan berkualitas baik (yaitu, beberapa anggota panel disukai
penggunaan PET / CT dalam skenario ini sedangkan yang lain mencatat bahwa
kemungkinan PET / CT mengidentifikasi penyakit pembedahan dapat
disembuhkan dalam pengaturan negatif CT scan berkualitas baik adalah makin
kecil). Sebuah tinjauan sistematis terbaru dan meta-analisis ditemukan 11
penelitian (510 pasien) yang membahas penggunaan PET / CT dalam pengaturan
ini. 867 perkiraan dikumpulkan dari sensitivitas dan spesifisitas untuk mendeteksi
tumor kekambuhan adalah 94,1% (95% CI, 89,4-97,1%) dan 77,2% (95% CI,
66,4-85,9), masing-masing. Penggunaan PET / CT scan dalam skenario ini
diperbolehkan dalam pedoman ini. Panel tidak merekomendasikan disebut
laparotomi buta atau CEA-diarahkan atau laparoskopi untuk pasien yang hasil
pemeriksaan untuk tingkat CEA meningkat negatif, juga tidak merekomendasikan
penggunaan scintigraphy anti-CEA-radiasi.

Kesintasan
Panel merekomendasikan bahwa resep untuk kesintasan dan transfer
perawatan ke dokter perawatan primer ditulis. Penyedia perawatan onkologi dan
utama harus didefinisikan peran dalam periode pengawasan, dengan peran
dikomunikasikan kepada pasien. Rencana perawatan harus mencakup ringkasan
keseluruhan perawatan yang diterima, termasuk operasi, terapi radiasi, dan
kemoterapi. Mungkin waktu yang diharapkan untuk resolusi toksisitas akut, efek
jangka panjang dari pengobatan, dan kemungkinan akhir gejala sisa dari
pengobatan harus dijelaskan. Akhirnya, pengawasan dan perilaku kesehatan
rekomendasi harus menjadi bagian dari rencana perawatan. Penyakit-preventif
tindakan, seperti imunisasi; deteksi dini penyakit melalui pemeriksaan berkala
untuk kanker primer kedua (misalnya, kanker payudara, leher rahim, atau prostat);
dan rutin perawatan medis yang baik dan pemantauan yang direkomendasikan
(lihat Pedoman NCCN untuk ketahanan hidup,
Pemantauan kesehatan tambahan harus dilakukan seperti yang
ditunjukkan di bawah perawatan seorang dokter perawatan primer. Selamat
didorong untuk mempertahankan hubungan terapeutik dengan dokter perawatan
primer sepanjang hidup mereka. 870 rekomendasi lainnya termasuk pemantauan
untuk akhir gejala sisa dari kanker usus besar atau pengobatan kanker usus besar,
seperti diare atau inkontinensia kronis (misalnya, pasien dengan stoma). masalah
jangka panjang lainnya umum untuk penderita kanker kolorektal termasuk
oxaliplatin-Terimbas neuropati perifer, kelelahan, insomnia, disfungsi kognitif,
masalah citra tubuh (terutama karena terkait dengan ostomi), dan tekanan
emosional atau sosial. intervensi pengelolaan yang spesifik untuk mengatasi ini
dan efek samping lainnya dijelaskan dalam tinjauan, 884 dan rencana perawatan
kesintasan untuk pasien dengan kanker kolorektal telah diterbitkan. Pedoman
NCCN untuk ketahanan hidup, Menyediakan skrining, evaluasi, dan rekomendasi
pengobatan untuk konsekuensi umum dari kanker dan pengobatan kanker untuk
membantu profesional perawatan kesehatan yang bekerja dengan selamat dari
kanker onset dewasa dalam periode pasca-pengobatan, termasuk yang di khusus
klinik survivor kanker dan praktek perawatan primer. Pedoman NCCN untuk
ketahanan hidup termasuk banyak topik dengan potensi relevansi dengan selamat
dari kanker kolorektal, termasuk Kecemasan, Depresi, dan Distress; Disfungsi
kognitif; Kelelahan; Rasa sakit; Disfungsi seksual; Pola hidup sehat; dan
Imunisasi. Kekhawatiran terkait dengan pekerjaan, asuransi, dan cacat juga
dibahas. The American Cancer Society juga telah menyusun panduan untuk
perawatan selamat dari kanker kolorektal, termasuk surveilans untuk
kekambuhan, skrining untuk keganasan primer berikutnya.

Gaya Hidup Sehat untuk Korban Kanker Kolorektal

Bukti juga menunjukkan bahwa karakteristik gaya hidup tertentu, seperti
berhenti merokok, menjaga BMI yang sehat, terlibat dalam olahraga teratur, dan
membuat pilihan makanan tertentu yang terkait dengan peningkatan hasil dan
kualitas hidup setelah pengobatan untuk kanker usus besar. Dalam sebuah studi
observasional prospektif pasien dengan kanker kolon stadium III yang terdaftar
dalam CALGB 89.803 adjuvant trial kemoterapi, DFS ditemukan langsung
berhubungan dengan jumlah latihan di mana pasien terlibat. Selain itu, sebuah
studi kohort besar laki-laki diperlakukan untuk stadium I sampai III kanker
kolorektal menunjukkan hubungan antara peningkatan aktivitas fisik dan tingkat
yang lebih rendah dari kematian kanker tertentu kolorektal dan kematian secara
keseluruhan. 887 data yang lebih baru mendukung kesimpulan bahwa aktivitas
fisik meningkatkan hasil. Dalam kohort lebih dari 2000 korban yang selamat dari
kanker kolorektal non-metastasis, mereka yang menghabiskan lebih banyak waktu
dalam kegiatan rekreasi memiliki angka kematian lebih rendah daripada mereka
yang menghabiskan lebih banyak waktu luang duduk. Selain itu, bukti terbaru
menunjukkan bahwa aktivitas fisik baik sebelum dan sesudah diagnosis menurun
kematian kanker kolorektal. Perempuan yang terdaftar dalam studi Health
Initiative Perempuan yang kemudian mengembangkan kanker kolorektal memiliki
lebih rendah kolorektal kanker tertentu kematian (HR, 0,68; 95% CI, 0,41-1,13)
dan semua penyebab kematian (HR, 0,63; 95% CI, 0,42-0,96 ) jika mereka
melaporkan tingginya tingkat aktivitas fisik. 889 Hasil yang sama terlihat pada
penelitian lain dan dalam meta-analisis terbaru dari studi prospektif. Sebuah studi
retrospektif dari pasien dengan stadium II dan III kanker usus terdaftar dalam uji
NSABP 1989-1994 menunjukkan bahwa pasien dengan BMI 35 kg / m 2 atau
lebih memiliki peningkatan risiko kekambuhan penyakit dan kematian. Data dari
database ACCENT juga menemukan bahwa prediagnosis BMI memiliki dampak
prognostik pada hasil pada pasien dengan stadium II / III kanker kolorektal
menjalani terapi adjuvan. Sebuah analisis dari peserta dalam Pencegahan Kanker
Studi-II Nutrition Cohort yang kemudian mengembangkan kanker kolorektal non-
metastatik menemukan bahwa pra-diagnosis obesitas tetapi tidak pasca-diagnosis
obesitas dikaitkan dengan tinggi semua penyebab dan mortalitas spesifik kanker
kolorektal. Sebuah meta-analisis studi kohort prospektif menemukan bahwa pra-
diagnosis obesitas dikaitkan dengan peningkatan mortalitas kanker tertentu dan
semua penyebab kolorektal. analisis lainnya mengkonfirmasi peningkatan risiko
untuk kekambuhan dan kematian pada pasien obesitas. Sebaliknya, data yang
dikumpulkan dari uji klinis lini pertama dalam database ARCAD menunjukkan
bahwa BMI yang rendah dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko
perkembangan dan kematian dalam pengaturan metastatik, sedangkan BMI yang
tinggi mungkin tidak. Selain itu, hasil satu studi observasional retrospektif kohort
3408 pasien dengan stadium resected I hingga III kanker kolorektal menunjukkan
bahwa hubungan antara kematian dan BMI mungkin U berbentuk, dengan angka
kematian terendah bagi mereka dengan BMI 28 kg / m 2. 903 Namun, beberapa
penjelasan yang mungkin untuk ini disebut -paradox‖ obesitas telah diusulkan.
904 Secara keseluruhan, panel percaya bahwa yang selamat dari kanker kolorektal
harus didorong untuk mencapai dan mempertahankan berat badan yang sehat
Diet yang terdiri dari lebih banyak buah, sayuran, unggas, dan ikan;
daging merah; gandum utuh; dan biji-bijian olahan lebih sedikit dan permen
terkonsentrasi telah ditemukan terkait dengan peningkatan hasil dalam hal
kekambuhan kanker atau kematian. Ada juga beberapa bukti bahwa asupan
postdiagnosis lebih tinggi dari jumlah susu dan kalsium mungkin terkait dengan
rendahnya risiko kematian pada pasien dengan stadium I, II, atau III kanker
kolorektal. Analisis terbaru dari CALGB 89.803 percobaan menemukan bahwa
kadar glikemik makanan tinggi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko
kekambuhan dan kematian pada pasien dengan penyakit stadium III. Analisis lain
dari data dari CALGB 89.803 menemukan hubungan antara asupan tinggi
minuman manis dan peningkatan risiko kekambuhan dan kematian pada pasien
dengan kanker kolon stadium III. Hubungan antara daging merah dan olahan dan
mortalitas pada selamat dari kanker kolorektal non-metastasis telah lebih
didukung oleh data terbaru dari Prevention Cancer Study II Nutrition Cohort, di
mana korban dengan asupan tinggi secara konsisten memiliki risiko kematian
yang lebih tinggi kanker tertentu kolorektal dibandingkan dengan asupan rendah
(RR, 1,79; 95% CI, 1,11-2,89).
Sebuah diskusi tentang karakteristik gaya hidup yang mungkin terkait
dengan penurunan risiko kekambuhan kanker usus besar, seperti yang
direkomendasikan oleh American Cancer Society, juga menyediakan -a moment‖
diajar untuk promosi kesehatan secara keseluruhan, dan kesempatan untuk
mendorong pasien untuk membuat pilihan dan perubahan kompatibel dengan gaya
hidup sehat. Selain itu, percobaan terbaru menunjukkan bahwa telepon berbasis
perilaku kesehatan pembinaan memiliki efek positif pada aktivitas fisik, diet, dan
BMI di selamat dari kanker kolorektal, menunjukkan bahwa korban mungkin
terbuka untuk perubahan perilaku kesehatan. Oleh karena itu, selamat dari kanker
kolorektal harus didorong untuk mempertahankan berat badan yang sehat
sepanjang hidup; mengadopsi gaya hidup aktif secara fisik (minimal 30 menit
aktivitas intensitas sedang di hampir setiap hari dalam seminggu); mengkonsumsi
makanan sehat dengan penekanan pada sumber tanaman; membatasi konsumsi
alkohol; dan berhenti merokok. rekomendasi aktivitas mungkin memerlukan
modifikasi berdasarkan gejala sisa pengobatan (yaitu, ostomy, neuropati), dan
rekomendasi diet dapat dimodifikasi berdasarkan pada tingkat keparahan
disfungsi usus.
Chemoprevention sekunder untuk Kanker Kolorektal Korban
Data yang terbatas menunjukkan adanya hubungan antara penggunaan
statin pasca-kolorektal-kanker diagnosis dan meningkatkan kelangsungan hidup.
analisis meta yang mencakup 4 studi menemukan bahwa pasca-diagnosis
penggunaan statin meningkat OS (HR, 0,76; 95% CI, 0,68-0,85; P < . 001) dan
kelangsungan hidup kanker tertentu (HR, 0.70; 95% CI, 0,60-0,81; P < . 001). 911
data yang melimpah menunjukkan bahwa dosis rendah aspirin terapi setelah
diagnosis kanker kolorektal mengurangi risiko kekambuhan dan kematian.
Sebagai contoh, sebuah, pengamatan, studi kohort retrospektif berbasis populasi
dari 23.162 pasien dengan kanker kolorektal di Norwegia menemukan bahwa
penggunaan postdiagnosis aspirin dikaitkan dengan ketahanan hidup kolorektal
cancerspecific (HR, 0,85; 95% CI, 0,79-0,92) dan OS (HR , 0,95; 95% CI, 0,90-
1,01). Beberapa bukti menunjukkan bahwa mutasi tumor di PIK3CA mungkin
prediktif untuk menanggapi aspirin, meskipun data agak tidak konsisten dan
penanda prediktif lainnya juga telah disarankan. Berdasarkan data tersebut, panel
percaya bahwa yang selamat dari kanker kolorektal dapat mempertimbangkan
untuk mengambil aspirin dosis rendah untuk mengurangi risiko kekambuhan dan
kematian. Yang penting, aspirin dapat meningkatkan risiko gastrointestinal
perdarahan dan stroke hemoragik, dan risiko ini harus didiskusikan dengan
penderita kanker kolorektal.

Ringkasan
Panel percaya bahwa pendekatan multidisiplin diperlukan untuk
mengelola kanker kolorektal. Panel mendukung konsep bahwa mengobati pasien
dalam percobaan klinis memiliki prioritas di atas terapi standar atau diterima.
prosedur bedah yang dianjurkan untuk kanker usus besar dioperasi adalah en bloc
reseksi dan limfadenektomi memadai. penilaian patologis yang memadai dari
kelenjar getah bening yang direseksi penting dengan tujuan mengevaluasi
setidaknya 12 node. terapi adjuvant dengan FOLFOX atau CapeOx (baik kategori
1, lebih disukai), FLOX (kategori 1), 5-FU / LV (kategori 2A), atau capecitabine
(kategori 2A) direkomendasikan oleh panel untuk pasien dengan penyakit stadium
III. Terapi ajuvan untuk pasien dengan risiko tinggi penyakit stadium II juga
merupakan pilihan; panel merekomendasikan 5-FU / LV dengan atau tanpa
oxaliplatin (FOLFOX atau FLOX) atau capecitabine dengan atau tanpa oxaliplatin
(kategori 2A untuk semua pilihan pengobatan). Pasien dengan tumor T4b
dioperasi dapat diobati dengan terapi sistemik neoadjuvant sebelum kolektomi.
Pasien dengan penyakit metastasis di hati atau paru-paru harus dipertimbangkan
untuk reseksi bedah jika mereka adalah kandidat untuk operasi dan jika semua
situs asli dari penyakit setuju untuk reseksi (R0) dan / atau ablasi. Enam bulan
terapi sistemik perioperatif harus diberikan untuk pasien dengan penyakit
metastasis dioperasi sinkron atau metachronous. Ketika respon terhadap
kemoterapi kemungkinan akan mengkonversi pasien dari dioperasi ke keadaan
dioperasi (yaitu, terapi konversi), terapi ini harus dimulai. program pengawasan
yang direkomendasikan pasca-pengobatan untuk pasien dengan penyakit resected
meliputi penentuan seri CEA, dan dada periodik, perut, dan CT scan panggul;
evaluasi colonoscopic; dan rencana ketahanan hidup untuk mengelola efek
samping jangka panjang dari pengobatan, memfasilitasi pencegahan penyakit, dan
mempromosikan gaya hidup sehat. Rekomendasi untuk pasien dengan penyakit
metastasis disebarluaskan mewakili kontinum perawatan di mana garis
pengobatan adalah kabur daripada diskrit. Prinsip untuk mempertimbangkan pada
memulai terapi meliputi strategi pra-direncanakan untuk mengubah terapi bagi
pasien baik di hadapan dan tidak adanya perkembangan penyakit, termasuk
rencana untuk menyesuaikan terapi untuk pasien yang mengalami toksisitas
tertentu. Rekomendasi pilihan terapi awal untuk penyakit lanjut atau metastasis
tergantung pada apakah pasien sesuai untuk terapi intensif. Semakin intensif
Pilihan terapi awal termasuk FOLFOX, FOLFIRI, CapeOx, dan FOLFOXIRI.
Penambahan agen biologis (misalnya, bevacizumab, cetuximab, panitumumab)
adalah pilihan dalam kombinasi dengan beberapa regimen ini, tergantung pada
data yang tersedia.