ARTIKEL PENELITIAN

Buka label trial komparatif mono dibandingkan terapi antibiotik

ganda untuk Demam Tifoid pada orang dewasa

niv Zmora 1,2 ☯, Sudeep Shrestha 3 ☯, Ami Neuberger 4,5 ☯, Yael Paran 1,2, Rajendra Tamrakar 3,
Ashish Shrestha 3, Surendra K. Madhup 3, TRS Bedi 3, Rajendra Koju 3, eli Schwartz 2,6 *

1 Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel, 2 Sackler Fakultas Kedokteran, Universitas Tel Aviv, Tel Aviv, Israel, 3 Rumah Sakit Dhulikhel,
Rumah Sakit Universitas Kathmandu, Dhulikhel, Nepal, 4 Pengobatan Travel & Penyakit Tropis dan Internal Medicine B, RambamMedical Pusat,
Haifa, Israel, 5 Bruce Rappaport Fakultas Kedokteran, Technion, Haifa, Israel, 6 Pusat Geographic Kedokteran dan Penyakit Tropis, yang
a1111111111 ChaimShebaMedical Center, Tel Hashomer, Israel
a1111111111
a1111111111
a1111111111 ☯ Para penulis ini kontribusi sama untuk pekerjaan ini.

a1111111111 * eli.schwartz@sheba.health.gov.il

Abstrak
AKSES TERBUKA

Kutipan: Zmora N, Shrestha S, Neuberger A, Paran Latar Belakang

Y, Tamrakar R, Shrestha A, et al. (2018) Terbuka label trial komparatif

mono dibandingkan terapi antibiotik ganda untuk Demam Tifoid pada

Muncul resistensi terhadap antibiotik menjadikan terapi Demam Tifoid (TF) semakin menantang. Saat rejimen obat
tunggal
orang dewasa. PLoS Negl Trop Dis 12 (4): e0006380. https://doi.org/10.1371/ menunjukkan berkepanjangan waktu demam izin (FCT), memaksakan beban besar pada kedua pasien dan
journal.pntd.0006380
sistem kesehatan, dan berpotensi memberikan kontribusi terhadap perkembangan resistensi antibiotik dan kereta kronis
dari patogen. Tujuan dari studi kami adalah untuk menilai efikasi menggabungkan terapi sefalosporin generasi ketiga
Editor: Thomas C. Darton, Unit Oxford University Clinical
dengan azitromisin pada hasil dari TF pada pasien yang tinggal di daerah yang endemik.
Research Vietnam, VIET NAM

diterima: 19 Oktober 2017

diterima: 9 Maret 2018

metode
Diterbitkan: April 23, 2018
Open-label, percobaan perbandingan dilakukan di Rumah Sakit Dhulikhel, Nepal, antara Oktober 2012 dan Oktober
Hak cipta: © 2018 Zmora et al. Ini adalah sebuah artikel akses 2014. kasus TF Hanya budaya-dikonfirmasi memenuhi syarat. Pasien bergantian dialokasikan ke salah satu dari
terbuka didistribusikan di bawah ketentuan
empat lengan studi: pasien rawat inap menerima baik ceftriaxone intravena atau kombinasi ceftriaxone dan azitromisin
Creative Commons License Attribution , Yang memungkinkan
lisan, sementara pasien rawat jalan menerima baik azitromisin lisan atau kombinasi dari azitromisin lisan dan
penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media

apapun, asalkan penulis asli dan sumber dikreditkan. cefexime. Hasil utama dievaluasi adalah FCT dan hasil sekunder termasuk durasi bakteremia.

Data Ketersediaan Pernyataan: Semua data yang relevan berada

dalam kertas dan Mendukung file Informasi nya.

hasil
pendanaan: Penelitian ini didanai oleh Rumah Sakit Dhulikhel, Rumah
pasien budaya-dikonfirmasi 105 darah, di antaranya 51 diperlakukan sebagai pasien rawat jalan, yang memenuhi syarat untuk
Sakit Universitas Kathmandu, Dhulikhel, Nepal dan oleh The ChaimSheba

Medical Center, Tel Hashomer, Israel. Mantan penyandang dana memiliki
peran dalam pengumpulan data perawatan andmedical, termasuk
melaksanakan darah dan feses tes dan budaya, dan mendistribusikan
antibiotik. Yang terakhir memiliki peran dalam memfasilitasi desain
penelitian. Dari 88 pasien yang memenuhi kriteria inklusi untuk analisis FCT 41 pasien menerima rejimen agen tunggal,
sementara 47 pasien menerima rejimen gabungan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa FCT secara signifikan lebih pendek
untuk yang kedua (95 vs 88 jam, masing-masing, p = 0 004), dan efek ini dipamerkan di kedua dan subkelompok rawat jalan yang

penelitian, data yang

dirawat di rumah sakit. kultur darah berulang, diambil pada hari 3, positif untuk 8/47 (17%) pasien setelah

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 1/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

analisis dan penyusunan naskah, yang melibatkan di situs monoterapi, dibandingkan 2/51 (4%) setelah terapi kombinasi (p = 0 045). Tidak ada komplikasi berat atau kematian terjadi
persiapan logistik, koordinasi dengan Institutional Review
di salah satu kelompok.
Board dan instruksi dari tim peneliti.

kesimpulan
Bersaing kepentingan: Studi ini didanai oleh dua sumber, Rumah Sakit

Dhulikhel, Rumah Sakit Universitas Kathmandu, Dhulikhel, Nepal dan Terapi gabungan dari sefalosporin generasi ketiga dan azitromisin untuk TF mungkin melampaui monoterapi dalam hal
oleh The ChaimSheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel. Para
FCT dan waktu untuk penghapusan bakteremia.
penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan bersaing ada.

pendaftaran sidang

Percobaan nomor registrasi: NCT02224040 .

Ringkasan penulis

demam tifoid (TF) merupakan penyakit yang serius dan etiologi yang paling umum dari infeksi aliran darah pada pasien
demam di anak benua India. Sebelum munculnya antibiotik angka kematian yang mencapai hingga 40%, dan menurun
drastis pada pengenalan mereka. Namun, selama dekade terakhir strain resisten telah muncul, lanjut berpose tantangan
untuk pengobatan TF. Di sini, kami mengusulkan pendekatan pengobatan baru, menggabungkan azitromisin dan
sefalosporin generasi ketiga, dua agen antibiotik, yang bertindak sinergis pada dua relung ditempati oleh bakteri, intra
dan kompartemen ekstra-selular masing-masing. Dalam penelitian kami dari penduduk Nepal pedesaan dengan TF
budaya-dikonfirmasi, kami telah menunjukkan bahwa terapi ganda lebih unggul dengan monoterapi dalam hal waktu
untuk penurunan suhu badan sampai yg normal dan bakteremia eliminasi, baik dalam pengaturan rawat jalan dan rawat
inap. Kami karenanya menganjurkan kombinasi dua antibiotik ini sebagai strategi terapi lebih efektif daripada standar
saat perawatan, dan menyarankan bahwa pendekatan tersebut dapat memperpendek pasien tinggal di rumah sakit, dan
mengurangi baik tingkat kereta patogen dan pengembangan resistensi antibiotik.

pengantar
Tifus (enterik) Demam (TF) merupakan penyakit manusia dibatasi disebabkan oleh patogen Salmonella enterica serovar
Typhi ( S. Typhi) dan Paratyphi ( S. Paratyphi), yang berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas ketika diobati signifikan.
Penyakit ini ditularkan melalui rute fecal-oral melalui makanan dan air yang terkontaminasi, dan karena itu adalah penanda
kemiskinan dan kurangnya infrastruktur yang tepat. Meskipun jarang terjadi di negara-negara maju, sangat endemik di
negara-negara berkembang, terutama di anak benua India, di mana ia puncak selama bulan monsoon (Juni sampai
Agustus) dan membebankan beban besar pada ekonomi kesehatan. Menurut WHO, kejadian global yang diperkirakan TF
adalah sekitar 21 juta kasus, menghasilkan lebih dari

200.000 kematian setiap tahunnya [ www.who.int/immunization/diseases/typhoid/en/ ].

Nepal sangat menderita dari kurangnya kondisi sanitasi, kelimpahan bencana alam dan ketidakstabilan politik,
mengabadikan reputasi terkenal sebagai hub TF global. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa rekening
TF untuk sebagian besar penyakit demam di sekitar ibukota Kathmandu, dengan berbagai sepertiga sampai tiga
perempat dari etiologi cultureproven [ 1 - 3 ].

Selama bertahun-tahun berbagai agen antibiotik yang digunakan untuk mengobati TF [ 4 ]. Awalnya,
kloramfenikol cukup untuk membasmi bakteri; namun karena munculnya plasmid

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 2/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

resistensi dimediasi dalam pengobatan 1950 beralih ke ampisilin dan kotrimoksazol. Pada akhir 1980-an agen ini juga
ditinggalkan resistensi plasmid-mediated berikut, yang membuat patogen resisten multidrug (MDR). Pada 1990-an
fluoroquinolones diperkenalkan sebagai agen alternatif yang efektif dan menjadi terapi pilihan untuk TF. Namun, penggunaan
antibiotik sembarangan menyebabkan tekanan selektif untuk mutasi kromosom pada bakteri, mendorong resistensi terhadap
asam nalidiksat (NA) dan penurunan kerentanan mereka terhadap fluoroquinolones, sehingga perlu terapi pengobatan jangka
panjang dan peningkatan dosis [ 5 ]. Meskipun pengobatan dengan gatifloxacin, kuinolon generasi keempat, digunakan untuk
waktu singkat di awal 2000-an, sebuah studi baru-baru ini fromNepal digarisbawahi resistensi tingkat tinggi untuk rejimen ini [ 6 . 7 ].
Sejalan dengan itu, laporan komprehensif baru pada kasus TF di Amerika Serikat, sebagian besar yang dikontrak di Asia Selatan,
telah digambarkan tingkat meningkat tinggi dan terus perlawanan NA [ 8 ]. pedoman baru-baru ini lebih [ 9 ], [ 10 ] Telah
merekomendasikan penggunaan azitromisin atau generasi ketiga sefalosporin, meskipun untuk tingkat yang lebih rendah dari
keberhasilan dalam hal waktu demam izin (FCT), menunjukkan tingkat kegagalan melebihi 20% dari kasus dirawat di beberapa
rejimen jangka-shot [ 11 ], [ 12 ]. Tren yang sedang berlangsung di profil resistensi antibiotik memiliki konsekuensi epidemiologi
kuburan, sebagai tanggapan klinis malas untuk pengobatan, waktu lama untuk penurunan suhu badan sampai yg normal dan
peningkatan tingkat kereta fecal diterjemahkan ke dalam potensi transmisi yang lebih besar dan menghambat kontrol sumber [ 11 ].

pengobatan antibiotik ganda untuk TF adalah paradigma baru untuk meningkatkan hasil terapi dan mengurangi munculnya
resistensi antibiotik. Sebuah studi baru-baru dilakukan in vitro telah menunjukkan bahwa kombinasi sefotaksim dan
ciprofloxacin terhadap strain NA-tahan dari S. typhi dan S. Paratyphi dipamerkan efek sinergis [ 13 ], [ 14 ]; dan laporan kasus lain
baru-baru ini telah mengusulkan terapi kombinasi meropenem dan fosfomycin untuk yang sangat resistan terhadap obat S. Typhi
dalam wisatawan kembali dari India [ 15 ]. Sebaliknya, kombinasi ofloksasin dan azitromisin telah dinilai pada anak-anak
Vietnam dan belum terbukti unggul baik agen diberikan secara terpisah, mungkin karena strain bakteri yang diisolasi sangat
resisten terhadap NA [ 16 ]. Sebuah studi yang dilakukan di kalangan wisatawan Israel kembali fromNepal setelah pecahnya S. Paratyphi
A pada tahun 2009 menunjukkan bahwa terapi ganda dengan ceftriaxone dan azitromisin adalah jauh lebih unggul dengan
monoterapi dengan ceftriaxone intravena saja, terutama dalam hal waktu untuk defervescnece, sebagai FCT disingkat oleh
lebih dari 50% (tiga berbanding enam hari) pada pasien yang menerima ganda terapi dibandingkan dengan monoterapi [ 17 ].
Namun, perlu dicatat bahwa dalam ukuran sampel penelitian Israel itu kecil, populasi penelitian terdiri dari wisatawan, yang
belum terkena TF di masa lalu, dan menginfeksi para Salmonella regangan adalah identik dalam semua kasus. Oleh karena
itu, terapi antibiotik ganda waran penelitian lebih lanjut sebelum temuan ini dapat diterapkan untuk populasi daerah endemis [ 18
].

Dalam terang bukti eksperimental jarang seperti itu, kami berangkat untuk membandingkan efektivitas regimen
antibiotik ganda yang terdiri dari cephalosporin generasi ketiga dan azitromisin untuk pengobatan dengan masing-masing
agen ini sendiri untuk TF tidak rumit di daerah tifoid-endemik, dan hipotesis bahwa terapi kombinasi akan
outperformmonotherapy dalam hal FCT dan bakteremia laju eliminasi.

metode

Studi desain dan peserta

Amultiarm, paralel, open-label, percobaan perbandingan dilakukan pada pasien dewasa, 18 tahun atau lebih tua, yang
hadir Rumah Sakit Dhulikhel, Nepal, antara Oktober 2012 dan Oktober
2014. rumah sakit Dhulikhel adalah non-pemerintah, non-profit independen, lembaga, 30 kilometer timur laut dari Kathmandu. Ini
mengakomodasi populasi sebagian besar pedesaan dari desa-desa sekitarnya dan memiliki 475 tempat tidur.

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 3/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

Hanya subyek dengan kultur darah positif untuk S. typhi atau S. Paratyphi yang memenuhi syarat. Kriteria eksklusi meliputi
alergi diketahui untuk sefalosporin atau makrolida, ketidakmampuan untuk menelan obat oral, pengobatan antibiotik dalam waktu
empat hari sebelum masuk, penyakit yang mendasari signifikan dan kehamilan atau menyusui pada saat pendaftaran.

Pernyataan etika

Protokol penelitian dan disetujui oleh Kathmandu University School of Sciences Kelembagaan Komite
Ulasan Medis (KUSMS / IRC) dan oleh Nepal Dewan Riset Kesehatan (studi nomor ID 64/12).

Proses alokasi dan tugas untuk kelompok pengobatan

pasien dewasa demam menghadiri ruang gawat darurat (UGD) atau departemen rawat jalan (OPD), yang secara klinis
dicurigai memiliki TF oleh dokter Dhulikhel Rumah Sakit dan yang memenuhi kriteria penelitian inklusi dan eksklusi,
diberi penjelasan rinci mengenai penelitian dan diminta untuk menandatangani ditulis bentuk informed consent. definisi
kasus untuk tersangka TF termasuk demam undifferentiated yang berlangsung lebih dari 48-72 jam sebelum
pengobatan antibiotik. kultur darah vena diambil pada saat pendaftaran dari setiap pertemuan pasien kriteria tersebut.

Pasien awalnya ditugaskan menjadi baik pasien rawat inap atau pengaturan rawat jalan, sesuai dengan penampilan
umum mereka dan keparahan gejala mereka, seperti yang dirasakan oleh dokter memeriksa, dan berdasarkan preferensi
pribadi mereka dan kemampuan keuangan. Mereka kemudian dialokasikan ke dua kelompok pengobatan, monoterapi
dibandingkan terapi ganda, sesuai dengan urutan kedatangan di rasio alokasi yang sama. kelompok pengobatan untuk pasien
rawat inap adalah dosis 2 gram intravena ceftriaxone sekali sehari (OD) versus kombinasi dari 2-gram dosis intravena
ceftriaxone OD ditambah lisan azitromisin 500 mg OD; lengan pengobatan untuk pasien rawat jalan yang lisan azitromisin 500
mg OD versus kombinasi oral azitromisin 500 mg OD ditambah lisan cefixime 400 mg OD. Baik pasien maupun tenaga medis
yang buta untuk tugas dalam kelompok-kelompok.

Setelah hasil kultur darah yang tersedia, pasien dengan terbukti S. typhi atau S. bakteremia paratyphi dilibatkan
dalam penelitian dan diminta untuk mengisi kuesioner demografi. Pasien dengan budaya negatif dikeluarkan dari
penelitian dan menerima perawatan standar.
pengobatan antibiotik diberikan selama 7 hari atau 72 jam setelah penurunan suhu badan sampai yg normal (yang mana lebih

panjang). Pasien rawat inap yang biasanya keluar dari rumah sakit 48 jam setelah penurunan suhu badan sampai yg normal atau 24

jam setelah penurunan suhu badan sampai yg normal atas permintaan. Dalam kedua kasus mereka diminta untuk menyelesaikan

kursus antibiotik 7 hari. Ketika habis, pasien diberi cefixime oral untuk sisa pengobatan bukan ceftriaxone intravena. Dalam kasus

demam persisten, pengobatan diperpanjang yang dianggap perlu oleh dokter yang hadir.

Pengumpulan data

Data demografi, termasuk usia, jenis kelamin, pekerjaan dan tempat tinggal, bersama dengan gejala menyajikan
dan riwayat kesehatan dikumpulkan melalui kuesioner. Pemeriksaan fisik dilakukan oleh dokter yang berkualitas.

Pasien rawat inap memiliki tanda-tanda vital mereka diambil dan menjalani pemeriksaan fisik dua kali sehari oleh staf
bangsal Rumah Sakit Dhulikhel Internal Medicine. Tanda-tanda vital pasien rawat jalan dicatat pada interval 12-jam dengan
pembantu medis masyarakat dilatih selama panggilan rumah, atau pasien alternatif menghadiri klinik dan apotek terdekat.

Tes darah dan budaya awalnya dikumpulkan pada saat pendaftaran dan kemudian pada hari ketiga. Pasien dengan bakteremia

persisten pada hari ketiga telah kultur darah ketiga diambil pada hari lima sebagai

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 4/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

baik. Darah dibudidayakan di laboratorium mikrobiologi rumah sakit dengan menggunakan BACTEC kultur darah
radiometrik. Pengujian isolat untuk kerentanan terhadap berbagai antibiotik dilakukan dengan metode difusi cakram,
dan dalam hal perlawanan terhadap rejimen ditugaskan, pengobatan beralih sesuai dan pasien dikeluarkan dari
penelitian.
Satu bulan pasien debit berikut diminta untuk kembali untuk tanda-tanda vital merekam, pemeriksaan dan tinja
budaya fisik untuk menilai kereta tinja patogen dan periksa untuk kambuh.

hasil
Titik akhir primer dari penelitian kami adalah FCT, didefinisikan sebagai waktu dari dosis pertama pengobatan antibiotik sampai
suhu oral turun 37 5 derajat Celcius selama minimal 48 jam. Penggunaan parasetamol dibatasi untuk menghilangkan rasa sakit
dan tidak demam pengentasan, dan FCT ditentukan setelah konfirmasi bahwa pasien tidak mengambil parasetamol 12 jam
sebelum pengukuran tanda-tanda vital. Tujuan sekunder adalah waktu bakteremia clearance, dinilai oleh proporsi pasien yang
dibersihkan bakteremia oleh tiga dan lima hari setelah dimulainya pengobatan; kegagalan pengobatan, yang didefinisikan
sebagai kebutuhan untuk beralih pengobatan antibiotik sesuai dengan keputusan dokter; pengembangan komplikasi terkait TF;
akhir kambuh; kereta tinja dan reaksi obat yang merugikan.

Analisis data
analisis daya berdasarkan data diambil dari studi Israel [ 17 ] Menunjukkan ukuran sampel minimal 88 pasien (dibagi menjadi 4 kelompok

perlakuan dari 22 masing-masing), dengan asumsi perbedaan 36 jam dalam waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg normal antara

kelompok perlakuan dengan standar deviasi (SD) dari 40 jam dan diberikan alpha probabilitas kesalahan 0 05 dan kekuasaan 0 90,

berdasarkan sebelumnya diterbitkan literatur [ 1 - 3 ].

Data dianalisis dengan Prism 7 0 software (GraphPad Software Inc, La Jolla, CA, USA). Perbedaan antara
kelompok dalam hal FCT dievaluasi dengan uji log-rank (Mantel-Cox). Beberapa kelompok dibandingkan dengan
ANOVA satu arah dengan tes post-hoc Tukey. Perbedaan antara kelompok dalam hal pembersihan bakteremia dinilai
menggunakan tes yang tepat Fischer.

Data disajikan sebagai berarti SD ±, dan p <0 05 dianggap signifikan secara statistik.

hasil
Antara Oktober 2012 dan Oktober 2014, kami merekrut 105 pasien yang memenuhi syarat, 60 (57%) dari whomwere laki-laki dan

45 (43%) perempuan; usia mereka berkisar 18-81 tahun (usia rata-rata 27 9). Dalam semua, 54 subyek (51%) diperlakukan sebagai

pasien rawat inap dan 51 (49%) sebagai pasien rawat jalan. Dalam kelompok rawat inap, 30 menerima ceftriaxone dan

azithromycin (terapi ganda), dan 24 diberi ceftriaxone sendiri (monoterapi). Pada kelompok pasien rawat jalan 24 diobati dengan

azitromisin dan cefixime (terapi ganda) dan 27 dengan azitromisin saja (monoterapi) ( Gambar 1 ).

Tujuh belas pasien dikeluarkan dari analisis FCT untuk alasan berikut: delapan telah diobati dengan antibiotik sebelum
pendaftaran; sembilan gagal untuk mengukur tanda-tanda vital mereka; dan enam beralih ke rejimen pengobatan selain
antibiotik awalnya ditugaskan (beberapa kasus jatuh di bawah lebih dari satu kriteria eksklusi). kultur darah yang diperoleh
pada saat pendaftaran mengungkapkan profil antibiotik kerentanan diharapkan untuk patogen, dengan proporsi yang tinggi
dari sampel yang tahan atau sebagian sensitif terhadap NA (93%) dan ciprofloxacin (89%). Resistensi terhadap ceftriaxone
diamati dalam satu kasus (1%). Enam pasien menolak untuk menjalani kultur darah diulang pada hari ketiga dan dikeluarkan
hanya dari analisis durasi bakteremia. Pasien dalam setiap kelompok tidak berbeda dalam presentasi klinis mereka dalam
hal usia dan

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 5/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

Gambar 1. Studi diagram alir pasien dengan kultur darah positif untuk S. typhi dan S. Paratyphi.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380.g001

distribusi jenis kelamin, gejala dan tanda-tanda atau tes darah, dengan pengecualian dari diare, yang lebih umum
pada kelompok yang menerima kombinasi azitromisin dan ceftriaxone. Demikian pula, pasien tidak berbeda dalam
hal distribusi agen penyebab ( S. typhi dibandingkan S. Paratyphi) dan di tingkat ketahanan terhadap ciprofloxacin
antara kelompok ( Tabel 1 ).

FCT secara signifikan lebih pendek untuk 47 pasien yang menerima terapi kombinasi dibandingkan dengan 41 pasien yang
menerima rejimen agen tunggal (nilai median dari 88 vs 95 jam, masing-masing, p = 0 004) ( Gambar 2 ). Bakteremia terdeteksi
pada kultur darah diambil pada hari ketiga untuk 8/47 (17%) pasien yang menerima monoterapi, tujuh dari whomwere
diperlakukan sebagai pasien rawat jalan dan satu sebagai pasien rawat inap, dibandingkan 2/51 (4%) yang menerima terapi
kombinasi, baik sebagai pasien rawat jalan (p = 0 045). Semua pasien yang masih bakteremik pada hari ketiga memiliki kultur
darah negatif pada hari lima. Demikian pula, ketika pasien rawat jalan dianalisis secara terpisah, FCT rata-rata adalah 96 75 jam
untuk lengan azitromisin lisan terhadap 86 5 untuk kombinasi azithromycin dan cefixime (p = 0 042). Untuk pasien rawat inap, FCT
rata-rata adalah 98 25 jam untuk lengan ceftriaxone intravena dibandingkan 80 jam untuk kombinasi ceftriaxone dan azithromycin
(p = 0 014). Perlu dicatat bahwa FCT tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang terinfeksi S. typhi dan S. Paratyphi (p = 0 118
untuk empat kelompok penelitian dikumpulkan bersama-sama; p = 0 424, 0 212, 0 600, 0 155 untuk azitromisin, ceftriaxone,
azitromisin + ceftriaxone dan azitromisin + cefixime lengan, masing-masing).

Lima puluh lima peserta, yang memiliki nomor telepon mereka terdaftar di catatan medis, dihubungi oleh
Departemen Kesehatan Masyarakat rumah sakit setelah selesai rejimen antibiotik untuk memeriksa kambuh penyakit.
Mereka diminta untuk kembali ke OPD untuk evaluasi follow-up sebulan setelah pemulihan dan memberikan sampel
tinja untuk menilai kereta tinja dari patogen. Hanya 19 pasien memenuhi permintaan kami untuk menyediakan sampel
tinja, tiga

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 6/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

Tabel 1. Karakteristik pasien pada pendaftaran.

Azitromisin (n = 27) Ceftrixaone (n = 24) azitromisin azitromisin p-value Makna

+ Ceftriaxone (n = 30) + Cefixime (n = 24)

Demografi Umur

(tahun) Berarti ± STD Berarti ± STD Berarti ± STD Berarti ± STD

29 44 15 67 25 50 7 84 28 63 11 39 27 67 9 37 0 652 ns

Jenis kelamin perempuan) n Persen n Persen n Persen n Persen

9 33% 14 58% 13 43% 9 37% 0 304 ns

Tanda dan gejala

n Persen n Persen n Persen n Persen

Panas dingin 16 59% 20 83% 24 80% 18 75% 0 091 ns

Sakit kepala 26 96% 19 79% 21 70% 22 91 67% 0 094 ns

Batuk 1 4% 5 21% 3 10% 5 21% 0 307 ns

berkeringat 8 30% 13 54% 10 33% 12 50% 0 516 ns

mialgia 5 19% 3 13% 4 13% 8 33% 0 329 ns

Rasa tidak enak 16 59% 11 46% 18 60% 12 50% 0 182 ns

arthralgia 4 15% 2 8% 3 10% 4 17% 0 810 ns

anoreksia 10 37% 12 50% 14 47% 12 50% 0 753 ns

Mual 11 41% 13 54% 17 57% 10 42% 0 233 ns

muntah 1 4% 4 17% 5 17% 2 8% 0 290 ns

Sakit perut 4 15% 2 8% 4 13% 4 17% 0 805 ns

Diare 4 15% 6 25% 12 40% 1 4% 0 003

Sembelit 3 11% 3 13% 5 17% 1 4% 0 391 ns

Ruam 0 0% 0 0% 0 0% 2 8% 0 106 ns

hepatosplenomegali 5 19% 10 42% 8 27% 5 21% 0 325 ns

nyeri perut 3 11% 0 0% 3 10% 1 4% 0 248 ns

tes laboratorium

Berarti ± STD Berarti ± STD Berarti ± STD Berarti ± STD

Hemoglobin 13 94 1 82 13 52 1 39 14 37 1 47 14 27 1 90 0 264 ns

WBC 8737 50 2959 56 7115 83 2789 81 8302 76 3612 13 7263 64 2276 08 0 178 ns

Neutrofil (% WBC) 61 71 8 60 63 42 11 33 68 72 11 26 63 55 12 00 0 103 ns

Limfosit (% WBC) 32 79 7 38 32 13 9 92 28 10 10 02 31 45 10 19 0 272 ns

CRP 37 10 31 19 51 92 43 24 45 32 34 35 34 89 31 17 0 379 ns

ESR 14 83 11 55 18 67 12 95 21 00 10 83 16 73 10 09 0 568 ns

Mikrobiologi

n Persen n Persen n Persen n Persen

S. typhi 14 52% 15 63% 18 60% 11 46% 0 621 ns

S. paratyphi 13 48% 9 38% 12 40% 13 54% 0 621 ns

sensitivitas ciprofloxacin 1 4% 3 13% 2 7% 2 8% 0 442 ns

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380.t001

dari lengan azitromisin, lima dari lengan ceftriaxone, lima dari azitromisin dan ceftriaxone lengan gabungan dan
enam dari azitromisin gabungan dan lengan sefotaksim, tidak satupun dari themwere ditemukan operator.

Tidak ada korban jiwa, kambuh terlambat atau efek samping terkait obat dicatat.

Diskusi
Demam Tifoid merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas di anak benua India, dan mencerminkan banyak
aspek ekonomi kesehatan. Menjadi etiologi yang paling umum untuk bakteremia di bagian dunia, menempatkan beban
besar pada rumah sakit dan klinik rawat jalan di

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 7/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

Gambar 2. Kaplan-Meir kurva waktu demam izin (FCT) dalam terapi ganda antibiotik dibandingkan monoterapi. A. Waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg normal untuk kelompok penelitian rawat jalan; B. Waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg normal untuk

kelompok penelitian rawat inap; C. Waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg normal untuk dua kelompok penelitian menerima monoterapi dibandingkan kedua kelompok penelitian menerima terapi ganda. garis putus-putus mewakili monoterapi, garis kontinyu merupakan terapi

ganda.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380.g002

tingkat operasional. Pada tingkat strategis, dengan menyebarkan dari orang ke orang melalui sumber makanan dan air
yang terkontaminasi itu mengkhianati kekurangan infrastruktur yang tidak memadai dan sanitasi yang buruk, dan
penggunaan genting antibiotik. Mengobati TF di anak benua India telah menjadi tantangan karena meningkatnya
resistensi multidrug. Pilihan yang tepat dari rejimen antibiotik untuk pengobatan TF tidak hanya penting untuk eliminasi
efisien dan tepat waktu dari penyakit, tetapi juga untuk mengandung dispersi melalui kontrol dari kedua kereta kronis
patogen dan munculnya resistensi terhadap antibakteri agen.

Kami memutuskan untuk menggabungkan agen antimikroba sebagai strategi untuk meningkatkan keberhasilan terapi dan mengurangi

munculnya resistensi obat dan laju transmisi. Untuk tujuan ini, kami memilih dua antibiotik yang umum diresepkan, azitromisin dan generasi

ketiga sefalosporin, yang secara luas digunakan bersama-sama dalam infeksi seperti pneumonia dan penyakit menular seksual. Namun, yang

bertentangan dengan infeksi yang terakhir, di mana alasan untuk coadministration terletak dalam memperluas spektrum cakupan antibiotik

untuk infeksi yang disebabkan oleh agen yang tidak diketahui, di sini patogen diketahui, tetapi kinetika selama perjalanan infeksi

menganugerahkan nilai tambah untuk kombinasi antibiotik. Awalnya, bagian utama dari bakteri menempati kompartemen ekstraseluler, yaitu

darah; maka tingkat positif kultur darah adalah yang tertinggi pada tahap ini, mencapai sekitar 80%. Kemudian di perjalanan infeksi, bakteri

bergeser ke kompartemen intraseluler, sehingga kemungkinan mengisolasi patogen di kultur darah berkurang jauh. Kita hipotesis bahwa

co-administrasi sefalosporin dan azitromisin akan memberi sinergisme karena atribut farmakokinetik mereka, yang menunjukkan mode gratis

tindakan. Sementara cephalosporins tetap dalam kompartemen ekstraseluler dan dengan demikian secara efektif menghilangkan bakteremia,

azitromisin mudah menembus kompartemen intraseluler untuk membasmi patogen dalam retikuloendotelial niche [ Kita hipotesis bahwa

co-administrasi sefalosporin dan azitromisin akan memberi sinergisme karena atribut farmakokinetik mereka, yang menunjukkan mode gratis

tindakan. Sementara cephalosporins tetap dalam kompartemen ekstraseluler dan dengan demikian secara efektif menghilangkan bakteremia,

azitromisin mudah menembus kompartemen intraseluler untuk membasmi patogen dalam retikuloendotelial niche [ Kita hipotesis bahwa

co-administrasi sefalosporin dan azitromisin akan memberi sinergisme karena atribut farmakokinetik mereka, yang menunjukkan mode gratis

tindakan. Sementara cephalosporins tetap dalam kompartemen ekstraseluler dan dengan demikian secara efektif menghilangkan bakteremia,

azitromisin mudah menembus kompartemen intraseluler untuk membasmi patogen dalam retikuloendotelial niche [ 19 . 20 ]. Khasiat tinggi dari

fluoroquinolones sebelum pengembangan NA-tahan strain mungkin dapat dikaitkan dengan distribusi mereka sangat baik di kedua

kompartemen intra dan ekstraseluler.

Setiap antibiotik ini juga digunakan secara terpisah untuk mengobati TF, meskipun dengan keterbatasan dikenal. Upaya
untuk membandingkan keberhasilan mereka dalam pengobatan TF dalam studi terkontrol secara acak menghasilkan hasil yang
bertentangan, yang rentan terhadap variasi temporal dan geografis. Sebuah dominan bukti-bukti menunjukkan bahwa kedua
ceftriaxone dan azitromisin sebanding dengan agen antibiotik sebelumnya ketika durasi pengobatan yang memadai [ 10 . 11 . 13 . 21
- 24 ]. Namun demikian, azitromisin tidak menunjukkan sedikit keuntungan atas ceftriaxone dalam hal tingkat kambuh berkurang
[ 10 ], [ 25 ]. Sebaliknya, cefixime, meskipun efektif dalam beberapa studi [ 26 - 31 ], Ditemukan akan kalah dengan yang biasa
diberikan agen antibiotik dalam studi lain dan

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 8/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

maka tidak disarankan untuk digunakan sebagai agen tunggal untuk pengobatan TF [ 32 ], [ 33 ]. Khususnya, pedoman saat ini
untuk in vitro uji kerentanan yang melibatkan difusi disk dan darah konsentrasi tidak secara akurat mencerminkan respons
klinis terhadap azitromisin [ 22 ], Sehingga menyerukan revisi rekomendasi breakpoint dan penilaian ulang data yang
dikumpulkan sebelumnya [ 10 ].
Studi kami menunjukkan bahwa kombinasi dari sefalosporin generasi ketiga dan azithromycin mungkin memberikan terapi yang lebih

efektif, mengurangi waktu untuk penurunan suhu badan sampai yg normal dan clearance bakteremia. Kami telah menunjukkan bahwa

terapi antibiotik ganda menggantikan monoterapi dalam hal FCT oleh sekitar 12 jam, baik dalam pengaturan-dan rawat jalan. Sementara itu

untuk penurunan suhu badan sampai yg normal bertepatan dengan penelitian sebelumnya yang dilakukan di TF-endemik populasi yang

sama [ 22 - 24 . 32 . 34 - 36 ].

percobaan kami menunjukkan beberapa kekuatan yang signifikan: itu adalah percobaan prospektif, dilakukan selama
dua tahun dan memenuhi kriteria inklusi ketat. Hanya darah budaya-kasus yang dikonfirmasi memenuhi syarat untuk
menghindari bias yang bisa timbul dari masuknya pasien dengan gejala mirip dengan TF, dan yang diagnosis alternatif
akhirnya ditemukan [ 18 . 37 ]. Semua sama, beberapa keterbatasan penelitian kami ini harus ditangani: pasien dialokasikan
untuk mempelajari senjata oleh silih bergantinya, yang tidak memenuhi syarat sebagai proses murni acak. Selain itu,
populasi penelitian kami terdiri dari pasien 18 tahun atau lebih, sehingga kesimpulan yang tidak dapat diterapkan pada
populasi anak. Tanda-tanda vital dicatat dua kali sehari dalam konkordansi dengan kebijakan rumah sakit, yang mungkin
telah menyebabkan terlalu tinggi dari FCT sebenarnya, seperti lebih sering pengukuran suhu tubuh bisa berpotensi
mengakibatkan perkiraan yang lebih akurat. Selain itu, terapi kombinasi dua obat dengan mekanisme aksi yang berbeda
berpotensi mempengaruhi kekambuhan dan kereta kronis patogen, yang sangat penting di TF daerah endemik. Sayangnya,
ukuran sampel kami terlalu kecil untuk mendeteksi efek seperti itu. Seperti yang sering terjadi di daerah pedesaan di negara
berkembang, karena logistik dan komunikasi masalah dan kurangnya insentif, banyak pasien tidak kembali untuk tindak
lanjut kunjungan setelah pemulihan. Oleh karena itu, data mengenai tingkat kambuh dan kereta kronis penyakit yang parsial.

Hal ini juga harus dicatat bahwa studi Israel dilakukan pada wisatawan kembali fromNepal menunjukkan kesenjangan
yang lebih besar di FCT antara pasien yang menerima terapi antibiotik ganda dan mereka yang menerima agen antibiotik
tunggal [ 17 ]. Ini dapat dikaitkan dengan sejumlah faktor, semua host-terkait, seperti perbedaan antara penduduk asli
terus-menerus terkena beban yang bervariasi dari patogen di lingkungan mereka dan populasi naif [ 38 ]; atau faktor
diseaserelated, seperti profil resistensi antibiotik dan keragaman bakteri penyebab dalam kasus mantan dibandingkan
dengan infeksi oleh salah satu strain S. paratyphi A di kedua. Akhirnya, penelitian yang dilakukan pada wisatawan tidak
terkontrol secara acak, yang dapat menyebabkan hasil yang bias.

Dari sudut pandang klinis, kami mengusulkan sebuah paradigma baru untuk pengobatan TF, yang
memperpendek durasi penyakit dan berpotensi dapat mencegah munculnya resistensi terhadap antibiotik
mengikuti mode sinergis tindakan. Karena banyak pasien menderita di daerah endemis miskin, dan
dengan demikian tidak mampu rawat inap dan perawatan kesehatan biaya, mengurangi panjang dari
terapi sangat penting. Selain itu, nilai tambah dari terapi antibiotik ganda lebih monoterapi jelas dalam
pengaturan rawat jalan juga, dan dengan demikian mungkin bahkan lebih relevan dengan masyarakat
dirampas, di mana pelayanan kesehatan dan pengobatan intravena yang langka. Temuan kami menjamin
penelitian lebih lanjut untuk menentukan apakah hasil dapat direproduksi dan diterapkan untuk penduduk
asli lainnya. 39 ], [ 40 ]. efek menguntungkan seperti akan mendorong pergeseran pendekatan saat ini untuk
pengobatan TF dan diterjemahkan ke dalam pengobatan yang lebih baik dan lebih efisien.

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 9/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

Informasi pendukung
S1 Checklist. CONSORT checklist untuk sidang.
(DOKTER)

Data S1. Database studi.

(XLSX)

S1 Protocol. protokol penelitian.

(PDF)

penulis Kontribusi
konseptualisasi: Eli Schwartz.

Data kurasi: Niv Zmora, Sudeep Shrestha, Ami Neuberger, Yael Paran, Rajendra Tamrakar,
Ashish Shrestha, Surendra K. Madhup.

Analisis Formal: Niv Zmora.

Metodologi: Eli Schwartz.

administrasi proyek: TRS Bedi, Rajendra Koju.

sumber: TRS Bedi, Rajendra Koju.

Pengawasan: TRS Bedi, Rajendra Koju.

Menulis - draf asli: Niv Zmora, Ami Neuberger, Eli Schwartz.

Menulis - review & editing: Eli Schwartz.

Referensi
1. Murdoch DR, Woods CW, Zimmerman MD, Kusam PM, Belbase RH, Keenan AJ, et al. Etiologi
penyakit demam pada orang dewasa menyajikan ke rumah sakit Patan di Kathmandu, Nepal. Am Trop Med J Hyg. 2004; 70: 670-5.
Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15211012 PMID: 15211012

2. Sharma NP, Merak SJ, PhumratanaprapinW, Hari N, White N, Pukrittayakamee S. Sebuah rumah sakit berbasis
Studi infeksi aliran darah pada pasien demam di Rumah Sakit Pendidikan Rumah Sakit Dhulikhel Kathmandu University, Nepal. Asia
Tenggara J Trop Med Kesehatan Masyarakat. 2006; 37: 351-6. Tersedia: http: // www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17124998 PMID: 17124998

3. Maskey AP, Basnyat B, Thwaites GE, Campbell JI, Farrar JJ, Zimmerman MD. Muncul tren di
demam enterik di Nepal: 9124 kasus yang dikonfirmasi oleh kultur darah 1993-2003. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008; 102: 91-5. https://doi.org/10.1016/j.trs
PMID: 18023462

4. Chand HJ, Rijal KR, Neupane B, Sharma VK, Jha B. Re-munculnya kerentanan terhadap konvensional
obat lini pertama dalam Salmonella isolat dari penderita demam enterik di Nepal. J Menginfeksi Dev Ctries. 2014; 8.
https://doi.org/10.3855/jidc.4228 PMID: 25390062

5. Parry CM, Vinh H, Chinh NT, Wain J, Campbell JI, Hien TT, et al. Pengaruh berkurang kerentanan
untuk fluoroquinolones di Salmonella enterica serovar Typhi pada respon klinis terhadap terapi ofloxacin. Ryan ET, Editor. PLoS Negl Trop
Dis. 2011; 5: e1163. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0001163
PMID: 21713025

6. Arjyal A, Basnyat B, Nhan HT, Koirala S, Giri A, Joshi N, et al. Gatifloksasin dibandingkan ceftriaxone untuk
demam tidak rumit enterik di Nepal: open-label, dua pusat, percobaan terkontrol acak. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 535-545. https://doi.org/10.1016/S1473-309
PMID: 26809813

7. Thompson CN, Karkey A, Dongol S, Arjyal A, Wolbers M, Darton T, et al. Tanggapan pengobatan di
Enterik Demam dalam Era Meningkatkan Antimicrobial Resistance: Sebuah Analisis Data Pasien Individu dari 2092 Peserta Terdaftar
menjadi 4 Acak, Terkendali Trials di Nepal. Clin Menginfeksi Dis. 2017; 64: 1522-1531. https://doi.org/10.1093/cid/cix185 PMID: 28329181

8. Tanggal KA, Newton AE, Medalla F, Blackstock A, Richardson L, McCullough A, et al. mengubah Pola
di enterik Demam Insiden dan Peningkatan Antibiotik Resistensi dari enterik Demam Isolat di Inggris

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 10/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

Amerika, 2008-2012. Clin Menginfeksi Dis. 2016; 63: 322-329. https://doi.org/10.1093/cid/ciw232 PMID:
27090993

9. Beeching NJ, Parry CM. pengobatan rawat jalan pasien dengan demam enterik. Lancet Infect Dis. 2011; 11:
419-421. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70119-0 PMID: 21531173

10. Butler T. Pengobatan demam tifoid di abad ke-21: janji-janji dan kekurangan. Clin Microbiol
Menulari. 2011; 17: 959-63. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2011.03552.x PMID: 21722249

11. Connor BA, Schwartz E. Tifoid dan demam paratifoid di wisatawan. Lancet Infect Dis. 2005; 5: 623-8.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(05)70239-5 PMID: 16183516

12. Parry C, Wain J, Chinh NT, Vinh H, Farrar JJ. Kuinolon-tahan Salmonella typhi di Vietnam. Lanset
(London, Inggris). 1998; 351: 1289. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9643778

13. KimD-M, Neupane GP, Jang SJ, KimSH, Lee BK. Dalam khasiat vitro dari kombinasi ciprofloxacin
dan cefotaxime terhadap nalidiksat tahan asam Salmonella enterica serotype Typhi. Int J Antimicrob Agents. 2010; 36: 155-158. https://doi.org/10.1016/j.ijantim
PMID: 20478696

14. NeupaneGP, KimD-M, KimSH, Lee BK. In vitro synergismof ciprofloxacin dan cefotaxime terhadap nali-
dixic tahan asam Salmonella enterica serotipe Paratyphi A dan Paratyphi B. Antimicrob Agen Chemother. 2010; 54: 3696-701. https://doi.org/10.1128/AAC.00
PMID: 20566759

15. Kleine CE, Schlabe S, Hischebeth GT, Molitor E, Pfeifer Y, Wasmuth JC, et al. Terapi sukses
a EBSL multi-resisten (SHV-12) -producing dan fluorokuinolon tahan Salmonella enterica subsp. Infeksi enterica serovar Typhi
menggunakan terapi kombinasi meropenem dan fosfomycin. Clin Menginfeksi Dis. 2017; https://doi.org/10.1093/cid/cix652 PMID: 29020162

16. Parry CM, Ho VA, Phuong LT, Bay PVB, LanhMN, Tung LT, et al. perbandingan terkontrol secara acak
ofloksasin, azitromisin, dan kombinasi ofloksasin-azitromisin untuk pengobatan multidrug-resistant dan nalidiksat demam tifoid tahan asam.
Antimicrob Agen Chemother. 2007; 51: 819-25. https: // doi.org/10.1128/AAC.00447-06 PMID: 17145784

17. Meltzer E, Stienlauf S, LeshemE, Sidi Y, Schwartz E. Sebuah wabah besar Salmonella paratyphi A infec-
tion antara Israel wisatawan ke Nepal. Clin Menginfeksi Dis. 2014; 58: 359-64. https://doi.org/10.1093/cid/ cit723 PMID: 24198224

18. Shrestha P, Arjyal A. Melakukan percobaan terkontrol acak untuk Pengobatan enterik Demam. Clin
Menginfeksi Dis. 2014; 59: 1503-1504. https://doi.org/10.1093/cid/ciu636 PMID: 25097084

19. Butler T, Frenck RW, Johnson RB, Khakhria R. In vitro efek azitromisin pada Salmonella typhi:
penghambatan awal oleh konsentrasi kurang dari MIC dan pengurangan MIC oleh pH basa dan inokulum kecil. J Antimicrob Chemother.
2001; 47: 455-8. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 11266420 PMID: 11266420

20. Pascual A, Conejo MC, GARCI 'a saya, Perea EJ. Faktor yang mempengaruhi akumulasi dan aktivitas intraseluler
azitromisin. J Antimicrob Chemother. 1995; 35: 85-93. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed / 7768786 PMID: 7768786

21. Sharma N, Koju R, Karmacharya B, TamangM-D, Makaju R, Nepal N, et al. demam tifoid di Dhulikhel
rumah sakit, Nepal. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2: 188-92. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed / 16400212

22. Girgis NI, Butler T, Frenck RW, Sultan Y, Brown FM, Tribble D, et al. Azitromisin dibandingkan ciprofloxacin
untuk pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi pada uji coba secara acak di Mesir yang termasuk pasien dengan resistensi multidrug.
Antimicrob Agen Chemother. 1999; 43: 1441-4. Tersedia: http: //www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/10348767 PMID: 10348767

23. Chandey M, Multani AS. Sebuah studi perbandingan efikasi dan keamanan azitromisin dan ofloxacin di
tidak rumit Demam tifoid: acak, terbuka studi berlabel. J Clin Diagn Res. 2012; 6: 1736-9.
https://doi.org/10.7860/JCDR/2012/4702.2631 PMID: 23373040

24. Dolecek C, Phi La TT, Rang NN, Phuong LT, Vinh H, Tuan PQ, et al. Amulti-Pusat Acak Con-
dikendalikan Pengadilan Gatifloksasin dibandingkan Azitromisin untuk Pengobatan terkomplikasi Demam Tifoid pada Anak dan Dewasa di
Vietnam. Frenck R, Editor. PLoSOne. 2008; 3: e2188. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0002188 PMID: 18493312

25. Trivedi N, Shah P. Ameta-analisis membandingkan keamanan dan kemanjuran azitromisin lebih alternatif yang
obat yang digunakan untuk pengobatan demam enterik tidak rumit. J tingkat Med. 2012; 58: 112. https://doi.org/
10,4103 / 0022-3859,97172 PMID: 22718054

26. Memon IA, Billoo AG, Memon HI. Cefixime: pilihan oral untuk pengobatan enterik multidrug-resistant
demam pada anak-anak. South Med J. 1997; 90: 1204-7. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 9404906 PMID: 9404906

27. Matsumoto Y, Ikemoto A, Wakai Y, Ikeda F, Tawara S, Matsumoto K. Mekanisme effec terapi
mengenai efektivitas dari cefixime terhadap demam tifoid. Antimicrob Agen Chemother. 2001; 45: 2450-4. Tersedia:

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 11/12

 Mono vs terapi ganda untuk Demam Tifoid

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11502513 https://doi.org/10.1128/AAC.45.9.2450-2454.2001
PMID: 11502513

28. Girgis NI, Tribble DR, Sultan Y, Farid Z. pendek saja kemoterapi dengan cefixime pada anak-anak dengan multi
resistan terhadap obat Salmonella typhi Septicemia. J Trop Pediatr. 1995; 41: 364-5. Tersedia: http: // www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8606446 PMID: 8606446

29. Bhutta ZA, Khan IA, Molla AM. Terapi demam tifoid multidrug-resistant dengan lisan cefixime vs intra
ceftriaxone vena. Pediatr Infect Dis J. 1994; 13: 990-4. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed / 7845753 PMID: 7845753

30. Girgis NI, Kilpatrick ME, Farid Z, Sultan Y, Podgore JK. Cefixime dalam pengobatan demam enterik di chil-
Dren. Obat Exp Clin Res. 1993; 19: 47-9. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8223140
PMID: 8223140

31. Girgis NI, Sultan Y, Hammad O, Farid Z. Perbandingan khasiat, keamanan dan biaya cefixime, ceftri-
axone dan aztreonam dalam pengobatan multidrug-resistant septicemia Salmonella typhi pada anak-anak. Pediatr Infect Dis J. 1995; 14:
603-5. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7567290 PMID:
7567290

32. Pandit A, Arjyal A, Hari JN, Paudyal B, Dangol S, Zimmerman MD, et al. Sebuah compari- acak terbuka
anak Gatifloksasin dibandingkan cefixime untuk pengobatan demam enterik tidak rumit. PLoSOne. Public Library of Science; 2007; 2: e542. https://doi.org/10.
PMID: 17593957

33. Frenck RW, Mansour A, Nakhla I, Sultan Y, PutnamS, Wierzba T, et al. Jangka pendek azitromisin untuk
pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi pada anak dan remaja. Clin Menginfeksi Dis. 2004; 38: 951-7. https://doi.org/10.1086/382359
PMID: 15034826

34. Arjyal A, Basnyat B, Koirala S, Karkey A, Dongol S, Agrawaal KK, et al. Gatifloksasin vs chloram-
phenicol untuk demam enterik tanpa komplikasi: open-label, acak, percobaan terkontrol. Lancet Infect Dis. 2011; 11: 445-54. https://doi.org/10.1016/S1473-30
PMID: 21531174

35. Koirala S, Basnyat B, Arjyal A, Shilpakar O, Shrestha K, Shrestha R, et al. Gatifloksasin Versus Ofloxacin
untuk Pengobatan terkomplikasi enterik Demam di Nepal: Sebuah Open-Label, Acak, Percobaan Terkendali. Ryan ET, Editor. PLoS Negl
Trop Dis. 2013; 7: e2523. https://doi.org/10.1371/journal.pntd. 0002523 PMID: 24282626

36. Neopane A, Singh SB, Bhatta R, Dhital B, Karki DB. Mengubah spectrumof sensitivitas antibiotik pada
demam enterik. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 6: 12-5. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ PubMed / 18604108

37. Thompson CN, Blacksell SD, Paris DH, Arjyal A, Karkey A, Dongol S, et al. Dibeda-bedakan demam penganiayaan
ness di Kathmandu, Nepal. Am Trop Med J Hyg. 2015; 92: 875-878. https://doi.org/10.4269/ajtmh.140709 PMID: 25667056

38. Karkey A, Jombart T, Walker AW, Thompson CN, Torres A, Dongol S, et al. Ekologi Dynamics
dari tinja Kontaminasi dan Salmonella Typhi dan Salmonella paratyphi A di Municipal Kathmandu drinkingwater. Crump JA, Editor. PLoS
Negl Trop Dis. 2016; 10: e0004346. https://doi.org/10.1371/ journal.pntd.0004346 PMID: 26735696

39. Saha SK, Talukder SY, IslamM, Saha S. A yang sangat ceftriaxone tahan Salmonella typhi di Bangladesh.
Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 387. Tersedia: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10223698 PMID:
10223698

40. Molloy A, Nair S, Cooke FJ, Wain J, FarringtonM, Lehner PJ, et al. Laporan pertama dari Salmonella enterica
serotipe paratyphi A resistensi azitromisin menyebabkan kegagalan pengobatan. J Clin Microbiol. 2010; 48: 4655-7. https://doi.org/10.1128/JCM.00648-10
PMID: 20943875

PLOSNeglected Penyakit Tropis | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006380 April 23, 2018 12/12

Hak cipta dari PLoS Neglected Tropical Diseases adalah milik Public Library of Science dan isinya tidak dapat
disalin atau email ke beberapa situs atau diposting ke listserv tanpa izin tertulis pemegang hak cipta. Namun,
pengguna dapat mencetak, download, atau artikel email untuk penggunaan individu.