TINJAUAN PUSTAKA
A. DEFINISI
lien.1
yang tidak diketahui penyebabnya (idiopatik), tetapi saat ini diketahui bahwa
sebagian besar kelainan ini dimediasi oleh antibodi trombosit yang diduga
menghasilkan jumlah trombosit yang rendah dengan potensi memar spontan, ruam
petekie, perdarahan mukosa atau bahkan perdarahan yang mengancam jiwa. Oleh
karena itu kelainan ini disebut juga sebagai immune thrombocytopenic purpura.2
B. ETIOLOGI
Seringkali pasien yang sebelumnya terinfeksi oleh virus akan kemudian menjadi
ITP. Hal ini diyakini bahwa tubuh, ketika membuat antibodi terhadap virus,
kemudian juga membuat antibodi yang dapat menempel pada sel-sel platelet.
Tubuh mengenali setiap sel dengan antibodi sebagai sel asing dan menghancurkan
3
mereka. Itulah sebabnya ITP juga disebut sebagai immune thrombocytopenic
purpura.1
Sumsum tulang adalah jaringan lembut, kenyal yang berada di tengah tulang
sumsum tulang pada pasien dengan ITP, akan banyak menghasilkan trombosit
muda. Namun, hasil tes darah dari sirkulasi darah akan menunjukkan jumlah
trombosit yang sangat rendah. Tubuh memproduksi sel-sel normal, tetapi tubuh
juga menghancurkan mereka. Dalam kebanyakan kasus, tes darah lainnya normal
kecuali untuk rendahnya jumlah trombosit. Pada pasien ITP, trombosit biasanya
bertahan hanya beberapa jam, dibandingkan dengan trombosit yang normal yang
C. EPIDEMIOLOGI
Insiden ITP pada anak antara 4,0-5,3 per 100.000, ITP akut umunya terjadi
pada anak-anak usia antara 2-6 tahun. 7-28% anak-anak dengan ITP akut
menjadi bentuk ITP kronik pada beberapa kasus menyerupai ITP dewasa yang
khas. Insidensi ITP kronis pada anak diperkirakan 0,46 per 100.000 anak
pertahun.2
Insidensi ITP kronis dewasa adalah 58-66 kasus baru per satu juta populasi
pertahun (5,8-6,6 per 100.000) di Amerika dan serupa yang ditemukan di Inggris.
ITP kronik pada umumnya terdapat pada orang dewasa median rata-rata usia 40-
4
45 tahun. Rasio antara perempuan dan laki-laki adalah 1:1 pada penderita ITP
Amerika Serikat, gejala penyakit terjadi pada sekitar 70 orang dewasa/ 1.000.000
dan 50 orang anak/ 1.000.000. Penderita ITP refrakter didefinisikan sebagai suatu
ITP yang gagal diterapi dengan kortikosteroid dosis standar dan splenektomi yang
selanjutnya mendapat terapi karena angka trombosit di bawah normal atau disertai
perdarahan. Penderita ITP refrakter ditemukan kira-kira 25-30 persen dari jumlah
penderita ITP. Kelompok ini mempunyai respon jelek terhadap pemberian terapi
sampel pasien dewasa dengan diagnosis ITP. Usia rata-rata adalah 50 tahun dan
perempuan/ laki-laki secara keseluruhan 1,7 yang kemudian turun menjadi 1 pada
pada 109 (76,2%) pasien. Pada 23 (16,1%) pasien, tidak terdapat gejala
perdarahan dan diagnosis dibuat secara kebetulan setelah tes darah rutin.
Perdarahan visceral terdapat pada 7 (4,9%) pasien dan tidak ada pasien yang
5
Aspirasi sumsum tulang dilakukan pada 111 (77,6%) pasien, yaitu pada
93,5% pasien di atas 60 tahun. Test ANA dilakukan pada 136 (95,1%) pasien. Di
Gambar 2.1 Distribusi berdasarkan usia dan jenis kelamin pada 143 orang
dewasa yang terdiagnosis ITP pertama kali.5
D. PATOFISIOLOGI
trombosit autolog kemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh sistem
pada neonatus yang lahir dari ibu yang menderita ITP, dan diperkirakan hal ini
menerima transfusi plasma kaya akan IgG, dari seorang penderita ITP. Trombosit
6
yang diselimuti oleh autoantibodi IgG akan mengalami percepatan pembersihan di
lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh
Untuk sebagian kasus ITP yang ringan, hanya trombosit yang diserang, dan
produksi trombosit. Penderita ITP dengan tipe ini dapat dikatakan menderita ITP
kronik tetapi stabil dengan jumlah trombosit yang rendah pada tingkat aman. Pada
kasus berat, auto antibodi dapat langsung meyerang antigen yang terdapat pada
trombosit dan juga megakariosit. Pada tipe ini produksi trombosit terhenti dan
ITP untuk berikatan dengan trombosit yang secara genetik kekurang kompleks
Juga dijumpai antibodi yang bereaksi terhadap berbagai antigen yang berbeda.
Destruksi trombosit dalam sel penyaji antigen yang diperkirakan dipicu oleh
7
antibodi, akan menimbulkan pacuan pembentukan neoantigen, yang berakibat
antibodi yang mengenali glikoprotein Ib/IX belum terbentuk pada tahap ini.9,10
8
2. Sel penyaji antigen tidak hanya merusak glikoprotein IIb/IIIa, tetapi juga
kostimulasi (yang ditunjukkan oleh interaksi antara CD 154 dan CD 40) dan
sitokin yang berfungsi menfasilitasi proliferasi inisiasi CD4 positif Tcell clone
dengan ITP (± 80%) memiliki riwayat ITP primer. Pengobatan dan patofisiologi
9
permukaan platelet paling melimpah, GPIIb / IIIa dan GP1b / IX / V.8 Jenis epitop
Beberapa pasien yang tidak memiliki antibodi antiplatelet akan memiliki sel
CD8+ telah ditemukan pada beberapa pasien dengan ITP, yang dapat langsung
produksi trombosit.15 Selain itu, data menunjukkan bahwa pasien dengan ITP aktif
yang mendasari dan hadir target yang mungkin untuk terapi baru.16,17
banyak pasien ITP. Megakaryocytes pasien dengan ITP tidak normal, dengan
beberapa derajat.17,18
10
Beberapa penelitian terbaru juga berfokus pada peran sistem reseptor
dikenali oleh AMR dan dibersihkan dari peredaran. Izin ini oleh AMR yang
E. MANIFESTASI KLINIS
1. Purpura
Perdarahan yang terjadi pada kulit dan membran mukosa (seperti di dalam
mulut) yang berwarna keunguan. Lebam yang tidak jelas penyebabnya.
2. Petekie
Bintik-bintik merah di kulit. Terkadang bintik merah saling menyatu dan
mungkin terlihat seperti ruam. Bintik merah merupakan perdarahan di bawah
kulit.
3. Perdarahan yang sulit berhenti
4. Perdarahan dari gusi
5. Epistaksis
6. Menstruasi yang berkepanjangan pada wanita
7. Hematuria
8. Perdarahan saluran cerna
Perdarahan intrakranial merupakan komplikasi yang paling serius pada ITP.
11
biasanya di subarachnoid, sering multipel dan ukuran bervariasi dari petekie
RISIKO PERDARAHAN
pada jumlah trombosit yang lebih tinggi. Studi sebelumnya berpendapat bahwa
kelompok pasien dengan ITP dan perdarahan intracranial (ICH) dan menemukan
banyak dibandingkan dengan pasien ITP kontrol, dan lebih mungkin mengalami
trauma kepala, dan 74% pasien telah menerima perawatan sebelum kejadian
ICH.21 Hasil ini konsisten dengan studi lain yang menunjukkan bahwa perdarahan
keseluruhan, penelitian melaporkan risiko; 1,5% hingga 1,8% untuk ICH pada
21,22
pasien dewasa. Studi kohort prospektif baru-baru ini dari Perancis
12
Gambar 2.3 Risiko perdarahan pada pasien dengan ITP primer24
F. KLASIFIKASI
a. ITP akut
Kejadiannya kurang atau sama dengan 6 bulan. ITP akut sering dijumpai
pada anak, jarang pada dewasa. Onset penyakit biasanya mendadak, riwayat
anak-anak (rubeola dan rubella) dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh
virus. Virus yang paling banyak diindetifikasi adalah Varicella zooster dan
Ebstein barr. Manifestasi perdarahan ITP akut pada anak biasanya ringan,
perdarahn intrakranial terjadi kurang dari 1% pasien. Pada ITP dewasa bentuk
akut jarang terjadi, namun dapat mengalami perdarahan dan perjalanan penyakit
lebih fulminan. ITP akut pada anak biasanya self limiting, remisi spontan terjadi
13
pada 90% penderita, 60% sembuh dalam 4-6 minggu dan lebih dari 90% sembuh
b. ITP kronik
Kejadiannya lebih dari 6 bulan. Onset ITP kronik biasanya tidak menentu,
riwayat perdarahan sering ringan sampai sedang, infeksi dan pembesaran lien
jarang terjadi dan perjalanan klinis yang fluktuatif. Episode perdarahan dapat
trombosit. Secara umum bila pasien dengan AT > 50.000/ml maka biasanya
G. PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Pemeriksaan darah rutin, akan didapatkan nilai trombosit yang rendah (<
150.000) dengan jumlah eritrosit (apabila tidak terjadi perdarahan yang berat)
dan leukosit dalam batas normal.
14
3. Pemeriksaan PT dan APTT dalam batas normal, fibrinogen normal.
Gambar 2.4 Hapusan darah tepi yang memperlihatkan megakaryosit pada ITP
H. DIAGNOSIS
Diagnosis ITP umumnya dibuat dengan meninjau hapusan darah tepi dan
15
pylori, pemeriksaan HIV, dan pemeriksaan hepatitis C serta pemeriksaan
pengujian serupa untuk orang dewasa dengan ITP kecuali untuk pengujian H.
riwayat yang cermat dan pemeriksaan fisik serta pemeriksaan darah tepi dan
jika tidak ada gejala pada orang dewasa dengan ITP yang baru didiagnosis dan,
sebagian besar pasien, dan pedoman ASH dan IWG tidak merekomendasikan
Isitilah Deskripsi
Baru terdiagnosis Durasi < 3 bulan
Persisten Durasi 3-12 bulan
Kronis Durasi >12 bulan
Berat Perdarahan yang relevan secara klinis
dengan ukuran yang cukup untuk
melanjutkan terapi atau membutuhkan
16
intervensi tambahan atau peningkatan
dosis obat
Refrakter ITP berat setelah splenektomi
Respon AT ≥ 100 x 109/L dihitung pada 2
waktu dengan jarak > 7 hari
Respon AT ≥ 30 x 109/L dan peningkatan lebih
dari dua kali lipat dalam jumlah
trombosit dari baseline diukur pada 2
waktu dengan jarak > 7 hari
ITP dapat bermanifestasi sebagai tipe akut atau kronis yang berbeda dalam
yang terjadi selama < 6 bulan dan biasanya terjadi remisi secara spontan. ITP
17
kronis terjadi pada lebih dari 6 bulan dan membutuhkan terapi. Rasio kejadian
pada wanita terhadap pria adalah berkisar 1: 1 untuk ITP akut sedangkan 2 - 3: 1
untuk ITP kronis. Pada kebanyakan kasus ITP pada anak-anak, adalah ITP akut,
yang dapat sembuh sendiri dan mungkin mengikuti penyakit akibat virus atau
memar, dan perdarahan mukosa. Pada banyak orang dewasa, ITP bersifat
heterogen dan mungkin bersifat kronis dan kurang responsif terhadap terapi.
perdarahan gastrointestinal.8,25,26
jumlah sel darah putih biasanya normal kecuali bila terjadi kekurangan zat besi
neutrofilia atau limfositosis karena bersamaan dengan infeksi virus atau bakteri.
Kemudian, harus diperiksa pula apusan darah. Temuan untuk mendiagnosis ITP
meliputi megakaryosit, schistocytes, macrocytes, sel darah merah dan berinti atau
sejenisnya. Aspirasi sumsum tulang tidak diperlukan pada anak dengan presentasi
harus dilakukan.25,26
18
ITP primer didefinisikan sebagai trombositopenia terisolasi (jumlah
trombosit, < 100 x 109/ L) tanpa sebab lain yang diidentifikasi dan tanpa penyakit
terkait.22 ITP sekunder didefinisikan sebagai ITP yang terjadi setelah episode
trombosit 100 hingga 150 x 109/ L tanpa sebab yang dapat diidentifikasi.22,23
mereka resisten terhadap banyak perawatan yang digunakan saat ini. Keadaan ini
perlu dilakukan pada setiap pasien saat kunjungan pertama kali ke sarana
dasar mengenai pemeriksaan fisik dan laboratorium, dan untuk menentukan tata
laksana selanjutnya.20,25
19
Dari anamnesis, perlu digali tanda-tanda perdarahan dan faktor risiko.
dapat ditemukan adanya penurunan jumlah trombosit dengan leukosit dan eritrosit
dalam batas normal (tidak terjadi perdarahan masif), pemeriksaan darah tepi
20
Pemeriksaan sumsum PCR virus untuk Serum komplemen
tulang parvovirus dan CMV
Golongan darah (Rh)
Pemeriksaan
Antiglobulin direct
H. pylori
HIV
HCV
I. PENATALAKSANAAN
Terapi ITP lebih ditujukan untuk menjaga jumlah trombosit dalam kisaran
1. Prednison
Terapi awal ITP adalah dengan prednisolon atau prednison dosis 1,0-
minggu dan pada umumnya terjadi dalam minggu pertama, bila respon baik
10 hari terapi awal, dan berhentinya perdarahan. Tidak berespons bila peningkatan
21
dan trombositopenia berat (AT <10.000/µL) setelah mendapat terapi prednisone
remisi. Sebuah uji klinis acak terbaru membandingkan HDD sebagai dosis pulsatil
(40 mg / hari selama 4 hari) dengan terapi prednison standar. Dalam uji coba acak
ini, pasien menerima 6 siklus pengobatan HDD dalam 21 hari (diberi dosis 0,6
minggu. Uji coba acak lainnya meneliti pemberian HDD setiap 14 hari selama 3
Dua uji klinis telah meneliti rituximab dalam kombinasi dengan HDD pada
pasien yang baru didiagnosis dengan ITP dibandingkan dengan pemberian HDD
tunggal menunjukkan tingkat remisi lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan
kombinasi selama 6 bulan (63 banding 36% dan 58 banding 37% berturut-turut),
dan pada 1 tahun (53 banding 33%). Selanjutnya, beberapa peneliti telah
Imunoglobulin intravena (IglV) dosis 1 g/kg/ hari selama 2-3 hari berturut-
mendapat terapi kortikosteroid dalam beberapa hari atau adanya purpura yang
22
progresif. Hampir 80% pasien berespon baik dengan cepat meningkatkan AT
namun perlu pertimbangan biaya. Gagal ginjal dan insufisiensi paru dapat terjadi
serta syok anafilaktik pada pasien yang mempunyai defisiensi IgA kongenital.
Mekanisme kerja IglV pada ITP masih belum banyak diketahui namun meliputi
3. Splenektomi
Splenektomi adalah terapi yang paling definitif untuk ITP, dan kebanyakan
pasien dewasa pada akhirnya akan menjalani splenektomi. Terapi prednison dosis
tinggi tidak boleh berlanjut terus dalam upaya untuk menghindari terapi operatif.
Splenektomi diindikasikan jika pasien tidak merespon pada prednison awal atau
Pasien lain mungkin tidak toleran terhadap prednison atau mungkin hanya lebih
mendapatkan manfaat dari splenektomi baik dengan remisi lengkap atau parsial,
4. Penanganan Relaps
Splenektomi diperlukan bagi orang dewasa pada umumnya yang relaps atau
penelitian dan hanya cocok untuk pasien Rh-positif. Apakah penggunaan IglV
23
trombositopenia dan luasnya perdarahan mukokutaneus. Untuk memutuskan
bergantung pada ada tidaknya faktor risiko perdarahan yang menyertai dan ada
sebelum pembedahan atau setelahtrauma pada beberapa pasien. Pada pasien ITP
terapi lebih lanjut karena AT yang rendah atau terjadi perdarahan klinis.
Kelompok ini memiliki respons terapi yang rendah, mempunyai morbiditas yang
bermakna terhadap penyakit ini dan terapinya serta memiliki mortalitas sekitar
16%. ITP refrakter kronik ditegakkan bila ditemukan 3 kriteria sebagai berikut: a)
ITP menetap lebih dari 3 bulan; b) Pasien gagal berespon dengan splenektomi; c)
AT<30.000/mL.2,3,35
membaik, ada beberapa pilihan terapi lain. Luasnya variasi terapi untuk terapi lini
24
setiap 28 hari untuk 6 siklus. Dari 10 pasien dalam penelitian kecil ini semua
kedua dan ketiga pada ITP refrakter. Metilprednisolon dosis tinggi dapat diberikan
pada ITP anak dan dewasa yang resisten terhadap terapi prednison dosis
konvensional. Dari penelitian Weil pada pasien ITP berat menggunakan dosis
sampai 1 mg/kg sekali sehari dibandingkan dengan pasien ITP klinis ringan yang
respon lebih cepat dan mempunyai angka respons (80% dibandingkan 53%).
Respons steroid intravena bersifat sementara pada semua pasien dan memerlukan
cepat. Efek samping terutama berupa sakit kepala, namun jika berhasil maka dapat
3. Anti-D Intravena
dewasa. Dosis anti-D adalah 50-75 mg/kg perhari IV. Mekanisme kerja anti-D
25
yakni destruksi sel darah merah rhesus D-positif yang secara khusus dibersihkan
oleh RES terutama di lien, jadi bersaing dengan autoantibodi yang menyelimuti
4. Alkaloid Vinka
bernilai ketika terapi lainnya gagal dan ini diperlukan untuk meningkatkan AT
dengan cepat, misalnya vinkristin 1 mg atau 2 mg iv, vinblastin 5-10 mg, setiap
5. Danazol
ringan, dipakai pada pengobatan ITP dengan dosis yang lazim antara 10-15
mg/kg/hari atau dapat diberikan 200 mg p.o 4x sehari selama sedikitnya 6 bulan
karena respon sering lambat. Fungsi liver harus diperiksa setiap bulan. Bila respon
dengan azathioprin.2
bertahan sampai 25%. Pada pasien yang berat, simptomatik, ITP kronik refrakter
26
Siklofosfamid 50-100 mg peroral atau 200 mg/iv/bulan selama 3 bulan.
Azatioprin 50-100 mg peroral, bila 3 bulan tidak ada respon obat dihentikan, bila
7. Dapson
Dapson dosis 75-100 mg p.o per hari, respon terjadi dalam 2 bulan. Pasien-
pasien harus diperiksa G6PD, karena pasien dengan kadar G6PD yang rendah
Sekitar 25% ITP refrakter dewasa gagal berespon dengan terapi lini
hidup normal atau mendekati normal. Bagi mereka yang gagal dengan terapi lini
pertama dan kedua hanya memilih terapi yang terbatas meliputi interferon-α, anti-
splenektomi dan bagi mereka yang tidak dapat atau harus menunda operasi.
respons keseluruhan 25 - 50%, dan memiliki respon yang tahan lama, dengan efek
samping yang relatif sedikit. Campath-1H dan rituximab adalah obat yang
mungkin bermanfaat pada pasien tidak berespon dengan terapi lain dan
27
dibutuhkan untuk meningkatkan AT (misalnya. Perdarahan aktif). Mikofenolat
mofetil tampak efektif pada beberapa pasien ITP refrakter tetapi studi lebih. 34,35,36
Perkembangan klinis terbaru mengenai terapi ITP lini kedua adalah TPO-
Makanan AS untuk orang dewasa dengan ITP kronis, dan eltrombopag disetujui
jinak, namun memiliki pengaruh terhadap timbulnya komplikasi yang berat untuk
ibu dan bayi. Tanda-tanda trombositopenia biasanya muncul jika nilai trombosit
gastrointestinal.2,3
hematologik paling sering kedua setelah anemia defisiensi besi selama kehamilan.
kehamilan mencapai 1-2 kasus per 1000 kehamilan.39 Di Finlandia, prevalensi ITP
dalam kehamilan mencapai 1,8 kasus dari 1000 kehamilan, sedangkan untuk
prevalensi dunia sampai sekarang belum ada data yang adekuat. ITP mencapai 3%
28
syndrome adalah sekitar 15-20% dan immune thrombocytopenic purpura (ITP)
sebesar 3%.38,39
terjadi di sumsum tulang dan diatur oleh faktor trombopoetik, yaitu trombopoetin
promegakariosit, lalu megakariosit dan terbentuklah trombosit. Satu per tiga dari
limpa dan dua per tiga lainnya mengikuti sirkulasi darah. Kelangsungan hidup
29
trombosit hanya sekitar 10 hari, kemudian trombosit yang tidak lagi berfungsi
akan dihancurkan oleh lien. Penurunan produksi trombosit dapat diinduksi oleh
masuknya aliran darah yang tidak biasa, seperti pada bayi baru lahir maupun
platelets) oleh makrofag yang terdapat pada limpa dan organ retikuloendotelial
lainnya.38,39
yang dibentuk saat terjadi respon imun terhadap infeksi bakteri/virus atau pada
Pada ITP kronis mungkin telah terjadi gangguan dalam regulasi sistem imun
30
seperti pada penyakit autoimun lainnya, yang berakibat terbentuknya antibodi
Sitopenia terjadi, meskipun produksi sel-sel darah normal atau meningkat. Jumlah
31
yang berkaitan dengan kehamilan, preeklamsia, atau suatu thrombotic
Trombositopenia menyebabkan ibu dan janin berada dalam risiko yang lebih
besar untuk mengalami perdarahan, terutama apabila kadar trombosit kurang dari
Dari berbagai penelitian yang telah dilakukan, metode persalinan tidak memiliki
tepat.22 Hitung trombosit lebih dari 50.000/μL masih aman untuk persalinan.38,39,40
Risiko trombositopenia pada bayi yang lahir dari ibu yang menderita
trombositopenia pada bayi baru lahir dari ibu ITP sekitar 10%, dimana 1/3 nya
luas pada seluruh tubuh bayi yang baru lahir dari ibu dengan trombositopenia
berat. Hitung trombosit mungkin akan turun setelah persalinan, dan biasanya akan
intrakranial neonatus jarang terjadi (sekitar 1%), dan tidak bergantung dari metode
32
bayi yang berat dapat menyebabkan risiko cefalhematome dan atau perdarahan
untuk baik ibu dan janin relatif ringan, tetapi terjadi kenaikan berat badan,
postpartum lebih sedikit terjadi pada wanita yang dirawat untuk ITP dibandingkan
dengan wanita yang tidak diobati. Terapi trombositopenia pada neonatus terdiri
berikut:38
2. Jika nilai trombosit < 30.000/µL atau secara klinis timbul perdarahan yang
intravena (IVIg)
33
Sedangkan manajemen ITP dalam persalinan dapat disimpulkan sebagai berikut:38
3. Transfusi trombosit saja tidak efektif pada ITP, namun jika nilai trombosit
terapi selama kehamilan, prednison atau prednisolon oral dapat dimulai 10 hari
5. Hindari persalinan traumatik, fetal blood sampling (FBS), fetal scalp electrode
(FSE).
34
Gambar 2.5 Algoritma evaluasi trombositopenia pada kehamilan42
35