Obat yang Memblokade Molekul Penginhibisi Sel T

Nama: Ajeng Kartini

NIM: I4C018074

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2019
 A. Pendahuluan
Sistem imun pada manusia berperan penting untuk mempertahankan kondisi tubuh karena
tubuh manusia secara terus menerus terpapar oleh agen penginfeksi yang dapat menyebabkan
penyakit. Kebanyakan penyakit ataupun ancaman dari luar lainnya dicegah masuk ke dalam tubuh
oleh sistem pertahanan tubuh manusia yang dikenal dengan sistem imun. Sistem imun adalah semua
mekanisme yang digunakan tubuh untuk mempertahankan keutuhan tubuh sebagai perlindungan
terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup. Jika sistem
kekebalan bekerja dengan benar, sistem ini akan melindungi tubuh terhadap infeksi bakteri dan virus
serta menghancurkan sel kanker dan zat asing dalam tubuh. Jika sistem kekebalan melemah,
kemampuannya melindungi tubuh juga berkurang sehingga menyebabkan patogen dapat berkembang
dalam tubuh (Baratawidjaya, 2012).
Peran penting lain dari sistem imun adalah mengidentifikasi dan menghilangkan tumor atau
kanker. Meningkatnya respons imun pada penderita kanker merupakan petanda baik yang menjanjikan
untuk pengobatan. Kanker merupakan kondisi keganasan klinis yang saat ini makin meningkat
insidensinya. Pada kaitannya dengan respons pertahanan tubuh terhadap adanya kondisi klinis ini,
aspek peran sistem imun merupakan hal penting yang perlu diperhatikan. Sel kanker dikenal tubuh
sebagai benda asing, tubuh merespon dengan imun secara humoral maupun seluler. Sistem imun
seluler yang berperan terletak pada sel T. Sub populasi sel T baik T helper maupun T sitotoksik
berperan dalam mengeliminasi antigen kanker. Antigen kanker bersama MHC kelas II akan
membentuk komplek T helper (sel T CD4+) yang akan menghasilkan Th1 dan Th2. Th1 terutama akan
mensekresi IFNγ, TNFα, dan IL2 yang berperan dalam penghancuran sel kanker. Th2 mempunyai
peran yang penting dalam modulasi sistem imun terutama mempertahankan efek antikanker jangka
panjang (Virella, 2011).
Imunoterapi bagi pasien kanker bertujuan untuk mempersiapkan proteksi terhadap sel kanker,
baik dengan meningkatkan respons imun melawan sel kanker maupun dengan mengoreksi dan
menghilangkan toleransi melawan antigen kanker dengan menggunakan sistem imun pasien sendiri.
Strategi utama dalam imunoterapi kanker bertujuan untuk menyiapkan efektor antikanker (antibodi
dan sel T) pasien, mengaktifkan imunitas pasien melawan kanker dan menstimulasi respons imun anti
kanker pada tubuh pasien (Castiglione, 2007).

B. Isi
Limfosit merupakan sel yang istimewa dibanding leukosit yang lain karena kemampuannya
mampu mengenali antigen secara spesifik. Limfosit berdiferensiasi dari stem cell didalam hati,
sumsum tulang, dan timus sehingga menjadi beberapa kelas utama. Beberapa subpopulasi limfosit T
terpisah menjadi limfosit T helper (Th) dan limfosit T sitotoksik. Sel T helper (CD4+) memiliki peran
utama dalam imunitas spesifik. Sel T helper memberikan bantuan kepada APC (Antigen Presenting
Cells) dan limfosit T CD8+ untuk memulai respon imun spesifik. Aktivasi sel tersebut sangat penting
karena diperlukan tubuh untuk menghilangkan patogen, virus, dan kanker (Virella, 2001). Sel T CD4+
mampu memproduksi sitokin yang dapat meningkatkan produksi antibodi sel B, aktivasi sel T CD8+
dan kemampuan fagositosis dari makrofag. Sel T CD4+ saat ini diklasifikasikan menjadi 4 subset
besar berdasarkan faktor transkripsi dan sitokin yang disekresikan, yaitu sel Th1, Th2, Th17, Treg (sel
T regulator). Sel Th1 ditandai dengan sekresi interferon- γ (IFN-γ), interleukin-2 (IL-2), tumor
necrosis factor-α (TNF-α), dan IL-12. Sitokin tersebut merupakan suatu sitokin pro inflamasi yang
diperlukan untuk aktivasi makrofag. Sel Th2 memproduksi IL-4, IL-5, dan IL-13 yang memiliki
peranan penting dalam proses alergi dan pembersihan berbagai patogen ekstraseluler dan parasit
(Abbas et al., 2016). Sitokin tersebut juga dapat meningkatkan fungsi eosinofil dan produksi antibodi
pada sel B (Gambar 1).

Gambar 1. Koordinasi Respon Imun dalam Mengeliminasi Sel Kanker

Antibodi monoklonal adalah protein yang diproduksi oleh sel-sel imun untuk secara khusus
mengenali sel target. Dalam konteks pengobatan kanker, antibodi monoklonal dapat menekan aktivitas
protein spesifik dalam sel kanker untuk membunuh sel atau mencegahnya tumbuh. Antibodi
monoklonal juga digunakan untuk imunoterapi kanker, terutama dalam konteks inhibitor pos
pemeriksaan imun. Protein pos pemeriksaan imun, limfosit T-sitotoksik terkait-4 (CTLA-4), dan
protein kematian sel terprogram 1 (PD-1), adalah reseptor yang diekspresikan pada permukaan sel-T
sitotoksik yang berinteraksi dengan gugus ligand cluster diferensial 80 (CD80) / cluster diferensial 86
(CD86) dan kematian terprogram ligand-1 (PDL-1) pada sel penyaji antigen (APCs) , dimana dapat
membantu sel kanker menghindari kematian yang diperantarai sel-T. Penghambat pos pemeriksaan
imun mencegah reseptor dan ligan saling berikatan agar tidak terjadi gangguan pensinyalan. Obat
penghambat pos pemeriksaan imun (Immune Checkpoint Inhibitors), yaitu agen anti-CTLA-4
(ipilimumab); agen anti-PD-1 (pembrolizumab); dan agen anti-PDL-1 (atezolizumab) (Dine et al.,
2017).
 Gambar 2. Target Terapi Immune Checkpoint Inhibitors

1. Atezolizumab
Atezolizumab digunakan untuk mengobati beberapa jenis kanker seperti kanker payudara,
kanker saluran kemih dan kanker paru-paru sel non-kecil stadium lanjut yang tidak merespons
pengobatan sebelumnya. Atezolizumab adalah antibodi monoklonal yang digunakan untuk memblokir
interaksi PD-L1 dengan PD-1. PD-L1 dapat diekspresikan pada tumor tertentu sehingga menyebabkan
berkurangnya aktivasi sel-sel kekebalan (sel T sitotoksik) yang seharusnya dapat mengenali dan
menyerang kanker. Penghambatan PD-L1 oleh atezolizumab dapat menghilangkan efek inhibitor
tersebut sehingga menimbulkan respons anti kanker (Dine et al., 2017).
2. Ipilimumab
Ipilimumab digunakan untuk mengobati penyakit kanker melanoma stadium akhir yang telah
menyebar atau tidak dapat dihilangkan dengan operasi. Ipilimumab adalah antibodi monoklonal yang
bekerja untuk mengaktifkan sistem imun dengan menargetkan CTLA-4, reseptor protein yang
menurunkan regulasi sistem imun. Sel kanker menghasilkan antigen yang dapat di identifikasi oleh
sistem imun. Antigen-antigen tersebut kemudian dikenali oleh sel-sel dendritik, lalu antigen-antigen
tersebut menuju ke limfosit T sitotoksik (CTL) dalam kelenjar getah bening. CTL mengenali sel-sel
kanker melalui antigen-antigen tersebut dan kemudian menghancurkannya. Namun, sel-sel dendritik
yang bersamaan dengan antigen memberikan sinyal penghambatan. CD80 berikatan dengan reseptor
limfosit T sitotoksik (CTLA-4) dan mematikan reaksi sitotoksik. Hal ini kemudian membuat sel-sel
kanker untuk terus bertahan hidup sehingga obat imunoterapi kanker Ipilimumab akan berikatan
dengan CTLA-4 untuk mengahalangi interaksi dengan CD80 dan dapat menghancurkan sel-sel kanker
(Dine et al., 2017).
3. Pembrolizumab
Pembrolizumab digunakan untuk mengobati melanoma, kanker kepala dan leher, kanker
kandung kemih dan kanker usus. . Pembrolizumab adalah antibodi monoklonal yang berikatan dengan
reseptor PD-1 dan menghalangi interaksi PD-1 dengan PD-L1 dan PD-L2. Pengikatan ligan PD-L1
dan PD-L2 ke reseptor PD-1 yang terjadi pada sel T menjadi terhambatnya proliferasi sel T dan
produksi sitokin. Pengaturan regulasi ligan PD-1 terjadi pada beberapa kanker dan dapat mengganggu
pensinyalan sehingga menghambat pengawasan kekebalan pada sel-T sehingga pembrolizumab
menghambat jalur PD-1 untuk tidak berinteraksi dengan PD-L1, dimana interaksi tersebut dapat
menghambat respons imun, termasuk respons imun anti-kanker (Dine et al., 2017).

C. Penutup
Berdasarkan pembahasan yang telah disampaikan diatas, maka dapat disimpulkan bahwa obat
yang dapat memblokade molekul penginhibisi sel T adalah Atezolizumab, Ipilimumab dan
pembrolizumab. Obat imunoterapi kanker atezolizumab bekerja dengan cara menghambat PD-L1
untuk tidak berinteraksi dengan PD-1, obat imunoterapi kanker ipilimumab bekerja dengan cara
berikatan dengan CTLA-4 untuk mengahalangi interaksi dengan CD80, dan obat imunoterapi kanker
pembrolizumab bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor PD-1 dan menghalangi interaksi PD-1
dengan PD-L1 dan PD-L2.

Daftar Pustaka
Abbas, A.K., Lichtman A.H., Pillai S., 2016, Imonologi Dasar Abbas: Fungsi dan Kelainan Sistem
Imun, edisi kelima, Singapore, Elsevier.
Baratawidjaya, K Garna., Rengganis I., 2012. Imunologi Dasar Edisi 10. Badan Penerbit Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.
Castiglione, F., Piccoli, B., 2007, Cancer immunotherapy, Journal of Theoretical Biology, New York.
Dine, J., Gordon, R., Shames, Y., Kasler, M.K., Burke, M.B., 2017, Immune Checkpoint Inhibitors:
An Innovation in Immunotherapy for the Treatment and Management of Patients with Cancer,
Journal of Oncology Nursing, New York.
Virella, G., 2001, Medical Immunology 5th Ed, Marcel Dekker, Inc., New York.