ESCUELA DE PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

Lisosomas
BIOLOGÍA CELULAR
BI-141

Prof. Reynán Cóndor Alarcón

Lisosomas
Los lisosomas son compartimientos delimitados por membrana
rellenos de enzimas hidrolíticas solubles que controlan la digestión
intracelular de macromoléculas.
 Enzimas hidrolíticas de los lisosomas
• Los lisosomas contienen alrededor de 40 tipos de enzimas hidrolíticas,
entre las que se encuentran proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas,
fosfolípasas, fosfatasas y sulfatasas. Todas ellas son hidrolasas ácidas.
• Estas enzimas para actuar en condiciones óptimas necesitan por una parte
ser activadas mediante un corte proteolítico y por otra un medio ácido,
como el que tiene el lisosoma que mantiene el pH alrededor de 4.5-5.0 en
su interior. En este sentido, el citosol está doblemente protegido contra el
ataque de su propio sistema digestivo: la membrana del lisosoma mantiene
las enzimas alejadas del citosol, pero incluso en el caso de que se produzca
alguna fuga pueden hacer poco daño en el citosol, ya que tiene unas
condiciones de pH de aproximadamente 7.2.
Membrana de los lisosomas
El lisosoma presenta una membrana envolvente con las siguientes
propiedades:
• La mayoría de las proteínas de membrana lisosómicas están muy
glucosiladas, lo que las protege de las proteasas lisosómicas del lumen.
• Los transportadores de la membrana lisosómica transportan los productos
finales de la digestión de las macromoléculas -como por ejemplo
aminoácidos, azúcares y nucleótidos- al citosol, donde podrán ser reutilizados
o excretados.
El pH del lumen del lisosoma es ácido
• Una ATPasa de H+ vacuolar situada en la membrana del lisosoma utiliza la
energía de hidrólisis del ATP para bombear H+ al interior del lisosoma,
manteniendo así el lumen a un pH ácido (Figura 3).
• La ATPasa de H+ vacuolar bombea H+ en el orgánulo. ATPasas de tipo V
similares o idénticas son las responsables de la acidificación de todos los
orgánulos endocíticos y exocíticos, incluyendo lisosomas, endosomas,
compartimientos concretos del complejo de Golgi y muchas vesículas de
transporte y de secreción.
• El bajo pH propio del medio interior es adecuado para que se produzcan las
reacciones propias del lumen del orgánulo y es una fuente de energía que
dirige el transporte de metabolitos pequeños a través de la membrana.
Figura 3. Lisosomas.
Las hidrolasas
ácidas son enzimas
hidrolíticas que
están activas en
condiciones ácidas.
En la membrana,
una ATPasa de tipo
V bombea H+ hada
el interior del
lisosoma y
mantiene su lumen
a pH ácido.
Los lisosomas son heterogéneos

• Los lisosomas son extraordinariamente diversos en cuanto a forma y

tamaño, se demuestra que son miembros de una familia única de
orgánulos.
• Se identifican mediante tinción con anticuerpos específicos y con
técnicas histoquímicas (utilizando el precipitado producido por la
acción de una hidrolasa ácida sobre su sustrato, para mostrar qué
orgánulos contienen la hidrolasa).
Visualización histoquímica de los lisosomas. Estas electromicrografías muestran dos secciones de una célula, contrastadas
para poner de manifiesto la localización de la fosfatasa ácida, una enzima marcadora de lisosomas. Los grandes orgánulos
envueltos de membrana, que contienen precipitados densos de fosfato de plomo, son lisosomas. Su diversa morfología
refleja variaciones de la cantidad y de la naturaleza del material que están digiriendo. Los precipitados se producen cuando el
tejido fijado con glutaraldehído (para fijar las enzimas en su sitio) se incuba con un sustrato de la fosfatasa en presencia de
iones plomo. En el panel izquierdo, se Indican mediante flechas rojas dos pequeñas vesículas que probablemente transportan
hidrolasas desde el complejo de Golgi.
…Los lisosomas son heterogéneos
• La heterogeneidad de la morfología lisosómica contrasta con la
uniformidad relativa de la mayoría de los otros orgánulos celulares.
• La diversidad refleja la amplia variedad de funciones digestivas
mediadas por las hidrolasas ácidas, como:
• la digestión de desechos intra y extracelulares,
• la digestión de microorganismos fagocitados e
• incluso la nutrición celular.
Endocitosis y formación de
lisosomas
• Molecules are taken up from
outside the cell in endocytic
vesicles, which fuse with
early endosomes. Membrane
components are recycled as
the early endosomes mature
into late endosomes.
Transport vesicles carrying
acid hydrolases from
the Golgi apparatus then fuse
with late endosomes, which
mature into lysosomes as
they acquire a full
complement of
lysosomal enzymes. The acid
hydrolases dissociate from
the mannose-6-phosphate
receptor when the transport
vesicles fuse with late
endosomes, and the
receptors are recycled to the
Golgi apparatus.
 Estados del ciclo de maduración de lisosomas
La diversidad de morfología de los lisosomas es un reflejo de la manera como
se forman:
• Endosomas tardíos. Contienen material procedente tanto desde la membrana
plasmática como hidrolasas ácidas de nueva síntesis.
• Endolisosomas. Los endosomas tardíos se fusionan con lisosomas preexistentes
formando estructuras denominadas endolisosomas, que a su vez se fusionan unos con
otros.
• Lisosomas “clásicos”. Cuando ha sido digerido la mayor parte del material endocitado,
dentro de un endolisosoma, sólo permanecen en su interior aquellos materiales de
digestión más lenta o indigeribles, y a estos orgánulos se los denomina lisosomas. Son
relativamente densos, redondos y pequeños, pero pueden volver a entrar en el ciclo
fusionándose con endosomas tardíos o con endolisosomas.
No existe una diferencia real entre endosomas tardíos y lisosomas: son el mismo orgánulo
excepto que se encuentran en diferentes estados del ciclo de maduración.
 Compartimientos de pH bajo, hidrolíticamente activos

Endosoma tardío Endolisosoma Lisosoma

Modelo de maduración del lisosoma. La heterogeneidad de la morfología del

lisosoma refleja, al menos en parte la naturaleza diversa de los materiales
que son transportados al orgánulo así como las diferentes etapas del cido de
maduración que se muestran.
Los lisosomas son necesarios para actividades
celulares como:
• La nutrición (aunque la digestión es, casi siempre, intracelular, en
algunos casos las enzimas lisosomales son segregadas por exocitosis).
• La defensa (en los mamíferos, las células fagocíticas como los
macrófagos y neutrófilos ingieren los detritos y microorganismos que
pudieran ser peligrosos).
• Reciclado de componentes celulares (autofagia).
• Diferenciación.
Las enfermedades lisosomales de acumulación, suelen
deberse a la retención de materiales no digeribles.

FIGURA. Trastornos por almacenamiento lisosómico. Micrografía electrónica de una porción de la neurona de una
persona con una enfermedad por almacenamiento lisosómico caracterizada por incapacidad para degradar los
gangliósidos GM2. Estas vacuolas citoplásmicas captan la tinción para las enzimas lisosómicas y el gangliósido, lo que
indica que son lisosomas en los que se acumularon los glucolípidos no digeridos. (Cortesía de Kinuko Susuki.)
Enfermedades por almacenamiento de
esfingolípidos
Varias vías aportan materiales a los lisosomas

En general, los lisosomas son puntos de encuentro en los que

convergen diferentes corrientes del tráfico intracelular.
Una ruta que se dirige hacia fuera desde el ER vía complejo de Golgi
entrega la mayoría de las enzimas digestivas, mientras que al menos
tres vías desde diferentes orígenes introducen sustancias en los
lisosomas para su degradación:
1. Macromoléculas que son tomadas del fluido extracelular mediante
endocitosis
2. Autofagia
3. Fagocitosis
1. Macromoléculas que son
tomadas del fluido extracelular
mediante endocitosis.
Las moléculas endocitadas son entregadas en forma
de pequeñas vesículas a orgánulos intracelulares de
formas irregulares denominados endosomas
tempranos. Allí los materiales endocitados se
encuentran con las hidrolasas ácidas lisosómicas,
transportadas al endosoma desde el complejo de
Golgi. Algunas de las moléculas endocitadas son
seleccionadas y recicladas a la membrana
plasmática, mientras que otras se dirigen a los
endosomas tardíos.
2. Autofagia
• El proceso denominado autofagia es una segunda ruta que aporta
materiales a los lisosomas para su degradación y mediante la cual pueden
ser destruidas partes obsoletas de la propia célula.
• El proceso de autofagia está muy regulado, de forma que durante la
remodelación celular se pueden seleccionar diferentes componentes
celulares y ser destinados a su destrucción (peroxisomas senescentes o
mitocondrias, RE, etc.).
• En una célula hepática, una mitocondria tiene una vida media de 10 días. El proceso
de digestión del mitocondria se inicia al quedar rodeado el orgánulo por una doble
membrana de origen desconocido, generándose un autofagosoma, que se fusiona
con un lisosoma.
• El ER liso que prolifera en una célula hepática, como una respuesta detoxificadora
frente a compuestos de naturaleza lipídica como el fenobarbital, es eliminado de
forma selectiva por medio de autofagia cuando se retira el compuesto.
 …Autofagia
• En condiciones de ayuno grandes porciones del
citosol son capturados de manera no selectiva en
autofagolisosomas. Los metabolitos derivados de
la digestión del material capturado contribuyen a
la supervivencia celular cuando la disponibilidad
de nutrientes externos es limitante.
• La autofagia desempeña un papel en el desarrollo
y en la salud. Ayuda a la reestructuración de las
células en diferenciación eliminando aquellas
estructuras que ya no son necesarias y participa
en los mecanismos de defensa ante la infección de
virus y bacterias.
Etapas de la autofagia
La autofagia se divide en cuatro etapas:
(1) nucleación y extensión de una membrana en una estructura en
forma de U que delimita una porción de citosol,
(2) cierre del autofagolisosoma en un compartimiento cerrado y
delimitado por una doble membrana,
(3) fusión del nuevo compartimiento con lisosomas y
(4) digestión de la membrana interna del autofagolisosoma y de su
contenido (Figura 13-41).
 citosol y orgánulos
englobados

CIERRE FUSION DIGESTIÓN

membrana autofagosoma
dadora
nucleación y
extensión
hidrolasas ácidas

lisosomas

Figura 13-41 Un modelo de autofagia. Después del proceso de nucleación en el

citoplasma, se forma una estructura de membrana en forma de U por la fusión de
vesículas de origen desconocido. Posteriormente, el autofagosoma se cierra
mediante fusión de la membrana y rodea una porción del citoplasma de la célula
mediante una doble membrana. A continuación, el autofagosoma se fusiona con
lísosomas que contienen hidrolasas acidas, digiriendo su contenido.
3. Fagocitosis
• La tercera ruta que proporciona materiales
a los lisosomas sólo tiene lugar en células
que están especializadas en la fagocitosis
de grandes partículas y de
microorganismos. Estas células
(macrófagos y neutrófilos en los
vertebrados) pueden ingerir grandes
objetos y formar un fagosoma. Parece que
el fagosoma se transforma en lisosoma de
la misma forma como para el caso del
autofagosoma.
 FLUIDO EXTRACELULAR Tres rutas para la
degradación en los
CITOSOL lisosomas. (A) Cada ruta
conduce a la digestión
intracelular de materiales
bacteria fagosoma
procedentes de diferentes
fagocitosis orígenes. Nótese que el
membrana autofagosoma tiene una
plasmática doble membrana.
endosoma temprano (B) Electromicrografía de
un autofagosoma que
contiene una mitocondria y
un peroxisoma.
endocitosis
ENDOSOMA LISOSOMA mitocondria peroxisoma
TARDÍO
mitocondria

autofagosoma

autofagia
 Peroxisomas
• Estos orgánulos están rodeados por una sola membrana y no presentan ni
DNA ni ribosomas. Dado que no tienen genoma, todas sus proteínas están
codificadas en el núcleo. Los peroxisomas adquieren la mayor parte de sus
proteínas mediante importación selectiva desde el citosol aunque algunas
de ellas entran a la membrana del peroxisoma a través del ER.
• Como en el caso de las mitocondrias, los peroxisomas son los principales
lugares de utilización de oxígeno.
• Todas las células eucariotas tienen peroxisomas. Contienen enzimas
oxidativas, como la catalasa y la urato oxidasa a concentraciones tan altas
que en algunas células los peroxisomas se reconocen en
electromicrografías por la presencia de un nucleoide cristalino (Figura 12-
30).
• Figura 12-30
Electromicrografía de tres
peroxisomas en una célula
de hígado de rata. Las
inclusiones paracristalinas
electrodensas están
formadas por la enzima
urato oxidasa. (Por cortesía
de Daniel S. Frlend.)
…Peroxisomas
• Los peroxisomas posiblemente sean un vestigio de un orgánulo antiguo, que en
los antecesores primitivos de las células eucariotas realizaba todo el metabolismo
del oxígeno. Cuando el oxígeno producido por las bacterias fotosintéticas se
acumuló en la atmósfera, podría haber resultado altamente tóxico para la
mayoría de las células. Los peroxisomas pudieron haber contribuido a disminuir la
concentración de oxígeno en estas células, a la vez que permitían utilizar su
reactividad química para llevar a cabo reacciones útiles de oxidación.
• De acuerdo con este punto de vista, el desarrollo posterior de las mitocondrias
hizo que los peroxisomas se volvieran obsoletos, dado que muchas de las
reacciones bioquímicas — que antes se realizaban en los peroxisomas sin
producir energía— fueron acopladas a la formación de ATP por medio de la
fosforilación oxidativa. Por lo tanto, las reacciones de oxidación que realizan en la
actualidad los peroxisomas podrían ser aquellas cuyas funciones no fueron
asumidas por las mitocondrias.
Los peroxisomas utilizan el oxígeno molecular y el
peróxido de hidrógeno para realizar reacciones de
oxidación
• Los peroxisomas se denominan así porque generalmente contienen
una o más enzimas que utilizan oxígeno molecular para eliminar
átomos de hidrógeno de sustratos orgánicos específicos (designados
como R) a través de una reacción de oxidación que produce peróxido
de hidrógeno (H2O2).
RH2 + O2 --> R + H2O2
• La catalasa utiliza el H2O2 generado por otras enzimas del orgánulo
para oxidar diversas sustancias — como fenoles, ácido fórmico,
formaldehído y alcohol— mediante una reacción de “peroxidación”:
H2O2 + RH  R' + 2H2O.
• Este tipo de oxidación es particularmente importante en el hígado y
en las células de riñón, donde los peroxisomas destoxifican una gran
variedad de moléculas tóxicas que entran en la circulación. Alrededor
del 25% del etanol que bebemos es oxidado a acetaldehído de esta
manera. Además, cuando se acumula un exceso de H2O2 en la célula,
la catalasa lo transforma en H2O mediante la reacción:
2H2O2  2H20 + O2
Diversidad de los peroxisomas
• Los peroxisomas son orgánulos muy diversos: distintas células de un
mismo organismo pueden contener incluso distintos conjuntos de
enzimas. También se adaptan de manera destacable a condiciones
cambiantes.
• Por ejemplo, las células de levadura que crecen con azúcar tienen
peroxisomas pequeños, pero cuando crecen en metanol desarrollan
peroxisomas grandes que oxidan metanol; y cuando crecen con ácidos grasos,
desarrollan grandes peroxisomas capaces de degradar ácidos grasos hasta
acetil CoA por medio de la β oxidación.
Peroxisomas vegetales
• Se han reportado peroxisomas que están presentes en las hojas,
donde participa en la fotorrespiración (Figura 12-32A).
• Otro tipo de peroxisomas se halla presente en las semillas en
germinación, donde transforma los ácidos grasos almacenados en los
lípidos de las semillas en azúcares necesarios para el crecimiento de
la planta joven. Dado que esta conversión de grasas en azúcares se
realiza a través de una serie de reacciones conocidas como el ciclo del
glioxilato, estos peroxisomas también son denominados glioxisomas
(Figura 12-32B).
Figura 12-32 Elertromicrografía de dos tipos de peroxisomas encontrados en células vegetales.
• (A) Peroxisoma con un núcleo paracristallno de una célula del mesófilo de una hoja de tabaco. Se cree que la
estrecha asociación entre el peroxisoma y el cloroplasto facilita el intercambio de materiales entre estos
orgánulos durante la fotorrespiración.
• (8) Peroxisomas de una célula almacenadora de lípidos en un cotiledón de una semilla de tomate, 4 días
después de germinar. En este caso, los peroxisomas (gliaxisomas) están asociados con gotitas de lípidos en
los que se almacena grasa, lo cual refleja el papel central de estos glloxisomas en la movilización de los
lípidos y en su utilización para la gluconeogénesis durante la germinación de la semilla.
Una corta secuencia señal dirige la importación de
proteínas hacia los peroxisomas
Una secuencia específica de tres aminoácidos (Ser-Lys-Leu), localizada
en el extremo C de muchas proteínas peroxisomales, actúa como señal
de importación. Otras proteínas peroxisomales tienen una secuencia
señal cerca del extremo N. Si cualquiera de estas secuencias se une
experimentalmente a una proteína citosólica, la proteína es importada
a los peroxisomas. El proceso de importación es aún bastante
desconocido, aunque se sabe que están implicadas proteínas
receptoras solubles en el citosol que reconocen las secuencias de
direccionamiento y proteínas de anclaje en la superficie citosólica del
peroxisoma.
Biogenésis de peroxisomas
Se ha planteado que los nuevos peroxisomas aparecen a partir de
peroxisomas preexistentes por crecimiento y fisión del orgánulo, y derivan
como un compartimiento especializado del retículo endoplasmático (ER)
precursores de peroxisomas.

En realidad, de algún modo son ciertos algunos aspectos de ambos puntos

de vista. La mayoría de las proteínas de membrana de los peroxisomas se
sintetizan en el citosol y se insertan en la membrana de peroxisomas
preexistentes, mientras que otras se integran primero en la membrana del
ER desde donde viajan como vesículas especializadas precursoras de los
peroxisomas. Estas vesículas precursoras pueden fusionarse unas con otras y
empezar a importar proteínas peroxisomales adicionales utilizando su propia
maquinaria de importación de proteínas para crecer y forma un peroxisoma
maduro, el cual puede entrar en el ciclo de crecimiento y fisión.
 Proteínas especificas que catalizan
la importación de proteínas

FISIÓN

Vesícula peroxisoma
precursora del
peroxisoma

Peroxisomas
CRECIMIENTO POR INCORPORACIÓN DE hijos
PROTEÍNAS PEROXISOMALES
Retículo ESPECÍFICAS DESDE EL CITOSOL
endoplasmático

• Figura 12-33 Modelo que explica cómo proliferar los peroxisomas y cómo pueden generarse nuevos peroxisomas. Se cree que las vesículas
precursoras de los peroxisomas aparecen por gemación del ER. No se conoce el mecanismo que impulsa el inicio de esta reacción ni cómo se
seleccionan típicamente las proteínas peroxisomales para poder empaquetarlas en esas vesículas -y no proteínas del ER o proteínas destinados a
otros lugares en la célula, las vesículas precursoras de los peroxisomas pueden fundirse con otras o con peroxisomas ya formados. La membrana de
los peroxisomas contiene proteínas receptoras de importación. Los ribosomas citosólicos sintetizan proteínas peroxisomales, incluyendo nuevas
copias del receptor de importación, que después serán importadas al orgánulo. Probablemente también son importados (os lípipidos necesarios para
el crecimiento de la membrana de las vesículas precursoras de los peroxisomas, aunque algunos de ellos pueden provenir de forma directa del RE.