Anda di halaman 1dari 16

MAKALAH SEDIAAN FARMASI

ANTIBODI DAN ADJUVANT TREATMENT OF HER2-POSITIVE EARLY


STAGE BREAST CANCER

Oleh:
Vincent Gunawan 161200098
Yunita Triani 161200099
Putu Aditya Dharma Sastra 161200100
Putu Ari Krisna Wiratama 161200101
Renaldi Pebridiansyah Irawan 161200102
Sang Ayu Made Meildawati 161200103
Sang Ayu Putu Mirah 161200104

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA BALI

DENPASAR

2019
KATA PENGANTAR

Puji syukur penyusun sembahkan ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa karena atas
rahmat-Nya makalah ini dapat diselesaikan tepat waktu. Makalah yang berjudul “Makalah
Bioteknologi Sediaan Farmasi Antibodi Dan Adjuvant Treatment Of Her2-Positive Early
Stage Breast Cancer” ini disusun dalam rangka memenuhi salah satu syarat dalam menempuh
mata kuliah BIOTEKNOLOGI yang diampu oleh Dewi Puspita Apsari, S.Farm.,
M.Farm.,Apt pada Semester Ganjil Tahun Akademik 2019.
Dalam penyusunan makalah ini penyusun mengalami banyak rintangan dan
hambatan. Akan tetapi, berkat adanya bantuan dari berbagai pihak, rintangan dan hambatan
tersebut dapat diatasi sehingga terwujudlah makalah ini. Terkait hal itu, penyusun
mengucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya.
Penyusun menyadari sepenuhnya bahwa makalah ini masih jauh dari yang sempurna.
Hal ini disebabkan oleh terbatasnya pengetahuan dan pengalaman penyusun dalam
menyusun makalah ini. Oleh karena itu, segala kritik dan saran perbaikan sangat diharapkan
demi kesempurnaan makalah dan karya-karya penyusun berikutnya.

Denpasar, 24 Oktober 2019

Penyusun,

i
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR i
DAFTAR ISI ii
BAB I PENDAHULUAN 1
1.1 Latar Belakang 1
1.2 Tujuan 2
1.3 Rumusan Masalah 2
BAB II PEMBAHASAN 3
2.1 Definisi 3
2.2 Upstream Proses 4
2.2.1 Host 5
2.2.2 Sumber Gen 5
2.2.3 Mekanisme Kloning dan Ekspresi Gen dan Proses Permentasi 6
2.3 Donwstream Proses 7
2.3.1 Pemisahan Protein dengan Sel 8
2.3.2 Pemurnian Protein 8
2.3.3 Modifikasi Protein 8
BAB III PENUTUP 11
3.1 Kesimpulan 11
DAFTAR PUSTAKA 13

ii
BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Bioteknologi adalah bidang penerapan biosains dan teknologi yang menyangkut


penerapan praktis organisme hidup atau komponen sub selulernya pada industri jasa dan
manufaktur serta pengelolaan lingkungan. Atau dapat pula di definisikan sebagai teknologi
yang menggunakan sistem hayati (proses-proses biologi) untuk mendapatkan barang dan jasa
yang berguna bagi kesejahteraan manusia. Bioteknologi memanfaatkan: bakteri, ragi,
kapang, alga, sel tumbuhan atau sel hewan yang dibiakkan sebagai konstituen berbagai
proses industri (Sutarno, 2014)
Antibodi merupakan campuran protein di dalam darah dan disekresi mukosa
menghasilkan sistem imun bertujuan untuk melawan antigen asing yang masuk ke dalam
sirkulasi darah. Antibodi dibentuk oleh sel darah putih yang disebut limfosit B. Limfosit B
akan mengeluarkan antibodi yang kemudian diletakkan pada permukaannya. Setiap antibodi
yang berbeda akan mengenali dan mengikat hanya satu antigen spesifik. Antigen merupakan
suatu protein yang terdapat pada permukaan bakteri, virus dan sel kanker. Pengikatan antigen
akan memicu multiplikasi sel B dan penglepasan antibodi. Ikatan antigen antibodi
mengaktivasi sistem respons imun yang akan menetralkan dan mengeliminasinya (Albert,
B., et al., 2002).
Transformasi sel ke keadaan kanker biasanya terkait dengan peningkatan permukaan
ekspresi antigen dikenali sebagai benda asing oleh sistem kekebalan inang. Antigen
permukaan ini, sering disebut antigen tumor atau antigen permukaan tumor, sama sekali tidak
diungkapkan oleh sel yang tidak ditransformasikan atau diekspresikan pada tingkat yang
rendah sehingga gagal untuk menginduksi toleransi imunologis (Walsh G, 2007).
Penyakit kanker merupakan suatu penyakit yang disebabkan pertumbuhan
sel-sel jaringan tubuh tidak normal (tumbuh sangat cepat dan tidak terkendali),
menginfiltrasi/ merembes, dan menekan jaringan tubuh sehingga mempengaruhi

1
organ tubuh (Akmal, dkk., 2010: 187). Pertumbuhan sel kanker t idak terkendali
disebabkan kerusakan deoxyribose nucleic acid (DNA), sehingga menyebabkan
mutasi gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat
mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi -mutasi tersebut diakibatkan
agen kimia maupun fisik yang edisebut karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara
spontan maupun diwariskan (Sunaryati, 2011: 12). Sel -sel kanker membentuk
suatu masa dari jaringan ganas yang kemudian menyusup ke jaringan di dekatnya
dan menyebar ke seluruh tubuh. Sel-sel kanker sebenarnya dibentuk dari sel
normal melalui proses transformasi terdiri dari dua tahap yaitu tahap iniasi dan
promosi. Tahap inisiasi, pada tahap ini perubahan bahan genetis sel yang
memancing sel menjadi ganas. Perubahan sel genetis disebabkan unsur pemic u
kanker yang terkandung dalam bahan kimia, virus, radiasi, atau sinar matahari
(Sunaryati, 2011: 13).

Pemanfaatan produk bioteknologi dalam bidang kesehatan dapat digunakan untuk


diagnostik atau mengatasi penyakit kanker/tumor tertentu. Salah satu produk yang digunakan
adalah pertuzumab dengan transtuzumab intravena dan kemoterapi.

1.2 Tujuan
1. Untuk mengetahui sediaan pertuzumab?
2. Untuk mengetahui proses upstream sediaan pertuzumab?
3. Untuk mengetahui proses downstream sediaan pertuzumab?

1.3 Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan pertuzumab?


2. Bagaimana proses upstream sediaan pertuzumab?
3. Bagaimana proses downstream sediaan pertuzumab?

2
BAB II
PEMBAHASAN
ANTIBODIES AND ADJUVANT: CANCER IMMUNOLOGY

2.1 Pengertian
Pertumzumab adalah antibody monoclonal yang digunakan dalam kombinasi dengan
trastuzumab dan docetaxel untuk pengobatan kanker payudara HER2-positif metastatic ini
juga digunakan dalam kombinasi yang sama dengan neoadjuvant pada kanker payudara
HER2-positif awal. pertuzumab lemah pada resep medis terbatas dan terapi hanya boleh
dimulai di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam pemberian agen anti-
kanker. Pertuzumab harus dikelola oleh profesional kesehatan yang siap menangani
anafilaksis dan dalam lingkungan di mana layanan resusitasi penuh segera tersedia.
Pertuzumab (Ptz) adalah rekombinan, manusiawi, IgG mAb yang juga menargetkan
HER2, tetapi Ptz mengikat ke epitop yang berbeda (domain II) dari Trastuzumab (T) dan
mencegah dimerisasi HER2 dengan anggota keluarga HER lainnya (HER1 (= EGFR ), HER3
dan HER4). Dimer ini (homodimerisasi atau heterodimerisasi) bertanggung jawab untuk
transduksi sinyal melalui jalur kritis (MAP kinase dan PI3K) yang terlibat dalam
kelangsungan hidup, pertumbuhan dan pembelahan sel BC. Ptz menghasilkan penghambatan
yang lebih lengkap dari sumbu HER2 ketika dikombinasikan dengan T (dual HER2
blockade). Ptz juga mampu menginduksi sitotoksisitas yang dimediasi sel yang tergantung
pada antibodi (ADCC).
Pertuzumab ditargetkan terhadap sub-domain II dari domain ekstraseluler faktor
pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2), menghalangi heterodimerisasi HER2 dengan
anggota keluarga reseptor lainnya dan pensinyalan ligan yang dihasilkan. HER2 adalah
glikoprotein transmembran dengan aktivitas tirosin kinase intrinsik. Ini adalah salah satu dari
empat anggota keluarga EGFR manusia yang juga termasuk EGFR (HER1), HER3 dan
HER4. Pensinyalannya diketahui memainkan peran dalam pertumbuhan sel neoplastik,
transformasi ganas, dan resistensi terhadap kemoterapi. Selain itu, pertuzumab mengaktifkan
sitotoksisitas sel tergantung-antibodi (ADCC), seperti halnya trastuzumab. Sebaliknya,
trastuzumab mengikat ke sub-domain IV dari domain ekstraseluler HER2 dan mengganggu

3
interaksi independen ligan, tetapi tidak efektif dalam memblokir dimerisasi HER2 dengan
anggota keluarga yang diaktifkan ligan EGFR, HER3 atau HER4. Selain itu, trastuzumab,
dengan mengikat ke domain IV, memblokir situs pembelahan proteolitik pada ektodomain
HER2 dan menghasilkan p95 yang terfosforilasi, dan aktivasi konstitutif dari domain kinase
intraseluler. Pertuzumab tidak membagikan aktivitas ini dengan trastuzumab.
Dosis pertuzumab awal yang direkomendasikan adalah 840 mg yang diberikan
sebagai infus intravena 60 menit, diikuti setiap 3 minggu sesudahnya dengan dosis
pemeliharaan 420 mg yang diberikan selama 30 hingga 60 menit. Reseptor HER2 telah
muncul sebagai salah satu target paling penting untuk pengobatan kanker payudara. HER2
terlibat dalam mengatur pertumbuhan sel, kelangsungan hidup dan diferensiasi (Sundaresan
et al, 1999) HER2 berlebih / amplifikasi (HER2 positif ') terkait agresivitas, tingkat
kekambuhan yang lebih tinggi, dan peningkatan angka kematian (Borg et al, 1990; Ross et
al 1998; Menard.et al, 2001; Brown et al, 2008; Curigliano et al, 2009; Ross et al, 2009)
dengan peningkatan tumor Pertuzumab adalah antibodi monoklonal yang menargetkan
HER2. mencegah dimerisasi HER2 dengan anggota keluarga HER lainnya.
2.2 Upstream Proses
Upstream proses adalah pengolahan hulu yang mengacu pada proses fermentasi awal
yang menghasilkan generasi awal produk, yaitu produk fase biosintesis (Walsh, 2007).

4
Gambar 2.1 Alur Upstream Processing

2.2.1 Host
Ekspresi protein rekombinan dalam sistem kultur sel hewan
merupakan suatu kemajuan teknis yang memfasilitasi manipulasi genetik
sel hewan sekarang memungkinkan untuk rutin memproduksi protein
terapeutik dalam sistem tersebut. (Walsh,2003)
Sel-sel Chinese Hamster Ovary (CHO) telah menjadi sangat populer
dalam hal ini. Sementara kemampuan mereka untuk melakukan
modifikasi pasca-translasi menjadikan penggunaannya diinginkan /
penting untuk memproduksi banyak biofarmasi, sistem berbasis sel hewan
menderita a jumlah kerugian.
Keuntungan utama dari sistem ini adalah kemampuan mereka untuk
melakukan modifikasi produk protein pasca-translasi. Hasil dari, banyak
biofarmasi yang secara alami glikosilasi sekarang diproduksi dalam garis
sel hewan. (Walsh,2003)
Kekurangan yang di miliki adalah Jika dibandingkan dengan E. coli,
sel-sel hewan menunjukkan sangat kompleks kebutuhan nutrisi, tumbuh
lebih lambat dan jauh lebih rentan terhadap kerusakan fisik. Di istilah
industri, ini berarti peningkatan biaya produksi. (Walsh,2003)
Pada pembuatan sediaan biotek pertuzumab digunakan Chinese
Hamster Ovary (CHO) sebagai Host dari pembuatan sediaan biotek
tersebut, kemudian plasmid yang mengandung rantai berat dan ringan
ditransfected kedalam sel CHO dan pre-Bank kemudian dibuat.
(CHMP,2012)
2.2.2 Sumber Gen
MCB ( Master Cell Bank ) Sebuah alikuot dari satu kolam sel yang
umumnya telah disiapkan dari sel yang dipilih yang memiliki kondisi yang
baik, yang kemudian dibagi menjadi beberapa wadah dan disimpan di
bawah kondisi yang sudah ditetapkan. MCB digunakan untuk

5
memperoleh semua bank sel pekerja. Pengujian dilakukan pada MCB
baru (dari klon sel awal, MCB atau WCB) harus sama seperti MCB yang
telah di tetapkan.
WBC (Work Bank Cell) dibuat dari alikuot suspensi homogen sel
yang diperoleh dari budidaya MCB dalam kondisi yang sudah di tetapkan.
(ICH,1997).
Sistem bank sel dua tingkat dari Master Cell Bank (MCB) dan
Working Cell Bank (WCB) dikembangkan dan dipelihara sesuai dengan
pedoman Good Manufacturing Practice (cGMP) dan ICH yang berlaku
saat ini. Prosedur yang diikuti untuk penyusunan MCB dan WCB
dijelaskan. Berbagai tes yang luas dilakukan untuk karakterisasi mereka,
sesuai dengan pedoman ICH, termasuk identitas, kelangsungan hidup,
stabilitas, kehadiran agen adventitious. (CHMP,2012)
2.2.3 Mekanisme Kloning dan Ekspresi Gen dan Proses Permentasi
Proses kultur sel Pertuzumab diproduksi dalam proses fed-batch
menggunakan suspension-adapted CHO cell line. Sumber sel biasanya
yang di gunakan adalah WCB (Working Cell Bank) tetapi juga bisa juga
menggunakan MCB(Master Cell Bank).
Proses kultur sel melibatkan tiga tahap, yaitu:
 The seed train
 The inoculum train
 Tahap produksi
Setelah fase produksi, cairan kultur sel yang mengandung pertuzumab
dipisahkan dari sel dengan sentrifugasi dan disaring. Filtrat kultur sel
yang dihasilkan kemudian dimurnikan lebih lanjut.
Kondisi kultur sel dan In-process Control (IPC) telah cukup dijelaskan
dan sudah dianggap tepat (CHMP,2012).

6
2.3 Downstream Proses
Downstream proses berfungsi untuk :
a. memulihkan protein terapeutik dari sumber sel penghasilnya Setelah selesai
dilakukan upstream proses
b. memurnikan protein
c. merumuskan protein menjadi format produk akhir.
Downstream proses dilakukan dalam clean-room untuk menjaga produk dari pencemaran
lingkungan

Gambar 2.2 Alur Downstream Proccesing

7
2.3.1 Pemisahan Protein Dengan Sel
Zat aktif diproduksi di Genentech Inc., 1000 New Horizons Way, Vacaville,
CA 95688-9431, AS. Situs ini juga bertanggung jawab untuk pengujian pelepasan
bets bahan aktif.
Proses pembuatan didasarkan pada pendekatan platform yang diterapkan
dalam kaitannya dengan produk-produk antibodi monoklonal China Hamster Ovary
(CHO) resmi lainnya yang diproduksi oleh Pemohon. Plasmid yang mengandung
rantai berat dan ringan ditransfusikan ke dalam sel CHO dan pra-bank didirikan.
2.3.2 Pemurnian Protein
Proses pemurnian terdiri dari serangkaian langkah-langkah kromatografi,
inaktivasi dan penyaringan virus dan ultrafiltrasi / diafiltrasi. Setiap langkah dari
proses pemurnian telah dijelaskan secara memadai, termasuk deskripsi dari berbagai
buffer yang digunakan, regenerasi kolom dan kondisi penyimpanan dari kedua kolom
dan produk setelah setiap langkah. Kontrol IPC yang sesuai tersedia, dengan batas
yang dapat diterima.
2.3.3 Modifikasi Protein
a) Karakterisasi
Fisikokimia:
Berat molekul ditentukan oleh spektrometri massa ionisasi electrospray (ESI-
MS). Massa untuk pertuzumab tanpa pengurangan yang dideglikosilasi sekitar 145,2
kDa. Pemetaan peptida Tryptic mengkonfirmasi struktur utama. Pencernaan tryptic
dari standar referensi yang tidak dikurangi vs dikurangi diikuti dengan analisis
spektrometri massa kromatografi cair fase terbalik (LC-MS) digunakan untuk
mengidentifikasi situs ikatan disulfida. Situs glikosilasi N-linked pertuzumab
dikonfirmasi oleh pemetaan peptida tryptic. Profil glikosilasi kuantitatif untuk situs
ini juga ditentukan. Glikasi residu lisin dinilai. Situs glikasi diidentifikasi. Analisis
kromatografi interaksi hidrofobik carboxypeptidase B dan zat aktif yang dicerna
papain digunakan untuk menilai oksidasi. Deamidasi telah diperiksa pada bahan yang
ditekan. Pengecualian ukuran kinerja tinggi kromatografi cair (SE-HPLC) dilakukan
untuk menganalisis distribusi ukuran molekul pertuzumab. Puncak yang terdeteksi

8
sesuai dengan puncak monomer (puncak utama) dan spesies dengan berat molekul
tinggi (HMWS) dan spesies dengan berat molekul rendah (LMWS) dari molekul
pertuzumab. SDS-PAGE dilakukan dalam kondisi yang tidak mengurangi dan
mengurangi Biologis:
- Tes terkait Fab fungsional
Pengikatan pertuzumab ke HER2 ditunjukkan oleh ELISA HER2.
Uji anti-proliferasi digunakan sebagai uji potensi untuk karakterisasi dan kontrol
pertuzumab. Hal ini didasarkan pada kemampuan pertuzumab untuk mengikat dan
menghambat proliferasi garis sel kanker payudara yang mengekspresikan HER2.
- Uji Fc terkait Fungsional
Karena pertuzumab adalah IgG1, itu juga ditandai untuk fungsi efektor.
Karena pertuzumab terbukti mampu secara in vitro (ELISA) mengikat C1q,
sitotoksisitas komplemen-dependen (CDC) dievaluasi. Mengikat pertuzumab dengan
FcγRI manusia yang dapat larut, FcγRIIa R131, FcγRIIa H131, FcγRIIb, FcγRIIIa
V158, FcγRIIIa F158 dinilai. Kemampuan pertuzumab untuk menginduksi ADCC
(sitotoksisitas yang dimediasi-sel-antibodi) secara in vitro dikonfirmasi
menggunakan tiga target jalur sel kanker payudara HER2 dan dua jalur sel efektor.
Dampak glikosilasi pada aktivitas biologis pertuzumab dinilai.
- Uji apoptosis
Apoptosis dievaluasi dengan menilai aktivitas caspase-3 dan -7 menggunakan
tiga garis sel pengekspres HER2.
Profil pengotor zat aktif pertuzumab ditentukan oleh karakterisasi fisikokimia dan
biologis yang menyeluruh dalam kombinasi dengan studi validasi proses
komprehensif yang menunjukkan penghapusan kotoran terkait proses.
Zat terkait produk sesuai dengan puncak yang diamati dalam metode yang
diterapkan untuk distribusi ukuran, keberadaan fragmen, dimer dan agregat yang
lebih tinggi dan sifat muatan pertuzumab dalam keadaan terlarut. Pengotor terkait
proses potensial meliputi:
- Pengotor turunan substrat sel: protein sel inang (HCP) dan DNA;
- Kotoran yang berasal dari kotoran;

9
- Pengotor turunan hilir seperti Protein A yang larut;
- Pengotor lainnya termasuk endotoksin, bioburden.
b) Spesifikasi
Spesifikasi pelepasan zat aktif telah dibenarkan dan didukung oleh data yang
konsisten dari beberapa lot. Spesifikasi tersebut berisi pengujian untuk metode
farmakope dan juga metode khusus untuk memastikan keamanan dan kualitas yang
cukup sehubungan dengan identitas, kemurnian, jumlah, potensi.
c) Analisis Kemurnian Protein
Produk jadi Pertuzumab disediakan sebagai larutan cair steril yang jernih
hingga sedikit opalescent, tidak berwarna hingga pucat, dan tidak mengandung bahan
pengawet. Setiap tabung 20 mL sekali pakai mengandung 420 mg pertuzumab untuk
infus intravena. Produk jadi diformulasikan sebagai 30 mg / mL pertuzumab dalam
L-histidin, sukrosa dan polisorbat 20 pada pH 6,0.

10
BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Pertuzumab adalah antibodi monoklonal yang menargetkan HER2.


Pertumzumab bekerja menghalangi heterodimerisasi HER2 dengan anggota keluarga
reseptor lainnya. Pertumzumab mengikat dan menghambat proliferasi garis sel kanker
payudara yang mengekspresikan HER2. Kemampuan pertuzumab untuk menginduksi
ADCC (sitotoksisitas yang dimediasi-sel-antibodi) secara in vitro dikonfirmasi
menggunakan tiga target jalur sel kanker payudara HER2 dan dua jalur sel efektor. Pada
pembuatan Pertuzumab terdapat proses UPSTREAM dan DOWNSTREAM.
Pada proses UPSTREAM meliputi :
a. Host
Pada pembuatan sediaan biotek pertuzumab digunakan Chinese Ilamster Ovary
(CIIO) sebagai Ilost dari pembuatan sediaan biotek tersebut, kemudian plasmid yang
mengandung rantai berat dan ringan ditransfeksi ke sel CHO dan pra-Bank kemudian
dibuat.
b. Sumber Gen
MCB (Master Cell Bank) Sebuah alikuot dari satu kolam sel yang telah disediakan
dari sel yang dipilih yang memiliki kondisi yang baik, yang kemudian dibagi menjadi
beberapa wadah dan Prtuumab disimpan di bawah kondisi yang telah ditentukan
MCB digunakan untuk semua bank sel pekerja. Pengujian dilakukan pada MCB baru
(dari klon sel awal, MCB atau WCB) harus sama seperti MCB yang telah di tetapkan.
WBC (Work Bank Cell) dibuat dari alikuot suspensi homogen sel yang diperoleh dari
budidaya MCB dalam kondisi yang sudah GEN i tetapkan.
c. Mekanisme Koloning dan Ekspresi Gen
proses menampilkan sel-sel yang diproduksi dalam proses fod-harch menggunakin
suspensi-disesuaikan garis sel CIIO. Sunber sel biasanya yang di gunakran adalah

11
wCR (Working Cell Bank) letapi jugh bisa juga imenggumakan MCB (Master Cell
Bank). Sedangkan pada proses Downstream meliputi :
a. Pemisahan Protein dengan Sel
Plasmid yang mengandung rantai berat dan ringan ditransfusikan ke dalam sel
CIIO dan pra-bank didirikan PEMISAILAN PROTEIN DENGAN SEL.
b. Pemurnian Protein
Proses pemunian terdiri dari langkah-langkah kromatograli, inaktivasi dan
penyaringan virus dan ultrafiltrasi diafiltrasi. Setiap langkah dari proses
pemurnian harus diselesaikan, deskripsi dari berbagai buler yang digunakan,
regenerasi kolom dan penyimpanan dari kedua kolom dan produk setelah setiap
langkah. Kontrol IPC yang sesuai ersedia, dengan halas yang dapal diterima.
c. Modifikasi Protein
Karakterisasi :
- fisikokimia
- Biologis
Spesifikasi
Spesifikasi pelepasan zat aktif telah disetujui dan didukung oleh data yang
didukung dari banyak. Spesifikasi ini melengkapi pengujian unluk melode
farmakope dan juga metode khusus unluk memeriksa keamanan dan kualitas yang
cukup schubungun dengan identitas, kemurnian jumlah, potensi.
d. Analisis Kemurnian Protein
Produk jadi Pertuzumab disediakan sebagai larutan steril yang jernih hingga
opalescent, tidak pucat, dan tidak mengandung bahan pengawet. Setiap tabung
20 mL. sckali pakai mcngandung 420 mg pertuzumab unluk infus intravena.
Produk jadi diformulasikan scbagai 30 mg m. pertuzumah dalam L-histidin,
sukrosa dan polisorbat 20 pada pH 6,0

12
DAFTAR PUSTAKA

Prescot, Carl.2016. P Pertuzumab for the neoadjuvant of HER2-positive breast cancer.


Technology appraisal guidance

Walsh, Gary.2003. Biopharmaceuticals : Biochemistry and Biotechnology Second Edition.


Industrial Biochemistry Programme. CES Departement. Ireland.

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).2012. Perjeta International non-
proprietary name: PERTUZUMAB.

ICH Harmonised Tripartite Guideline.1997. Derivation And Characterisation Of Cell


Substrates Used For Production Of Biotechnological/Biological Products Q5D.

13