MAKALAH BIOKIMIA KLINIS

“Ketentuan Kerusakan Atau Gangguan Pada Mitokondria Yang Akan Meyebabkan

Gangguan Neurodegerative Seperti Penyakit Alzheimer Dan Prakinson”

Makalah ini disusun untuk memenuhi tugas Biokimia Klinis

Dosen Pengampu : Chris Adiyanto, M.Biomed.,PhD.

Disusun oleh kelompok 6:

Hanipah 11161020000004
Sakinah ramadhani Fardiani 11171020000048
Ghina Khalidah 11171020000078
Anida Yuana Muslim 11171020000079
Shabrina kamila 11171020000080
Revina Amorita 11171020000087

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
SEPTEMBER/2019
 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur tidak henti-hentinya kita panjatkan kehadirat Allah SWT yamg
telah memberikan rahmat, nikmat dan anugerah-Nya sehimgga Makalah Biokimia Klinis ini
dapat terselesaikan dengan baik, meski jauh dari kata sempurna.

Kami mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu dan terlibat
dalam proses pembuatan Makalah ini, terkhusus kepada dosen pengampu mata kuliah Biokimia
Klinis.

Demikianlah Makalah Biokimia Klinis ini kami buat dengan sepenuh hati. Tidak lupa
kritik da saran kami harapkan agar Makalah ini dapat dapat menjadi lebih baik lagi.

Semoga makalah ini bisa bermanfaat bagi semua dan terkhusus bagi penulis.

Terima kasih.

Ciputat, 09 September 2019

Penyusun

2
 DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR .................................................................................................................................. 2
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................................................... 4
BAB I ............................................................................................................................................................ 5
PENDAHULUAN ........................................................................................................................................ 5
1.1 Latar Belakang ....................................................................................................................... 5
1.2 Rumusan Masalah .................................................................................................................. 5
1.3 Tujuan .................................................................................................................................... 6
BAB II........................................................................................................................................................... 7
ISI.................................................................................................................................................................. 7
2.1 Mitokondria Normal .............................................................................................................. 7
A. Pengertian ................................................................................................................................... 7
B. Fungsi .............................................................................................................................................. 7
C. Struktur Mitokondria ...................................................................................................................... 13
1. Membrane Luar ......................................................................................................................... 14
2. Membrane Dalam...................................................................................................................... 14
3. Krista ......................................................................................................................................... 14
4. Matriks ...................................................................................................................................... 14
5. Ruang antar membrane ............................................................................................................. 14
D. Reaksi Seluler dan Molekuler Yang Terjadi Pada Mitokondria Normal ....................................... 14
E. Proses Respirasi Seluler.................................................................................................................. 16
2.2 Mirokondria Abnormal ........................................................................................................ 22
2.3 Keterkaitan Antara Abnormal Mitokondria Dengan Penyakit Alzheimer Dan Prakinson 29
A. Keterkaitan AD dengan Mitokondria ........................................................................................ 29
B. Bukti secondary casdades mitochondria di alzheimer Disease ................................................. 30
C. Bukti Primer Cascades Mitochondrial Di Alzheimer Disease .................................................. 31
D. Keterkaitan PD dengan Mitokondria ........................................................................................ 32
BAB III ....................................................................................................................................................... 36
PENUTUP .................................................................................................................................................. 36
3.1 kesimpulan ........................................................................................................................... 36
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................................. 37

3
 DAFTAR GAMBAR

figure 1.1 Summary Of The Mecanism Of Neuronal Damage And Death Caused ...................................... 9
Figure 2.1 .................................................................................................................................................... 11
Figure 3.1 Mitokondria ............................................................................................................................... 13
Figure 4.1 Mitokondria ............................................................................................................................... 13
Figure 5.1 Respirasi Aerobik ...................................................................................................................... 17
Figure 6.1 Dekarboksilasi Oksidatif ........................................................................................................... 19
Figure 7.1 Mekanisme Daur Asam Sitrat/Siklus Kreb................................................................................ 19
Figure 8.1 Mitocondrial Intermembran Space ............................................................................................ 22
Figure 9.1 Fisi ............................................................................................................................................. 26
Figure 10.1 Fusi .......................................................................................................................................... 26
Figure 11.1 Abnormal Fisi Dan Fusi .......................................................................................................... 26
Figure 12.1 Bukti Secondary Casdades Mitochondria Di Alzheimer Disease ........................................... 30
Figure 13.1 Bukti Primer Cascades Mitochondrial Di Alzheimer Disease................................................. 32

4
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Setiap manusia pasti membutuhkan gerak, karena bergerak adalah aktivitas yang sangat
penting sekali dalam kehidupan sehari-hari.Pentingnya gerak bisa kita rasakan bahwa setiap
keperluan kita dalam hidup ini selalu menuntut fisik kita untuk bergerak supaya tercapai hakikat
hidup sehat.Dalam melakukan aktivitas sehari-hari, apapun bentuknya tubuh pasti memerlukan
energi.Energi adalah kemampuan untuk melakukan kerja. Menurut David R Lamb (1984), dan
Edward. L. Fox, dkk (1989) energi adalah kapasitas untuk melakukan suatu pekerjaan/kegiatan.
Kerja/pekerjaan merupakan hasil perkalian dari tenaga (force) dan jarak yang diperoleh.Karena
itu energi dan pekerjaan tidak dapat dipisahkan.
Kebutuhan energi tubuh akan semakin meningkat seiring dengan meningkatnya aktivitas
tubuh dalam olahraga dan latihan (Foss, 1998; Newssholme, 1993; Hickson, dkk, 1884; Philips
dan Zuiraitis, 2003; Morgan, dkk, 2003). Energi terbesar dihasilkan dalam mitokondria melalui
proses aerobic (Guyton, 1999). Dengan jumlah 36 ATP yang dihasilkan dalam proses
metabolisme dalam mitokondria (intra-mitochondria), maka mitokondria lebih sering disebut
sebagai pabrik energi dalam tubuh (Ganong, 1999).
Seperti yang telah dipaparkan bahwa ada dua penggolongan sistem pembentukan energi
pada tubuh dan satu diantara dua sistem tersebut prosesnya terjadi didalam mitochondria yaitu
sistem energi aerobik (siklus krebs dan sistem transport elektron), sedangkan sistem energi
anaerobik (ATP-PC dan LA) prosesnya terjadi diluar mitochondria yaitu pada sarkoplasma.

1.2 Rumusan Masalah

1) Bagaimana mekanisme kerja mitokondria secara normal?

2) Bagaimana keadaan saat mitokondria tidak berfungsi secara normal?

3) Apa yang dimaksud dengan penyakit alzheimer?

4) Apa keterkaitan antara mitokondria abnormal dengan penyakit Alzheimer?

5
1.3 Tujuan
1) Mengetahui fungsi mitokondria dalam tubuh

2) Mengetahui proses yang terjadi saat mitokondria abnormal

3) Mengetahui penyakit alzheimer dan keterkaitannya dengan keadaan mitokondria

abnormal.

6
 BAB II

ISI

2.1 Mitokondria Normal

A. Pengertian

Mitokondria adalah salah satu organel sel. Mitokondria muncul lebih dari satu juta tahun
yang lalu padamana sebuah bakteri, berkerabat dekat dengan a proteobakteri, masuk ke dalam
sebuah sel eukariot.Endosimbiosis ini menguntungkan kedua belah pihak baik bakteri maupun
sel eukariot. Simbiosis ini terus berlanjut dan sekarang ini mitokondria merupakan sesuatu yang
sangat esensial bagi sel eukariot (Page & Holmes, 1998).Untuk lebih jelas, dibawah ini akan
dijerakan mengenai apa itu mitokondria antara lain:
a. Menurut Fox and Bower (1993 : 127) Mitochondria merupakan satuan unit sel yang berada
didalam sel otot yang mempunyai peranan sebagai tempat pemorosesan terjadinya energi.
b. Dalam jurnal penelitian Suyanto Hadi (Guru besar fakultas kedokteran Universitas
Diponegoro, spesialis rematologi bagian dalam menjelaskan Mitokondrion (jamak
mitokondria: berasal dari bahasa Inggris yaitu mitochondrion, mitochondria) yang artinya
adalah bagian sel (kompartemen) atau organel tempat proses perubahan sistem (konversi)
energi dalam bentuk molekul ATP (adenosine triphosphate) yang dibutuhkan berbagai
aktivitas fungsi sel tubuh.

B. Fungsi

Fungsi utama mitokondria adalah sebagai penanggung jawab atas kematian dan kehidupan
sel dengan bertidak sebagai organel tempat berlangsungnya respirasi sel. Adapun fungsi lain
mitokondria berdasarkan tempat keberadaannya dan mendukung proses respirasi sel juga adalah

 Regulasi kalsium intraseluler

Aktivasi enzim Ca2+ dependent dan Ca2+ overload pada mitokondria tampak
sebagai penyebab utama kerusakan neuron (Kermer et al, 1999). Terlepas dari beban dan

7
jalur masuk Ca2+, mekanisme tersebut dapat menyebabkan kematian sel melalui nekrosis
secara cepat atau kematian sel perlahan (apoptosis).
Beberapa protease cystein, seperti calpain, diaktivasi oleh kadar kalsium yang
tinggi Pada neuron, bentuk spesifik calpain diaktivasi pada Ca2+ micromolar yang
rendah, kadar tersebut didapatkan karena hipoksia atau akibat eksitotoksik, dan dipercaya
hal tersebut terjadi setelah cedera kepala (Wang and Yuen, 1994). Beberapa elemen
sitoskletal menyediakan substrat protein untuk calpain, seperti spektrin, tubulin, tau,
mikrotubulus-associated protein, dan neurofilamen (Wang and Yuen, 1994). Calpain
juga dilaporkan terlibat pada degradasi protein membran seperti reseptor dan transporter
glutamat (Takahashi, 1990). Molekul adhesi sel dan enzim lainnya seperti protein
kinase dan phospatase juga menyediakan substrat untuk calpain. Oleh karena itu, trauma
merangsang aktivasi berlebihan calpain yang menyebabkan kelainan dan kemungkinan
perubahan yang irreversibel pada membran dan sitoskleton sel CNS (Wang and Yuen,
1994). Perubahan tersebut dapat mengganggu integritas struktural sel, menyebabkan
peningkatan permeabilitas membran terhadap ion dan molekul makro.
Aktivasi family gen caspase juga berhubungan dengan peningkatan Ca2+
intraseluler. Caspase adalah family cystein protease yang berbeda dengan calpain
(Toescu, 1998). Protein tersebut menjalani proses proteolitik yang menyebabkan
terjadinya induksi pada kaskade apoptosis. Ca2+ dependent endonuklease juga dapat
diaktivasi setelah cedera kepala, yang menyebabkan kerusakan DNA dalam bentuk
pembelahan kromatin yang biasanya berupa apoptosis atau kematian sel yang lambat
(Toescu, 1998).
Peningkatan Ca2+ setelah trauma mengaktivasi phospolipase, terutama PLC dan
cytosolic phospolipase A2 (cPLA2). Baik PLC dan cPLA2 dilaporkan meningkat setelah
cedera kepala (Wei et al, 1982). Aktivasi cPLA2 menyebabkan pelepasan dan
akumulasi asam arachidonat bebas (AA), yang mana dapat mengganggu permeabilitas
membran dan peningkatan ROS (Slemmer et al, 2008) Produksi ROS seperti radikal
bebas oksigen, superoksid (O2-) dan radikal hidroxyl (OH-), yang merupakan bagian dari
metabolisme normal pada otak. Dalam keadaan fisiologis normal, radikal bebas
oksigen. Dijaga secara ketat oleh mekanism pertahanan seluler. Setelah terjadinya
trauma, mekanisme pertahanan mengalami gangguan yang menyebabkan melimpahnya

8
radikal bebas, yang menimbulkan kerusakan seluler oleh peroksidase protein, DNA, dan
membran lipid (Slemmer et al, 2008).

Figure 1.1 Summary Of The Mecanism Of Neuronal Damage And Death Caused

Jalur enzim toksik lainnya pada neuron yang diatur oleh Ca2+ adalah produksi
nitrit oksid (NO). aktivasi reseptor NMDA dan kemudian influks Ca2+ , Ca2+ berikatan
dengan enzim calmodulin, yang mengatur sintesa NO (NOS), oleh karena produksi NO
dari L-arginin (Dawson and Dawson, 1996). Dalam keadaan fisiologi normal, kadar NO
rendah dan itu berperanan dalam beberapa proses biologis yang penting seperti
vasodilatasi serebral, neurotransmision dan kelenturan sinaps (Dawson and Dawson,
1996). Nitrit oksid yang berlebihan dapat berikatan dengan superoksid yang
menghasilkan peroksinitrit (ONOO-), yang sangat toksik terhadap protein, membran lipid

9
 dan DNA. NOS sendiri memproduksi superoksid, tetapi kadarnya secara umum dijaga
oleh pembersih radikal bebas seperti superoksid dismutase (SOD). Yang mana, setelah
trauma jika terjadi aktivasi berlebihan NOS dan ditambah dengan mekanisme produksi
superoksid (seperti metabolisme AA dan kerusakan mitokondria), pembersih endogen
seperti SOD menjadi jenuh, yang memungkinkan kadar yang tinggi peroksinitrit, yang
menyebabkan kerusakan neuron (Liu et al, 2002; Slemmer et al, 2008)

1. Pelepasan protein yang mengaktifkan caspase protease

Mitocondrial Pathway Riset mengindikasi keterlibatan mitokondria dalam jalur apoptotis.

Sitokrom c, suatu heme protein yang bertindak sebagai suatu pembawa elektron dalam
fosforilasi oksidasi mitokondria, pemberhenti elektron cytochrome C oxidase atau
kompleks IV, keluar intermembran dan mengikat protein sitoplasmik yang disebut Apaf-
1. Yang kemudian mengaktikan suatu inisiator caspase-9 di sitoplasma.
Protein ini keluar mitokondria setelah perubahan potensiasi eletrokimia di
membran. Perubahan potensial menyebabkan terbukanya suatu kanal yang nonspesifik
dalam membran yang permeabel, terdiri atas dua protein selaput bagian dalam (adenine
nucleotide translocator-ANT) dan suatu protein bagian luar (porin, yang voltage-gated-
kanal anion VDAC). Protein ini bertindak bersama-sama, kemungkinan pada sisi luar dan
sisi dalam terjadi kontak. Saluran ini dapat dilewati zat yang memiliki bobot molekular
kurang dari 1500. Perubahan gradien proton menyebabkan oksidasi dan foforilasi di
mitokondria perubahan kekuatan ion menyebabkan pembekakan matriks. Karena sisi
bagian dalam sangat kusut dan memilki luas permukaan jauh lebih besar dibanding
selaput yang luar, bengkak pada matriks mengarah rusaknya sisi luar, sehingga sitokrom
c dan Apaf-1 keluar masuk sitoplasma.
Jalur ini biasa diaktifkan dalam respon stimulus letal yang lain seperti
pengrusakan DNA, stress oksidatif, dan hipoksia. Mitokondria mengandung faktor
proapoptosis seperti sitokrom c dan AIF (apoptosis inducing factors). Keduanya
merupakan substrat yang berbahaya, akan tetapi tersimpan aman dalam mitokondria. Saat
keduanya dilepaskan ke sitoplasma dapat mengaktifkan jalur aktivasi caspase.

10
Pelepasannya diatur oleh famili Bcl-2 yang terikat dengan mitokondria, yaitu Bax dan
Bad.
Sitokrom c dalah protein heme yang berperan sebagai pembawa elektron yang
larut dalam air dalam fosforilasi oksidatif mitokondria. Bila terjadi kumparan elektron
melalui sitokrom c oxidase atau kompleks IV, adanya perubahan kekuatan ion
menyebabkan gelombang matriks. Saat membran dalam mitokondria memiliki
permukaan yang lebih luas dibanding membran luar maka gelombang matriks
menyebabkan nonspecific inner membrane permeability transition pore terbuka sehingga
sitokrom c keluar ke sitoplasma. Sitokrom c yang keluar ke sitoplasma kemudian
berikatan dengan Apaf-1 membentuk CARD (Caspase Recruitment domain). Beberapa
CARD bergabung membentuk kompleks apoptosome kemudian mengikat pro-caspase 9
dan mengaktivasinya menjadi caspase 9 (caspase inisiator). Caspase 9 ini akan
mengaktivasi procaspase-3 menjadi caspase 3 yang merupakan caspase efektor yang
melaksanakan apoptosis.

Figure 2.1

Caspase memecah protein menyebabkan inti sel pecah. Protein yang merupakan target
caspase biasanya terikat dengan protein lain, yaitu sebuah DNA endonuklease. Saat
protein pecah, DNase bebas bermigrasi ke nukleus dan memecahnya. Perubahan

11
 membran terjadi saat caspase 3 memecah gelsolin, suatu protein yang terlibat dalam
pemeliharaan morfologi sel. Gelsolin yang terpecah akan membelah filamen aktin di
dalam sel. Caspase 3 juga mengaktivasi kinase yang disebut p21-activated kinase 2 (PAK
2) melalui proteolisis. PAK2 termasuk protein yang dibutuhkan dalam membentuk
apoptotic body.
Selama apoptosis mitokondria mengalami perubahan yang disebabkan oleh :
a. Gangguan oksidasi-fosforilasi dan transport elektron karena radiasi dan
adanya second messenger tertentu seperti ceramide.
b. Perubahan dalam potensial redoks sel dan turunan Reactive Oxygen
Species (ROS).
c. Kerusakan DNA.
d. Kerusakan DNA memacu ekspresi protein yang dikenal sebagai p53.
protein ini menyebabkan penghambatan pembelahan sel atau apoptosis,
dimana keduanya akan mnjaga sel dari menjadi sel tumor. Oleh karena
itu gen p53 adalah gen tumor suppressor.
e. Peningkatan ion Ca2+ intraseluler melalui tranduksi signal.

2. Mencegah pengambilan radikal bebas

Didalam sistem biokimia terdapat keseimbangan antara prooksidan dan antioksidan, sehingga
jaringan-jaringan tubuh dapat terhindar dari kerusakan akibat radikal bebas. Ketika terjadi
peningkatan kadar pada radikal bebas tubuh akan meresponnya dengan cara memproduksi
enzim-enzim yang nantinya akan berfungsi untuk menetralkan gangguan akibat radikal bebas.
Namun demikian tetap ada beberapa bagian zat-zat radikal bebas tersebut yang masih tersisa,
terutama apabila radikal bebas yang diproduksi begitu berlebihan. Untuk meredam hal tersebut
maka tubuh menbutuhkan zat-zat penunjang dari luar tubuh seperti dari makanan yang
mengandung vitamin C, vitamin E, dlluntuk meminimalisir efek yang ditimbulkan.

12
C. Struktur Mitokondria
Mitokondria berada pada sitosol:

Figure 3.1 Mitokondria

Figure 4.1 Mitokondria

13
 Fungsi masing-masing bagian mitokondria

1. Membrane Luar
Membran luar halus seperti membran dalam dan memiliki fosfolipid hampir dalam
jumlah yang sama sebagai protein. Ia memiliki sejumlah besar protein khusus yang
disebut porins, yang memungkinkan molekul dengan berat 5000 dalton atau kurang untuk
melewatinya. Membran luar benar-benar permeabel terhadap molekul nutrisi, ion, dan
molekul ATP ADP.

2. Membrane Dalam
Membran dalam lebih kompleks dalam struktur daripada membran luar karena
mengandung kompleks dari rantai transpor elektron dan kompleks sintetase ATP.Ini
permeabel hanya untuk oksigen, karbon dioksida dan air. Ini terdiri dari sejumlah besar
protein yang memainkan peran penting dalam memproduksi ATP, dan juga membantu
dalam mengatur transfer metabolit melintasi membran. Membran dalam memiliki
infoldings disebut krista yang meningkatkan luas permukaan untuk kompleks dan protein
yang membantu dalam produksi ATP, molekul yang kaya energi.
3. Krista
4. Matriks
Matriks merupakan campuran kompleks enzim yang penting untuk sintesis molekul ATP,
ribosom mitokondria khusus, tRNA dan DNA mitokondria. Selain itu, ia memiliki
oksigen, karbon dioksida dan daur ulang intermediet lainnya.
5. Ruang antar membrane

D. Reaksi Seluler dan Molekuler Yang Terjadi Pada Mitokondria Normal

1. Seluler
Reaksi seluler yang terjadi pada mitokondria adalah respirasi seluler. Respirasi
selular adalah proses di mana sel-sel kita mendapatkan energi untuk menjalankan fungsi
mereka. Karena semua makhluk hidup terbuat dari sel, dan semua sel membutuhkan
energi untuk melakukan fungsi hidup, respirasi selular diperlukan untuk semua makhluk

14
 hidup.Selama respirasi sel, molekul makanan dipecah dari molekul gula pada molekul
energi yang dikenal sebagai ATP. ATP juga dianggap sebagai ‘mata uang energi’ sel.
ATP menyimpan energi dalam ikatan yang kuat, dan sel dapat memanfaatkan energi ini
dengan memecah ikatan itu, sehingga menghapus gugus fosfat dan menghasilkan ADP,
yang kemudian dapat kembali dikonversi menjadi ATP. Pada akhir respirasi anaerobik,
hanya ada 2 molekul ATP diproduksi. Selama respirasi sel aerobik, ada maksimum 38
molekul ATP terbentuk.Ada dua jenis respirasi selular: aerobik dan anaerobik. Aerobic
merupakan respirasi yang menggunakan oksigen dan anaerobic tidak mengunakan
oksigen.Pada respirasi seluler aerobic, oksigen menghasilkan energy yang lebih besar
dibandingkan pada anaerobic yang tidak menggunakan oksigen.Walaupun pada respirasi
seluler anaerobic tidak menggunakan oksigen dan energy yang dihasilkan lebih kecil
namun energi masih dapat dihasilkan dan tidak banyak.

2. Tempat
Respirasi selular terjadi di mitokondria sel, Namun, tahap pertama pemecahan glukosa
menjadi energi, glikolisis, berlangsung di sitoplasma sel.

3. Jenis

Respirasi seluler aerobic dan anaerobic.Aerobic menggunakan oksigen dan anaerobic

tidak menggunakan oksigen.

4. Rumus

Respirasi aerobik adalah jenis utama respirasi selular dan melibatkan oksidasi senyawa
organik dengan menggunakan oksigen, menurut Christian Brothers University. Rumus
untuk respirasi aerobik adalah C6H12O6 + 6 O2 + 6H20 + 38ADP +38P = 6CO2 + 12H2O
+ 38ATP +420 kKal.

Rumus untuk respirasi anaerobik adalah C6H1206 = 2C2H5OH + 2CO2 + 2ATP, menurut
Purchon.com. Respirasi anaerobik adalah proses menghasilkan energi tanpa
menggunakan oksigen. Respirasi anaerobik juga menghasilkan asam laktat, yang bersifat
racun bagi sel-sel dan tubuh.

15
 5. Fungsi

Langkah pertama pemecahan glukosa disebut glikolisis, menurut Universitas Negeri New
York. Glikolisis menghasilkan 2 ATP, atau satuan energi, sedangkan langkah kedua
pemecahan glukosa (respirasi aerobik) menghasilkan 34 ATP.Rincian satu hasil molekul
glukosa dalam menghasilkan energi akhir 36 ATP.

6. Manfaat

Respirasi selular menyediakan energi yang dibutuhkan oleh sel untuk melakukan proses
metabolisme seperti sintesis protein dan mikrotubulus bangunan dan mikrofilamen untuk
mempertahankan struktur sel, menurut Starsandreas.com. Tanpa respirasi sel, hidup akan
tidak ada lagi.

E. Proses Respirasi Seluler

1. Respirasi Aerobik

Adapun tahapan dari respirasi aerobic secara singkat adalah: dimulai dari glukosa sebagai
produk inti dari respirasi aerob. Glikosa diangkut melalui aliran darah dan masuk ke
cairan ekstrasel dan masuk ke sitosol melalu membrane sel secara transport aktif proses
ini dilakukan oleh glut-4 sehingga glukosa berpidah dari luar ke dalam sel dan inilah
proses yang dinamakan dengan glikolisis. Proses glikolisis terhjadi pada sitosol. Pada
proses ini, glukosa yang telah berada di dalam sel diubah menjadi 2 molekul asam piruvat
lalu masuk ke mitokondria dan diubah menjadi asetil coA melalui reaksi antara yang
disebut dengan oksidativ piruvatif. Asetyl coA masuk ke dalam siklus kreb atau siklus
asam sitrat dan mulai memasuki tahap akhir yang disebut dengan fosforilasi
oksidatif/transport electron dan kemioosmosis. Pada respirasi aerob ini, menghasilkan
produk akhir berupa ATP.

16
 Figure 5.1 Respirasi Aerobik

Adapun jika respirasi aerob dijabarkan secara lebih terperinci berdasarkan masing-
masing proses adalah

1. Glikolisis

Glikoslis terjadi di sitosol, pada proses ini, glukosa diubah menjadi bebrapa
senyawa antara terlebih dahulu yang kemudian hasil akhirnya berupa 2 molekul
asam piruvat. Adapun tahapnya adalah:

- Pengubahan glukosa menjadi glukosa- 6- fosfat melalui proses fosforilasi

dengan bantuan enzim heksokinase. Glukosa merupakan gula berkarbon 6,
memiliki struktur molekul berbentuk cincin yang dibentuk oleh satu atom
oksigen dan 5 atom karbon. Pada proses ini glukosa mengalami fosforilasi
yaitu penambahan fosfat, fosfat di sini berasal dari ATP maka dari itu proses
ini membutuhkan energi. Karena adenine trifosfat telah digunakan satu

17
 fosfatnya maka jadilah adenin difosfat. Tujuan fosforilasi pada langkah ini
adalah memerangkap gula untuk teteap berada di dalam sel, tidak didifusi
kembali keluar sel artinya, dengan 1 fosfat terikat pada glukosa akan
menjadikan glukosa menjadi ion yang lebih besar sehingga membrane
plasma tidak lagi permeable terhadap glukosa dengan 1 fosfat. Tujuan yang
kedua adalah glukosa akan menjadi lebih reaktif sehingga lebih mudah
dibentuk menjadi senyawa lain dalam proses glikolisis
- Glukosa-6 –fosfat diubah menjadi fruktosa-6- fosfat dengan proses yang
dinamakan isomerisasi dengan bantuan enzin fosfoglukoisomerase.
- Fruktosa- 6 fosfat diubah mejadi fruktosa-1,6- bifosfat melalui proses
fosforilasi dengan bantuan enzim fosfofruktokinase. Pada proses ini kembali
terjadi penambahan fosfat(diperoleh dari penggunaaan energi). Pada proses
ini satu fosfat dari ADP ditransfer ke karbon nomor 1 dari fruktosa-6- fosfat
sehingga menjadi fruktosa 1,6-bifosfat.
- Fruktosa 1,6- bifosfat akan diubah menjadi gliseraldehid 3 phosfat lalu
diubah menjadi 1,3 bifosfogliseraldehid pada proses ini terbentuk NAD
menjadi NADH. Bifosfogliseraldehid diubah menjadi 3 fosfogliseral(PGA),
pada proses ini akan ada pembentukan ATP yaitu proses pengubahan ADP
menjadi ATP. Kemudian PGA diubah menjadi 2 fosfogliseral
2fosfoenolpiruvat, pada pengubahan ini ada H2o yang terbentuk. Dan yang
terakhir adalah 2 fosfo enolpiruvat diubah menjadi asam piruvat. Pada proses
ini menghasilkan ATP yaitu pengubahan ADP menjadi ATP.

18
2. Dekarboksilasi oksidatif

Figure 6.1 Dekarboksilasi Oksidatif

Reaksi yang mengubah asam piruvat beratom 3 c menjadi beratom 2C yaitu

asetil ko enzim A. reaksi ini biasa disingkat DO. Mengenai proses ini ada yang
beraggapan bahwa proses ini masuk ke dalam tahap siklus krebs, namun ada
juga yang beranggapan berbeda dengan siklus krebs.

3. Siklus Krebs

Figure 7.1 Mekanisme Daur Asam Sitrat/Siklus Kreb

19
Tahapan siklus krebs:

1. Asetil koa dari dekarboksilasi oksidatif akan berikatan dengan oksaloasetat membentuk
sitrat juga dengan melepas koa juga. KemudiaN sitrat diubah menjadi isositrat kemudian
juga diubah menjadi alfa ketoglutarat dan dibutuhkan 1 NAD menjadi NADH pada
proses ini juga akan dikeluarkan CO2. Setelah menjadi alfa ketoglutart akan diubah lagi
menjadi suksinil coA dan kembali membutuhkan NAD+ untuk menjadi NADH. Dari
suksini koA akan berubah menjadi suksinat pada proses ini menghasilkan 1 ATP dan
diubah menjadi fumaratmalatoksaloasetata kembali. Pada proses pengubahan
suksinat menjadi fumarat akan membentuk FAD+ diubah menjadi FADH, perubahan
fumarat menjadi malat membutuhkan H2o, malat menjadi oksaloasetat menghasilkan
perubahan NADNADH
Adapun input dan output pada proses ini adalah
Input Output
2 asetyl koa 2 koA
6 NAD+ 6 NADH
2 H20 2 FADH
2 ADP 2 ATP,
2FAD+ 2Co2

Rantai Transpor Electron energy electron untuk memompa proton

Pada proses respirasi aerob, transport electron adalah tahap terakhir.

Pada proses ini dibutuhkan NADH dan FADH2 yang telah dihasilkan sebelumnya pada proses
glikolisis, DO, dan siklus krebs untuk diubah menjadi ATP.

1. NADH Akan menuju membrane dalam mitokondria kemudian akan melepaskan

elektronnya dan menjadi NAD + H+. Electron yang dilepaskan akan ditangkap oleh
kompleks protein 1 dan ditranspor meuju ubiquinone. Ketika electron melalui kompleks
protein 1 akan menyebabkan dipompanya1 molekul H+ melalui ruang antar membrane.
Kemudian electron dari ubiquinone akan ditransfer menuju kompleks protein 3 yang
kemudian akan ditranspor menuju sitokrom c. ketika electron melewati kompleks protein

20
 3, akan menyebabkan dikeluarkannya H+. selain itu elektrok dari sitokrom C akan
menuju kompleks protein 4 dan ketika itu akan terjadi pengeluaran H+. kemudian
electron yang berada pada kompleks protein 4 akan ditranspor menuju penerima electron
terakhir yaitu oksigen yang nantinya akan menjadi electron + O2+ H+  H2O

Adapun mengenai H+yang dikeluarkan ketika perpindahan electro, ada 3 H+ yang telah
dikeluarkan menuju ruang antar membrane akan dikembalikan ke dalam melalui enzim ATP
sintase. Ketika H+ masuk melalui ATP sintase, maka ATP sintase secara bersamaan akan
membentuk ATP. Ketika satu molekul H+ masuk ke dalam ATP sintase maka akan
terbentuk 1 ATP, maka transport electron untuk satu molekul NADH menghasilkan 3
ATP.

2. FADH 2 transport electron terjadi diawali dari kompleks protein 2. Ketika FADH2
datang,molekul ini akan memberikan elektronnya kepada kompleks protein 2 sehingga
FADH akan berubah menjadi FAD. Electron dari kompleks protein 2 akan ditranfer
menuju ubiquinonekomplek protein 3 sitokromC kompleks protein 4 ditangkap
oleh oksigen dan kemudian membentuk H2O.
Perbedaan: Proses ini sama seperti yang terjadi pada NADH namun, FADH
diawali masuk melalui kompleks protein 2.
Ketika electron melewati kompleks protein 3 akan menyebabkan dilepaskannya 1
molekul H+ menuju ruang antar membrane,begitupun saat melewati kompleks protein 4,
akan dilepaskannya 1 molekul H+ menuju ruang antar membrane pada FADH 2 hanya
menyebabkan dikeluarkannya 2 molekul H+, sedangkan pada NADH,
dikeluarkannya 3 molekul H+, maka ATP yang terbentuk pada NADH = 3 dan
pada FADH2= 2 ATP

Proses kembalinya H+ ke dalam pada FADH2 sama dengan pada NADH yaitu, melalui
enzim ATP sintase.

21
 P
e
r
b
e
d
a
a
n
:

Figure 8.1 Mitocondrial Intermembran Space

2.2 Mirokondria Abnormal

Mitokondria merupakan organel ditemukan pada sebagian besar sel eukariotik, sangat
penting untuk kelangsungan hidup neuron dan terlibat dalam sejumlah fungsi neuron.
Mitokondria adalah organel yang sangat dinamis yang mengalami fusi, fisi, dan transportasi
kontinu, proses yang tidak hanya mengendalikan morfologi dan jumlah mitokondria tetapi juga
mengatur fungsi dan transport mitokondria.

Mitokondria adalah organel yang dapat ditemukan di sebagian besar sel eukariotik dan
diperlukan untuk berbagai proses seluler seperti pembuatan adenosin trifosfat
seluler(ATP),sintesis metabolit utama, produksi spesies oksigen reaktif endogen, Ca 2+
hemostasis, dan pemograman kematian sel. Otak yang hanya memiliki 2% berat dari tubuh
membutuhkan sekitar 20% energi tubuh. Karena persediaan/kapasitas glikolitik terbatas dan
metabolik terus berjalan, oleh karena itu neuron pada otak membutuhkan energi untuk dapat
memenuhi kebutuhan dan pemeliharaan fungsi dari mitokondria. Sel sangat terpolarisasi dengan
ekstensi seluler (proses) yang kompleks, yaitu dendrit dan akson, neuron juga memerlukan
energi setiap siklusnya (tepat waktu) dan transportasi, distribusi mitokondria yang tepat untuk
dapat berfungsi sebagai pembangkit energi dan wadah penyimpanan Ca 2+ internal untuk

22
aktivitas saraf lokal seperti transmisi sinaptik, aksonal dan transportasi dendritik, dan daur ulang
vesikel sinaptik. Mitokondria merupakan satu-satunya struktur subselular di luar nukleus yang
memiliki DNA (mtDNA) namun mtDNA tidak memiliki histon (pelindung DNA) sehingga DNA
dalam mitokondria rentan terjadi kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas dan tidak
mampu memperbaiki kerusakan pada DNA double helix.

Selain itu kerusakan mitokondria juga disebabkan karena Reactive Oxygen Species yang
dihasilkan oleh mitokondria itu sendiri. ROS dihasilkan oleh kompleks 1 dan 2 (Harper,2004).
Reactive oxygen species (ROS) merupakan molekul yang reaktif secara kimia yang mengandung
oksigen, seperti Superoxide anion (O2-), Hydrogen peroxide (H2O2) dan hydrogen radical(OH-).
ROS memiliki peranan yang sangat penting, bukan hanya dalam transduksi sinyal fisiologi, tapi
juga dalam petogenesis termasuk kanker, penuaan dan penyakit degeneratif lainnya. DNA
mitokondria mengkode protein yang merupakan komponen penting dari pathway pembentukan
energi dalam mitokondria, yaitu oxidative phosphorylation (OXPHOS) yang menghasilkan ROS
sebagai by-product, produksi Adenosine-5’- triphosphate (ATP) melalui rantai pernafasan
mitokondria dan juga menginisiasi kematian sel. Karena peran tersebut , mitokondria disebut
sebagai “power house” bagi sel. Disamping dihasilkan secara tetap pada makhluk hidup sebagai
produk sampingan dari metabolisme sel, ROS juga dihasilkan sebagai konsekuensi dari iradiasi,
obat-obatan kemoterapi dan paparan lingkungan terhadap oksidan kimia dan logam transisi. Pada
kadar normal, ROS bekerja sebagai redox messenger yang terlibat dalam beberapa regulasi dan
pathway sinyal transduksi intra sel. Peningkatan ROS pada level sedang masih memungkinkan
terjadinya proliferasi sel. Pada Konsentrasi yang tinggi atau jumlah yangberlebihan, ROS
bertindak sebagai stres oksidatif yang menyebabkan kerusakan oksidatif pada lemak, protein dan
DNA, memicu transformasi onkogenik, meningkatkan aktifitas metabolik dan disfungsi
mitokondria (Haghdoost S, 2005). Otak merupakan organ tubuh yang paling mudah dikenali oleh
proses oksidatif karena otak mengandung kadar asam lemak tidak jenuh yang tinggi seperti asam
arakidonat dan asam dekosoheksenoat. Selain itu otak merupakan organ yang membutuhkan
banyak sekali O2, bila kadar ion metal hasil transmisi proses redoks meningkat dan menurunkan
kadar enzim antioksidan sehingga menyebabkan neurodegeneratif.
Kematian neuron juga dapat disebabkan karena stress oksidatif, stress oksidatif
disebabkan karena terdapat gangguan metabolisme amyloid precursor protein (APP), yang
merupakan suatu glikoprotein membrane integral di otak yang melibatkan β-site-amyloid

23
precursor protein cleaving enzyme (BACE-1) sehingga mengakibatkan ketidak seimbangan
produksi dan degradasi beta amyloid (Aβ) sehingga terjadi akumulasi Aβ berlebihan yang
bersifat neurotoksik dan memicu stress oksidatif. (Nangialache,2009 ; Butterfield, 2013 ; Pattri,
2013).
Neurodegeneratif juga dapat terjadi karena ketidakseimbangan antara dinamika
mitokondria yaitu proses fusi dan fisi. Regulator kunci dalam proses fisi mitokondria adalah
protein terkait dinamin1 (Drp1atau DLP1), GTPase besar terutama terlokalisasi dalam sitosol.
Selama fisi, Drp1 sitosolik ditarik ke membran luar mitokondria oleh beberapa protein reseptor
seperti Mff, Fis1, dan MiD48 / 51, diikuti oleh oligomerisasi menjadi struktur seperti cincin
untuk memutuskan membran mitokondria dengan perakitan sendiri dan hidrolisis GTP Selain
Drp1, Dyn2, seperti dinamin protein lainnya, juga telah dilaporkan untuk mengatur langkah
terakhir pembelahan membran setelah perekrutan Drp1 dan polimerisasi. Mekanisme molekuler
yang bertanggung jawab untuk inisiasi fisi mitokondria sebagian besar tidak diketahui.

Sebagian besar penelitian terbaru menyiratkan bahwa retikulum endoplasma (RE),

bersama dengan filamen aktin, memainkan peran penting dalam pembentukan situs penyempitan
sebelum penambahan mitokondria Drp1setelah proses fisi selesai, kompleks Drp1 tetap berada
pada salah satu anakan mitokondrion. Meskipun studi tentang kompleks oligomerik Drp 1 dalam
mitokondria masih terbatas, namun dari studi terbaru dilaporkan bahwa komponen kunci dari
retromer kompleks VPS35 dapat berinteraksi dengan Drp 1 oligomerik kompleks dan dapat
mengakibatkan degradasi lisosom.

Fusi mitokondria melibatkan fusi membran luar dan dalam dan diatur
oleh setidaknya tiga protein GTPase besar lainnya, yaitu, Mitofusin 1 (Mfn1) dan Mitofusin 2
(Mfn2) untuk fusi membran luar mitokondria dan protein atrofi optik 1 (OPA1) untuk bagian
dalam mitokondria. Bagian luar dan dalam membran mitokondria tersusun oleh fosfolipid yang
berbeda dan komponen fosfolipid sangat penting untuk regulasi fusi mitokondria. Sebagai
contoh, MitoPLD dapat meregulai fusi mitokondria dengan mendorong membrane trans-
mitokondria dengan menghidrolisis kardiolipin (fosfolipid mitokondria unik yang berlokasi di
membran dalam mitokondria untuk mengatur asam fosfatidic. Dan studi baru juga menjelaskan
bahwa protein mitoguardin (MIGA) secara tidak langsung meregulasi fusi mitokondria dengan
memfasilitasi formasi dimer dari MitoPLD. Kardiolipin mengontrol fisi mitokondria dengan

24
memediasi perekrutan mitokondria dan aktifitas GTPase dari kunci fisi mitokondria tersebut.
Distribusi dan dan posisi mitokondria (perjalanan mitokondria) dipengaruhi oleh morfologi dan
dinamik dari mitokondria tersebut. Regulator fusi dan fisi mitokondria seperti Drp1 dan Mfn 2
telah dilaporkan dapat meregulasi axon mitokondria, oleh karena itu morfologi dinamik
mitokondria dan perjalanan (trafficking) memiliki keterkaitan yang dekat. Neuron dapat
melepaskan kerusakan mitokondria dan mentransfernya ke astomisetes untuk degradasi.
Mekanisme kalsium bebas yang melibatkan CD38 dan siklus signaling ADP ribosa, astrocytes
dapat merilis fungsi mitokondria yang berujung pada neuron.
Fusi mitokondria yang terganggu telah dilaporkan menyebabkan mutasi titik mtDNA dan
penghapusan, yang menghasilkan akumulasi mitokondria disfungsional. Bisa dibayangkan
bahwa fusi mitokondria adalah mekanisme penting, memungkinkan pertukaran membran lipid
dan konten intramitochondrial antara mitokondria berbeda untuk memungkinkan perbaikan
mtDNA dan sama mendistribusikan metabolit untuk mempertahankan populasi sehat
mitokondria. Karena tingginya tingkat ROS yang dihasilkan dan kurangnya sistem perbaikan
DNA yang efisien, mitokondria relatif rentan terhadap kerusakan yang merusak. Mitokondria
yang ireversibel yang cacat perlu dibersihkan tepat waktu, dan fisi mitokondria telah terbukti
berpartisipasi dalam eliminasi mitokondria yang rusak oleh autofagi. Genom mitokondria
mengkodekan 13 mRNA kunci subunit fosforilasi oksidatif (OXPHOS) kompleks I, III, IV, dan
V. Dengan memfasilitasi mtDNA pertukaran untuk melengkapi gen mitokondria bermutasi,
dinamika mitokondria juga penting untuk bioenergi mitokondria. Bahkan, selama transisi antara
berbagai kondisi pernapasan, perubahan morfologi mitokondria bersamaan dengan perakitan
kompleks OXPHOS, remodeling krista, dan kondensasi ruang matriks. Morfologi mitokondria
memanjang biasanya terkait dengan aktivitas OXPHOS. Patut dicatat bahwa fusi mitokondria
dan protein fisi bisa terlibat langsung dalam perakitan kompleks pernapasan, menggarisbawahi
peran penting dinamika mitokondria dalam mengatur fungsi mitokondria.

25
 Figure 9.1 Fisi

Figure 10.1 Fusi

Figure 11.1 Abnormal Fisi dan Fusi

26
 Peran penting dinamika mitokondria untuk fungsi neuron bergema oleh fakta bahwa
mutasi genetik dalam regulator utama dinamika mitokondria menyebabkan dominan penyakit
neurologis bawaan seperti Mfn2 linked Charcot-Marie-Tooth tipe 2A (CMT2A), sebuah kelainan
bawaan yang ditandai oleh hilangnya sinaptik neuron motorik, dan OPA1 ditautkan

neuropati optik atrofi optik tipe 1. Manipulasi dinamika mitokondria melalui pendekatan genetik
atau kimia dapat menjadi strategi yang berguna untuk mengembalikan fungsi mitokondria dan
mempromosikan kelangsungan hidup neuron. Kelainan dinamis mitokondria merusak
transportasi mitokondria dan lokalisasi yang tepat, yang mengarah ke penipisan mitokondria
pada neurit dan sinapsis dan akhirnya kematian saraf.

Penyakit neurodegeneratif tidak dapat disembuhkan dan menghancurkan gangguan

neurologis ditandai dengan hilangnya struktur dan fungsi neuron secara progresif di pusat
sistem saraf atau sistem saraf tepi. Disfungsi mitokondria memiliki kesinambungan dengan
penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer, Parkinson, dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
dan penyakit Huntington.

Kerusakan mitokondria dapat menyebabkan berbagai sektor penyakit seperti

neurodegeneratif, kardiovaskular, penyakit neurometabolik, kanker, obesitas, dan lainnya.
Berbagai mutasi DNA terjadi lebih dari 300 mutasi tersebut dilaporkan karena penyakit
mitokondria. Kegagalan untuk memproduksi adekuat seperti ATP atau energi adalah alas an
utama dari patologi mitokondria dengan hasil berbagai macam mulisystemic disorders. Disfungsi
mitokondria dapat mengakibatkan berbagai efek terhadap berbagai organ. Mitokondria
mengandung lebih dari 1500 protein,yang bervariasi dalam berbagai jaringan. Karena dual
genetic kontrol nuDNA dan mtDNA, mutasi pada salah satu genom atau keduanya bertanggung
jawab terhadap disfungsi dan kerusakan mitokondria. Mutasi paling umum pada gen nuklir dapat
menyebabkan disfungsi mitokondria dengan mengganggu struktural dan fungsi integritas dari
mitokondria genom. Penyebab utama kerusakan gen nuklir bertanggung jawab terhadap
pemeliharaan, ekspresi, dan penyalinan mtDNA. Seperti POLGI untuk katalitik subunit, PEOI
untuk mitokondria helicase dll.

Kerusakan mitokondria dapat diidentifikasi dengan berbagai cara yang kompleks, karena
genetic yang sama dan biokimia yang sama dapat menyebabkan berbagai macam fenotip dan

27
vice versa. Klinikal manifestasi dari rusakya mitokondria dapat berefek pada penglihatan
(LHON,atrophy, optic neuropathy), pendengaran (sensorineural deafness), muscular (lemas,
disfagia, disatria) , neurological (seizure,migraine, focal deficits ataxia), cardiac
(cardiomypathy,aritmia), gastrointestinal (constipasi, pseudo obstruction), endocranial (diabetes),
dan lain-lain.

Beberapa cara utuk menginvestigasi perubahan-perubahan yang terjadi :

1. ECG (untuk perubahan pada

2. EMG (Electromyography) untuk kasus miopati
3. CT (Computed Tomography) untuk mendeteksi tekanan intracranial pada anak-anak yang
menunjukkan tanda seizure atau enselopati)
4. MRI (Magnetic Resonance Imaging) untuk pasien dengan sindrom fenotip seperti
hipodensitas simetrik pada otak, asymmetrical, multifocal, dan sebagainya.
5. Investigasi dengan biochemical (perhitungan laktat, piruvat, keratin kinase dalam darah,
total kadar darah, tiroid dan fungsi hati, dan kadar gula darah.

Kenaikan kadar piruvat dan laktat biasanya terjadi pada pasien dengan kerusakan
mitokondria, kadar laktat pada serum dan CSF sangat membantu untuk mendiagnosis kerusakan
mitokondria. Pasien dengan LS dan MELAS biasanya mengalami peningkatan laktat
dibandingkan dengan pasien dengan chronic progressive external ophtalmoplegia (CPEO).
Pengecekan asam organic dan asam amino (urin, plasma, dan CSF) juga dibutuhkan sebagai
sarana pengecekan penunjang.

Cara indentifikasi lain untuk kerusakan mitokondria ialah dengan molecular genetic testing,
yaitu dengan cara mengidentifikasi pasien yang terduga memiliki mitokondria disorder setelah
identifikasi klinis, biochemical dan tes histopatologik. Pada mutasi dengan konsentrasi tinggi
dapat dideteksi pada darah, tapi dapat juga dengan otot skeletal untuk mendeteksi mutasi mtDNA
terutama untuk penghapusan atau pengaturan ulang mtDNA. Pengaturan ulang mtDNA termasuk
penghilangan single/multiple dan duplikasi biasanya dideteksi dengan Southern hybridization
dan long range PCR.

28
 Cara mengobati dan menanggulangi kerusakan mitokondria

1. Konseling dan prenatal diagnosis

2. Terapi latihan
Melakukan latihan fisik dapat mengubah atau memperbaiki kapasitas fisik dan kualitas
hidup pada pasien dengan meningkatkan fungsi mitokondria
3. Diet
Pengoptimalisasi kuantitas dan kualitas dari konsumsi kalori terbukti dapat memperbaiki
kondisi kesehatan pasien, contoh : diet ketogenik (diet tinggi lemak dan rendah glukosa
yang menstimulasi utilisasi lipid dengan beta oksidasi mitokondria dan produksi keton
pada hati.
4. Terapi Farmakologi
Contoh : koenzim q10, kreatinin, L-arginin, karnitin, dikloroasetat, idebenone dan agen
peredox (thiamine (B1), vitamin c dan e, asam alfa-lifoik.

2.3 Keterkaitan Antara Abnormal Mitokondria Dengan Penyakit Alzheimer Dan

Prakinson

A. Keterkaitan AD dengan Mitokondria

Alzheimer Diasease adalah penyakit progresif yang berakibat pada kematian sel otak dan
ditandai dengan hilangnya fungsi kognitif secara bertahap. Tidak hanya kemampuanberfikir
tetapi juga penderitanya mungkin mengalami kesulitan untuk melakukan aktivitas sehari-
hari.Pada penyakit Alzheimer ditemukan karakteristik neuropatologikal seperti hilangnya
neuronal selektif dan sinap, adanya plak neuritis yang mengandung peptida Aβ dan
neurofibrillary tangles (NFTs) yang membentuk hiperfosforilasi dari protein tau. Plak neuritik
yang terjadi merupakan lesi ekstraseluler yang tersusun atas inti sentral dari agregasi Aβ peptida
yang dikelilingi oleh neurit distropi, mikroglial yang teraktivasi, dan atrosit reaktif. Deposisi Aβ
pada otak merupakan salah satu implikasi dari patogenesis penyakit Alzheimer. Akumulasi Aβ
(khususnya Aβ42 peptida) pada otak merupakan inisiasi terjadinya disfungsi neuron,
neurodegenerasi, dan dementia. (Suh dkk, 2002)

29
 Beberapa dekade penelitian menunjukkan mitokondria dari pasien penyakit Alzheimer (AD)
berbeda dari pasien individu Non-AD. Studi awal mengungkapkan perbedaan struktural, dan
studi selanjutnya menunjukkan defisit fungsional. Pengamatan perubahan struktur dan fungsi
mendorong para penyelidik untuk mempertimbangkan konsekuensi, signifikansi, dan penyebab
terkait AD disfungsi mitokondria. Saat ini, penelitian yang luas berpendapat mitokondria dapat
memediasi, mendorong, atau berkontribusi pada beragam patologi AD. (Russell H. Swerdlow,
2017)

B. Bukti secondary casdades mitochondria di alzheimer Disease

Pembelahan berurutan dari prekursor protein amiloid β (AβPP) menghasilkan produk

sampingan peptida yang disebut Aβ. Aβ merupakan konstituen utama pada plak amiloid yang
terdapat pada bagian otak pasien AD. Sel kultur yang terdapat Aβ dapat menunjukkan
berkurangnya aktifitas rantai transpor elektron. Aβ juga dapat mengganggu fungsi rantai
pernafasan pada isolasi mitokondria. Hal tersebut menunjukkan adanya keterkaitan antara Aβ
dan mitokondria namun tidak menjelaskan secara langsung mengenai adanya lesi mitokondria
terkait Aβ. Hal tersebut kemudian diteliti oleh Cardoso et al, penelitian dilakukan dengan

menambahkan Aβ ke media sel NT2 neuronal manusia yang menginduksi kematian sel.

Figure 12.1 Bukti secondary casdades mitochondria di alzheimer Disease

30
 Penelitian Yan et. al. berusaha untuk mendefinisikan bagaimana Aβ yang terletak di dalam
mitokondria dapat memediasi disfungsi mitokondria dan menghasilkan kaskade patologis. Dalam
studi pertama, yaitu Lustbader et al., Aβ mengikat protein dehydrogenase yang disebut Aβ-
binding alcohol dehydrogenase (ABAD) yang dapat mengurangi stres oksidatif dan apoptosis.
Dalam studi kedua, yaitu dari Du et al., A cyclophilin D terikat (cypD), komponen dari pori
transisi mitokondria. CypD knock-out mengurangi stres oksidatif dan apoptosis, dan knock-out
cypD mempertahankan kinerja kognitif pada tikus transgenik APP (Duh et al, 2008). Hasil dari
penelitian ini konsisten dengan kemungkinan adanya kaskade patologis yang dimediasi
mitokondria yang penting secara fungsional yang diinduksi Aβ pada AD. Baik dalam model
eksperimental sel dan hewan, Aβ tampaknya meningkatkan kemampuan kalsium untuk
mengakses sitoplasma, dan mengurangi kemampuan sel untuk menurunkan kadar kalsium
sitosolanya. Peningkatan kalsium mengganggu fungsi mitokondria, yang mengurangi produksi
ATP. Sebuah penghalang fosforilasi oksidatif juga mendepolarisasi mitokondria, yang
selanjutnya merusak kemampuan sel untuk buffer beban kalsium. (Supnet C and Bezprozvanny
I, 2010)

C. Bukti Primer Cascades Mitochondrial Di Alzheimer Disease

Sebagai alternatif, kaskade mitokondria primer mungkin mewakili penyebab proksimal dari
banyak kasus AD, dan secara langsung mengganggu fungsi otak vital atau memperkenalkan
patologi lain yang secara sekunder mengganggu fisiologi otak normal dan menyebabkan
neurodegenerasi. Adanya perubahan mitokondria di luar otak pada AD, fakta bahwa deposit plak
di daerah otak ditentukan oleh kondisi bioenergi spesifik, bahwa perubahan mitokondria dan
bioenergi tampaknya secara temporer mendahului perubahan yang terdeteksi dalam homeostasis,
dan kemampuan disfungsi mitokondria untuk mempengaruhi berbagai patologi terkait-AD
berdebat mendukung kaskade mitokondria primer.

31
 Figure 13.1 Bukti Primer Cascades Mitochondrial Di Alzheimer Disease

D. Keterkaitan PD dengan Mitokondria

Penyakit Parkinson atau Parkinson disease (PD) adalah gangguan neurodegeneratif yang
bersifat progesif yang mengenai gerakan atau kontrol terhadap gerakan termasuk bicara dan
memiliki onset yang bersifat insidious(tidak diketahui dengan pasti kapan mulai sakit). Penyakit
parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif yang dicirikan dengan gejala motorik klasik
yaitu bradikinesia, rigiditas, dan tremor.Penyakit ini merupakan penyakit neurodegeneratif
terseringkedua setelahdemensia Alzheimer.Penyakit parkinson merupakan salah satu
penyakitneurodegeneratif yang paling banyak ditemukanpada usia lanjut dan jarang terjadi
dibawah usia 30 (Gunawan et al, 2017)

Pada dekade terakhir beberapa fakta mengarah kepada besarnya peranan disfungsi
mitokondria dalam mencetuskan kelainan patologis neurodegeneratif. Mitokondria merupakan
satu-satunya struktur subseluler diluar nukleus yang mengandung DNA. Hanya saja tidak seperti
DNA nukleus, DNA pada mitokondria (mtDNA) tidak dilindungi oleh histon (Croteau et al.,
1997). DNA nukleus dibungkus oleh histon, sehingga secara fisik dapat melindungi DNA dari
kerusakan yang disebabkan oleh Radikal bebas. Oleh karena mtDNA tidak memiliki struktur

32
yang melindunginya, dan tidak terdapat mekanisme memperbaiki diri, maka mereka sangat
rentan terhadap kerusakan.

Kerusakan pada mitokondria sebagian besar disebabkan oleh Oxygen Reactif Species (ROS)
yang dihasilkan oleh mitokondria itu sendiri (Wei et al., 1998; Duchen., 2004). Sebagian besar
ROS dihasilkan oleh komplek I, III (Harper et al., 2004)

Gangguan peningkatan radikal bebas jangka panjang akan menimbulkan atropi yang
menyeluruh pada otak. Dimana sulkus melebar dan gyrus otak mengalami pemendekan .
Selanjutnya ventrikel dan rongga di otak yang berisi cairan serebrospinal akan membesar.

Dinamika mitokondria pada patogenesis penyakit Parkinson dikaitkan dengan beberapa kondisi
antara lain :

1. penurunan aktivitas komplek I hampir 30-40%, yang berdampak pada defisitnya ATP

2. Peningkatan kerusakan mtDNA oleh oksidatif akibat mutasi PINK1, Parkin/PARK1 dan
DJ-1, protein tersebut berperan melindungi mitokondria dari kerusakan oksidatif,

3. Mutasi LRRK2 yang peranannya dalam patogenesis belum jelas diketahui, namun diduga
terkait dengan degenerasi neuron dopaminergik. (Sumiarsih,2009)

Penurunan aktivitas komplek protein I disebabkan oleh kegagalan pembentukan sub unit
protein. Penurunan aktivitas komplek I dapat menurunkan kapasitas respirasi mitokondria dan
kemampuan antioksidan. Penurunan aktivitas komplek I disebabkan oleh akumulasi oksidatif
dan toksin (Sumiarsih,2009. Mutasi α synuclein (gen PARK1) dan defisitnya Parkin
menyebabkan disfungsi, kerusakan mtDNA dan degenerasi neuron.

PINK1, merupakan suatu serin/threonin kinase yang mengatur biogenesis mitokondria.

Ekspresi yang berlebih dari PINK1 meningkatkan proses fisi mitokondria dan deplesi ekspresi
PINK1 meningkatkan fusi. PINK1 melindungi mitokondria dari stress oksidatif.
(Sumiarsih,2009)

Selain itu penyakit neurodegeneratif juga disebabkan oleh apoptosis sel. Apoptosis
merupakan kematian sel yang terprogram dan bertujuan mengaturhomeostasis kehidupan sel,

33
 yaitu mengatur keseimbangan penyesuaian masa pertumbuhan akibat kerusakan ataupun
penuaan sel, dan tidak terbatas pada satu jenis penyakit(Gunawan et al, 2017)

Pada penyakit degenerasi seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, apoptosis
merupakan proses yang tidak patologis.Apoptosis pada penyakit neurodegeneratif terjadi secara
lokal dan selektif hanya pada neuron yang mengakibatkan kehilangan konektivitas antar
sinapsis.Diperkirakan kejadian tersebut yang mengawali proses degenerasi(Gunawan et al, 2017)

Proses apoptosis terjadi melalui dua jalur utama yakni: jalur ekstrinsik atau death
receptorpathway, dan jalur intrinsik atau jalur mitokondria. Pada jalur ekstrinsik,
apoptosis dimulai setelah DR (Death Receptor) pada membran plasma berikatan dengan protein
Fas, suatu glycocylated cell-surfaceprotein dengan TNF- αyang diproduksi oleh limfosit T atau
makrofag yang mengalami sensitisasi. Reaksi tersebutakan diikuti oleh apoptotic pathway yang
terdiri atas seperangkat enzim seperti Fas-associated death domain (FAAD), tumor necrosis
factor receptor(TNFR)-associated death domain (TRADD), kaspase 8 dan 10, sebagai penggerak
efektor apoptosis. (Gunawan et al, 2017)
Pada jalur intrinsik yang terjadi intraselular, akan muncul inisiasi apoptosis oleh produksi
biokimia yang berasal dari stres intraselular, seperti stres oksidatif,perubahan redoks, ikatan
kovalen dan peroksidasi lipid. Kerusakan DNA baik terjadi herediter maupun karena induksi
mengakibatkan peningkatan supresi ekspresi tumor p53(protein yang berfungsi menekan tumor,
dan mengatur bagian-bagian sel untuk mencegah sel berkembang dan membagi terlalucepat
dengan cara yang tidak terkontrol). (Gunawan et al, 2017)

Peningkatan influks kalsium akibat stimulasi terhadap reseptor glutamat, kerusakan

komponen membran plasma, formasi radikal bebas (stres oksidatif), dan stres metabolik
(hipoksia dan hipoglikemia). Keadaan itu menyebabkan kerusakanmembran mitokondria yang
mengakibatkan keluarnya sitokrom C danapoptosis-inducing factor yang berakhir pada kematian
sel. Kalsium akan memberikan sinyal terhadap mitokondria yang menyebabkan perubahan pada
mitokondria, dimulai dengan terbukanya membran bagian luar, diikuti pembengkakanmatriks,
dan hilangnya potensial membran hingga keluarnya berbagai jenis protein mitokondria termasuk
sitokrom C sebagai aktivator kaspase. Selanjutnya sitokrom Cmengaktivasi kaspase 9 yang
menggerakkan efektor apoptosis. Pada proses tersebut terjadi kerusakan membran RE hingga

34
kalsium keluar dari RE yang mengakibatkanpenumpukan kalsium di area intraselular.(Gunawan
et al, 2017)

Kalsium berfungsi sebagai pembawa pesan kedua sehingga konsentrasinya di

beberapakomponen sel harus dikontrol secara tepat. Jika konsentrasi Ca2+ sitosol
meningkat,maka masuknya ion Ca2+ ke mitokondria juga meningkat, sementara kecepatan untuk
keluar dari sel stabil. Sebaliknya jika konsentrasi Ca2+ sitosol menurun, maka pemasukan juga
menurun hingga laju pengeluaran melebihi laju pemasukan. Mitokondria seperti halnya dengan
RE, juga berfungsi sebagai tempat penyimpanan kalsium. Peran kalsium begitu penting terutama
karena bertanggungjawab dalam pengaturan mempertahankan homeostasis pada
keadaanpatologis penyakit kardiovaskular, sistem imun, dan susunan saraf.Hasil penelitian
membuktikan bahwa keluarnya kalsium dari RE bersamaan dengan keluarnyasitokrom C dari
mitokondria yang merupakan fenomena apoptosis (Gunawan et al, 2017)

35
 BAB III

PENUTUP

3.1 kesimpulan

1. Mitokondria adalah salah satu organel sel. Mitokondria muncul lebih dari satu juta tahun
yang lalu padamana sebuah bakteri, berkerabat dekat dengan a proteobakteri, masuk ke
dalam sebuah sel eukariot.
2. Kerusakan mitokondria ini adalah keadaan dimana mitokondria mengalami gangguan
atau kegagalan fungsinya dalam produksi energi untuk kehidupan sel. Hal ini dipicu oleh
beberapa faktor tertentu sehingga menyebabkan alur produksi energi dalam mitokondria
terganggu atau terhenti.
3. Keterkaitan Mitokondria abnormalnya terhadap Penyakit Alzheimer Dan Prakinson

36
DAFTAR PUSTAKA

Du H, Guo L, Fang F, Chen D, Sosunov AA, McKhann GM, Yan Y, Wang C, Zhang H,
Molkentin JD, GunnMoore FJ, Vonsattel JP, Arancio O, Chen JX, Yan SD (2008)
CyclophilinDdeficiencyattenuatesmitochondrial and neuronal perturbation and
ameliorates learning and memory in Alzheimer’s disease. Nat Med 14, 1097-1105.

firdaus, Afian Nur. Hayati, Nisa Nur. Awaliya, Rohmatul. 2017. Asam Amino non-essential

Gao, Jun, dkk. (2015). “Abnormalities of Mitochondrial Dynamics in Neurodegenerative

Diseases,” MDPI 6, 25 : 4

Gunawan et al. 2017. Parkinson dan Terapi Stem Sel. Fakultas Kedokteran Universitas
Brawijaya Pres; vol.3(1):39-46)

Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. 2009. Biokimia harper (27 ed.). Jakarta : Buku
Kedokteran EGC

Paradies, Guaseppe. Dkk. 2019. “Role of Cardiolipin in Mitochondrial Function and Dynamics
in Health and Disease: Molecular and Pharmacological Aspects”. 8 (7), 728

Russell H. Swerdlow. Mitochondria and Mitochondrial Cascades in Alzheimer’s Disease. Rev

Journal of Alzheimer’s Disease 62 (2018) 1403–1416.

Suh YH, Checler F. Amyloid precursor protein, presenilins, and α-synuclein: molecular
pathogenesis and pharmacological application in alzheimer disease. Pharmacol Rev.
2002; 54: 469-525.

Sumiarsih, T. 2009. Dinamika Mitokondria Pada Penyakit Neurodegenerasi (Alzheimer,

Huntington dan Parkinson). Majalah Kesehatan PharmaMedika. Vol.1(2): hal 61

Supnet C, Bezprozvanny I (2010) The dysregulation of intracellular calcium in Alzheimer

disease. Cell Calcium 47, 183-189.

Voet, voet, pratt. Fourth edition. Principles of Biochemistry.

37
38