Anda di halaman 1dari 25

BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hepatitis virus akut merupakan infeksi sistemik yang dominan menyerang
hati. Hampir semua kasus hepatitis virus disebabkan oleh salah satu dari lima
jenis virus yaitu: virus hepatitis A (HAV), virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis
C (HCV), virus hepatitis D (HDV), dan virus hepatitiis E (HEV).
Hepatitis virus merupakan urutan pertama dari berbagai penyakit hati di
seluruh dunia. Penyakit tersebut ataupun gejala sisanya bertanggung jawab atas 1-
2 juta kematian setiap tahunnya. Banyak episode hepatitis merupakan penyebab
utama viremia yang persisten. Di Indonesia, berdasarkan data yang berasal dari
Rumah Sakit hepatitis A masih masih merupakan bagian terbesar dari kasus-kasus
hepatitis akut yang dirawat yaitu berkisar 39,8%-68,3%.
Hepatitis virus akut merupakan sindrom klinis akibat infeksi virus
hepatototropik.Manifestasi klinis dapat tampak jelas, tidak jelas/sublkinis, atau
secara cepat mengalami progesi dan terjadi kegagalan faal hati yang fatal.
Tergantung pada penyebabnya, apakah terjadi infeksi secara bersamaan dengan
virus yang berbeda, dan apakah terdapat manifestasi ekstrahepatik, virus hepatitis
akut berbagai derajat morbiditas dan dapat berkembang menjadi hepatitis kronis,
sirosis hati bahkan karsinoma hepatoseluler, kecuali hepatitis virus A dan E (self
limiting disease).
Di negara bekembang dengan kondisi sanitasi yang buruk, 90% anak-anak
terinfeksi hepatitis A sebelum usia 10 tahun. Kebanyakan anak-anak yang
terinfeksi ini tidak menunjukkan gejala klinis.Pada umunya anak-anak yang lebih
tua dan dewasa sudah memiliki kekebalan yang baik da tidak sampai
menimbulkan kejadian luar biasa (KLB).
Penyakit peradangan hati atau lebih dikenal dengan hepatitis merupakan
penyakit endemik di Indonesia.Sulit untuk mengetahui insiden pasti penyakit
hepatitis karena pada sebagian kasus penyakit tersebut tidak menunjukkan
gejala.Hepatitis akut berlangsung kurang dari enam bulan, sedangkan hepatitis
kronis berlangsung lebih dari enam bulan.Hepatitis umumnya disebabkan oleh
virus hepatitis, namun belakangan ini perlemakan hati merupakanpenyebab
penyakit hati kronik yang semakin dominan (DEPKES, 2011).
1.2 Rumusan Masalah
Rumusan masalah sebagai berikut:
1. Bagaimana proses pathogenesis hepatitis A pada manusia?
2. Bagaimana penatalaksanaan hepatitis A pada manusia?
3. Bagaimana komplikasi hepatitis A pada manusia?
4. Bagiamana pencegahan hepatitis A pada manusia?
1.3 Tujuan
Tujuan makalah ini sebagai berikut:
1. Mengetahui proses pathogenesis hepatitis A pada manusia?
2. Mengetahui penatalaksanaan hepatitis A pada manusia?
3. Mengetahui komplikasi hepatitis A pada manusia?
4. Mengetahui pencegahan hepatitis A pada manusia?

1.4 Manfaat
Melalui makalah ini diharapkan dapat menambah pengetahuan mengenai
hepatitis Aserta dapat melakukan diagnosis dan manajemen serta
pencegahanhepatitis A sesuai dengan standar tatalaksananya.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Etiologi
Virus hepatitis A (HAV) telah menginfeksi manusia selama berabad-
abad.HAV pertama kali diidentifikasi pada tahun 1973 melalui mikroskop
elektron (WHO, 2011).Virus hepatitis A (HAV) merupakan virus yang tidak
berkapsul, icosahedral, dengan besar 27 nm, dan virus RNA yang resisten
terhadap panas, asam, dan ether. Virus tersebut merupakan virus dengan genus
Hepatovirus dari family picornavirus.Virionnya mengandung empat kapsid
polipeptida, yaitu VP1 (30 kDa), VP2 (22 kDa), VP3 (2,5 kDa), dan VP4 (2,2
kDa), yang berasal dari produk poliprotein potongan posttranslasional genome
7500nukleotida (Longo et al, 2012). VP4 terletak di dalam kapsid virus dan
protein yang lain terpapar sebagian dari luar pada permukaan kapsid. Protein virus
yang lain, 2A, merupakan protein non-struktural yang masih berhubungan dengan
VP1 ketika pembentukan pentamer. Protein 2A selanjutnya dipotong dari VP1
oleh protease hospes. Pemotongan tersebut berfungsi untuk memproduksi virus
yang infeksius, tetapi tidak berperan pada proses replikasi virus (Seeger, et al.,
2009; WHO, 2011).

Gambar 1. Virus hepatitis A dilihat dalam mikroskop elektron (Longo et al,


2012)

HAV tahan terhadap pH rendah dan panas (60 º C selama 60 menit) serta
suhu beku.Stabilitas pada lingkungan asam diperlukan virus untuk dapat mencapai
intestinal, di mana virus dapat bereplikasi sebelum menginfeksi liver.Virus dapat
bertahan dalam feses dan tanah dalam waktu yang lama (Seeger, et al., 2009;
WHO, 2011).Inaktivasi virus dapat dilakukan dengan pemanasan dalam air
mendidih selama 1 menit atau pada suhu 81 ºC selama 10 menit, kontak dengan
formaldehid, klorin, atau radiasi ultraviolet. Meskipun terdapat variasi antara
sekuen nukleotida antarisolat HAV dan pengenalan empat genotype juga penting,
semua strain virus secara imunologis tidak berbeda (Longo et al, 2012).

2.2 Struktur Genome HAV

Gambar 1. Genome virus hepatitis A (Seeger, et al., 2009)

HAV merupakan virus RNA strand positif seperti HCV. Akan tetapi, HAV
memiliki lebih sedikit selubung lipid (Martin dan Lemon, 2006).Genom HAV
merupakan RNA rantai tunggal, 7.5 kb positive sense RNAdengan susunan dari
ujung berupa 735 basa nitrogen 5’ non-coding region sebagai internal ribosome
entry side (IRES), diikuti coding region untuk single viral polyprotein yang terdiri
dari 2225 asam amino, dan 63 basa nitrogen 3’ non-coding region yang diikuti
poly(A) tail yang pendek (Seeger, et al., 2009). Berdasarkan WHO 2011, genom
HAV berisi tiga daerah, yaitu 5' untranslated region dengan 734-742 nukleotida,
open reading frame, dan 3' non-coding region yang terdiri dari 40-80 nukleotida
(WHO, 2011). Protein yang dikode oleh virus, Vpg (genome-linked viral protein),
secara kovalen terikat pada ujung 5’ genome. Secara umum sekuen RNA HAV
lebih stabil dibandingkan virus RNA lain dengan frekuensi mutasi yang rendah
secara in vitro (Seeger, et al., 2009).
Saat virus memasuki sel, genom RNA berfungsi sebagai mRNA untuk
sintesis poliprotein virus yang selanjutnya dipotong menjadi protein virus
struktural dan non-struktural yang bertanggung jawab terhadap replikasi genom.
Viral 3C protease berfungsi dalam proses poliprotein, dengan junction VP1 dan
2A sebagai pengecualian. Selanjutnya, genom yang datang berfungsi sebagai
template untuk transkripsi minus-strand RNA, yang selanjutnya berfungsi sebagai
template plus strand (Seeger, et al., 2009).
Ada tujuh genotipe HAV diketahui, ditentukan oleh urutan VP1/P2a
junction region. Genotipe didefinisikan oleh variabilitas sekuen ~15% di region
ini, sementara subgenotypes berbeda sekitar 7,0-7,5%. Empat genotipe, yaitu I, II,
III dan VII, dapat menginfeksi manusia.Sedangkan, genotipe IV, V dan VI telah
ditemukan menginfeksi primata non-manusia. Semua genotipe HAV memiliki
bagian serotipe yang sama, terlepas dari asal-usul mereka, dan apakah mereka
berasal dari strain liar atau dilemahkan. Identifikasi genotipe HAV berbagai
subgenotypes telah secara signifikan meningkatkan kemampuan untuk
menyelidiki epidemiologi molekul wabah hepatitis A dan terutama rute
transmisinya (WHO, 2011).

2.3 Epidemiologi
Agen ini ditularkan secara fecal-oral.Penyebaran HAV dari manusia ke
manusia ditingkatkan oleh kebersihan diri yang buruk dan kepadatan
penduduk.Wabah besar serta kasus sporadik disebabkan oleh makanan dan
minuman yang tercemar.Pada negara maju, insiden hepatitis A telah menurun
yang disebabkan karena peningkatan kebersihan sanitasi (Longo et al, 2012).
Berdasarkan penilaian WHO dari Global Burden Disease (GBD), hasil
awal menunjukkan peningkatan global dari 117 juta infeksi pada 1990 sampai
121.000.000 infeksi pada tahun 2005. Menurut penilaian WHO,peningkatan
kejadian diamati pada kelompok umur 2-14 tahun dan>30 tahun.Kematian
meningkat dari 30.283 pada tahun 1990 menjadi 35.245 pada 2005 (WHO, 2011).
Prevalensi keseluruhan telah diklasifikasikan menjadi tinggi (>50% dari
populasi), menengah (15-50%), dan rendahnya tingkat endemisitas (<15%),
berdasarkan deteksi anti-HAV imunoglobulin G (IgG) antibodi dalam populasi.
Endemisitas tinggi infeksi HAV ditemukan di negara-negara dengan kondisi
sanitasi dan sosial ekonomi yang buruk, di mana infeksi biasanya terjadi sebelum
usia lima tahun. Endemisitas menengah HAV biasanya ditemukan di negara-
negara dalam masa transisi dari status sosial ekonomi rendah terhadap hunian
yang meningkat dan kondisi higienis, terutama di segmen penduduk kelas
menengah. Di negara-negara tersebut, populasi anak dapat lolos infeksi HAV
pada anak usia dini. Akibatnya, anak-anak dan dewasa muda menjadi rentan
terhadap infeksi HAV.Infeksi HAV pada populasi ini dikaitkan dengan
manifestasi klinis yang parah dibandingkan dengan presentasi subklinis pada
bayi.Di negara-negara dengan endemisitas HAV rendah, risiko tertular infeksi
HAV rendah, atau sangat rendah(WHO, 2011).
Pergeseran epidemiologi tinggi ke endemisitas menengah HAV sekarang
sedang diamati di seluruh dunia.Akibatnya, lebih banyak orang dewasa lolos dari
paparan HAV saat anak – anak, tetapi menjadi rentan terhadap infeksi selama
wabah(WHO, 2011).

2.4 Faktor Risiko Terinfeksi HAV


Beberapa kelompok manusia memiliki kecenderungan risiko tinggi
terhadap infeksi HAV, kelompok tesebut antara lain:
 Orang yang tinggal serumah/memiliki kontak seksual dengan orang yang
terinfeksi HAV
 Tenaga medis dan paramedik di rumah sakit
 Orang yang bepergian jauh, antarnegara, dan pergi ke Negara dengan daerah
endemik hepatitis
 Orang yang hidup di daerah endemis hepatitis A
 Anak usia pra sekolah, orang tua, dan saudaranya yang mendatangi pusat
penitipan anak
 Sukarelawan yang tinggal di camp-camp pengungsian
 Pria Homoseksual
 Pemakai narkoba yang berganti-ganti jarum suntik
 Orang dengan penyakit liver kronis
 Koki/penyaji makanan
Pada 50% kasus, tidak bisa ditemukan factor risiko pada penderita hepatitis A.
Ketika menemukan orang dengan kondisi seperti diatas, maka perlu
dipertimbangkan untuk pemberian imunisasi sebelum terjangkit hepatitis A
(WHO,2000).

2.5 Pathogenesis
2.5.1. Transmisi HAV
HAV umumnya ditularkan melalui rute fekal-oral baik dari kontak orang-
ke-orang atau menelanmakanan atau air yang terkontaminasi.Hepatitis A adalah
infeksi enterik yang disebarkan oleh ekskresi yang terkontaminasi.Konsentrasi
virus akanmeningkat dalam kotoran pasien selama 3 - 10 hari sebelum onset
penyakitsampai 1 – 2 minggu setelah ikterus muncul atau ketika 3 – 6 minggu
masa inkubasi.Oleh karena itu, tingginya prevalensi infeksi pada suatu daerah
dengan standard sanitasi yang rendah dapat menyebabkan mudahnya transmisi
HAV.HAV stabil pada suhu tertentu dan pH rendah, sehingga HAV dapat
bertahan di lingkungan, ditransmisikan melalui makanan yang terkontaminasi, dan
melewati barrier asam lambung (WHO, 2000; Martin dan Lemon, 2006).Ekskresi
feses HAV berlangsung lama pada anak-anak dan orang dengan
immunocompromised (sampai dengan 4 - 5 bulan setelah infeksi) dibandingkan
pada orang dewasa yang sehat(WHO, 2000).

Gambar 2. Transmisi fecal – oral HAV

Transmisi melalui transfusi darah jarang terjadi.Donor harus dalam fase


prodromal viremia padasaat donor darah. Oleh karena itu, stok darah saat ini tidak
diskrining infeksi HAV aktif.Viremia yang bertahan selama beberapa minggu
menunjukkan adanya kemungkinan transmisi melalui jarum suntik, terutama
kalangan pengguna narkoba suntikan, meskipun konsentrasi HAV dalam darah
bervariasi dan lebih rendah dibandingkan konsentrasi dalam feses (WHO, 2000).
HAV tidak menular dari ibu yang terinfeksi kepada bayi yang baru lahir.Anti-
HAV IgG antibodi yang terbentuksaat tahap awal infeksi HAV melewati plasenta
dan memberikan perlindungan kepada bayi setelah dilahirkan.Transmisi oleh
paparan urin, sekresi nasofaring atau droplet dari orang yang terinfeksi tidak dapat
terjadi.Penularan HAV melalui gigitan serangga dapat dimungkinkan(WHO,
2000).
2.5.2. Infeksi GIT
Sejumlah besar virus berada di feces pada 1 – 4 minggu setelah
terinfeksi.Virus HAV dapat menyebabkan perubahan jaringan epitel
gastrointestinal.Terjadi replikasi virus pada sel epitel kripta intestinal. Hal ini
telah dibuktikan secara in vitro dengan menggunakan kultur sel epital usus (Caco-
2) yang diperoleh dari sel kanker kolon. Sel tersebut terinfeksi dari arah
permukaan apikal lumen. Virus yang terbentuk juga disekresikan keluar sel
melalui permukaan apikal dengan mekanisme transport vesikel seluler (Schiff, et
al., 2006).
Masih belum jelas bagaimana virus hepatitis A dapat mencapai liver
melalui jalur oral.Kemungkinan virus menginfeksi sel dari traktus gastrointestinal
dan menyebar ke liver.Reseptor permukaan sel HuHAVcr-1 diketahui dapat
memfasilitasi ikatan pasif dan transport virus ke liver.Ekspresi antigen virus juga
terdeteksi pada sel kripta dan sel lamina propria usus halus pada model hewan
coba.Hal ini menunjukkan bahwa virus dapat menyebar melalui tempat primer
infeksi ke liver.
2.5.3. Replikasi Intrahepatik dan Shedding Fecal Virus Hepatitis A
Infeksi biasanya terjadi melalui konsumsi makanan atau cairan yang
terkontaminasi HAV yang selanjutnya dapat menembus mukosa usus dan HAV
dapat mulai bereplikasi dalam sel epitel kripta di usus.Selanjutnya, virus dapat
mencapai hati melalui darah portal.HAV memiliki tropisme khusus untuk sel-sel
hati,tetapi non-sitopatik.HAV masuk ke hepatosit dimediasi kemungkinan besar
melalui musin-like glycoprotein reseptor. Hipotesis lain menunjukkan bahwa
HAV memasuki sel hati sebagai kompleks virus-IgA melalui asialoglycoprotein
receptor. Virus bereplikasi di hati dan kemudian masuk ke dalam empedu dan
kotoran dan sedikit ke dalam aliran darah, seperti yang ditunjukkan pada gambar 3
berikut (WHO, 2011).
Hepatitis A memiliki masa inkubasi kurang lebih 4 minggu.Replikasi
terbatas pada hati, tetapi virus terdapat dalam hati, empedu, tinja, dan darah
selama masa inkubasi akhir dan fase preicteric akut. Ketika icterus terlihat,
perkembangan virus di feses, viremia, dan infektivitasnya akan berkurang
meskipun virusnya tetap berada dalam hepar (Longo et al, 2012).

Gambar 3. Siklus HAV intraseluler (Martin dan Lemon, 2006)

Siklus replikasi HAV sebenarnya mirip dengan replikasi picornavirus yang


lain seperti polio. Seperti yang terlihat pada gambar 3, HAV berikatan dengan
molekul reseptor, HuHAVcr-1, pada permukaan sel. Mekanisme masuknya virus
dimungkinkan secara endositosis, tetapi masih belum jelas (gambar
3a).Selanjutnya, terjadi penetrasi dan pelepasan kapsid virus.Setelah masuk sel
hepatosit, RNA strand positif HAVterlepas dari kapsulnya (gambar 3b). HAV-
RNA ini kemudian diterjemahkan ke dalam protein utama dari 2.225 asam
amino.Vpg terpotong dari RNA dan translasi poliprotein virus terjadi.Translasi
dimediasi oleh IRES-dependent dan 5’-cap-independent, sehingga ribosom akan
melewati ujung 5’ RNA. Internal ribosome entry site bagian 5’-nontranslated
segmen pada genom HAV memediasi translasi cap-independent poliprotein virus
(gambar 3c).Poliprotein virus yang terbentuk selanjutnya mengalami proses co-
dan post-translasional proteolitik. Poliprotein dipotong oleh cysteine protease 3C
virus/3Cpro (kecuali pada ikatan VP1-2Ayang dipotong oleh protease hospes)
(gambar 3d).Protein nonstruktural virus yang terbentuk bergabung menuju
membrane-bound RNA replicase, berikatan dengan ujung 3’ RNA dan mengawali
sinthesis genom virus strand negative (gambar 3e). Strand negatif tersebut
selanjutnya digunakan sebagai cetakan pada sinthesis RNA strand positif baru
(gambar 3f). Sebagian dari RNA strand positif yang baru disinthesis juga berguna
untuk sinthesis RNA atau proses translasi (gambar 3g). RNA strand positif lain
diselubungi oleh partikel virus baru/protein struktural yang sudah terbentuk,
diikuti dengan pemotongan VP1-2A oleh protease seluler (gambar 3h). Partikel
HAV yang sudah berikatan disekresikan oleh sel melewati membran apical
hepatosit ke dalam kanalikuli biliaris, sehingga akan melewati duktus biliaris dan
intestinal (gambar 3i)(Martin dan Lemon, 2006; WHO, 2011).
2.5.4. Mekanisme Kerusakan Hepar
Inkubasi HAV selama 2 – 4 minggu atau lebih lama dapat memberikan
kesempatan pada virus untuk menyebar keseluruh populasi hepatosit.Walaupun
virus sudah menyebar ke sebagian besar sel liver, tetapi pembersihan infeksi virus
dilakukan tanpa menghancurkan sebagian besar sel liver.Pemeriksaan sampel liver
ketika masa inkubasi dan fase klinis selanjutnya membuktikan memang terjadi
kerusakan sel hepatosit yang signifikan ketika terjadi pembersihan virus.Kematian
sel dimungkinkan bukan satu – satunya mekanisme eliminasi virus, kecuali pada
kasus langka seperti hepatitis fulminan.Mekanisme pembersihan HAV non-
sitolitik mulai diamati pada studi in vivo. Pada 20% pasien, dapat terjadi relaps
setelah resolusi fase simptomatik infeksi. Meskipun demikian, lamanya infeksi
secara umum tidak lebih dari 6 bulan.
Kerusakan hepar terjadi secara tiba – tiba dan ditandai oleh peningkatan
alanine aminotransferase (ALT), peningkatan kadar serum bilirubin, γ-glutamyl
transpeptidase, dan hepatic alkaline phosphatase. Peningkatan ALT lebih tinggi
dibandingkan dengan peningkatan aspartate aminotransferase (AST) (Schiff, et
al., 2006).
Mekanisme kerusakan hepar masih kurang dipahami, tetapi diketahui salah
satunya adalah sel yang terinfeksi HAV beberapa mengalami apoptosis.Secara in
vivo, kerusakan hepar disebabkan oleh respon imunopatologis terhadap antigen
yang diekspresikan oleh sel hepatosit yang terinfeksi. NK cell dan sel T sitotoksik
yang spesifik berada dalam hepar ketika periode akut hepatitis A. Eradikasi virus
selain diperankan oleh kedua sel tersebut juga dibantu oleh sintesis interferon.Sel
T CD8 sitotoksik yang spesifik terhadap HAV dapat menyekresikan interferon γ
yang memiliki aktivitas antivirus dan rekrutmen sel inflamasi tambahan yang
nonspesifik ke tempat replikasi virus (Schiff, et al., 2006).
Sebuah penelitian yang menggunakan mikroskop immunofluorescens
membuktikan adanya inducible nitric oxide synthase (iNOS) dalam sitoplasma sel
kupffer dan makrofag ketika infeksi HAV akut.Penemuan ini membuktikan
bahwa nitric oxide dapat berkontribusi terhadap kerusakan liver (Schiff, et al.,
2006).Eliminasi virus dimediasi oleh kombinasi dari sel T sitotoksik, aktivitas
antivirus langsung dari sitokin seperti interferon, dan produksi antibodi untuk
netralisasi virus.Komplemen C3c juga bisa menurun saat fase akut hepatitis
(Schiff, et al., 2006).
Sitopatologi yang disebabkan oleh virus bukan merupakan penyebab
perubahan patologis yang terjadi pada infeksi HAV, seperti kebanyakan penyakit
hati disebabkan terutama dari mekanisme kekebalan tubuh.Antigen-spesifik T-
limfosit menyebabkan kerusakan pada hepatosit.Peningkatan kadar interferon
telah terdeteksi dalam serum pasien terinfeksi HAV dan mungkinbertanggung
jawab atas penurunan jumlah virus yang terlihat pada pasien pada onset penyakit
klinis dangan gejala yang timbul (WHO, 2000).
Kerusakan yang terjadi di hepar karena proses penyakit hepatitis A akut
dapat diamati pada gambar 4 di bawah. Inflamasi terjadi pada sistem porta dan
periporta dengan adanya infiltrasi limfosit (daerah kiri atas gambar 4) dan terjadi
lobular disarray (daerah kanan bawah gambar 4).Didapatkan juga adanya
degenerasi ballooning hepatoselular yang prominen (cytoplasmic vacuolization)
(Martin dan Lemon, 2006).

Gambar 4. Potongan hepar dari pasien dengan hepatitis A akut dengan


pengecatan Hematoxylin-eosin (Martin dan Lemon, 2006)

Nekrosis hati yang konfluen dapat menyebabkan hepatitis fulminan dan


kematian pada 30 -60% kasus.Kematian dapat terjadi ketika nekrosis terjadi 65 -
80% dari fraksi hepatosit total.Pada pasien yangbertahan dari gagal hati akut
fulminan, terjadi sequele baik fungsional maupun patologis selain nekrosis hari itu
sendiri.Selama tahap pemulihan, terjadi regenerasi sel dan jaringan hati yang
rusak dapat dikembalikan dalam waktu 8 sampai 12 minggu (WHO, 2000).

2.6 Respon Immunologis terhadap HAV


Setelah infeksi virus pada intestinal, HAV bereplikasi pada hepar selama
beberapa minggu ketika masa inkubasi.Pada akhir periode tersebut, terdapat titer
virus yang tinggi pada jaringan hepar, biliaris, feces, dan lebih sedikit pada
darah.Meskipun demikian, hanya terdapat sedikit kerusakan jaringan. Manifestasi
klinis muncul pada minggu 4 – 5 infeksi bersamaan dengan bukti pertama adanya
respon imun terhadap virus (Martin dan Lemon, 2006)..
Periode manifestasi klinis dengan onset lambat dapat disebabkan oleh
kemampuan virus untuk mengganggu dari mekanisme selular di mana infeksi
virus dikenali dan menginduksi synthesis interferon-β.Pada sel yang terinfeksi
HAV, aktivasi Interferon Regulatory Factor -3 (IRF-3) yang dimediasi oleh
dsDNA terhambat.IRF-3 adalah kunci faktor transkripsi yang diekspresikan di
sitoplasma secara konstitutif.Pada saat terjadi infeksi virus, IRF-3 akan
terfosforilasi,mengalami tranlokasi neklear, dan menginduksi synthesis interferon-
β. Dalam hepatosit, proses tersebut terjadi karena induksi dari 2 signal berbeda,
yaitu: dsRNA yang dipengaruhi oleh TLR-3 dan interaksi antara dsRNA dengan
novel pathogen-associated molecular pattern receptor, RNA helicase, retinoic
acid-inducible gene I. Aktivasi IRF-3 melalui jalur retinoic acid-inducible gene I
secara efektif dihambat pada sel hepatosit yang terinfeksi HAV. Signal melalui
jalur TLR-3 juga terhambat secara parsial. Infeksi HCV juga menghambat aktivasi
IRF-3 melalui kedua jalur tersebut.Hal ini diperkirakan memiliki peran dalam
persistensi infeksi HCV.HCV juga dapat menghambat aktivasi nuclear factor-κB
(NF-κB) yang merupakan faktor transkripsi penting yang mengontrol jalur
apoptosis.Hal ini tidak tampak pada HAV yang mengindikasikan bahwa kedua
virus hepatotropik tersebut memiliki cara yang berbeda dalam mengganggu
mekanisme pertahanan antivirus. Sedikit penelitian membuktikan bahwa HAV
cukup sensitive terhadap interferon tipe I. Akan tetapi, masih belum jelas apakah
HAV dan HCV mengekspresikan protein yang melawan mekanisme efektor
antivirus spesifik interferon (Martin dan Lemon, 2006).

Gambar 5. Respon Antibodi Anti-HAV (Martin dan Lemon, 2006)

Antibodi terhadap HAV (anti-HAV) dapat terdeteksi selama fase akut


penyakit ketika aktivitas aminotransferase serum tinggi dan perkembangan HAV
fekal masih terjadi.Respon antibodi awal ini terutama respon IgM dan
berlangsung selama beberapa bulan, terkadang selama 6-12 bulan.Selama
pemulihan, IgG anti-HAV antibodi menjadi dominan.Oleh karena itu, diagnosis
hepatitis A dibuat selama penyakit akut dengan menunjukkan IgM anti-
HAV.Setelah fase akut, anti-HAV dari kelas IgG tetap terdeteksi tanpa batas dan
pasien dengan serum anti-HAV kebal terhadap reinfeksi. Aktivitas antibodi
seimbang dengan kadar anti-HAV, dan IgG anti-HAV terdapat dalam memori
immunoglobulinuntuk perlindungan terhadap infeksi HAV (Longo et al, 2012).
Tidak seperti pada HCV, imunitas adaptif sebagai respon terhadap HAV bersifat
kuat dan sangat efektif dalam mengeliminasi virus (Martin dan Lemon, 2006)..
Paparan ulang terhadap individu dengan seropositif menyebabkan
peningkatan titer anti-HAV, tetapi tidak berhubungan dengan penyakit hepar. Hal
ini membuktikan tidak adanya perbedaan antigen di antara strain HAV yang
dikumpulkan dari beberapa daerah di dunia. Imunoglobulin lain yang terbentuk
adalah IgA sekretori baik serum maupun feces. Akan tetapi, peran imunitas
sekretori tersebut dalam proteksi melawan HAV masih diketahui sangat
terbatas.Sel T sitotoksik yang spesifik juga diidentifikasi pada hepar ketika infeksi
HAV yang kemungkinan berperan dalam pembersihan virus dan bertanggung
jawab terhadap kerusakan hepar (Martin dan Lemon, 2006).

2.7 Manifestasi Klinis


Secara umum, perjalanan klinis hepatitis A akan memiliki 4 tahap,
antaralain (Nusi et al, 2007):
 Masa Inkubasi: 15-45 hari, rata-rata 30 hari
 Masa prodromal/preikterik: 3-10 hari, rasa lesu/lemah, panas, mual muntah,
anoreksia, dan nyeri di perut kanan bawah
 Masa Ikterik:didahului dengan warna urin yang kecoklatan, sklera kuning,
kemudian diikuti oleh kuning di seluruh tubuh, puncak ikterus dalam 1-2
minggu, hepatomegali ringan disertai nyeri tekan pada abdomen bagian kanan
atas
 Masa Penyembuhan: Ikterus mulai berkurang dan bisa hilang dalam 2-6
minggu, demikian pula anoreksia, lemah badan, dan hepatomegali.
Hepatitis yang disebabkan oleh virus hepatitis A memiliki periode
inkubasi antara 15-45 hari, rata-rata 4 minggu dengan gejala yang bervariasi,
mulai dari rasa mmual, muntah, nyeri otot, nyeri sendi, sakit kepala,
faringitis,batuk, yang bisa menetap hingga 1-2 minggu. Pada hepatitis A, terjadi
demam dengan suhu antara 38° dan 39°C. Urine berwarna kecoklatan dan feses
berwarna pucat bisa muncul pada pasien hari pertama hingga ke lima dari onset
jaundice/ikterik .kondisi Jaundice biasanya diikuti oleh penurunan berat badan
(2,5-5kg) dan bisa berlanjut semakin turun, namun tidak semua pasien dengan
infeksi hepatitis A menunjukan kondisi jaundice. Pembesaran liver ditunkukan
dengan adanya nyeri pada perut bagian kanan atas dan rasa tidak nyaman di
daerah tersebut.
Ikterus akan terjadi apabila terjadi kerusakan hepatoseluler dan penurunan
masa liver yang fungsional, sehingga terjadi kegagalan dari ekskresi
bilirubin.Jaundice didahului dengan warna air kencing yang berwarna
kecoklatan/gelap atau ditemukan feses warna pucat selama beberapa hari (Nusi,et
al 2007).
Pasien dengan infeksi hepatitis A karang bisa ditemukan gambaran
cholestatis, yang menunjukan adanya obstruksi bilier ekstrahepatik.Splenomegali
dan servical adenopathy kadang juga muncul pada 10-20% pasien dengan infeksi
hepatitis fase akut. Selama fase penyembuhan, gejala-gejala diatas akan hilang
namun biasanya masih ditemukan pembesaran liver, kondisi penyembuhan bisa
bervariasi antara 2-12 minggu dan biasanya lebih panjang fasenya pada infeksi
hepatitis B dan C. Untuk bisa sembuh secara klinis dan normal secara biokimiawi,
memerlukan waktu 1-2 bulan.

2.8 Pemeriksaan Laboratorium


2.8.1. AST/ALT
Serum aminotransferases aspartate aminotransferase (AST) dan ALT
(sebelumnya dikenal sebagai SGOT and SGPT)menunjukan peningkatan yang
beragam selama fase prodromal dari masa akut infeksi virus hepatitis, dan
cenderung meningkat bersamaan dengan peningkatan bilirubin. Level peningkatan
enzim tidak selalu berhubungan dengan derajat kerusakan sel liver.
Diagnosis hepatitis tanpa jaundice bisa ditegakan berdasarkan gejala klinis dan
peningkatan serum aminotransferase (Longo et al, 2012).
2.8.2. Bilirubin
Jaundice biasanya Nampak pada sclera atau kulit apabila serum bilirubin
>43 μmol/L (2.5 mg/dL), dan biasanya puncaknya pada 85–340 μmol/L (5–20
mg/dL).Bilirubin serum bisa meningkat lebih lanjut walaupun sudah ada
penurunan serum aminotransferase(Longo et al, 2012).
2.8.3. Limfosit
Pada kondisi infeksi hepatitis bisa terjadi Neutropenia dan lymphopenia
sementara dan diikuti oleh limfositosis yang relative.Limfositosis biasanya
meningkat antara 2-20% pada fase akut.Pengukuran Protrombin time (PT) sangat
penting pada pasien dengan infeksi hepatitis, karena menjadi refleksi derajat
kerusakan hepar, nekrosis hepatoselular dan mengindikasikan prognosis yang
buruk.Pemanjangan PT bisa saja terjadi walaupun hanya ada sedikit peningkatan
serum bilirubin dan aminotransferase(Longo et al, 2012).
2.8.4. Glukosa Darah
Mual dan muntah yang berkepanjangan, intakekarbohidrat yang tidak
adekuat, serta cadangan glikogen hepar yang turun bisa menyebabkan kondisi
hipoglikemia pada pasien dengan inveksi virus hepatitis yang parah.Namun tidak
semua kondisi hipoglikemi adalah penyakit hepatitis(Longo et al, 2012).
2.8.5. IgG/IgM anti-HAV
Peningkatan γ globulin umumnya ditemukan pada fase akut infeksi virus
hepatitis,disertai peningkatan IgM dan IgG serum, namun peningktaan IgM lebih
merepresentasikan keberadaan infeksi akut pada hepatitis A(Longo et al, 2012).
Tabel 1. Tanda klinis dan epidemiologis infeksi virus hepatitis (Longo et al,
2012)

Tabel 2. Pola serologis pada infeksi hepatitis (Longo et al, 2012)


2.9 Diagnosis
Untuk mendiagnosis seseorang dengan infeksi hepatitis A, Maka perlu
kita temukan gejala-gejala seperti diuraikan diatas dan diikuti oleh pemeriksaan
laboratorium: urine bilirubin and urobilinogen, total dan direct serum bilirubin,
ALT and/or AST, alkaline phosphatase, prothrombin time, total protein, serum
albumin, IgG, IgA, IgM Anti HAV,dan darah lengkap (WHO,2000).

2.10Penatalaksanaan
Tirah baring pada saat gejala muncul adalah tindakan pertama yang
dilakukan, kemudian mobilisasi secara bertahap dilakukan apabila gejala sudah
mulai berkurang.Pada penderita anak-anak atau orang yang tua seringkali harus
dirawat di rumah sakit untuk dilakukan monitoring yang ketat terhadap nutrisi dan
cairan sehingga tidak sampai terjadi perburukan dari penyakit (Nusi et al, 2007).
Antivirus tidak memberikan hasil baik terhadap hepatitis A, tidak seperti
antibiotik terhadap bakteri, oleh karena itu tindakan pencegahan adalah yang
terbaik dilakukan karena tidak ada pengobatan yang spesifik untuk hepatitis.
Terapi utama adalah terapi suportif dan menjaga keseimbangan gizi tinggi kalori,
tinggi protein (protein 1 g/kg, 30-35 kal/kg), walaupun sulit memberikan asupan
nutrisi pada pasien yang anoreksia dan sering mual dan muntah. Untuk mengatasi
mual dan muntah, bisa diberikan obat-obatan prokinetik (metoklopramid,
domperidon, cisapride). Apabila asupan oral tidak mampu, maka bisa
dipertimbangkan memberikan asupan nutrisi parenteral.Pada pasien dengan
hepatitis yang disertai dengan kolestasis yang berat, perlu diberikan suplementasi
vitamin K (Nusi et al, 2007).
Rujukan ke pusat kesehatan yang dapat melakukan transplantasi hati dapat
dilakukan pada kondisi fulminan hepatitis, meskipun sebenarnya sulit
mengidentifikasi pasien yang perlu mendapat transplantasi hati. (WHO, 2000).

2.11 Pencegahan
Penyebaran virus hepatitis A melalui rute fecal-oral, karenanya kebersihan
diri, kualitas sumber air yang baik dan kebiasaan membuang limbah pada
tempatnya dapat menurunkan prevalensi infeksi virus hepatitis A. Dalam rumah
tangga, higienitas dan sanitasi yang baik, termasuk selalu mencuci tangan setelah
buang air atau sebelum menyiapkan makanan adalah penting untuk menurunkan
resiko transmisi virus dari individual yang terinfeksi sebelum dan sesudah klinis
penyakitnya muncul. Perlindungan sebelum paparan adalah dengan melakukan
vaksinasi hepatitis A dan pemberian IgG juga dianjurkan. Imunisasi seharusnya di
prioritaskan terhadap orang dengan resiko tinggi terserang hepatitis A. Bagi orang
yang telah terserang hepatitis A dan belum pernah imunisasi, dapat diberikan IG
yang dapat memodifikasi gejala dari infeksi. Imunisasi scara universal sukses
mengontrol hepatitis A, walaupun dengan biaya tinggi dan keterbatasan
ketersediaan vaksin. (WHO, 2000)
Untuk memberikan kekebalan terhadap hepatitis A, bisa diberikan melalui
imunisasi aktif maupun pasif:
a. Imunisasi Aktif
Vaksin hepatitis A yang di lisensi oleh Amerika adalah Vaqta dan Havrix
yang mengandung virus inaktif yang menggunakan keseluruhan struktur virus
yang ditumbuhkan dalam sel diploid fibroblas manusia. Ada pula kombinasi virus
hepatitis A dengan hepatitis B yaitu Twinrix. Virus dimurnikan dan di inaktifkan
dengan formalin dan diabsorbsi aluminium hidroksida. Havrix dan twinrix
ditambahkan 2-fenoksietanol sebagai pengawet, dan Vaqta tanpa pengawet.
Semua preparat vaksin hepatitis A digunakan secara intramuscular injeksi. Selama
1 bulan setelah menerima dosis awal vaksin hepatitis A, 97% anak dan remaja,
95% dewasa terbentuk antibodi protektif, dengan pemberian dosis kedua 100%
individu terlindungi dari infeksi. (WHO,2000)

Tabel 3. Rekomendasi Jadwal dan dosis pemberian Vaksin hepatitis A


Vaksin hepatitis A memberikan proteksi sebelum paparan virus hepatitis
A, direkomendasikan terhadap orang yang beresiko tinggi terinfeksi dan orang
yang menginginkan imunitas terhadap virus hepatitis A. Vaksin HA inaktif aman,
imunogenik, dan memberikan perlindungan jangka lama terhadap infeksi HAV
(20 tahun). Vaksin ini bisa diberikan bersamaan dengan beberapa vaksin lain
(DPT, tifoid oral, kolera, Japanese encephalitis, rabies, yellow fever, dan Hepatitis
B) tanpa mempengaruhi serokonversinya. Hepatitis A adalah infeksi yang paling
dapat dicegah dengan imunisasi pada traveler (WHO, 2000).
b. Profilaksis Pasif dengan Immunoglobulin
Sejak akhir tahun 1940an pemberian human immune serum globulin (Ig)
dianggap cara yang efisien untuk profilaksis pre- dan posteexposure terhadap
infeksi HAV. Ig dimasukkan dengan injeksi intramuscular.Efikasi perlindungan Ig
terhadap infeksi HAV telah diteliti dengan baik. Durasi perlindungan terbatas 12-
2- minggu setelah pemberian 0,02-0,06 ml/kgBB. Profilaksis preesxposure
dicapai dalam beberapa jam injeksi dan efektif 80-90% ketika diberikan secepat
mungkin setelah paparan, tidak lebih dari 14 hari (WHO, 2011).
Pemberian Ig dikatakan sangat aman, namun kontraindikasi bagi pasien
dengan defisiensi IgA yang dapat menimbulkan reaksi anafilaksis. Namun,
pemberian profilaksis singkat Ig untuk pre- dan postexposure secara global telah
menurun dengan beberapa alasan: 1) sediaan Ig nonspesifik meningkatkan
kegagalan mencapai jumlah anti-HAV (IgG), 2) harga sediaan Ig HAV yang
tinggi, 3) durasi perlindungan Ig terhadap HAV hanya beberapa bulan
dibandingkan dengan vaksin, 4) vaksin HAV telah menunjukkan perlindungan
yang cepat terhadap HAV (WHO, 2011).
Ig masih digunakan untuk profilaksis postexposure. Jika diberikan dalam 2
minggu setelah paparan akan mencegah perkembangan dan menurunkan
keparahan penyakit (WHO, 2000).
Ig aman untuk orang dewasa, anak-anak, wanita hamil dan menyusui serta
orang dengan immunosupresi, namun hanya memberikan durasi perlindungan
terbatas setelah dosis tunggal Ig 100 IU (6 bulan).Oleh karena itu, Ig harus
diberikan secara teratur untuk memelihara efektivitasnya dan untuk perlindungan
lanjut (WHO, 2000).
Selain itu, Ig dapat mempengaruhi sistem imun vaksin live-attenuated
measles, mumps, rubella (MMR) dan varicella.Pemberian MMR harus ditunda
sedikitnya 3 bulan dan 5 bulan untuk varicella setelah pemberian Ig.Ig tidak boleh
diberikan dalam 2 minggu setelah pemberian vaksin live-attenuated (WHO,
2000).
Orang yang menginginkan imunitas tetapi alergi dengan bahan dari vaksin
dapat menerima IG.Penggunaannya harus diulang jika menginginkan waktu
proteksi lebih dari 5 bulan.Seseorang yang sudah terkena virus hepatits Adan
belum pernah di vaksinasi sebelumnya harus diberi IG (0,02ml/kg) dalam waktu 2
minggu sesudah paparan.Seseorang yang terpapar virus hepatitis A dan sudah
menerima vaksin hepatitis A 2 minggu sebelum papran, tidak perlu mendapat IG.

- Dosis diberikan secara injeksi IM pada otot deltoid dan glutea. Pada anak
<2 tahun, injeksi diberikan pada anterolateral paha.
- Diulang tiap 5 bulan jika terpapar HAV

Strategi terbaik dalam vaksinasi untuk suatu wilayah bergantung pada


epidemiologi infeksi virus hepatitis A, grup beresiko yang terlibat, durasi proteksi,
kemungkinan perlindungan paska paparan, dan biaya untuk intervensi. Grup yang
beresiko tinggi terhadap infeksi virus hepatitis A dilihat dari kebiasaan higienitas,
gaya hidup dan pekerjaan dapat menjadi target program vaksin. Pada kebanyakan
negara berkembang, hepatitis A tidak secara nyata menjadi prioritas masalah
kesehatan umum, karena sejak kecil sudah banyak yang terinfeksi dan
asimptomatik sehingga sudah terbentuk sistem kekbalan, negara-negara demikian
tidak memerlukan program universal untuk vaksin hepatitis A.
2.12 Prognosis
Secara umum, pasien yang awalnya sehat, kemudian menderita hepatitis A
akan sembuh sempurna tanpa ada gejala sisa. Semakin tua usia pasien dan disertai
dengan penyakit lainnya cenderungakanan mengalami masa infeksi yang lebih
lama dan cenderung menderita hepatitis yang parah. Adanya asites, edema perifer,
dan gejala hepatic ensefalopati menunjukan prognosis yang buruk.Ditambah lagi
dengan adanya pemanjangan PT, albumin serum yang rendah, hipoglikemia, dan
serum bilirubin yang tinggi menunjukan adanya penyakit hepatoselular, dan
membutuhkan penanganan yang intensif di rumah sakit(Longo et al, 2012).

2.13 Komplikasi
Sebagian kecil pasien dengan infeksi hepatitis A mengalami relaps
beberapa minggu sampai baberapa bulan setelah pulih dari infeksi akut. Relaps
ditandai dengan munculnya gejala awal dari infeksi hepatitis A dan peningkatan
dari aminotransferase, jaundice, dan ekskresi fecal dari HAV.Walaupun gejala
nampaknya berat, tapi infeksi virus hepatitis A adalah self limiting disease yang
bisa sembuh sendiri, tergantung dari daya tahan tubuh masing-masing(Longo et
al, 2012).

2.14 Hepatitis Fulminan


Hepatitis fulminan secara praktis didefinisikan sebagai adanya ensefalopati
hepatic pada pasien dengan pemburukan fungsi hepar yang tidak memiliki riwayat
sakit pada hepar sebelumnya.Selain disebabkan oleh virus, hepatitis fulminan bisa
disebabkan karena obat, racun dan kondisi lainnya.
Penatalaksanaan Hepatitis Fulminan (Vaquero,et al 2003):
a. Nutrisi dan Metabolisme
Pemberian glukosa harus menjadi perhatian pada pasien dengan hepatitis
fulminan untuk memenuhi kebutuhan metabolisme pasien. Pemberian glukosa
melalui infuse menggunakan D10% dianjurkan untuk memenuhi kebutuhan
glukosa.
Hepatitis fulminan adalah kondisi katabolic dan malnutrisi protein-kalori
bisa meningkat secara cepat, sehingga kebutuhan nutrisi lain juga dibutuhkan
selain glukosa. Pemberian nutrisi lewat nasogastric tube adalah pemilihan yang
terbaik untuk memberikan nutrisi, walaupun lewat pemberian intravena juga bisa
dilakukan.Koreksi hiponatremi, hipokalemi dan lainnya juga perlu
dilakukan.Pemberian H2-receptor antagonists, proton-pump inhibi-tors, atau
sucralfate digunakan untuk mencegah terjadinya gastric ulcer.

b. Koagulasi
Pemantauan factor koagulasi menjadi sangat penting untuk
menentukanperbaikan atau perburukan dari fungsi hepar. Pemberian fresh-frozen
plasma (FFP), tidak dilakukan kecuali apabila didapatkan tanda perdarahan atau
akan dilakukan prosedur invasive. Apabila diperlukan, maka FFP yang diberikan
adalah 2-4 unit FFP setiap 6-12 jam tergantung derajat koagulopati. Transfusi
platelet juga bisa diberikan apabila jumlahnya kurang dari 50.000/ml
c. Sistem Kardiovaskuler
Aritmia bisa seringkali terjadi apabila ada ketidakseimbangan elektrolit,
maka penting sekali untuk kita mengetahui kelainan elektrolit dan cara untuk
koreksinya. Sirkulasi hiperdinamik adalah salah satu karakteristik hepatitis
Fulminan, ditandai dengan vasodilatasi sistemik dan splancnic yang menyebabkan
peningkatan cardiac output, dan penurunan tekanan darah arteri.Bila tekanan
darah turun sangat drastic, maka pemberian adrenalin atau noradrenalin adalah
vasopresor terbaik. Monitoring tekanan vena sentral juga penting untuk menilai
kebutuhan cairan (target, 8–12 mmHg)
d. Paru
Intubasi dan ventilasi mekanik bisasanya dibutuhkan oleh pasien yang
berada dalam kondisi ensefalopati yang parah, sehingga ventilasi adalah satu-
satunya cara untuk mencegah peningkatan tekanan intracranial dan aspirasi
pulmonal.
e. Ginjal
Karena kondisi penurunan tekanan darah sistemik, maka pemberian
dopamine (2–4 µg/kg/h) dapat meningkatkan perfusi renal sehingga menurunkan
risiko kerusakan ginjal karena hipoperfusi.Pemasangan kateter bisa dilakukan
pada pasien oliguria, namun jangan diberikan pada pasien anuria.Pemasangan
kateter meningkatkan risiko infeksi dan perburukan kondisi pasien.
f. Otak
Saturasi oksigen yang menurun <55% menunjukan adanya iskemi serebral,
dan saturasi antara 55%-85% menunjukan penurunan metabolisme otak dan
hyperemia serebral.Untuk menjaga aliran darah ke otak, diusahakan menjaga
kepala pasien pada sudut 20° untuk meningkatkan aliran vena jugularis.Bila
terjadi hipertensi intracranial, bolus manitol .5 to 1 g/kg dan bisa diulang hingga
olmolaritas plasma mencapai 310mOsm/L.
DAFTAR PUSTAKA

Longo, D.L., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Jameson, J.L., Loscalso, J.
2012. Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th Ed. Mc Graw Hill,
page 2537 – 2557.

Martin, A. dan Lemon, S.M. 2006.Hepatitis A Virus: From Discovery to


Vaccines. HEPATOLOGY, Vol. 43, No.2, Suppl.1.

Nusi, A Iswan; Kusumobroto, Hernomo O; Oesman, Nizam; Adi, Pangestu;


Setiawan, PB; Purbayu,H. 2007. Hepatitis Virus Akut. Buku Ajar Penyakit
Dalam, RSP dr.Soetomo Surabaya.Airlangga University Press
(PNB.028/04.08/AUP-C1E).

Schiff, E.R., Sorrell, M.F., Maddrey, W.C. 2006. Schiff’s Diseases of the Liver
9th Edition.

Vaquero ,Javier MD and Blei, Andres T MD .2003.Etiology and Management of


Fulminant Hepatic Failure. Current Gastroenterology Reports 2003, 5:39–
47.Current Science Inc. ISSN 1522-8037

WHO. 2000.Hepatitis A. WHO/CDS/CSR/EDC/2000.7.

WHO, 2011.The Immunological Basis for Immunization Series, Module 18:


Hepatitis A. WHO Document Production Services, Geneva, Switzerland.