TUGAS MANDIRI BIOKIMIA II

EFEK ANTIEPILEPSI TERHADAP ANTIOKSIDAN DAN OKSIDAN JALUR

MOLEKULER (FOKUS PADA ELEMEN TRASI)

Oleh:

ESHLEEN NISHA KUMAR

021611133161

DEPARTEMEN BIOLOGI ORAL

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA

2017
 Epilepsi adalah kelainan neurologis kronis yang umum terjadi berbagai faktor
etiologi yang mempengaruhi sekitar 2-3% dari populasi umum dengan sekitar 50 juta
orang di seluruh dunia. Epilepsi telah dibagi menjadi bentuk idiopatik, simtomatik, dan
kriptogenik dan Stres oksidatif memiliki peran penting dalam etiologi epilepilektik
bentuk. Otak sangat rentan terhadap stres oksidatif karena menggunakan jumlah oksigen
tertinggi dibandingkan dengan organ tubuh lainnya. Otak juga mengandung konsentrasi
tinggi dari asam lemak tak jenuh ganda yang rentan terhadap lipid peroksidasi, kaya
akan zat besi, yang dapat mengkatalisis radikal hidroksil pembentukan, dan rendah
aktivitas katalase. Selain itu menghasilkan jumlah yang tinggi spesies oksigen reaktif
(ROS) seperti superoksida, hidrogen peroksida, dan hidroksil radikal, karena
metabolisme aerobik yang tinggi.

Akhirnya produk ini membuat otak paling sensitif untuk cedera oksidatif.
Sejumlah laporan eksperimental dan klinis menyarankan Keterlibatan stres oksidatif
pada patofisiologi epilepsi. Peningkatan gratis radikal dalam membran lipid
peroxidation dan penurunan glutathione (GSH) konsentrasi dalam fokus epilepsy
dilaporkan. Selanjutnya, keterlibatannya Radikal bebas dalam kejang juga didukung
oleh laporan yang menunjukkan bahwa antioksidan yang diberikan secara eksogen
melindungi otak melawan kejang.

Bukti berkembang menunjukkan bahwa pengobatan antiepileptik jangka panjang

menyebabkan peningkatan stres oksidatif yang serupa dengan itu diamati selama
epileptogenesis meskipun topik di Obat antiepilepsi bertentangan (Tabel 1). Sebagai
contoh, Asam valproik telah ditemukan untuk meningkatkan peroksidasi lipid di pasien
yang menerimanya. Kebalikan Untuk pengamatan ini beberapa agen anti-epilepsi
seperti fenitoin telah terbukti menurunkan stres oksidatif ditunjukkan dengan
peningkatan aktivitas reduktase glutathione di pasien yang menerimanya. Elemen utama
antioksidan adalah tembaga, seng, dan selenium Misalnya selenium, elemen jejak
penting pada manusia, memiliki sifat antioksidan; dan mencegah neuronal sel tubuh dari
oksidasi dan membuat mereka secara biologis sehat. Sampai saat ini, sekitar 30 jenis
selenoprotein telah diidentifikasi. Beberapa selenoprotein ini penting fungsi enzimatik.
Pentingnya Selenium adalah karena selenosistein 21-amino-asam, salah satu
selenoprotein. Otak mengandung selenium dalam jumlah tinggi, terutama berwarna abu-
abu materi.

Stres oksidatif dan Epilepsi

Inisiasi dan perkembangan epilepsi diinduksi oksigen bebas radikal dan, terapi
yang bertujuan mengurangi stres oksidatif memperbaiki kerusakan jaringan dan
mengubah klinis dengan baik Tentu saja (Azam et al 2012). Pada tingkat sel, kejang
intens aktivitas biasanya memulai masuknya kalsium secara besar-besaran ion melalui
saluran kalsium dengan kadar gated dan glutamate reseptor, seperti kainat, alfa-amino-
3-hidroksi-5-metil-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) dan N-methyl-D-aspartate
(NMDA) - saluran kation independen. Peningkatan intraselular Ca2 menyebabkan
cascades biokimia yang memicu akut kematian sel hippocampal setelah epilepsi.

Selain itu, kadar Ca2 intraselular tinggi. bisa menginduksi generasi ROS,
uncoupling mitokondria dan aktivasi dari berbagai macam enzim katabolik yang
mampu mengganggu fungsi sel. Di sisi lain, eksposur mitokondria ke Ca2 bebas sitosol
tinggi ditunjukkan meningkatkan pembentukan ROS melalui depolarisasi mitokondria.
Depolarisasi berkelanjutan mitokondria membran dan pembentukan ROS yang
disempurnakan dapat mengganggu produksi nikotinamida adenin dinukleotida fosfat
(NADPH) dan ATP. Memang, terjadi di NAD (P) H auto-fluorescence terkait dengan
kejadian seizure tunggal seperti irisan, Turun dengan waktu selama status epileptikus.
Selain itu, studi in vivo menunjukkan kegagalan produksi ATP setelah status epileptikus
berkepanjangan. Saat ini, radikal bebas dikenal sebagai keduanya penyebab dan
konsekuensi dari serangan epilepsi. Saluran kation reseptor transien potensial (TRP)
memiliki enam subfamili dan beberapa saluran TRP seperti TRPM2 dan TRPV1
diaktifkan oleh stres oksidatif.

Saluran ini mungkin memainkan peran dalam etiologi epilepsi karena

ketergantungan stres oksidatifnya mekanisme. Subjek harus diklarifikasi dengan studi
masa depan. Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan antara yang lebih
tinggi tingkat sel dan ROS seperti radikal superoksida, hidrogen peroksida, oksida
nitrat, dan pertahanan antioksidan seluler. Kematian sel neuronal bisa menjadi penyebab
dan konsekuensi dari serangan epilepsi. Stres oksidatif terjadi saat produksi ROS
melebihi kapasitas pemindahan melalui sistem antioksidan redoks dan berakibat pada
tingkat bebas yang berlebihan zat antara radikal yang memiliki menunjukkan kerusakan
oksidatif pada target yang rentan (protein,lipid, dan DNA) yang disebabkan oleh
persisten kejang (status epilepticus)..

Antioksidan Melacak Unsur

Ada banyak laporan tentang asosiasi elemen epilepsi. Riam neurotoksik iaitu
kejadian yang menyebabkan serangan epilepsi sangat kompleks, namun acara utama
melibatkan akumulasi ROS. Formasi ROS telah ditemukan sebagai keduanya penyebab
dan hasil serangan epilepsi pada manusia. Selenium, seng, dan tembaga merupakan tiga
elemen yang terlibat dalam metabolisme dari ROS. Misalnya, selenium terlibat dalam
pengurangan peroksida dengan terlibatnya dalam struktur GSH-Px, yang merupakan
enzim antioksidan yang sangat penting.

Selenium
Elemen ini sangat penting untuk kesehatan sistem saraf karena kebanyakan dari
mereka berkontribusi pada aktivasi enzim spesifik yang berperan penting dalam banyak
jalur sistem saraf pusat. Antioksidan mekanisme pertahanan merupakan jalur penting
yang melibatkan elemen GSH-Px, yang merupakan selenium-dependent enzim yang
terlibat dalam mekanisme pertahanan antioksidan, mengendalikan tingkat intraselular
hidrogen peroksida dan radikal hidroksil. Ini diketahui bahwa peningkatan produksi
radikal bebas karena untuk stres oksidatif atau penurunan fungsi antioksidan sistem
pertahanan dapat menyebabkan kejang atau meningkatkan risiko kambuhnya karena
stres oksidatif menghasilkan lipid membran peroksidasi dan kerusakan sel. Tingkat
selenium dan GSH-Px rendah telah ditemukan pada pasien dengan epilepsy. Serangan
kejang dengan selenium memiliki efek menguntungkan pada mengurangi kerusakan
sawar darah otak. excitotoxicity dan penulis menyimpulkan itu Namun, sebuah
penelitian melaporkan tidak ada perubahan signifikan kadar selenium serum di
Indonesia pasien epilepsi dibandingkan dengan pasien kontrol yang sehat selama
serangan kejang.

Tembaga dan Seng

Zinc adalah trace metal yang penting pada manusia dan hewan. Defisiensi seng
menyebabkan defek saraf pusat sistem serta neuropati perifer. Beberapa bukti
menunjukkan hubungan antara seng dan aktivitas kejang, namun signifikansi signifikan
seng diaktivitas kejang tidak jelas. Manifestasi klinis bahwa defisiensi zink, seperti
defisit memori, gangguan belajar, dan perubahan perilaku emosional menyarankan
disfungsi hippocampal. Perubahan di tingkat elemen jejak telah diusulkan mendasari
kejang demam. Khususnya, kadar seng rendahnya telah diusulkan sebagai faktor terkait
kejang demam. Mekanisme itu yang mendasari peran tingkat seng dalam kejang telah
diperiksa dalam penelitian tentang model tikus dan in vitro studi.

Stres oksidatif dan obat antiepilepsi

Radikal oksigen bebas adalah produk fisiologis dari metabolisme sel. Untuk
Contoh, fagosit memproduksi radikal oksigen bebas untuk membunuh bakteri dan virus
yang tertelan. Namun, saat produksi radikal bebas meningkat atau mekanisme
pertahanan dari tubuh menurun, mereka menyebabkan disfungsi oleh sel menyerang
situs polyunsaturated biologis membran yang menyebabkan peroksidasi lipid
(Naziroglu 2007). Seperti yang telah disebutkan di atas, enzim antioksidan adalah
SOD,katalase, dan GSH-Px di otak. SOD dismutases radikal superoksida sampai
hidrogen peroksida. Katalase adalah enzim yang bertanggung jawab untuk detoksifikasi
hidrogen peroksida yang terbentuk oleh aksi SOD.

Topiramate

Topiramate, monosakarida tersubstitusi sulfat, adalah sebuah senyawa baru yang

memiliki spektrum luas terhadap antiepilepsi aktivitas. Mekanisme yang cenderung
dipertanggungjawabkan dengan aktivitas antikonvulsan topiramate termasuk negatif
efek modulasi pada a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazol propionic acid (AMPA) atau
jenis subtipe glutamate reseptor, efek modulasi positif pada GABAA reseptor, blokade
penggunaan dan waktu yang bergantung pada voltase saluran Na, efek modulasi negatif
pada sebuah LNA tipe-tegangan tinggi yang diaktifkan tegangan tinggi juga merupakan
inhibitor dari anhidrida karbonat, khususnya subtipe II dan IV.

Sodium Valproate dan Carbamazepine

Sodium valproate adalah obat yang efektif untuk mengobati penyakit yang
sederhana
dan kejang epilepsi kompleks sebagai monoterapi dan sebagai a komponen
polytherapy. Efek sodium valproate bertentangan dalam berbagai penelitian. Sebuah
penelitian telah menemukan bahwa terapi sodium valproate tidak nampaknya
menyebabkan stres oksidatif pada anak-anak penderita epilepsi yang tetap non-obesitas
selama perawatan. Ada juga menemukan bahwa aktivitas GSH-Px tidak berubah selama
pengobatan dengan natrium valproate dan mereka menemukan tingkat tinggi dari
superoksida dismutase pada pasien yang baru didiagnosis idiopatik epilepsy. Mereka
juga menunjukkan korelasi positif antara durasi pengobatan dan aktivitas SOD.

Levetiracetam (LEV)

Levetiracetam, S-enansiomer dari a-etil-2-okso-1-pirolidin acetamide, adalah

obat antiepileptik yang memiliki broadspectrum efek pada kejang parsial dan umum
pada beberapa model epilepsi. Keefektifan klinis LEV telah dilaporkan pada pasien
dengan refrakter parsial epilepsi. Mekanisme terapeutik levetiracetam masih belum
jelas. Dalam beberapa penelitian mempertimbangkan yang tidak berhubungan dengan
modulasi voltgegasi neuronal Na atau Ca2 bertegangan rendah (Tipe T). Sementara itu,
in vitro dan in vivo lainnya studi menunjukkan peran kedua saluran kalsium N-type dan
GABAergik dalam aktivitas levetiracetam. Ia menunjukkan bahwa levetiracetam dapat
menyebabkan pilokarpina perubahan katalase dan penurunan GSH kadar, tingkat
peroksidasi lipid, dan pembentukan nitrit-nitrat Pada tikus hippocampus dan mereka
mengamati lipida itu peroksidasi, pembentukan nitrit / nitrat, dan perubahan pada enzim
antioksidan otak terlibat dalam patofisiologi kejang yang diinduksi pilokarpina dan
status epileptikus.
Zonisamide

Zonisamide awalnya disintesis di Jepang dan telah digunakan lebih dari 10 tahun
untuk mengobati epilepsi yang sulit diatasi. Zonisamida memiliki efek signifikan pada
tipe T saluran Ca2 dan stres oksidatif. Efek zonisamida pada tingkat GSH pada sel C6
astroglial dengan meningkatkan sistem transportasi sistin astroglial dan / atau proliferasi
astroglial melalui produksi atau sekresi S100beta. Ada penelitian efek zonisamida pada
stres oksidatif, viabilitas sel dan Ca2. Pensinyalan, dan aktivitas caspase yang diinduksi
oleh MPP iaitu pada model Parkinson di sel PC12 neuronal.

Phenytoin

Phenytoin diperkenalkan hampir 60 tahun yang lalu untuk digunakan masuk

epilepsi dan masih banyak diesepkan untuk sebagian dan kejang umum. Mirip dengan
carbamazepine, ia akan blok saluran natrium neuronal yang bergantung pada voltase.
Efek lain dari fenitoin termasuk berkurang transmisi sinaptik, membatasi fluktuasi
neuronal gradien ionik melalui ATPase natrium kalium, dan mempengaruhi sistem
messenger kedua dengan cara menghambat Ca2 fosforilasi protein calmodulin.
Phenytoin efektif dalam pengobatan umum kejang onset tonik-kolon dan fokal. Namun,
fenitoin memiliki margin keselamatan yang sempit dan penggunaannya pada pasien
epilepsi sesekali terkait dengan gangguan antioksidan dalam darah sistem pertahanan
dan peroksidasi lipid yang meningkat. Banyak penulis telah menyarankan bahwa
phenytoin memulai kerusakan oksidatif dan kognitif penurunan pada hewan percobaan
dan epilepsi pasien yang memakai monoterapi fenitoin atau menerima banyak obat-
obatan.

Lamotrigin
Lamotrigin adalah obat antiepilepsi, juga dikenal sebagai mood stabilizer, yang
menghambat konsentrasi presynaptic saluran voltage-gated dan mengurangi pelepasan
presinaptis glutamate dalam keadaan patologis. Hampir tidak ada penelitian yang masuk
tentang efek lamotrigin pada oksidatif menekankan.
Kesimpulan
Epilepsi dan obat antiepilepsi merupakan elemen jejak dan radikal bebas. Sistem
antioksidan itu buruk dan kontroversial. Ada empat arah masa depan yang utama iatu
yang pertama adalah informasi tentang elemen jejak dan obat antiepilepsi baru, seperti
zonisamida dan lamotrigin. Selain itu, laporan lama dan baru obat antiepilepsi
bertentangan dengan tingkat antioksidan di hubungan manusia dan hewan antara tua dan
baru obat antiepileptik Makanya, efek obat baru di oksidan dan antioksidan seperti
MDA, GSH-Px, dan SOD harus diselidiki dengan percobaan lebih lanjut.

Kedua adalah pensinyalan ion kalsium dan transien potensial reseptor (TRP)
pada hippocampal epilepsy neuron. Tidak ada laporan tentang stres oksidatif aktivasi
saluran kation TRP pada pasien epilepsy dan hewan melalui lebih dari produksi radikal
oksigen bebas. Oleh karena itu, subjek ini harus diklarifikasi dengan masa depan
percobaan. Laporan klinis menunjukkan bahwa baik epilepsi dan antiepilepsi obat-
obatan ini terutama antiepileptik generasi tua yang memiliki efek negatif pada kognisi
yang mempengaruhi kualitas hidup pasien epilepsi. Namun, tidak jelas apakah itu
epilepsy atau stres oksidatif atau keduanya yang berkontribusi terhadap penurunan
fungsi kognitif.

Ketiga adalah dalam berbagai penelitian kadar serum seng rendah ditentukan
tapi ada bukti buruk bahwa seng, tembaga, dan suplemen selenium mampu mengurangi
kejadian kejang demam, dan penyelidikan lebih lanjut adalah perlu. Studi saat ini tidak
menangkap kompleksitas penuh kekurangan elemen jejak pada epileptogenesis, dan kita
percaya bahwa studi lebih lanjut akan memiliki kontribusi klinis yang sangat besar
untuk meningkatkan kualitas hidup penderita epilepsy pasien.