Anda di halaman 1dari 59

1

SKENARIO 5
Benjolan di Mammae

Perempuan berusia 55 tahun datang ke Puskesmas dengan keluhan


benjolan di mammae dextra sejak 4 bulan yang lalu. Benjolan awalnya sebesar
kelereng dan sampai saat tini membesar hingga seukuran telor puyuh. Benjolan
terasa sedikit nyeri. Ibu pasien pernah mengalami keluhan serupa. Pada
pemeriksaan fisik didapatkan tekanan darah 120/80 mmHg, denyut nadi 88
x/menit, frekuensi napas 22 x/menit dan suhu 36,2°C. Status lokalis regio
mammae dextra: teraba benjolan berukuran 3x3x3 cm di lateral, konsistensi keras,
nyeri tekan (+). Regio mammae sinistra: normal. Dokter menyarankan
pemeriksaan histopatologi dan tumor marker.

STEP 1
Tumor marker : zat yang mengandung protein yang terdapat didalam
cairan tubuh atau dihasilkan oleh sel kanker.
STEP 2
1. Mengapa pasien mengeluh adanya benjolan di payudara sejak 4 bulan
yang lalu?
2. Bagaimana faktor resiko pada kasus?
3. Bagaimana penegakan diagnosis pada kasus?
4. Apa saja diagnosis yang mungkin pada kasus?
5. Bagaimana penatalaksanaan pada kasus?

STEP 3
1. - mekanisme hormonal -> hormon estrogen progesteron meningkat secara
berlebih.
- mutasi gen (keturunan) -> tumor.
- proliferasi sel -> timbul benjolan.
- 2 sel -> terjadi hiperplasia -> proliferasi sel -> benjolan.
- ekspresi berlebih 2 her/neu pada payudara -> hiperplasia.
2

2. Faktor resiko :
- Usia > 50 tahun.
- Gen BRCA 1, BRCA 2 -> secara normalnya menjaga sel-sel dari
pertumbuhan tidak terkontrol.
- Menstruasi < 12 tahun dan menopause > 55 tahun.
- Gaya hidup (asupan lemak, konsumsi alkohol, radiasi).
- Lingkungan (paparan sinar UV, polusi)
3. Anamnesis :
- Benjolan -> memperbesar atau tidak.
Pf (inspeksi 4 posisi, palpasi)
- Nipple discharge, retraksi puting.
- Bentuk ireguler, keras, tidak nyeri, retraksi.
- Perubahan warna kulit atau peau d’orange.
- Sekret ada atau tidak.
- Didapatkan ulseratif.
Pp :
- Mamografi
- FNAB
- USG
4. Ca mammae -> pertumbuhan sel tidak terkontrol, ireguler, malignant.
Phyloides -> jarang ada luka.
Paget disease -> eritema tegas, gatal, cairan serous, pembesaran kelenjar
getah bening.
5. Dijelaskan di step 4.

STEP 4
1. - mutasi gen P53 -> P53 tidak berfungsi untuk supresi tumor -> sel
bermutasi -> tumor.
- zat yang masuk dari DNA -> sel normal rusak -> mutasi genom ->
pembesaran BRCA1/BRCA2 -> predileksi sel tidak terkendali -> tumor.
- tumorogenesis -> sel normal -> lumen -> hiperplasia intra -> hiperplasia
duktus -> ductal karsinoma invasif -> menyerang seluruh lumen.
3

- Ketidakseimbangan hormon -> reseptor progesteron dan estrogen ->


berikatan dengan promoter pertumbuhan -> prolifersi sel -> perubahan
struktur payudara -> adanya massa-> terbentuk benjolan.
- mutasi gen -> terjadi ekspresi berlebih -> terjadi mutsi genom ->
perubahan gen pertumbuhan -> pengaktifan gen supresor kanker ->
proliferasi epitel payudara -> pajanan estrogen -> sel terus menerus
tumbuh.
- mekanisme hormonal, genetik, virus, defisiensi imun -> hiperplasia
pada sel jaringan dan ductal -> perubahan struktur payudara ->
benjolan pada payudara.
2. Faktor yang tidak bisa dirubah:
- Usia
- Menstruasi pertama
- Hormonal
- Trauma
Faktor yang bisa dirubah:
- Lingkungan
- Gaya hidup
- Obesitas
3. Anamnesis
- Benjolan nyeri atau tidak
- Kelainan kulit
- Benjolan membesar progresif
- RPK (riwayat kanker dikeluarga)
- Riwayat persalinan
- Riwayat pemakaian KB
- Riwayat menarche
Pemeriksaan fisik
- Ulserasi, status lokalisasi.
- Kesimetrisan, perubahan warna kulit.
- Ulserasi, nodul di axilla.
4

Pemeriksaan fisik
- Discharge, FNAB, histopatologi.
- Mamografi.
4. Sudah jelas.
5. Tatalaksana
- Bedah
a. Insisi (diambil tumor sampai keadalam)
b. Eksisi (diambil tumor+jaringan sehat)
- Terapi awal
a. Pembedahan (mastektomi, BCT).
b. Kemoterapi, bertahap 6-8 siklus.
Cyclophospamide 100 mg/m2 1 hari sampai dengan 14 hari PO.
- Mastektomi
a. Radikal : mencakup kulit berjarak minimal 3 cm
b. Total : membuang seluruh glandula mammae tanpa membuang
kelenjar limfe.
- Radioterapi
a. Murni kuratif
b. Adjuvan
c. Paliatif
- Hormonal
a. Anti estrogen : tamoxifen (bekerja berikatan dengan estrogen
reseptor)
b. Inhibitor aromatase : anostrozol, letrozol, steroid exemestan.
c. Obat sejenis progesteron.
5

MIND MAP

Non
farmako
Farmako Diagnosa
banding
Penegakan
diagnosis
Tatalaksana

Neoplasma pada payudara

Patomekanisme
Faktor resiko

Mutasi gen Genetik


Tidak bisa Bisa dirubah
dirubah

STEP 5
1. Etiologi, patofisiologi, penegakan diagnosis, dan tatalaksana dari diagnosa
banding.
2. Karakteristik tumor jinak dan ganas serta hubungannya dengan agen
karsinogen.
3. Bagaimana keluhan pasien dengan riwayat keluarga yang serupa.
4. Staging dan grading dengan manifestasi pada neoplasma.
5. Interpretasi hasil pemeriksaan penunjang pada kasus.
6. Pencegahan dan deteksi dini.

STEP 6

Belajar mandiri.
6

STEP 7
1. Etiologi, patofisiologi, penegakan diagnosis, dan tatalaksana dari diagnosa
banding.
A. CA MAMMAE
Kanker payudara (KPD) merupakan keganasan pada jaringan
payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya.1
Faktor resiko
a) Tidak dapat dirubah
 Usia
Faktor usia berperan paling penting dalam menimbulkan kanker
payudara. Dengan semakin bertambahnya usia seseorang, insiden
akan meningkat. Satu dari delapan keganasan payudara invasif pada
wanita berusia dibawah 45 tahun. Dua dari tiga keganasan payudara
invasif pada usia wanita 55 tahun.2
 Genetik
Seperti kanker lainnya, mutasi yang mengenai gen proto-onkogen
dan gen supresor tumor pada epitel payudara mendasari onkogenesis.
Di antara yang terbaik diteliti ciri-cirinya adalah ekspresi berlebihan
dari protoonkogen HER2/NEU, yang mengalami amplifikasi pada
sekitar 30% kanker invasif payudara. Gen ini adalah anggota
keluarga yang buruk. Amplifikasi gen RAS dan MYC juga telah
dilaporkan pada sebagian kanker payudara manusia. Mutasi dari gen
supresor tumor RB dan TP53 yang telah dikenal juga terjadi.
Sejumlah besar gen termasuk gen reseptor estrogen dapat mengalami
inaktivasi akibat hipermetilasi promotor. Tidak diragukan, proses
transformasi melibatkan perubahan genetik yang didapat dan
multipel, yang dapat terjadi dalam beragam kombinasi, yang
pengaruhnya menimbulkan beberapa subtipe yang berbeda dari
kanker payudara. Penetapan profil ekspresi gen dapat memisahkan
kanker payudara menjadi empat subtipe molekuler:
7

(1) Luminal A (reseptor estrogen-positif, HER2/NEU-negatif);


(2) Luminal B (reseptor estrogen-positif, HER2/NEU terekspresi
berlebihan);
(3) HER2/NEU positif (HER2/NEU terekspresi berlebihan,
reseptor estrogen-negatif); dan
(4) Mirip-basal (reseptor estrogen-negatif dan HER2/NEU-
negatif). 2
Subtipe tersebut berhubungan dengan hasil-akhir yang
berbeda dan pada beberapa keadaan, terapi yang berbeda. Sekitar
10% kanker payudara berhubungan dengan mutasi yang
diwariskan.Wanita yang membawa gen rentan kanker payudara
cenderung untuk mempunyai kanker bilateral, untuk menderita
bentuk kanker familial lain (misalnya, kanker ovarium), untuk
mempunyai riwayat keluarga positif (misalnya, beberapa anggota
keluarga setingkat yang terkena kanker sebelum menopause). 2
Sekitar sepertiga wanita dengan kanker payudara herediter
mempunyai mutasi pada BRCAI (pada lokus kromosom 17q21.3)
atau BRCA2 (terletak pada pita kromosom 13q12-13). Gen ini
menyandi kompleks protein yang besar yang tidak menunjukkan
homologi dekat antara satu dengan yang lain atau dengan protein
lain. Walaupun dasar molekuler tentang hubungan kuat dengan
risiko kanker payudara sedang ditelaah, baik BRCA1 maupun
BRCA2 dianggap berperan pada jalur perbaikan DNA yang sama.2
Secara genetik, BRCA 1 dan BRCA2 merupakan gen
supresor tumor yang klasik, bahwa kanker akan tumbuh bila kedua
alel mengalami inaktivasi atau defektif lesi genetik pertama
disebabkan oleh mutasi galur sel benih (germ Iine mutation) dan
yang kedua oleh mutasi somatik yang terjadi pada tahap
berikutnya. Uji genetik tersedia, tetapi penggunaannya rumit
karena adanya ratusan alel mutan yang berbeda, hanya beberapa di
antaranya yang memberikan gagasan tentang kerentanan terhadap
kanker. Derajat penetrasi, usia pada permulaan timbulnya kanker,
8

dan kerentanan terhadap beberapa jenis kanker lain berbeda di


antara mutasi spesifik. Walaupun demikian, sebagian besar
pembawa-sifat (carrier) mengalami perkembangan kanker
menjelang usia 70 tahun, dibandingkan dengan hanya 7% wanita
yang tidak menyandang mutasi. 2
 Reproduksi dan Hormonal
- Usia menarche < 12 tahun
- Usia menopouse > 55 tahun
- Usia kehamilan pertama > 35 tahun
- Menggunakan kontrasepsi oral
- Menggunakan terapi hormon.2
b) Dapat dirubah
 Gaya hidup
- Asupan lemak jenuh
- Obesitas
- Konsumsi alkohol dan merokok.2
 Lingkungan
- Riwayat menjalani terapi radiasi
- Pajanan bahan kimia contohnya DDT, cadmium.2
9

Patofisiologi

Faktor resiko
Genetik, usia, hormonal,
gaya hidup dan lingkungan,
akan mempengaruhi

Gambar 1. Patofisiologi tumor.2

Penegakan diagnosis
a) Anamnesis
Anamnesis harus mencakup status haid, perkawinan, partus,
laktasi, dan riwayat kelainan mammae sebelumnya, riwayat keluarga yang
menderita kanker, fungsi kelenjar tiroid, penyakit ginekologik, dan lain-
10

lain. Dalam riwayat penyakit sekarang terutama harus perhatikan waktu


timbulnya massa, kecepatan pertumbuhan, dan hubungan dengan haid.3
b) Pemeriksaan fisik
Mencakup pemeriksaan fisik menyeluruh (sesuai pemeriksaan rutin)
dan pemeriksaan kelenjar mammae. Dari inspeksi, amati ukuran, simetri
kedua mammae, perhatikan apakah ada benjolan tumor atau perubahan
patologik kulit (misal cekungan, kemerahan, udem,erosi, nodul satelit, dll).
Perhatikan kedua papila mammae apakah simetri, ada retraksi, distorsi,
erosi, an kelainan lain. Palpasi umumnya dalam posisi berbaring, juga
dapat kombinasi duduk dan baring. Waktu periksa rapatkan keempat jari,
gunakan ujung dan perut jari berlawanan arah jarum jam atau searah jarum
jam. 3
Kemudian dengan lembut pijat areola mammae. Papila mamae, lihat
apakah keluar sekret. Jika terdapat tumor, harus secara rinci periksa dan
catat lokasi, ukuran, konsistensi, kondisi batas, permukaan mobilitas, nyeri
tekan. Ketika memeriksa apakah tumor melekat ke dasarnya, harus
meminta lengan pasien sisi lesi bertolak pinggang, agar m. Pektoralis
mayor berkerut. Jika tumor dan kulit atau dasar melekat, mobilitas
terkekang, kemungkinan kanker sangat besar. Jika terdapat sekret papila
mammae, harus buat sediaan apus untuk pemeriksaan sitologi.
Pemeriksaan kelenjar limfe regional paling baik posisi duduk. Ketika
memeriksa aksila kanan, dengan tangan kiri topang siku kanan pasien,
dengan ujung jari kiri palpasi seluruh fosa aksila secara berurutan. Waktu
memeriksa fosa aksila kiri sebaliknya, dan terakhir periksa kelenjar
supraklavikular. 3
c) Pemeriksaan penunjang
 Mammografi
Kelebihan mamografi adalah dapat menampilkan nodul yang sulit
dipalpasi atau terpalpasi atipikal menjadi gambar, dapat menemukan
lesi mammae yang tanpa nodul namun terdapat bercak
mikrokalsifikasi, dapat digunakan untuk analisis diagnostik dan
rujukan tindak lanjut. Ketepatan diagnostik sekitar 80%.3
11

 USG
Transduser frekuensi tinggi dan pemeriksaan dopler tidak hanya dapat
membedakan dengan sangat baik tumor kistik atau padat, tapi juga
dapat mengetahui pasokan darahnya serta kondisi jaringan sekitarnya,
menjadi dasar diagnosis yang sangat baik. 3
 MRI mammae
Karena tumor mammae mengandung densitas mikrovaskular
abnormal, MRI mammae dengan kontras memiliki sensitivitas dan
spesifisitas tinggi dalam diagnosis karsinoma mammae stadium dini. 3
 Pemeriksaan biopsi
Cara biopsi dapat berupa biopsi eksisi atau insisi, tapi umumnya
dengan biopsi eksisi. Di RS yang menyediakan dapat dilakukan
pemeriksaan potong beku saat operasi. Bila tak ada perlengkapan itu,
untuk karsinoma mammae yang dapat dioperasi tidak sesuai dilakukan
insisi tumor, untuk menghindari penyebaran iatrogenik tumor. 3

Penatalaksanaan
a) Terapi bedah
Pasien yang pada awal terapi termasuk stadium 0, I, II dan sebagian
stadium III disebut kanker mammae operabel. Pola operasi yang sering
dipakai adalah :
 Mastektomi radikal
Tahun 1890 Halsted pertama kali merancang dan mempopulerkan
operasi radikal kanker mammae, lingkup reseksinya mencakup kulit
berjarak minimal 3 cm dari tumor, seluruh kelenjar mammae, m.
Pektoralis mayor, m. Pektoralis minor dan jaringan limfatik dan lemak
subskapular, aksilar secara kontinu enblok direseksi. Namun sekitar 20
tahun belakangan ini, dengan pemahaman lebih dalam atas tabiat
biologis karsinoma mammae, ditambah makin banyaknya kasus
stadium sedang dan dini serta kemajuan terapi kombinasi, maka
penggunaan mastektomi radikal konvensional telah makin berkurang. 3
12

 Mastektomi radikal modifikasi


Lingkup reseksi sama dengan teknik radikal, tapi mempertahankan m.
Pektoralis mayor dan minor (model Auchincloss) atau
mempertahankan m. Pektoralis mayor, mereseksi m. Pektoralis minor
(model Patey). Pola operasi ini mempunyai kelebihan antara lain
memacu pemulihan fungsi pasca operasi, tapi sulit membersihkan
kelenjar limfe aksilar superior. Dewasa ini, mastektomi radikal
modifikasi disebut sebagai mastektomi radikal standar, luas digunakan
secara klinis. 3
 Mastektomi total
Hanya membuang seluruh kelenjar mammae tanpa membersihkan
kelenjar limfe. Model operasi ini terutama untuk karsinoma in situ atau
pasien lanjut usia. 3
b) Radioterapi
Radioterapi terutama mempunyai 3 tujuan :
 Radioterapi murni kuratif
Radioterapi murni terhadap kanker mammae hasilnya kurang ideal,
survival 5 tahun 10-37%. Terutama digunakan untuk pasien dengan
kontraindikasi atau menolak operasi. 3
 Radioterapi adjuvan
Menjadi bagian integral penting dari terapi kombinasi. Menurut
pengaturan waktu radioterapi dapat dibagi menjadi radioterapi pra-
operasi terutama untuk pasien stadium lanjut lokalisasi, dapat
membuat sebagian kanker mammae non-operabel menjadi kanker
mammae yang operabel. Radioterapi pasca operasi adalah radioterapi
seluruh mammae (bila perlu ditambah radioterapi kelenjar limfe
regional). Indikasi radioterapi pasca mastektomi adalah : diameter
tumor primer ≥ 5 cm, fasia pektoralis terinvasi, jumlah kelenjar limfe
aksilar metastatik lebih dari 4 buah dan tepi irisan positif. Area target
iradiasi harus mencakup dinding toraks dan regio supraklavikular.
Regio mamaria interna jarang terjadi rekurensi klinik, sehingga perlu
tidaknya radioterapi rutin masih kontroversial. 3
13

 Radioterapi paliatif
Terutama untuk terapi paliatif kasus stadium lanjut dengan rekurensi,
metastasis. Dalam hal meredakan nyeri efeknya sangat baik. 3
c) Kemoterapi
Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker
dalam bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus yang bertujuan
membunuh sel kanker. Tidak hanya sel kanker pada payudara, tapi juga di
seluruh tubuh. Efek dari kemoterapi adalah pasien mengalami mual dan
muntah serta rambut rontok karena pengaruh obat-obatan yang diberikan
pada saat kemoterapi. 3
d) Terapi hormonal
Terapi hormonal terutama mencakup bedah dan terapi hormon.
Terapi hormonal bedah terutama adalah ooforektomi (disebut juga
kastrasi) terhadap wanita pramenopause, sedangkan adrenalektomi dan
hipofisektomi sudah ditinggalkan. Terapi hormonal medikamentosa yang
digunakan di klinis yang terutama adalah obat antiestrogen. Tamoksifen
merupakan penyekat reseptor estrogen, mekanisme utamanya adalah
berikatan dengan reseptor estrogen secara kompetitif, menyekat transmisi
informasi ke dalam sel tumor sehingga berefek terapi. Tamoksifen juga
memiliki efek mirip estrogen, berefek samping trombosis vena dalam,
karsinoma endometrium dan lain-lain. Sehingga perlu diperhatikan dan
diperiksa secara berkala. 3

B. TUMOR PHYLLODES
Neoplasma jinak yang berasal dari jaringan penyokong payudara dan
memiliki perilaku biologis yang beragam, bisa jinak, maupun ganas.4
Etiologi
Tumor phyllodes masih belum jelas apakah dari fibroadenoma yang sudah
ada sebelumnya atau de novo. Saat ini, etiologi yang tepat dari tumor
phyllodes dan hubungannya dengan fibroadenoma tidak jelas.4
14

Penegakan diagnosis
a) Anamnesis
Pasien datang dengan keluhan tumor unilateral, tunggal, tidak
nyeri, dengan benjolan yang dapat teraba. Tumor tiba- tiba muncul dan
terus membesar, atau berupa benjolan yang awalnya menetap lalu
bertambah besar dalam beberapa bulan terakhir.4
b) Pemeriksaan fisik
Pada pemeriksaan fisik payudara, tumor phyllodes berupa benjolan
lunak dan bulat, mirip fibroadenoma, namun berukuran besar (>2-3 cm).
Tumor dapat terlihat jelas jika cepat membesar dan terlihat mengilat
dengan permukaan kulit seperti teregang disertai pelebaran vena
permukaan kulit. Pada kasus-kasus yang tidak tertangani baik, dapat
terjadi luka borok kulit akibat iskemi jaringan. Walaupun perubahan kulit
seperti layaknya pada tumor payudara selalu menunjukkan tanda-tanda
keganasan (lesi T4), namun tidak pada tumor phyllodes; borok pada kulit
dapat terjadi pada jenis lesi jinak, borderline ataupun ganas. Retraksi
puting tidak umum terjadi. Ulserasi mengindikasikan nekrosis jaringan
akibat penekanan tumor yang besar.4
c) Pemeriksaan Penunjanng
Karakteristik tumor pada pemeriksaan patologi anatomi didapatkan;
 Gambaran Makroskopik
Sebagian besar tumor phyllodes berupa massa berbentuk bulat
sampai oval, multinodular, tanpa kapsul yang jelas. Ukuran bervariasi
dari1-40 cm. Sebagian besar tumor berwarna abu-abu putih dan
menonjol dari jaringan payudara sekitar. Pada tumor berukuran besar
dapat terjadi nekrosis dengan perdarahan. Sebagian besar tumor tipe
benign dapat menyerupai fibroadenoma. Banyak peneliti menemukan
tumor berukuran kurang dari 5 cm, oleh karena itu diagnosis tidak
dapat ditegakkan hanya berdasarkan ukuran. Celah- celah yang
memanjang (leaf-like appearance) pada penampang merupakan tanda
15

khas tumor phyllodes, kadang-kadang tampak daerah nekrotik,


perdarahan, dan degenerasi kistik.4
 Gambaran Mikroskopik
Tumor phyllodes memiliki gambaran histopatologi yang luas,
dari gambaran menyerupai fibroadenoma hingga bentuk sarcoma.
Seperti fibroadenoma, gambaran phyllodes berupa campuran stroma
dan epitel. Norris dan Taylor mengemukakan bahwa kriteria
histopatologi yang berguna untuk memprediksi risiko menjadi ganas
meliputi pertumbuhan stroma berlebihan, nuclear pleiomorphism,
kecepatan mitosis tinggi, dan mengalami infiltrasi. Penelitian lain
juga menunjukkan tingkat nekrosis yang tinggi dan peningkatan
vaskularisasi pada tumor.4
Tumor dipastikan maligna jika komponen stroma didominasi
sarkoma. Sekitar 10-40% tumor jenis ini memiliki risiko rekurensi
lokal dan menyebar secara sistemik. Beberapa penelitian menemukan
adanya mutasi tumor suppresor gene p53 pada tumor phyllodes.
Stromal immunoreactivity p53 terbukti meningkat pada tumor
phyllodes ganas sehingga dapat digunakan untuk membedakannya
dari fibroadenoma. Sawyer EJ dkk mendapatkan bahwa overekspresi
c-myc dapat memicu proliferasi stroma pada tumor phyllodes,
sedangkan overekspresi c-kit menyebabkan pertumbuhan dan
perkembangan tumor.4
16

Gambar 2. Histopatologi phyllodes.4

Penatalaksanaan
a) Pembedahan
Prinsip utama dalam terapi adalah eksisi lokal dengan batas sayatan bebas
tumor. Umumnya peneliti merekomendasi batas sayatan minimal 1 cm
namun beberapa Penulis menganjurkan batas sayatan 2 cm. Batas sayatan
2- 3cm di dalam praktisnya sulit dilakukan untuk mendapatkan kosmetik
yang baik, kecuali jika ukuran payudara besar dan lokasi tumor
memungkinkankan. Berdasarkan usia penderita direkomendasikan bahwa:
- usia di bawah 20 tahun dilakukan eksisi dengan batas sayatan 1 cm

- usia diatas 20 tahun dilakukan eksisi luas dengan batas sayatan 2 cm

- mastektomi simpel dilakukan pada tumor yang besar atau tumor yang

kambuh (rekurensi).4
b) Radioterapi
Secara umum, peran radiasi pada tumor phyllodes masih belum jelas,
dengan mayoritas data umumnya retropektif yang berasal dari single
institusi. Untuk tumor phyllodes jinak diterapi konservatif dengan eksisi
lokal, radioterapi tidak di perlukan asalakan batas sayatan bebas tumor.
17

Pada tumor yang bordelline dan maligna juga cukup dilakukan eksisi lokal
saja, terpi ini juga menghasilkan kontrol lokal yang baik. Radioterapi
adjuvan dianjurkan pada tumor phyllodes rekurensi pasca mastektomi atau
pasca operasi dengan batas sayatan belum bebas tumor. Jika radioterapi
diberikan, pemakaiannya mengikuti Panduan pada sarkoma jaringan
lunak, diberikan pada seluruh jaringan payudara atau dinding dada dengan
dosisi 50-50.4 gray. Booster dapat diberikan 10-20 gray.4

C. PAGET DISEASE
Penyakit Paget pada payudara, gangguan pada kompleks puting-
areola, pertama kali dijelaskan oleh Sir James Paget pada tahun 1874,
adalah penyakit yang tidak umum, terhitung 1 4,3% dari semua karsinoma
payudara. Hal ini sering terkait dengan karsinoma duktal yang
mendasari in situ dan/atau kanker duktus invasif. Penyakit Paget jauh
lebih sering pada wanita karena dominasi kanker payudara pada wanita.
Terjadi paling sering pada wanita pasca-menstruasi, sering selama dekade
keenam kehidupan (usia rata-rata 57 tahun), tetapi telah diamati pada
remaja dan pada pasien lanjut usia juga.5

Patomekanisme
Ada dua hipotesis utama untuk menjelaskan sifat dan asal usulnya.
Teori pertama, teori epidermotropik, menunjukkan bahwa sel Paget
berasal dari sel-sel kanker duktal yang telah bermigrasi di sepanjang
membran basal puting. Teori epidermotropik didukung oleh keberadaan
karsinoma intraductal atau invasif yang mendasari di sebagian besar .
Dukungan tambahan untuk teori epidermotropik telah didasarkan pada
studi imunohistokimia yang menunjukkan bahwa pewarnaan
imunohistokimia sangat mirip dengan yang terkait dengan karsinoma yang
mendasari.5
Demonstrasi overekspresi protein Her-2 dalam sel Paget telah
menyebabkan hipotesis bahwa faktor motilitas yang disekresikan oleh
keratinosit epidermis mampu menarik sel Paget di dalam epidermis
puting. Faktor ini, bernama "Heregulin-a." Dapat berikatan dengan
18

reseptor keluarga Her-2 yang diekspresikan oleh sel Paget. Protein Her-2
memiliki efek stimulasi pertumbuhan lebih lanjut, ia meningkatkan
motilitas sel tumor oleh interaksi dari membran-mengekspresikan protein
neu dan faktor motilitas, menghasilkan kemotaksis dan invasi epidermis
oleh sel Paget.5
Teori kedua, disebut transformasi ganas atau degenerasi dari sel-sel
yang ada, menganggap sel Paget sebagai keratinosit ganas muncul , dan
karena itu menganggap penyakit Paget payudara menjadi karsinoma in
situ , independen dari karsinoma yang mendasari. Dukungan lebih lanjut
untuk teori ini datang dari studi ultrastruktural yang menunjukkan
perlekatan mikrovili dan desmosomal antara keratinosit dan sel Paget,
temuan yang mengurangi sifat migrasi sel Paget dan menunjukkan asal
intraepidermal.5

Manifestasi klinis
Gambaran klinis penyakit Paget biasanya berupa lesi menebal,
kadang-kadang berpigmen, eczematoid, eritematosa atau lesi berkerak
dengan batas yang tidak beraturan . Biasanya, lesi terbatas pada puting
atau diperluas ke areola, dan dalam kasus yang lebih lanjut juga dapat
melibatkan kulit di sekitarnya. Permukaan lesi kadang-kadang sedikit
infiltrasi. Keluhan rasa sakit atau gatal sering terjadi.Puting dapat ditarik
atau berubah bentuk. Perubahan awal termasuk scaling dan kemerahan
mungkin keliru untuk eksim atau beberapa kondisi peradangan lainnya.
Komponen inflamasi dapat ditingkatkan dengan perawatan topikal, hasil
yang menutupi kondisi yang mendasarinya dan ini dapat menyebabkan
keterlambatan dalam diagnosis. Lesi lanjut hadir sebagai bulat, bulat telur
atau polycylic eksim seperti plak dengan warna merah muda atau merah
tetapi itu berbatas tajam dari kulit normal yang berdekatan.5
Tahap-tahap penyakit Paget ini dapat mengakibatkan ulserasi dan
perusakan kompleks puting-areola. Pada tahap ini, serous dan berdarah
debit dapat terjadi. Retraksi puting dapat dilihat. Presentasi klinis ini
berbeda dari perubahan yang terlihat dengan karsinoma inflamasi pada
19

payudara di mana pasien memiliki eritema payudara difus dan keterlibatan


sekunder pada kulit dan puting. Lesi hampir unilateral dan sangat jarang
bilateral. Paget penyakit juga dapat berkembang pada payudara ektopik
dan puting aksesori.5

Gambar 3. (a dan b) penyakit Paget pada puting. Gambaran klinis biasanya berupa lesi
berkerut, eczematoid berkerut dengan batas yang tidak beraturan. (c) pigmentasi berkerak
dan plak yang menebal pada putting, menyebar ke areolar sekitarnya. (d) Lesi lanjut
menunjukkan penebalan kulit, kemerahan, eritema, erosi puting dan kerutan di sekitar
puting-areola.5

Penegakan Diagnosis
Diagnosis dapat dibuat dari biopsi irisan, biopsi superfisial dari
epidermis atau biopsi punch. Biopsi irisan adalah metode yang paling
berguna untuk membuat diagnosis karena epidermis dapat mewakili dan
biopsi mungkin termasuk bagian dari duktus lactiferous. Biopsi mencukur
kurang mungkin mengandung jumlah sel Paget yang cukup, terutama
ketika permukaan lesi mengalami ulserasi. Meskipun biopsi punch akan
mencakup stroma yang mendasari dan mungkin bagian dari saluran, sering
ada epidermis kecil untuk diperiksa. Tak satu pun dari prosedur ini selalu
berhasil. Oleh karena itu, kadang-kadang diperlukan untuk mengambil
20

biopsi kedua atau memotong puting. Ketika seorang pasien mengalami


perubahan kulit nipple-areola, biopsi ketebalan penuh pada puting dan
areola penting untuk menegakkan diagnosis.5
Pemeriksaan sitologi kerokan kulit mengungkapkan sel-sel ganas
tunggal dengan sitoplasma vacuolated dan inti eksentrik, dan kelompok
asinar konsisten dengan diferensiasi kelenjar. Namun, bahan yang
diperoleh bervariasi selular dan sering menunjukkan backround dari
keratinous puing-puing, yang dapat menyebabkan kebingungan dengan
kondisi kulit inflamasi atau metaplasia skuamosa. Penggunaan pewarnaan
imunohistokimia, seperti carcinoembryonic antigen (CEA), musin atau
Her-2 oncoprotein, telah disarankan untuk meningkatkan diagnosis.5

Gambaran histopatologi khas dari penyakit Paget adalah kehadiran


sel Paget. Sel-sel ini lebih mungkin membentuk kluster di bagian basal
epidermis dan memiliki distribusi yang mirip dengan melanosit
junctional. Membedakan penyakit Paget dari melanoma lebih sulit,
terutama ketika sel-sel karsinoma mengandung pigmen melanin. Melanin
dapat hadir dalam kedua proses; Namun, sel-sel atipikal di melanoma
menunjukkan bersarang menonjol di sepanjang persimpangan
dermoepidermal, sedangkan sel-sel penyakit Paget biasanya
didistribusikan lebih difus. Keterlibatan sambungan dermoepidermal
dengan ekstensi langsung ke dermis papiler dari sel neoplastik adalah
temuan karakteristik dengan melanoma maligna.5
21

Gambar 4. Sel karsinoma membentuk band di epidermis dalam dan mereka


tersebar secara individual di seluruh epitel skuamosa. Susunan lakunar sel
karsinoma umumnya terlihat pada penyakit Paget.5

Pembentukan asiner tidak terlihat pada melanoma dan tidak ada


mucin intraseluler. Lesi lama penyakit Paget sering menunjukkan
hiperkeratosis dan parakeratosis yang menonjol dengan hiperplasia
epidermal, pemanjangan rete ridges dan atypia reaktif pada
keratinosit. Dalam situasi ini, penyakit Paget dapat salah didiagnosis
sebagai penyakit Bowen. Mucin intraseluler, sel-sel meterai, struktur
kelenjar dan formasi acini mendukung penyakit Paget.5

Gambaran Radiologi
Temuan radiologis penting untuk menilai manajemen lebih lanjut
yang tepat dan pengobatan penyakit. Modalitas pencitraan konvensional
seperti mamografi (MMG) dapat menggambarkan perwakilan massa atau
kalsifikasi kanker invasif atau DCIS. Temuan mamografi meliputi kulit,
puting dan penebalan areolar, retraksi puting, subareolar atau
mikrokalsifikasi difus dan massa atau massa diskrit atau distorsi arsitektur.
Karena multikentrisitas penyakit Paget, penting untuk mengevaluasi
seluruh payudara, bahkan jika tumor subareolar tercatat pada pemeriksaan
22

fisik. Pencitraan resonansi magnetik payudara (MRI) diketahui sangat


sensitif untuk mendeteksi kanker payudara, terutama pada pasien yang
mamografik atau temuan AS normal atau tingkat penyakit tidak pasti. MRI
mungkin menunjukkan peningkatan puting abnormal, penebalan kompleks
puting-areola, peningkatan DCIS terkait atau tumor invasif, atau
kombinasi dari ini, bahkan ketika secara klinis tidak terduga.5

Tatalaksana
Perawatan untuk penyakit Paget tergantung pada asal-usul sel
Paget. Jika sel Paget berasal de novo di epitel puting, maka kebutuhan
untuk mastektomi menjadi kontroversial. Pada pasien tanpa lesi teraba
atau mamografi terkait, pengobatan lokal sederhana (reseksi kompleks
puting-areolar atau iradiasi) diikuti oleh tidak ada terapi tambahan untuk
parenkim payudara yang tersisa mungkin merupakan alternatif terapi yang
tepat. Di sisi lain, teori epidermotropik yang terkait dengan karsinoma
payudara in situ atau invasif, membutuhkan terapi standar, sering
membutuhkan mastektomi.5

D. FIBROKISTIK MAMAE
Penyakit fibrokistik merupakan kelainan payudara yang paling sering
ditemukan pada wanita dan biasanya didapatkan pada wanita pada usia
dekade 3 – 4. Kelainan ini paling sering ditemukan, bersifat jinak dan
non–neoplastik tetapi memiliki hubungan dengan meningkatnya resiko
terjadinya keganasan.2
Patomekanisme
Penyebab pasti dari fibrokistik payudara belum diketahui, tetapi
dipengaruhi oleh hormon estrogen. Apabila estrogen di dalam aliran darah
kadarnya memuncak sewaktu pertengahan siklus tepat sebelum ovulasi,
payudara menjadi bengkak, penuh, dan terasa berat. Gejala ini memburuk
pada awal periode menstruasi terutama pada wanita 40–45 tahun dan
menurun jelas pasca menopause. Sehingga, perubahan kistik disimpulkan
23

akibat ketidakseimbangan antara hiperplasia epitel, bersama dengan


dilatasi duktus dan lobulus yang terjadi pada setiap siklus menstruasi.2
Secara keseluruhan, perubahan fibrokistik merupakan kelainan
abnormal payudara yang paling lazim dijumpai pada wanita
premenopause. Perubahan cenderung timbul selama usia reproduktif dan
merupakan akibat perubahan siklik payudara yang terjadi secara normal
pada siklus haid. Terapi estrogen dan kontrasepsi oral agaknya tidak
meningkatkan insidens perubahan ini, dan sebenarnya, kontrasepsi oral
dapat menurunkan risiko. Perubahan fibrokistik dapat dibagi menjadi pola
nonproliferatif dan proliferatif, seperti akan diuraikan selanjutnya.2

Manifestasi klinis
Payudara bengkak, adanya benjolan yang kadang nyeri bila
disentuh, pengerasan payudara sebelum periode haid sehingga
mengganggu aktivitas sehari-hari. Gejala ini memburuk pada awal periode
menstruasi terutama pada wanita 40–45 tahun dan menurun jelas pasca
menopause.2

Penegakan Diagnosis
 Pemeriksaan histopatologi
Sebuah kista tunggal dan besar dapat timbul pada satu payudara, tetapi
perubahan biasanya bersifat multifokal dan sering terjadi bilateral.
Daerah yang terjangkiti berbatas tidak tegas, densitas meningkat dan
dijumpai nodul jelas pada pemeriksaan mamografi. Diameter kista
berukuran kurang dari 1 cm sampai 5 cm. Bila tidak dibuka, berwarna
abu-abu hingga biru (blue dome cysts) dan berisi cairan seperti air
yang keruh. Sekret di dalam kista mungkin mengalami perkapuran,
memberikan gambaran mikrokalsifikasi pada mamogram. Pemeriksaan
histopatologis menunjukkan lapisan epitel yang pada kista yang lebih
besar dapat mendatar atau bahkan sangat atrofik. Seringkali, epitel
yang melapisi merupakan sel besar, poligonal dengan banyak
sitoplasma eosinofilik yang granuler, dan inti kecil, bulat, kromatin
24

padat. Gambaran tersebut disebut metaplasia apokrin dan hampir


selalu jinak. Stroma yang mengelilingi semua jenis kista terdiri dari
jaringan fibrosa yang padat yang telah kehilangan penampilan
miksomatosa yang lembut dari stroma payudara normal. Infiltrat
limfosit pada stroma lazim ditemukan, demikian juga pada semua
varian kelainan fibrokistik.2

Gambar 5. Perubahan fibrokistik pada jenis non proliferatif pada biopsy payudara.
Tampak sediaan ini duktus yang melebar membentuk mikro kista dan di kanan, dinding
dari kista yang besar dilapisi oleh sel epitel.2

Sedangkan gambaran makroskopik hiperplasia epitel tidak dapat


dibedakan, dan didominasi oleh perubahan kistik dan fibrotik yang terjadi
bersamaan. Pemeriksaan histologis menunjukkan spektrum yang hampir
tidak terbatas dari perubahan proliferatif. Duktus, duktulus, lobulus
mungkin terisi dengan sel kubik yang tersusun rapi yang di dalamnya
dapat dilihat pola susunan kelenjar kecil (disebut fenestrasi). Kadang-
kadang, epitel yang proliferatif dapat membentuk pertumbuhan banyak
papiler kecil yang menonjol ke dalam lumen (papilomatosis duktal).2
Derajat hiperplasia ditentukan oleh jumlah lapisan pada epitel
intraduktal, mungkin ringan, sedang, atau berat. Kadang-kadang
hiperplasia memberikan gambaran mikrokalsifikasi padamamografi,
sehingga menimbulkan dugaan kanker. Pada beberapa keadaan sel
hiperplastik mempunyai perangai mirip karsinoma duktal in situ.
Hiperplasia semacam itu disebut hiperplasia duktus atipik. Hiperplasia
25

lobulus atipik dipergunakan untuk menggambarkan hiperplasiayang


menunjukkan perubahan yang mendekati namun belum memenuhi kriteria
karsinoma lobuler in situ. Kedua kelainan hiperplasia duktus dan lobulus
berhubungan dengan peningkatan risiko terhadap karsinoma invasif.2

Gambar 6. Hiperplasia epitel pada sediaan biopsi payudara. Lumen duktus terisi oleh
populasi sel yang heterogen dengan morfologi berbeda. Pembentukan fenestrasi
(jendela/ayakan) mirip celah yang tidak teratur tampak menonjol pada daerah tepi.2

Tatalaksana
Pemberian obat-obatan anti nyeri dapat diberikan untuk mengurangi
nyeri yang ringan sampai sedang. Penatalaksanaan secara pembedahan
dilakukan bila :
 Pengobatan medis tidak memberikan perbaikan.
 Ditemukan pada usia pertengahan sampai tua.
 Nyeri hebat dan berulang.
 Perasaan kecemasan yang berlebihan dari pasien.2
26

2. Karakteristik tumor jinak dan ganas serta hubungannya dengan agen


karsiogenik
Tidak ada hal yang lebih penting bagi seorang penderita tumor dari
pada berita bahwa "tumornya jinak." Umumnya, tumor jinak secara genetik
"sederhana", dan dalam perjalanan waktu mengalami mutasi lebih sedikit
daripada kanker, secara genetik stabil, mengalami sedikit perubahan genotip.
Sifat yang terakhir menjelaskan mengapa tumor jinak seperti lipoma dan
leiomioma jarang berubah menjadi ganas, atau boleh dikatakan tidak pernah.
Dalam praktik, penentuan jinak atau ganas dibuat dengan akurasi tinggi
berdasarkan kriteria klinis dan anatomik yang telah lama dipergunakan, tetapi
masih dijumpai kesulitan untuk menentukan sifat beberapa neoplasma.
Gambaran tertentu bisa menandakan sifat tumor jinak, tetapi gambaran lainnya
menandakan keganasan. Namun masalah tersebut tidak menjadi patokan, dan
ada empat gambaran yang mendasar untuk membedakan tumor jinak dan
ganas: diferensiasi dan anaplasia, kecepatan pertumbuhan, invasi lokal, dan
metastasis.2
Diferensiasi dan Anaplasia
Diferensiasi dan anaplasia adalah tanda khas yang hanya dijumpai pada
sel parenkim yang elemen neoplasmanya mengalami tranformasi. Yang
dimaksud dengan diferensiasi sel parenkim ialah seberapa jauh kemiripan sel
tumor itu secara morfologik dan fungsional dengan sel aslinya.2
 Neoplasma jinak terdiri dari sel yang berdiferensiasi baik yang sangat
mirip dengan sel normal. Lipoma terdiri atas sel lemak matur dengan
vakuol lipid di sitoplasmanya, dan kondroma terdiri atas tulang rawan
matur yang mensintesa matriks tulang rawan normal suatu tanda
diferensiasi morfologik dan fungsional. Pada tumor jinak dengan
diferensiasi baik, mitosis jarang dijumpai dan konfigurasinya adalah
normal.2
 Neoplasma ganas ditandai dengan diferensiasi sel parenkim yang beragam,
berkisar dari diferensiasi baik hingga yang tidak berdiferensiasi.
Neoplasma ganas yang terdiri atas sel yang tidak berdiferensiasi disebut
anaplastik. Tidak adanya diferensiasi, atau anaplasia, merupakan tanda
27

utama keganasan. Istilah anaplasia berarti "pertumbuhan mundur"


menyatakan diferensiasi, atau hilangnya diferensiasi struktur dan fungsi
sel normal.2

Kecepatan Tumbuh
Tumor jinak umumnya tumbuh lambat, sedangkan sebagian besar
kanker tumbuh lebih cepat, dan menyebar lokal dan ke tempat yang jauh
(metastasis) serta menyebabkan kematian. Namun ada banyak perkecualian
terhadap keadaan umum ini, dan beberapa tumor jinak bisa tumbuh lebih cepat
daripada kanker. Contoh, kecepatan pertumbuhan leiomioma (tumor otot
polos jinak) di uterus dipengaruhi oleh kadar estrogen yang beredar. Tumor itu
dapat membesar dengan cepat saat kehamilan dan kemudian berhenti tumbuh,
dijumpai fibro kalsifikasi, setelah menopause.2
Kecepatan tumbuh tumor ganas berkorelasi terbalik dengan derajat
diferensiasi. Dengan kata lain, tumor dengan diferensiasi buruk akan tumbuh
lebih cepat dibanding tumor berdiferensiasi baik. Namun, ada variasi luas
dalam kecepatan tumbuh. Beberapa tumor ganas tumbuh lambat bertahun-
tahun untuk kemudian memasuki fase pertumbuhan cepat, menyatakan
munculnya suatu subklon agresif dari sel yang mengalami transformasi.2

Invasi Lokal
Suatu tumor jinak akan tetap berada ditempat asalnya. Tumor tersebut
tidak mempunyai kemampuan untuk infiltrasi, invasi, atau metastasis ke
tempat jauh, seperti neoplasma ganas. Sebagai contoh, adenoma akan
membesar dengan lambat, membentuk kapsul fibrosa yang memisahkan tumor
tersebut dengan jaringan sekitarnya. Kapsul ini terbentuk dari stroma jaringan
sekitarnya karena sel parenkim akan atrofia akibat penekanan oleh tumor yang
. membesar. Stroma tumor juga berperan dalam pembentukan kapsul/Harap
diperhatikan, bahwa tidak semua tumor jinak berkapsul. 2
Kanker tumbuh dengan infiltrasi, invasi, destruksi, dan penetrasi yang
progresif ke jaringan sekitarnya. Tidak terbentuknya kapsul yang jelas,
kadang-kadang dijumpai pada beberapa tumor ganas yang tumbuh lambat
28

seolah-olah dibatasi oleh stroma jaringan sekitarnya, tetapi pemeriksaan


mikroskopik akan menunjukkan adanya penetrasi pertumbuhan kecil pada tepi
dan menginfiltrasi jaringan sekitarnya. Akibat pertumbuhan infiltratif ini
diperlukan tindakan eksisi luas jaringan normal disekitarnya pada tindakan
bedah pengangkatan tumor ganas ini. 2

Metastasis
Metastasis adalah dijumpainya suatu tumor sekunder yang terpisah
dari tumor primer dan terletak di jaringan yang jauh. Dibandingkan dengan
tanda lain, kemampuan metastasis merupakan tanda pasti bahwa suatu tumor
bersifat ganas. Namun, tidak semua kanker mempunyai kemampuan
metastasis yang sama. Pada satu ekstrem adalah karsinoma sel basal dari kulit
dan tumor primer sistem saraf pusat, yang bersifat sangat lokal invasif tetapi
jarang bermetastasis. Pada ekstrem lain adalah sarkoma osteogenik (tulang)
yang biasanya telah bermetasis ke paru saat didiagnosis. 2
Secara umum, semakin anaplastik dan semakin besar ukuran tumor
primer, semakin besar pula kemungkinan terjadinya metastasis, namun seperti
juga rumus umum lainnya, selalu ada perkecualian. Kanker yang amat kecil
bisa sudah bermetastasis, sebaliknya lesi sangat besar dan menakutkan bisa
tidak bermetastasis. Penyebaran tumor mengakibatkan buruknya hasil
penyembuhan kanker, sehingga Neoplasma ganas akan menyebar melalui tiga
cara: (1) mengalir melalui dinding rongga tubuh, (2) penyebaran limfatik, atau
(3) penyebaran hematogen. 2

Agen karsiogenik
Kerusakan genetik adalah jantung karsinogenesis. Tiga kelompok agen
karsinogenik telah diketahui: (1) bahan kimia, (2) energi radiasi dan (3) agen
mikroba. Bahan kimia dan energi radiasi telah didokumentasi sebagai
penyebab kanker pada manusia dan virus onkogen terlibat.2
1) Agen kimia
a. Agen yang Bekerja Langsung
29

Agen yang bekerja langsung tidak membutuhkan perubahan


metabolit agar menjadi karsinogenik. Umumnya bersifat karsinogen
lemah tetapi penting, karena beberapa di antaranya ialah obat
kemoterapi kanker (misalnya agen alkilasi) dipakai pada regimen yang
dapat menyembuhkan kanker tertentu (misalnya Limfoma Hodgkin),
yang ternyata kemudian memicu timbulnya kanker jenis kedua,
biasanya leukemia. Hal ini akan lebih tragis bila pemakaian sesuatu
obat untuk kelainan bukan neoplastik, misalnya untuk artritis
reumatika atau granulomatosis Wegener. Walaupun risiko timbulnya
kanker rendah, namun kemungkinan terjadinya kanker harus selalu
dipikirkan. 2

Tabel 1. Agen kimia kerja langung. 2


30

b. Agen yang Bekerja Tidak Langsung


Yang dimaksud dengan kerja tidak langsung ialah zat kimia
yang membutuhkan perubahan metabolit agar menjadi karsinogen aktif
Beberapa dari zat kimia sangat poten yang tidak langsung ialah
hidrokarbon polisiklik, terdapat pada minyak fosil. Contohnya,
benzopyrene dan karsinogen lain yang terbentuk pada pemanasan suhu
tinggi tembakau pada pengisap rokok. Produk ini dikaitkan dengan
penyebab kanker paru pada perokok. Hidrokarbon polisiklik juga dapat
dibentuk dari lemak hewan selama proses pengasapan daging dan
dijumpai pada daging asap dan ikan. Produk aktif utama pada berbagai
hidrokarbon ialah epoksida, yang akan membentuk produk tambahan
dengan molekul pada sel, terutama DNA, tetapi juga RNA dan protein. 2
Amin aromatik dan zat warna azo merupakan kelompok
karsinogen lain dengan kerja tidak langsung. Sebelum sifat
karsinogennya diketahui, 13-naphthylamine mengakibatkan
meningkatnya insidens kanker kandung kemih 50 kali lipat pada
pekerja yang terpapar zat warna anilin dan industri karet. Karena
karsinogen yang bekerja tidak langsung membutuhkan pengaktifan
metabolit untuk berubah menjadi agen perusak DNA-, maka banyak
perhatian ditujukan pada jalur enzimatik yang terlibat, misalnya yang
diatur oleh sitokrom P-450-yang bergantung kepada monooksigenase.
Gen yang menyandi ettzim ini polimorfik dan aktivitas enzimnya
bervariasi pada orang yang berbeda. Diperkirakan bahwa kerentanan
terhadap karsinogen kimia bergantung setidaknya pada bentuk dari
bagian alel spesifik dari enzim yang diwarisinya. Jadi mungkin
dikemudian hari, bisa dihitung risiko kanker pada seorang pasien
dengan analisis genetik seperti polimorfisme enzim. 2

Mekanisme Kerja Karsinogen Kimia


Karena perubahan keganasan terjadi akibat mutasi, tidak
mengherankan bahwa karsinogen kimia umumnya bersifat mutagenik.
Memang semua karsinogen langsung dan penting mengandungi
31

kelompok elektrofil yang sangat reaktif yang membentuk komponen


kimia yang berikatan dengan DNA, protein dan RNA. Walaupun tiap
gen dapat menjadi target dari karsinogen kimia, onkogen yang telah
mengalami mutasi demikian pula tumor supresor, seperti RAS dan
TP53, merupakan target penting karsinogen kimia. Memang,
karsinogen kimia spesifik, seperti aflatoxin memproduksi mutasi
karakteristik pada gen TP53, sehingga deteksi "signature mutation"
pada gen TP53 membuktikan bahwa aflatoxin adalah sebagai agen
penyebab. Asosiasi ini membuktikan bahwa penelitian epidemiologik
penting untuk karsinogenesis kimia. 2
Sifat karsinogen beberapa zat kimia meningkat dengan
ditambahkannya beberapa promotor (misalnya ester forbol, hormon,
fenol, obat tertentu) yang apabila dipakai tersendiri tidak bersifat
karsinogen. Agar efektif, paparan ke promotor diulang atau
dipertahankan mengikuti pemakaian zat kimia mutagenik atau initiator.
Walaupun pengaruh promotor tumor ialah bervariasi (pleiotropic),
induksi proliferasi sel sama dengan promosi tumor. Agaknya yang
paling mungkin ialah aplikasi inisiator akan mengaktifkan mutasi suatu
onkogen seperti RAS, dan aplikasi selanjutnya dari promotor akan
terjadi perkembangan klonal dari sel yang telah diinisiasi (telah
mengalami mutasi). Karena dipaksa berproliferasi, klon sel yang telah
diinisiasi mengakumulasi mutasi berikutnya dan, berkembang menjadi
tumor ganas. Agaknya, konsep proliferasi sel yang dipertahankan
meningkatkan risiko proses mutasi dan mendorong perubahan menjadi
neoplasma, dan hal ini juga terjadi pada karsinogenesis pada manusia.
Sebagai contoh, hiperplasia endometrium dan aktivitas regenerasi yang
meningkat yang terjadi bersamaan dengan jejas hati kronik dikaitkan
dengan pertumbuhan kanker pada organ tersebut. Apabila tidak terjadi
mekanisme perbaikan DNA seperti yang dibahas sebelumnya, maka
insidens kanker yang diakibatkan zat kimia akan lebih tinggi. Telah
dibicarakan sebelumnya, gangguan perbaikan DNA bawaan yang
jarang, termasuk xeroderma pigmentosum, dikaitkan dengan
32

meningkatnya risiko timbulnya kanker yang diinduksi oleh sinar UV


dan zat kimia tertentu. 2

2) Karsinogenesis karena Radiasi


Radiasi, apa pun sumbernya (UV dari sinar matahari, sinar x,
"nuclear fission radionuclides") merupakan karsinogen yang telah
terbentuk. Pekerja tambang elemen radioaktif tanpa alat pelinding
mempunyai insidens 10 kali lipat untuk kanker paru. Penelitian terhadap
orang yang masih hidup sesudah bom atom Hiroshima dan Nagasaki
menunjukkan insidens kasus leukemia yang meningkat terutama leukemia
mielogenik setelah suatu periode laten sekitar 7 tahun, juga peningkatan
angka mortalitas pada karsinoma tiroid, payudara, usus besar dan paru.
Musibah tenaga pembangkit nuklir di Chernobyl di negara yang dahulu
termasuk Uni Soviet terus memberikan kerugian berupa insidens kanker
yang tinggi pada daerah sekitarnya. Akhir ini, ditakuti adanya radiasi dari
pembangkit tenaga nuklir yang rusak akibat gempa yang besar dan
tsunami akan meningkatkan insidens kanker pada daerah geografi
sekitarnya. 2
Radiasi untuk pengobatan pada kepala dan leher akan
mengakibatkan kanker tiroid papiler beberapa tahun kemudian. Peran
radiasi ion yang dikaitkan dengan efek mutagenik, yaitu patahnya
kromosom, translokasi, dan agak jarang mutasi titik (point mutation).
Secara biologis, putusnya rantai ganda DNA merupakan kerusakan DNA
terpenting akibat radiasi. Efek onkogenik sinar UV memerlukan perhatian
khusus karena menonjolkan pentingnya perbaikan DNA pada
karsinogenesis. Radiasi alami UV dari sinar matahari bisa menyebabkan
kanker kulit (melanoma, karsinoma sel skuamosa dan karsinoma sel
basal). Risiko lebih tinggi terjadi pada orang dengan kulit putih yang
tinggal di tempat seperti Australia dan Selandia Baru yang banyak terpapar
dengan sinar matahari. Kanker kulit non-melanoma dihubungkan dengan
banyaknya dosis paparan radiasi UV, sedangkan melanoma dihubungkan
dengan terpapar tidak terus menerus tetapi yang intens - misalnya dengan
berjemur di matahari. Sinar UV mempunyai berbagai efek biologis
33

terhadap sel. Yang penting terhadap karsinogenesis ialah kemampuan


merusak DNA dengan pembentukan dimer pirimidin. 2
Jenis kerusakan DNA ini diperbaiki dengan jalur perbaikan eksisi
nukleotida. Dengan paparan yang intensif pada sinar UV, sistem perbaikan
akan kewalahan, dan terjadi kanker kulit. Sebagaimana telah dibahas
sebelumnya, penderita dengan penyakit keturunan xeroderma
pigmentosum mempunyai defek pada jalur perbaikan eksisi nukleotida.
Sehingga seperti diperkirakan, terjadi peningkatan predisposisi untuk
kanker kulit pada kelainan ini. 2

3) Onkogenesis oleh Virus dan Mikroba


Berbagai virus DNA dan RNA terbukti bersifat onkogenik pada binatang
seperti kodok dan primata. Walaupun dengan pemeriksaan lebih rinci,
ternyata hanya beberapa virus yang sudah dikaitkan dengan kanker pada
manusia. Diskusi berikut membahas peran virus onkogenik manusia dan
juga membahas yang baru muncul dari bakteri H. pylori pada kanker
lambung. 2
a. Virus RNA Onkogenik
Penelitian mengenai retrovirus onkogenik pada binatang
memberikan wawasan baru pada dasar genetik kanker. Namun hanya
satu retrovirus, yaitu virus limfotropik sel T manusia (human T cell
lymphotropic virus-1 /HTLV-1), terbukti menyebabkan kanker pada
manusia. HTLV-1 dikaitkan dengan leukemia/limfoma sel T yang
endemik pada beberapa tempat di Jepang dan daerah Karibia tetapi
hanya ditemukan secara sporadik di tempat lain, termasuk Amerika
Serikat. Sama dengan virus imunodefisiensi manusia (HIV), HTLV-1
mempunyai kecenderungan mengenai sel T CD4+, dan subset sel T
merupakan target utama untuk transformasi neoplastik. Untuk infeksi
pada manusia dibutuhkan transmisi sel T yang telah terinfeksi melalui
hubungan seksual, produk darah, atau menyusui. 2
Leukemia terjadi hanya pada 3% hingga 5% orang yang terinfeksi
setelah suatu periode laten yang lama yaitu 20 hingga 50 tahun. Tidak
34

diragukan lagi bahwa infeksi HTLV-1 pada sel limfosit T dibutuhkan


untuk leukemogenesis, tetapi mekanisme molekuler transmisinya tidak
jelas. Genom HTLV-1 tidak mengandungi virus onkogen dan berbeda
dengan retrovirus binatang tertentu, tidak dijumpai tempat integrasi
tertentu pada onkogen sel. Agaknya, masa laten yang panjang antara
infeksi awal dan perkembangan penyakit merupakan proses langkah
multipel, di mana selama itu terjadi akumulasi mutasi onkogenik. 2
Genom HTLV-1 disamping gen retrovirus mengandungi suatu
bagian unik disebut pX. Bagian ini mengandungi beberapa gen,
termasuk TAX. Protein TAX terbukti dibutuhkan dan cukup untuk
transformasi sel. Melalui interaksi dengan beberapa faktor transkripsi
seperti NF-xB, protein TAX dapat melakukan pengaktifan silang
ekspresi gen yang menyandi sitokin, reseptor sitokin dan molekul
kostimulasi. Ekspresi yang tidak tepat ini mengakibatkan lingkar
sinyal autokrin dan peningkatan kaskade sinyal promitogenik Juga,
TAX dapat mengatur melalui siklus sel dengan langsung berikatan dan
mengaktifkan siklin.TAX juga dapat melakukan penekanan fungsi
beberapa gen supresor yang mengatur siklus sel, termasuk CDKN2A/
p16 dan TP53. Gen TAX mengaktifkan beberapa gen sitokin dan
reseptornya (misalnya interleukin IL-2, IL-2R, IL-15 dan IL-15R),
kemudian menyusun suatu sistem autokrin yang mengakibatkan
proliferasi sel T. Dari berbagai jenis sitokin ini, IL-15 agaknya yang
lebih penting, namun yang lainnya belum diketahui. Sebagai
tambahan, jalur parakrin palalel diaktifkan melalui peningkatan
produksi faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag, yang
merangsang makrofag disekitarnya untuk memproduksi mitogen sel T
lain. Semula, proliferasi sel T adalah poliklonal, sebab virus
menginfeksi banyak sel, tetapi karena penginaktifan berdasar -TAX-
pada gen tumor supresor seperti TP53, maka proliferasi sel T akan
berisiko menyebabkan transformasi sekunder (mutasi), sehingga
terjadi pertumbuhan berlebihan populasi sel T monoklonal neoplastik. 2
35

Gambar 7. Patogenesis limfoma/leukemia sel T yang diinduksi


oleh virus limfotropik sel T manusia (HTLV- I) menginfeksi banyak sel T. 2

b. Virus DNA Onkogenik


Seperti virus RNA, beberapa virus DNA onkogenik yang
mengakibatkan tumor pada binatang telah diketahui. Empat virus
DNA-HPV, virus Epstein-Barr (EBV), Sarkoma Kaposi, virus herpes
(KSHV, juga disebut virus herpes-8 [HHV-8] manusia), dan virus
hepatitis B (HBV) — merupakan hal yang menarik karena
berhubungan erat dengan kanker manusia. Virus Papiloma Manusia
(Human Papillomavirus) Berbagai tipe genetik HPV telah diketahui.
Beberapa tipe (misalnya 1, 2, 4, dan 7) menyebabkan papiloma
skuamosa jinak (kutil) pada manusia. Kutil genital mempunyai potensi
ganas rendah dan juga mempunyai risiko rendah terhadap HPV,
terutama HPV-6 dan HPV-11. Sebaliknya, HPV berisiko tinggi
(misalnya tipe 16 dan 18) untuk menyebabkan berbagai kanker,
terutama karsinoma sel skuamosa leher rahim dan daerah anogenital.
Sebagai tambahan sedikitnya 20% dari kanker orofaring, terutama
yang timbul pada tonsil, dikaitkan dengan HPV. 2
36

Potensi HPV sebagai onkogen dapat dikaitkan dengan produk


dua gen virus terdahulu yaitu, E6 dan E7. Bersama-sama akan
berinteraksi dengan protein pengatur pertumbuhan yang disandi oleh
protoonkogen dan gen supresor tumor. Protein E7 mengikat protein
retinoblastoma dan melepaskan faktor transkripsi E2F yang dalam
keadaan normal dibuang oleh Rb, sehingga meningkatkan
perkembangan melalui siklus sel. Menarik perhatian, protein E7 dari
HPV tipe risiko tinggi mempunyai afinitas lebih tinggi untuk Rb
dibandingkan dengan E7 dari HPV tipe risiko rendah. E7 juga
menginaktifkan CDKI CDKN1A/p21 dan CDNK1B/p27. Protein E6
mempunyai efek tambahan. Protein tersebut mengikat dan membantu
penurunan fungsi p53. Analog dengan E7, E6 dari HPV tipe risiko
tinggi mempunyai afinitas lebih tinggi untuk p53 dibanding dengan E6
dari HPV tipe risiko rendah. Juga menarik pada kutil jinak genom
HPV dipertahankan dalam bentuk episomal yang tidak terintegrasi,
sedangkan pada kanker genom HPV secara acak berintegrasi dengan
genom pejamu. Integrasi akan mengganggu virus DNA, menghasilkan
ekspresi berlebihan onkoprotein E6 dan E7. Selanjutnya, sel di mana
genom virus telah berintegrasi akan menunjukkan instabilitas genom
dengan nyata. 2
Sebagai ringkasan, peranan infeksi HPV tipe risiko tinggi akan
menyerupai menghilangnya gen supresor tumor, mengaktifkan siklin,
mencegah apoptosis dan melawan penghentian sel permanen. Jadi,
jelas tanda kanker yang dibahas sebelumya terjadi akibat protein HPV.
Namun, infeksidengan HPV saja tidak cukup untuk menimbulkan
karsinogenesis. Contoh, apabila pada keratinosit manusia dimasukkan
DNA dari HPV-16, -18, atau -31 in vitro, sel akan tetap hidup, tetapi
tidak akan terbentuk tumor pada hewan percobaan.Apabila
ditambahkan gen RAS yang telah mengalami mutasi maka akan
menghasilkan transformasi keganasan lengkap. Data ini mendukung
bahwa HPV, dalam kehidupan, bertindak bersama-sama dengan faktor
lingkungan lain. Namun, pentingnya infeksi HPV sebagai penyebab
37

kanker leher rahim terbukti dengan timbulnya perlindungan hampir


sempurna terhadap kanker ini setelah pemberian vaksin anti-HPV. 2

3. Bagaimana keluhan pasien dengan riwayat keluarga yang serupa


Bukti saat ini menunjukkan bahwa berbagai jenis kanker, termasuk yang
paling sering dijumpai, dipengaruhi tidak hanya oleh lingkungan tetapi
juga oleh kecenderungan keturunan. 2

Tabel 2. Predisposisi herediter terhadap kanker. 2

Sindrom kanker autosom dominan meliputi beberapa kanker di


mana pewarisan (inheritans) satu gen mutan akan sangat meningkatkan
risiko terbentuknya tumor. Kecenderungan tumor ini menunjukkan
bahwa penurunan terjadi dengan cara pola autosom dominan. 2
A. Karsinogenesis : Dasar Molekuler Kanker
 Kerusakan genetik non letal merupakan inti karsinogenesis.
Kerusakan genetik tersebut (mutasi) bisa terjadi akibat agen
lingkungan, misalnya zat kimia, radiasi, virus, atau bisa diturunkan
melalui garis germinal. Hipotesis genetik tentang kanker
menyatakan bahwa massa tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu
38

sel progenitor yang telah mengalami kerusakan genetik yang tidak


bisa diperbaiki (misalnya tumor bersifat monoklonal). Perkiraan ini
telah terbukti pada semua tumor yang telah dianalisis secara
sistemik dengan sekuensing genom. 2
 Empat kelas gen regulator normal, protoonkogen pendorong
pertumbuhan, gen supresor penghambat pertumbuhan tumor, gen
yang mengatur program kematian sel (misalnya apoptosis), dan
gen yang berperan pada perbaikan DNA merupakan target utama
kerusakan genetik. 2
 Onkogen merupakan gen yang menginduksi transformasi fenotipe
yang diekspresikan dalam sel. Penemuan penting pada kanker ialah
kenyataan bahwa onkogen umumnya akan bermutasi atau
mengalami ekspresi berlebihan pada gen sel normal, yang disebut
protoonkogen. Semua onkogen yang dikenal menyandi faktor
transkripsi, protein pengatur pertumbuhan, atau protein yang
berperan pada ketahanan sel dan interaksi sel dengan sel serta
interaksi sel-matriks. Dianggap dominan karena mutasi satu alel
tunggal sudah dapat mengakibatkan transformasi sel. 2
 Gen supresor tumor merupakan gen yang secara normal akan
mencegah pertumbuhan yang tidak terkendali dan bila terjadi
mutasi atau hilang dari sel, akan membiarkan terbentuknya
fenotipe yang telah mengalami transformasi. Biasanya kedua alel
dari gen supresor tumor harus dirusak agar terjadi transformasi. 2
 Gen tumor supresor dibagi dalam dua kelompok umum, pelaksana
(governors) dan penjaga (guardians). Pelaksana adalah gen
supresor tumor klasik, misalnya RB, di mana mutasi gen akan
menyebabkan transformasi dengan menghilangnya penghalang
penting untuk proliferasi sel. "Penjaga" berperan untuk mendeteksi
adanya kerusakan gen. Beberapa dari gen ini akan memulai dan
membuat gambaran tentang adanya "respons pengaturan yang
rusak". Respons ini akan mengakibatkan dihentikannya kegiatan
proliferasi atau apabila kerusakan terlalu luas untuk dapat
39

diperbaiki, akan menginduksi apoptosis. TP53, yang disebut


"penjaga gen", merupakan gen supresor tumor yang prototipe. Gen
penjaga lainnya terlibat langsung dalam mengenal dan
memperbaiki kerusakan DNA, merupakan gen yang bermutasi
pada sindrom autosom resesif untuk perbaikan DNA. Mutasi TP53
atau sensor lain untuk kerusakan gen tidak langsung bekerja pada
sel yang bertransformasi, karena hilangnya fungsi penjagaan tidak
mempunyai efek langsung terhadap proliferasi sel atau apoptosis.
Sebaliknya, kehilangan gen penjaga memungkinkan dan
mempercepat mutasi pada onkogen dan gen supresor tumor yang
akan menimbulkan kanker. Peningkatan kecepatan mutasi ini
disebut fenotipe mutator. 2
 Gen yang mengatur apoptosis dan perbaikan DNA dapat bekerja
sebagai protoonkogen (hilangnya satu kopi cukup) atau gen
supresor tumor (hilangnya kedua kopi). Beberapa perubahan dapat
memberikan pengaruh terhadap gen penyebab kanker dan
mengakibatkan transformasi sel. 2

B. Lesi Genetik Pada Kanker


a) Perubahan Kariotipe pada Tumor
Lesi gen yang mengaktifkan onkogen dan menginaktifkan gen
tumor supresor bisa bersifat ringan atau cukup berat sehingga dapat
dideteksi pada suatu kariotipe. Beberapa kanker mempunyai
kariotipe normal, sedangkan yang lain jelas aneuploid, dengan
hilangnya atau bertambahnya seluruh bagian kromosom atau
tangan kromosom. Pada beberapa neoplasma, kelainan kariotipe
terjadi secara acak dan sering dijumpai, atau kadang-kadang
merupakan ciri suatu tumor tertentu. Kelainan khas sudah
diketahui pada sebagian besar leukemia dan limfoma dan
jumlahnya meningkat pada tumor non-hematopoietik. 2
Jenis kelainan struktur non random yang biasanya dijumpai pada
sel tumor ialah:
40

 Translokasi yang Seimbang


Translokasi yang seimbang sangat berkaitan dengan
keganasan tertentu, terutama neoplasma hematopoietik dan
mesenkim. 2
Translokasi akan mengaktifkan protoonkogen melalui dua cara:
- Beberapa translokasi akan menyebabkan ekspresi
protoonkogen berlebihan dengan mengeluarkannya dari
elemen normalnya dan kemudian ditempatkan di bawah
kontrol promotor yang tidak sesuai dan sangat aktif. 2
- Translokasi onkogen lain mengakibatkan fusi gen
penyandi protein khusus yang paling menonjol ialah
kromosom Philadelphia (Ph) pada leukemia mielogenik
kronik, yang terdiri atas translokasi reciprocal dan
seimbang antara kromosom 22 dan 9. Sebagai akibatnya,
derivat kromosom 22 (kromosom Philadelphia) menjadi
lebih pendek. 2

Gambar 8. Translokasi kromosom dan onkogen terkait pada


leukemia mieloid kronik. 2
41

b) Delesi
Delesi kromosom merupakan kariotipe abnormal kedua tersering
yang dijumpai pada sel tumor. Dibandingkan dengan translokasi,
delesi cukup banyak sehingga dapat diobservasi secara kariotipe
terutama pada tumor solid nonhematopoietik. Pada tingkat molekul,
sebaliknya, delesi juga dijumpai pada tumor hematopoietik. Delesi
bagian tertentu dari kromosom bisa mengakibatkan hilangnya gen
tumor supresor tertentu. Supresor tumor biasanya membutuhkan
kedua alel inaktif agar dapat berkontribusi pada karsinogenesis.
Mekanisme umum untuk ini ialah tidak aktifnya mutasi titik pada
satu alel, diikuti dengan delesi alel lain alel non mutasi. Delesi cara
ini akan menghilangkan heterozygot (LOH), karena varian gen
heterozygot terdahulu hanya mempunyai satu alel, dan semua varian
genetik pada daerah yang di delesi akan dikenal sebagai homozigot.
Sebagaimana akan dibahas kemudian, delesi pada 13q14, tempat gen
RB, dikaitkan dengan retinoblastoma, dan delesi 17p dihubungkan
dengan hilangnya p53. 2
c) Amplifikasi Gen
Protoonkogen dapat diubah menjadi onkogen melalui amplifikasi,
dengan ekspresi berlebih yang konsekuen, dari protein yang tadinya
normal. Amplifikasi ini akan menghasilkan beberapa ratus kopi
protoonkogen sel tumor. Gen yang mengalami amplifikasi dapat
segera dideteksi melalui hibridisasi molekul dengan probe DNA
yang sesuai. Pada beberapa kasus gen yang mengalami amplifikas
menghasilkan perubahan kromosom yang dapat diidentifikasi dengan
pemeriksaan mikroskopik. Dua pola mutual yang eksklusif dapat
dilihat, struktur ekstrakromosom kecil, multipel dan disebut "double
minutes" dan bagian dengan pulasan homogen. Hal terakhir adalah
akibat insersi gen yang mengalami amplifikasi ke tempat kromosom
yang baru, yang bisa terletak jauh dari lokasi asal gen normal yang
terlibat karena tempat yang mengandungi gen yang mengalami
amplifikasi tidak mempunyai pola ikatan normal, maka akan tampak
42

homogen pada kariotipe ikatan G. Kasus amplifikasi yang paling


menarik melibatkan NMYC pada neuroblastoma dan ERBB2 pada
kanker payudara. 2

Gambar 9. Amplifikasi gen NMYC. 2

C. Karsinogenesis: Proses Bertahap


Karsinogenesis merupakan proses bertahap yang terjadi akibat
akumulasi perubahan genetik yang multipel sehingga keseluruhannya
bisa mengakibatkan transformasi fenotipe. Berbagai kanker terjadi dari
lesi prekursor yang non neoplastik, namun analisis molekuler
menunjukkan telah terjadi sejumlah mutasi yang dibutuhkan untuk
membentuk kanker yang lengkap. Agaknya mutasi ini mengakibatkan
lesi prekursor mempunyai peluang tertentu. Segera setelah terjadi
inisiasi, kanker akan berkembang sesuai dengan seleksi Darwin. 2
43

Selama proses progresi, sel tumor akan mengalami pengaruh


seleksi imun dan non imun. Contohnya, sel yang sangat antigenik akan
dimusnahkan oleh pertahanan tubuh, sedang sel yang membutuhkan
sedikit faktor pertumbuhan akan dipertahankan. Jadi suatu tumor yang
berkembang, mempunyai kecenderungan mendapat bantuan dari
subklon untuk dapat mengalahkan hal yang merugikan dan dapat
bertahan, tumbuh, dan metastasis. Akhirnya, pengalaman
memperlihatkan bahwa apabila tumor kambuh setelah mendapat
kemoterapi, tumor tersebut hampir selalu resisten terhadap regimen
obat terdahulu, apabila diberikan lagi. Resistensi yang didapat ini,
merupakan manfestasi seleksi, karena terjadi subklon yang
mengandungi mutasi (atau perubahan epigenetik). 2

Gambar 10. Progresi tumor dan timbulnya heterogenitas. 2

Gen BRCA yang terdapat dalam DNA berperan untuk mengontrol


pertumbuhan sel agar berjalan normal. Dalam kondisi tertentu gen BRCA
tersebut dapat mengalami mutasi menjadi BRCA1 dan BRCA2, sehingga
fungsi sebagai pengontrol pertumbuhan hilang dan memberi kemungkinan
pertumbuhan sel menjadi tak terkontrol atau timbul kanker. Seorang
wanita yang memiliki gen mutasi warisan (termasuk BRCA1 dan BRCA2)
meningkatkan risiko kanker payudara secara signifikan dan telah
44

dilaporkan 5-10% kasus dari seluruh kanker payudara. Pada kebanyakan


wanita pembawa gen turunan BRCA1 dan BRCA2 secara normal, fungsi
gen BRCA membantu mencegah kanker payudara dengan mengontrol
pertumbuhan sel. Namun hal ini tak berlangsung lama karena kemampuan
mengontrol dari gen tersebut sangat terbatas. 2

4. Staging dan grading dengan manifestasi pada neoplasma


Derajat Diferensiasi dan Stadium Kanker
A. Grading
Metode untuk mengukur kemungkinan agresivitas sejumlah
neoplasma secara klinis dan kuantitatif serta perluasan dan penyebaran
pada seorang pasien, perlu untuk membuat prognosis yang akurat dan
untuk membandingkan hasil akhir berbagai protokol pengobatan.
Misalnya, hasil dari pengobatan adenokarsinoma tiroid yang kecil
berdiferensiasi baik dan masih terbatas di kelenjar tiroid akan berbeda
dengan hasil pengobatan karsinoma tiroid anaplastik yang telah
menginvasi organ pada leher. 2
Gradasi kanker ialah upaya untuk memperkirakan agresivitas atau
derajat keganasan berdasarkan diferensiasi sitologi sel tumor dan jumlah
mitosis yang dijumpai pada tumor. Kanker dapat diklasifikasi sebagai
grade I, II, III, atau IV, sesuai dengan urutan beratnya anaplasia. Kesulitan
untuk memastikan kriteria yang jelas menyebabkan kemudian dipilihnya
cara karakterisasi deskriptif (misalnya adenokarsinoma berdiferensiasi
baik tanpa invasi vaskular maupun limfatik atau sarkoma yang sangat
anaplastik dengan invasi vaskular yang luas). 2
G1 = diferensiasi baik
G2 = diferensiasi sedang
G3 = diferensiasi buruk
G4 = tanpa diferensiasi (anaplasia)
45

B. Staging
Stadium kanker didasarkan pada besarnya lesi primer, penyebaran
ke kelenjar getah bening regional dan ada atau tidaknya metastasis.
Penilaian ini biasanya didasarkan pada pemeriksaan klinis dan radiografi
(computed tomography and magnetic resonance imaging) dan pada
beberapa kasus didasarkan atas eksplorasi bedah. Penetapan stadium
sekarang dilakukan menurut dua metode: sistem TNM (T, tumor primer;
N, keterlibatan kelenjar getah bening; M, metastasis) dan sistem AJC
(American Joint Committee).1
Pada sistem TNM, T1, T2, T3, dan T4 menjelaskan tentang
membesarnya ukuran lesi primer; N0, N1, N2, dan N3 menyatakan
makin meluasnya secara progresif keterlibatan kelenjar getah bening; dan
MO dan M1 menyatakan ada atau tidak adanya metastasis jauh. Pada
metode AJC, kanker dibagi dalam stadium 0 sampai IV, menyatukan
ukuran lesi primer, adanya penyebaran pada kelenjar getah bening dan
metastasis jauh. Harap diperhatikan, apabila dibandingkan dengan
penentuan grade, maka stadium mempunyai nilai klinis yang lebih
bermanfaat. Klasifikasi Stadium Stadium kanker payudara ditentukan
berdasarkan Sistem Klasifikasi TNM American Joint Committee on
Cancer (AJCC) 2010).1
Kategori T (Tumor)
TX = Tumor primer tidak bisa diperiksa
T0 = Tumor primer tidak terbukti
Tis = Karsinoma in situ
Tis (DCIS) = Ductal carcinoma in situ
Tis (LCIS) = Lobular carcinoma in situ
Tis (Paget’s) = Paget’s disease pada puting payudara tanpa tumor.
T1 = Tumor 2 cm atau kurang pada dimensi terbesar
T1mic = Mikroinvasi 0.1 cm atau kurang pada dimensi
terbesar
T1 a = Tumor lebih dari 0.1 cm tetapi tidak lebih dari
0.5 cm pada dimensi terbesar
46

T1b = Tumor lebih dari 0.5 cm tetapi tidak lebih dari 1


cm pada dimensi terbesar
T1c = Tumor lebih dari 1 cm tetapi tidak lebih dari 2 cm
pada dimensi terbesar
T2 = Tumor lebih dari 2 cm tetapi tidak lebih dari 5 cm
pada dimensi terbesar
T3 = Tumor berukuran lebih dari 5 cm pada dimensi
terbesar
T4 = Tumor berukuran apapun dengan ekstensi
langsung ke dinding dada / kulit
T4a = Ekstensi ke dinding dada, tidak termasuk otot
pectoralis
T4b = Edema (termasuk peau d’orange) atau ulserasi
kulit payudara atau satellite skin nodules pada
payudara yang sama
T4c = Gabungan T4a dan T4b
T4d = Inflammatory carcinoma.1

Kelenjar Getah Bening (KGB) regional (N)


Nx = KGB regional tak dapat dinilai (misal.: sudah
diangkat)
N0 = Tak ada metastasis KGB regional
N1 = Metastasis pada KGB aksila ipsilateral level I dan
II yang masih dapat digerakkan
pN1mi = Mikrometastasis >0,2 mm < 2 mm
pN1a = 1-3 KGB aksila
pN1b = KGB mamaria interna dengan metastasis mikro
melalui sentinel node biopsy tetapi tidak terlihat
secara klinis
pN1c = T1-3 KGB aksila dan KGB mamaria interna
dengan metastasis mikro melalui sentinel node
biopsy tetapi tidakterlihat secara klinis
47

N2 = Metastasis pada KGB aksila ipsilateral yang


terfiksir atau matted, atau KGB mamaria interna
yang terdekteksi secara klinis.
N2a = Metastatis pada KGB aksila ipsilateral yang
terfiksir satu sama lain (matted) atau terfiksir pada
struktur lain
N2b = Metastasis hanya pada KGB mamaria interna
yang terdekteksi secara klinis
N3 = Metastatis pada KGB infraklavikula ipsilateral
dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksila, atau
pada KGB mamaria interna yang terdekteksi
secara klinis* dan jika terdapat metastasis KGB
aksila secara klinis; atau metastasis pada KGB
supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa
keterlibatan KGB aksila atau mamaria interna
N3a = Metastasis pada KGB infraklavikula ipsilateral
N3b = Metastasis pada KGB mamaria interna ipsilateral
dan KGB aksila.1

Metastasis Jauh (M)


Mx = Metastasis jauh tak dapat dinilai
M0 = Tak ada metastasis jauh
M1 = Terdapat Metastasis jauh.1
48

Pengelompokkan Stadium
Stadium T N M
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium 1A T1 N0 M0
Stadium 1B T0 N1mic M0
T1 Nimic M0
Stadium 2A T0 N1 M0
T1 N1 M0
Stadium 2B T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium 3A T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1-N2 M0
Stadium 3B T4 N1-N2 M0
Stadium 3C Semua T N3 Mo
Stadium 4 Semua T Semua N M1

5. Interpretasi hasil pemeriksaan penunjang pada kasus.


a. Karsinoma duktal in situ / ductal carcinoma in situ (DCIS)

Gambar 11. Ductal carcinoma in situ (DCIS). 2


49

Karsinoma duktal in situ /ductal carcinoma in situ (DCIS)


mempunyai keragaman yang luas dari penampilan histologis. Pola
arsitektur seringkali bersifat campuran dantermasuk padat (solid), komedo,
kribriform, papilar, mikropapilar, dan tipe yang "menempel". Nekrosis
dapat dijumpai pada tiap tipe. Gambaran inti cenderung uniform pada
kasus tertentu, dan dimulai gambaran monoton (derajat inti rendah) hingga
pleomorfik (derajat inti tinggi). Subtipe komedo dapat dibedakan dan
ditandai oleh sel dengan derajat inti tinggi dan nekrosis sentral yang
meluas. Nama itu berasal dari jaringan nekrotik yang mirip pasta gigi yang
keluar dari duktus yang terpotong apabila diberikan tekanan ringan.
Perkapuran sering berhubungan dengan DCIS, yang berasal dari sisa
debris nekrotik atau materi sekresi yang mengalami kalsifikasi. Proporsi
kanker payudara yang didiagnosis pada penapisan (dengan mamografi),
tetapi mencapai 40% pada populasi yang mengikuti penapisan, terutama
karena mamografi dapat mendeteksi kalsifikasi. 2
DCIS jarang bermanifestasi sebagai massa yang dapat diraba atau
massa yang dapat dideteksi secara radiologik. Prognosis DCIS sangat baik,
dengan daya tahan hidup jangka-lama pada lebih dari 97% setelah
mastektomi simpel. Pada beberapa wanita, metastasis jauh dapat terjadi
tanpa rekurens lokal, penderita ini biasanya mempunyai DCIS yang
meluas dengan derajat inti tinggi, mungkin dengan invasi yang kecil yang
tidak terdeteksi. Paling sedikit satu pertiga wanita dengan lesi kecil DCIS
derajat inti rendah yang tidak diobati akhirnya akan berkembang menjadi
karsinoma invasif. Bila kanker invasif justru berkembang, biasanya pada
payudara sisi dan kuadran yang sama seperti DCIS sebelumnya. Terapi
terakhir mencoba untuk menghilangkan DCIS dengan tindakan bedah dan
iradiasi. Terapi dengan obat jenis antiestrogen seperti tamoxifen dan
aromatase dapat mengurangi risiko terhadap rekurens. 2
50

b. Karsinoma lobular in situ/lobular carcinoma in situ (LCIS)

Gambar 12. lobular carcinoma in situ (LCIS). 2

Karsinoma lobular in situ/lobular carcinoma in situ (LCIS)


mempunyai penampilan seragam (uniform). Sel bersifat monomorfik
dengan inti polos, bulat dan terjadi pada kluster kohesif renggang di dalam
lobulus .Vakuol musin intrasel (kadang-kadang membentuk sel cincin
signet) lazim dijumpai. LCIS umumnya merupakan penemuan insidental,
karena tidak seperti DCIS, jarang berhubungan dengan pembentukan
kalsifikasi. Sehingga insidens LCIS tetap tidak berubah pada populasi
yang telah menjalani penapisan dengan mamografi. Sekitar sepertiga
wanita dengan LCIS akhirnya akan berkembang menjadi karsinoma
invasif. 2
Berbeda dengan DCIS, karsinoma invasif yang terjadi pada tahap
berikutnya dapat timbul pada payudara yang sama atau timbul pada
payudara sisi lain. Sebagian besar kanker ini adalah karsinoma lobuler
invasif. Namun, karsinoma duktal invasif juga dapat timbul dari LCIS.
Jadi, LCIS merupakan baik petanda untuk peningkatan risiko kanker pada
kedua payudara maupun suatu prekursor langsung untuk beberapa kanker.
51

Pengobatan yang sedang berjalan meliputi kemoprevensi dengan


tamoxifen disertai pemeriksaan klinis dan radiologik yang ketat untuk
evaluasi atau, agak jarang, mastektomi bilateral untuk profilaksis. 2
c. Karsinoma duktal invasif

Gambar 13. Karsinoma duktal invasif. 2

Karsinoma duktal invasif merupakan suatu istilah untuk semua


karsinoma yang tidak dapat dibuat subklasifikasi ke dalam salah satu dari
jenis kanker khusus yang diuraikan di bawah ini. Mayoritas (70% sampai
80%) kanker termasuk kelompok ini. Jenis kanker ini biasanya
berhubungan dengan DCIS dan jarang dengan LCIS. Sebagian besar
karsinoma duktal memberikan respons desmoplastik, yang menggantikan
jaringan lemak payudara normal, (mengakibatkan densitas pada
mamogram) dan membentuk massa keras yang dapat diraba. 2
52

Gambar 14. Karsinoma payudara invasif. 2

Penampilan mikroskopik sangat heterogen, berkisar dari tumor


dengan pembentukan tubuli dengan pembentukan tubuli yang berkembang
sempurna dengan inti derajat rendah hingga tumor yang terdiri dari
lembaran-lembaran sel anaplastik. Tepi tumor secara khas tidak teratur.
Invasi rongga limfovaskular dapat dijumpai. Sekitar dua pertiga
memaparkan reseptor estrogen atau progesteron, dan kira-kira satu pertiga
menunjukkan ekspresi berlebihan dari HER2/NEU. 2
d. Karsinoma meduler dan Karsinoma koloid (musinosum)

Gambar 15. Karsinoma payudara jenis khusus. 2


53

Karsinoma meduler merupakan subtipe yang jarang, jumlahnya


kurang dari 1% kanker payudara. Kanker ini terdiri dari lembaranlembaran
sel anaplastik yang besar dengan perbatasan saling mendesak (pushing
borders) yang berbatas tegas. Secara klinis, dapat menyebabkan
kekeliruan dan dianggap fibroadenoma. Dijumpai infiltrat limfoplasmatik
yang selalu menonjol. DCIS biasanya tidak ditemukan atau minimal.
Karsinoma meduler terjadi dengan frekuensi yang meningkat pada wanita
dengan mutasi BRCA 1, walaupun wanita dengan karsinoma meduler
biasanya bukan pembawa sifat (carrier). Karsinoma ini secara seragam
tidak mempunyai reseptor estrogen dan progesteron dan tidak
menunjukkan ekspresi berlebihan dari HER2/NEU (suatu kombinasi yang
sering disebut sebagai triple-negatif). 2
Karsinoma koloid (musinosum) juga merupakan subtipe yang
jarang. Tumor ini memproduksi musin ekstraseluler yang banyak, yang
membelah stroma sekitarnya. Seperti karsinoma meduler, sering
merupakan massa berbatas tegas dan dapat menyebabkan kekeliruan
dianggap suatu fibroadenoma. Pada pemeriksaan makroskopik, tumor
biasanya lunak dan bersifat sebagai gelatin. Sebagian besar kasus
memaparkan reseptor hormon tetapi tidak menunjukkan ekspresi
berlebihan dari HER2/NEU. 2

6. Pencegahan dan deteksi dini


Pencegahan
Menurut American Cancer Society (ACS) mengenai upaya menurunkan risiko
kanker payudara, antara lain:
A. Mencapai dan mempertahankan berat badan sehat selama hidup
- Berusaha agar tubuh seramping mungkin tetapi berat badan tidak kurang.
- Menghindari berat badan berlebih atau obesitas pada semua usia.
- Melakukan aktivitas fisik teratur dan membatasi asupan makanan dan
minuman tinggi kalori. Bukti klinis menunjukkan bahwa risiko kanker
payudara 10-25% lebih rendah pada wanita yang melakukan aktivitas
54

fisik secara teratur dibandingkan wanita yang inaktif, lebih kuat untuk
wanita pasca- menopause dibandingkan wanita pra- menopause.1
B. Mengadaptasi gaya hidup aktif
- Orang dewasa: aktivitas sedang dilakukan setidaknya 150 menit atau
aktivitas berat dilakukan setidaknya 75 menit setiap minggu, atau
kombinasinya di sepanjang minggu.
- Anak dan remaja: aktivitas sedang atau berat dilakukan setidaknya 1 jam
setiap hari, dan aktivitas berat dilakukan setidaknya 3 hari per minggu.
- Membatasi aktivitas sedentary seperti duduk, berbaring, menonton
televisi, dan aktivitas hiburan lain berbasis layar monitor.
- Melakukan aktivitas fisik selain aktivitas biasa apapun memiliki manfaat
kesehatan.
C. Mengonsumsi makanan sehat terutama nabati (berasal dari tumbuhan)
- Memilih makanan dan minuman dalam jumlah yang dapat membantu
mencapai dan mempertahankan berat badan sehat.
- Membatasi konsumsi daging olahan dan daging merah.
- Makan setidaknya 2,5 cangkir sayur dan buah setiap hari.
- Memilih produk gandum utuh (whole grain) dibandingkan gandum
olahan (refined- grain).1
D. Membatasi konsumsi alkohol (bagi yang minum alkohol).
- Alkohol tidak lebih dari 1 gelas per hari untuk wanita atau 2 gelas untuk
pria.
- Untuk wanita dengan risiko tinggi kanker payudara (riwayat kanker
payudara dalam keluarga, mutasi gen BRCA1 atau BRCA2, atau dengan
ductal carcinoma in situ (DCIS), lobular carcinoma in situ (LCIS), atau
biopsi menunjukkan perubahan pra-kanker. 1

Deteksi Dini
Di Indonesia, lebih dari 80% kasus kanker payudara didiagnosis pada
stadium lanjut. Deteksi dini bertujuan mendiagnosis kanker payudara lebih
awal, sehingga menurunkan morbiditas dan mortalitas. Panduan Nasional
Penanganan Kanker Payudara versi 2015 menyatakan pentingnya upaya
55

pencegahan dan skrining kanker payudara. Hingga saat ini mammografi masih
menjadi salah satu modalitas skrining paling efektif yang diakui oleh berbagai
kalangan medis ahli di dunia, dan bahwa manfaat skrining dengan
mammografi berbanding lurus dengan meningkatnya usia, namun kontroversi
efektivitas, biaya skrining, dan radiasi juga menjadi pertimbangan.
Komunikasi dan keterbukaan informasi antara dokter dan pasien sangat
penting dalam penentuan kapan perlu dimulai skrining. 1
ACS tidak memasukkan pemeriksaan klinis payudara dan payudara sendiri
dalam rekomendasinya,8 tetapi USPSTF (US Preventive Services Task Force)
masih memasukkan pemeriksaan payudara klinis sebagai bagian dari skrining
dengan catatan bahwa dalam praktik belum ada teknik standar pemeriksaan
tersebut. Dalam Panduan Nasional Penanganan Kanker Payudara versi 2015,
pemeriksaan payudara berkala masih menjadi bagian deteksi dini.
Pemeriksaan klinis masih dapat mendeteksi sejumlah kasus kanker payudara
dengan limitasi antara lain hasil positif palsu yang menyebabkan dilakukannya
pemeriksaan imaging dan biopsi.18 Semua panduan tetap menganjurkan agar
semua wanita familiar dengan payudaranya sendiri dan segera melaporkan jika
terdapat perubahan pada payudaranya. 1

Mammografi
Mammografi bermanfaat untuk mendeteksi perubahan pada payudara
sebelum tanda dan gejala muncul. Pada pemeriksaan ini, payudara ditekan di
antara 2 lempengan sehingga payudara “memipih”. Jika hasil pemeriksaan
mammografi menunjukkan bagian abnormal yang dicurigai kanker, diperlukan
biopsi untuk memastikan diagnosis.5 Jika hasil pemeriksaan mammografi
tidak menunjukkan tumor, tetapi pasien atau dokter merasakan adanya
benjolan, biasanya dilakukan biopsi untuk memastikan bahwa benjolan
tersebut bukan kanker, kecuali jika temuan ultrasound menunjukkan benjolan
tersebut adalah kista yang kecil kemungkinannya kanker. Beberapa studi
menunjukkan bahwa risiko kematian karena kanker payudara turun hingga 10-
25% pada wanita yang melakukan mammografi berkala dibandingkan pada
wanita yang tidak. 1
56

Mammografi berperan penting terutama jika ukuran tumor kecil atau


tidak teraba.10 Sensitivitas pemeriksaan ini bervariasi 70-80% dengan
spesifisitas 80-90%. Namun dalam panduan ini, belum terdapat acuan interval
skrining dengan mammografi. Skrining berkala (setiap 1-2 tahun) efektif
menurunkan mortalitas akibat kanker payudara pada wanita usia 40-74 tahun,
dan lebih bermanfaat pada wanita usia 50-74 tahun.17 Rentang usia 40-49
tahun menjadi area ‘abu-abu’ bagi berbagai kalangan, mengenai kapan perlu
dimulainya skrining mammografi. USPSTF tidak memberikan ketegasan
tentang usia yang tepat untuk memulai skrining mammografi. Namun,
mammografi tahunan akan dimulai pada usia 40 tahun (juga anjuran
kebanyakan asosiasi medis; ACS menganjurkan dimulai pada usia 30 tahun
jika risiko tinggi) jika wanita memiliki risiko rata-rata kanker payudara,
sedangkan mammografi setiap 2 tahun dimulai saat usia 50 tahun. Walaupun
mammografi dapat menurunkan risiko kematian, pemeriksaan ini memiliki
keterbatasan,yaitu:
- Ada kemungkinan kanker tak terdeteksi; kadang-kadang diperlukan
pemeriksaan lain seperti biopsi, ultrasonografi.
- Hasil positif palsu, sehingga dilakukan pemeriksaan lanjutan termasuk
biopsi. Hasil positif palsu juga menyebabkan kecemasan yang tidak
perlu. Sekitar 50% wanita yang melakukan mammografi tahunan selama
10 tahun memiliki hasil positif palsu, 7-17%-nya akan menjalani biopsi.
- Pajanan radiasi. Walaupun terdapat kekhawatiran mengenai pajanan
radiasi, dosis radiasi untuk mammografi sangat kecil dan risikonya sangat
minimal. 1
Beberapa kontroversi yang sering ditemukan terkait mammografi antara
lain:
- Hasil penelitian menunjukkan variasi penurunan kematian karena kanker
payudara.
- Mammografi bukan pemeriksaan yang sempurna, tumor bisa tidak
terdeteksi sampai stadium pertama atau lebih.
- Perbedaan rekomendasi dari berbagai kalangan medis mengenai saat
dimulai skrining dengan mammografi. Wanita yang akan melakukan
57

pemeriksaan tersebut sebaiknya berdiskusi dengan dokter terkait manfaat,


keterbatasan, potensi risiko, dan hal lainnya terkait mammografi.24
Keinginan pasien (dukungan internal) dan penjelasan medis terkait
manfaat dan kerugian deteksi dini tetap harus menjadi perhatian dan
mulai dilakukan pada wanita di awal usia 40 tahun, sehingga diharapkan
para wanita (sebelum usia 50 tahun) sudah dapat membuat keputusan
(yang matang) saat memulai skrining. 1

Periksa Payudara Sendiri (SADARI)


SADARI dilakukan oleh wanita mulai usia 20 tahun dan dilakukan setiap
bulan, 7-10 hari setelah hari pertama haid terakhir. Langkah-langkah
melakukan SADARI,yaitu:
- Awali dengan memandang kedua payudara di depan cermin dengan
posisi lengan terjuntai ke bawah, kemudian tangan berkacak pinggang.
Lihat dan bandingkan kedua bentuk, ukuran, dan warna kulit payudara.
Perhatikan apakah ada dimpling, perubahan kulit (kemerahan, keriput
bengkak), posisi, dan bentuk puting (masuk ke dalam atau bengkak).
- Masih di depan cermin, angkat kedua lengan dan lihat kelainan seperti
poin pertama.
- Masih di depan cermin, lihat dan perhatikan tanda-tanda pengeluaran
cairan dari puting payudara.
- Berikutnya dengan posisi berbaring, raba payudara kiri dengan tangan
kanan, tangan kiri diletakkan di belakang kepala. Demikian sebaliknya
untuk payudara kanan. Gunakan ujung jari ke 2-4 dan raba payudara
dengan cara melingkar dari luar ke dalam. 1

Periksa Payudara Klinis (SADANIS)


SADANIS dilakukan oleh petugas kesehatan terlatih. Pemeriksaan ini
dilakukan sekurangnya 3 tahun sekali atau apabila ditemukan adanya
abnormalitas saat SADARI. Panduan terkini dari American Cancer Society
(ACS) tidak merekomendasikan pemeriksaan payudara klinis dan
pemeriksaan payudara sendiri karena masih terbatasnya bukti klinis dan
58

peningkatan hasil positif palsu. Walaupun terdapat proporsi bermakna kanker


payudara yang terdeteksi sendiri, kontribusi relatif pemeriksaan sendiri secara
sistematik dibandingkan temuan tidak disengaja masih belum diketahui pasti.
Namun, ACS menyebutkanbahwasemuawanitaharus mengetahui bentuk
payudaranya sendiri dan segera melaporkan setiap perubahan bentuk pada
dokter. 1
Berbeda dengan ACS dan USPSTF, Indonesia masih memasukkan
SADARI dan SADANIS sebagai bagian dari skrining. Hal ini mungkin karena
SADARI termasuk pemeriksaan yang tidak membutuhkan biaya dan dapat
dilakukan oleh semua wanita mulai usia 20 tahun. Sedangkan mammografi
membutuhkan biaya dan fasilitas yang belum tersedia di setiap fasilitas
kesehatan. Perlu dipertimbangkan peran edukasi dari petugas kesehatan untuk
meningkatkan awareness dan langkah-langkah pemeriksaan. SADANIS
melibatkan petugas kesehatan terlatih, dapat turut membantu peningkatan
awareness ataupun menemukan abnormalitas payudara.1
59

DAFTAR PUSTAKA

1. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Panduan Penatalaksanaan


Kanker Payudara. Jakarta: Komite Penanggulangan Kanker Kementrian
Kesehatan Republik Indonesia; 2015
2. Kumar V, Abbas A, Aster J. Buku Ajar Patologi Robbins. Edisi ke-9.
Singapura: Elsevier; 2015
3. Sjamsuhidayat R, Prasetyono, Ridiman R, dkk. Buku Ajar Ilmu Bedah de
Jong. Edisi ke-4. Volume 2. Jakarta: EGC; 2017
4. Azamris. Tumor Phyllodes. CDK-212. Volume 41. Padang: Kalbemed;
2014
5. Karakas C. Paget’s disease of the Breast. United State: National institute
of Health; 2013