Anda di halaman 1dari 5

“ Fungsi endotel dan peradangan pada penyakit arteri koroner ”

D Tousoulis , M Charakida , C Stefanadis

ABSTRAK
Bukti mendukung peran sentral endotelium dan peradangan pada semua fase proses
aterosklerotik. Studi klinis telah menunjukkan potensi prognostik mereka untuk
perkembangan kejadian iskemik dan untuk hasil yang merugikan setelah sindrom koroner
akut. Pengurangan tingkat inflamasi dan peningkatan fungsi endotel dengan strategi pengobatan
tradisional dan baru dikaitkan dengan penurunan proporsional dalam kejadian
kardiovaskular. Namun, uji coba terkontrol secara acak diperlukan untuk mengeksplorasi lebih
lanjut apakah obat yang menargetkan proses inflamasi dan fungsi endotel akan merupakan
pengobatan tambahan yang masuk akal untuk pasien dengan penyakit arteri koroner.

Penyakit arteri koroner (CAD) tetap menjadi penyebab utama kematian dan kecacatan yang
menyebabkan meningkatnya beban biaya perawatan kesehatan di negara-negara
maju. CAD ditandai oleh fase perkembangan asimptomatik yang panjang, yang dimulai sedini
dekade pertama kehidupan dan akhirnya berkembang menjadi pembentukan plak
aterosklerotik. Plak-plak ini, ketika tidak stabil atau menjadi obstruktif,
menyebabkan sindrom iskemik , manifestasi klinis aterosklerosis dan CAD. Selama beberapa
dekade terakhir, pemahaman kita tentang biologi vaskular aterogenesis dan presentasi klinisnya
telah berkembang sangat pesat. Sekarang jelas bahwa proses inflamasi memiliki peran kunci tidak
hanya dalam inisiasi dan perkembangan aterosklerosis tetapi juga dalam stabilitas plak
aterosklerotik yang sudah mapan.1-3 Pada fase praklinis yang panjang, endotelium vaskular telah
menjadi fokus utama penelitian. Faktor-faktor risiko tradisional dan baru untuk penyakit
kardiovaskular memicu proses inflamasi kronis, yang disertai dengan
hilangnya sifat vasodilatory dan antitrombotik dari endotel vaskular. Dalam ulasan ini fungsi
endotel dan proses inflamasi dinilai sebagai penentu penting perkembangan CAD. Selain itu
potensi menarik untuk perawatan yang menargetkan patologi yang terganggu ini dibahas.
ENDOTELIUM DALAM CAD
Endotelium memiliki peran penting dalam homeostasis vaskular. Ini mengeluarkan banyak
mediator seperti nitric oxide, prostacyclin, dan endothelin yang mengatur tonus pembuluh darah,
aktivitas platelet, dan faktor koagulasi tetapi juga mempengaruhi peradangan pembuluh darah dan
migrasi sel.
Faktor-faktor risiko dan endotel pembuluh darah Berbagai macam penghinaan dapat
merusak struktur dan fungsi endotel, yang meliputi cedera fisik , cedera biokimiawi, dan
kerusakan yang diperantarai kekebalan tubuh. Penghinaan ini menyebabkan perubahan dalam
fisiologi endotel yang mengakibatkan gangguan atau kehilangan fungsi normalnya. Perkembangan
ketidakseimbangan dalam pelepasan agen vasokonstriktor dan vasodilator dari endotelium
menyebabkan gangguan vasodilatasi endotelium, ciri khas disfungsi endotel.8 Selama dekade
terakhir, studi regulasi nitric oxide dependen terhadap tonus vaskular sebagai respons terhadap
farmakologis dan rangsangan fisik di tempat tidur vaskular yang berbeda telah
dimungkinkan. Berbagai teknik invasif dan noninvasif telah menunjukkan bahwa pasien dengan
CAD dan mereka dengan peningkatan profil faktor risiko kardiovaskular hadir dengan endotelium
disfungsional. Beberapa faktor risiko kardiovaskular secara konsisten dikaitkan dengan gangguan
pada fisiologi endotel normal. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi termasuk usia yang
lebih tua dan jenis kelamin pria. Faktor-faktor risiko yang
dapat dimodifikasi termasuk hiperkolester-olaemia , yang muncul sebagai salah satu kontributor
paling penting untuk perkembangan penyakit aterosklerotik, dan yang lain seperti merokok,
hipertensi, dan diabetes, yang telah terbukti menjadi faktor risiko utama untuk kejadian koroner
dan serebral terlepas dari usia dan jenis kelamin.4 9 10 Faktor risiko baru yang terkait dengan cara
hidup kebarat - baratan juga telah dijelaskan. Di antara mereka obesitas,
pengenalan diet aterogenik , dan aktivitas fisik muncul sebagai pemain penting dalam proses ini.
11-13 Selain itu, data epidemiologis telah menyarankan bahwa infeksi dan peradangan kronis
dapat memicu disfungsi endotel. Studi pada orang dewasa mencatat bahwa serologis bukti pajanan
terhadap beberapa patogen intraseluler, khususnya dalam konteks respons inflamasi tingkat
rendah, dikaitkan dengan peningkatan aterosklerosis koroner. Penyakit pembuluh darah inflamasi
dikaitkan dengan disfungsi endotel persisten.

PERAN PROGNOSTIK FUNGSI ENDOTELIAL DALAM CAD


Fungsi vasodilator endotel dinilai sebagai tes yang dapat mengintegrasikan dampak
berbagai pengaruh lingkungan dan genetik pada pembuluh darah dan dengan demikian berfungsi
sebagai alat prognostik diagnostik yang berguna tetapi juga sebagai target terapi untuk
meningkatkan hasil. Studi yang dilakukan pada saat kateterisasi jantung , meskipun agak dibatasi
oleh sejumlah kecil pasien yang diteliti atau oleh kurangnya penilaian multivariabel menyeluruh
terhadap faktor risiko independen penting yang berpotensi penting lainnya, jelas menunjukkan
hubungan langsung antara disfungsi endotel dan tingkat kejadian (tabel 1). ). (Untuk melihat tabel
1 hingga 5, kunjungi situs web Heart—www.heartjnl.com/supplemental.) Di sisi lain, penilaian
endotel periferal memberikan hasil yang bertentangan (tabel 2). Perticone et al17 dan Heitzer et
al , 18 dengan menggunakan invasif lengan oklusi vena plethysmography , menyoroti pentingnya
prognostik disfungsi endotel. Tiga kelompok lain melalui metode non-invasif berbagi temuan
serupa sedangkan yang lain gagal melakukannya dalam analisis multivariat terperinci. Perbedaan
dalam populasi yang diteliti, perbedaan dalam rejimen pengobatan yang digunakan, respon
inflamasi yang mendasarinya, atau perbedaan dalam metode yang digunakan mungkin
menjelaskan perbedaan ini.

MEKANISME INFLAMMATORIUM DI AEROSCLEROSIS


Di hadapan faktor-faktor risiko endotelium vaskular merespons, dan aktivasi protein kinase
C dan faktor transkripsional pembawa pesan nuklir kB adalah peristiwa utama. Hal ini
menyebabkan peningkatan regulasi gen yang mengkode dan menginduksi aktivitas enzim
pengonversi angiotensin, produksi lokal angiotensin II, dan ekspresi molekul adhesi permukaan
sel endotel. Kejadian-kejadian ini pada gilirannya memulai dan memperkuat respons seluler dan
subselular dalam arteri koroner saluran yang mengarah pada disfungsi endotel. Hal ini dapat
menyebabkan penebalan intima, pembentukan plak, dan akhirnya gangguan plak dan kejadian
klinis.19 Tiga komponen seluler dari sirkulasi — monosit, trombosit, dan limfosit — bersama
dengan sel-sel otot endotel dan otot polos berinteraksi dalam berbagai cara bersamaan dengan
kepadatan rendah lipoprotein dalam menghasilkan lesi aterosklerotik. Selain
itu, sitokin proinflamasi dan molekul adhesi seluler, yang terlibat dalam perlekatan monosit ke
dinding endotel, tampaknya sangat penting dalam atherogenesis .
Molekul adhesi dan monosit Salah satu fase awal aterosklerosis melibatkan perekrutan sel-
sel inflamasi dari sirkulasi dan migrasi transendotelialnya . Proses ini dimediasi oleh molekul-
molekul adhesi seluler, yang diekspresikan pada endotelium vaskular dan pada leukosit yang
bersirkulasi sebagai respons terhadap beberapa rangsangan inflamasi. Adhesi adalah proses
multistep yang dimulai dengan leukosit bergulir di permukaan endotel. Hal ini disebabkan
oleh ligasi selectin , sedangkan adhesi yang kuat berikutnya tergantung pada interaksi antara
molekul-molekul seperti imunoglobulin (molekul adhesi sel vaskular 1, molekul adhesi sel antar
sel 1) pada endotelium dan integrin pada permukaan leukosit (gambar 1) .20 Monosit / makrofag
memiliki peran kunci baik dalam inisiasi dan perkembangan aterosklerosis. Rekrutmen monosit
ke dalam dinding arteri adalah salah satu peristiwa paling awal dalam aterosklerosis. Monosit
intimal berkembang menjadi makrofag, yang merupakan mediator penting peradangan dan
respons imun bawaan pada lesi aterosklerotik. Makrofag berkontribusi pada respon inflamasi lokal
melalui produksi sitokin, radikal oksigen bebas, protease, dan faktor komplemen. Penyerapan
lipoprotein yang dimodifikasi oleh makrofag mengarah pada akumulasi ester kolesterol
dan pembentukan sel busa yang diturunkan makrofag, ciri khas lapisan lemak. Makrofag juga
berkontribusi terhadap remodeling lesi dan ruptur plak dengan mensekresi
matrix metalloproteinase dan dengan demikian berkontribusi pada evolusi aterosklerosis dengan
berbagai cara.
Limfosit B dan T
Populasi limfosit yang beragam ditemukan pada lesi aterosklerotik dengan jumlah limfosit T yang
terdeteksi. Limfosit T dapat memasuki dinding pembuluh sebelum monosit selama tahap paling
awal pembentukan lesi dan menjadi teraktivasi seperti yang ditunjukkan oleh adanya penanda
aktivasi pada sel-sel ini . Keberadaan limfosit teraktivasi pada setiap tahap pembentukan lesi
manusia memberikan bukti kuat untuk peran. dari jenis sel ini dalam orkestrasi proses penyakit.

Sitokin dan penanda inflamasi di sitokin aterosklerosis berbeda-beda


mempengaruhi aterogenesis dengan sitokin yang berbeda
mengarahkan proatherogenic dan antiatherogenic proses, dan modulasi karakteristik plak dan
outcomes.22 klinis klasik proinflamasi sitokin, interleukin 1 dan tumor necrosis factor, biasanya
memediasi proatherogenic proses sementara interleukin 10
menengahi antiatherogenic jalur. Selain itu bukti terbaru menunjukkan bahwa protein reaktif C
(CRP), penanda peradangan yang mendasari, mungkin memiliki peran langsung dalam
patofisiologi aterosklerosis. Dengan demikian, dengan adanya CRP, penyerapan kolesterol
lipoprotein densitas rendah oleh makrofag meningkat dan berkontribusi terhadap pembentukan sel
busa. CRP dapat mengaktifkan komplemen dalam plak aterosklerotik yang berpotensi
menyebabkan ketidakstabilan plak. 23-25 Ini dapat menginduksi ekspresi molekul adhesi pada sel
endotel koroner manusia. Terakhir , peningkatan CRP juga dikaitkan dengan disfungsi endotel dan
perkembangan aterosklerosis.
PERAN PROGNOSTIK INFLAMMASI DI CAD
Dalam mengidentifikasi prediktor yang andal dan independen dari risiko kejadian koroner
akut, endotelium bukan satu-satunya kandidat. Mediator inflamasi, yang berperan penting dalam
patologi CAD, juga telah diuji secara menyeluruh. Respon inflamasi dapat mempengaruhi
prognosis pasien dengan CAD dengan mempercepat aterosklerosis tetapi juga dengan
perkembangan tiba-tiba dari ketidakstabilan pada plak aterosklerotik yang sudah mapan. Lebih
lanjut, dengan adanya suatu kejadian akut, proses inflamasi dapat memodulasi konsekuensi
dari iskemia dan nekrosis. Namun, kontribusi masing-masing mekanisme peradangan sekunder
dan primer terhadap prognosis dapat bervariasi pada kelompok pasien yang berbeda. Jumlah sel
darah putih total adalah penanda inflamasi yang murah, dapat diandalkan, mudah ditafsirkan, yang
telah dikaitkan dengan prognosis buruk pada pasien yang memiliki penyakit jantung koroner yang
stabil setelah infark miokard. Bukti-bukti eksperimental menunjukkan banyak mekanisme melalui
mana leukosit dapat mempengaruhi stabilitas plak pada sindrom koroner akut.29-31 Salah satu
peserta potensial dalam proses ini adalah enzim leukosit myeloperoxidase. Konsentrasi
myeloperoxidase meningkat pada orang dengan penyakit kardiovaskular yang didokumentasikan
secara angiografis dan dalam lesi-lesi pelak yang cenderung pecah.32 Myeloperoxidase telah
dikaitkan dengan pengembangan plak lunak yang sarat lipid, aktivasi kaskade protease yang
memengaruhi stabilitas dan trombogenikitas plak, produksi sitotoksik
dan lipid teroksidasi prothrombogenik , dan konsumsi oksida nitrat yang mengarah ke
vasokonstriksi. Mengingat peran patofisiologisnya, myeloperoxidase tampaknya menjadi penanda
prognostik yang baik dari kejadian peristiwa koroner (tabel 3) .32 33
Peningkatan konsentrasi penanda inflamasi sirkulasi lainnya, seperti CRP, serum amiloid
protein A, interleukin 6, dan interleukin 1 antagonis reseptor, juga sering ditemukan pada sindrom
koroner akut (tabel 3). Penanda ini telah ditunjukkan untuk mencerminkan tingkat nekrosis
miokard dan kerusakan iskemia / reperfusi; mereka juga telah dianggap sebagai pemicu
instability.1 koroner 22 Pada saat ini, bagaimanapun, kandidat penanda yang paling menarik dari
hasil kardiovaskular adalah CRP. Tes sensitivitas tinggi yang tersedia secara komersial
memungkinkan penentuan konsentrasi CRP yang akurat dan dapat diproduksi ulang, baik dalam
plasma segar maupun beku. Selain itu, tidak adanya variasi sirkadian membuat penentuan CRP
berlaku untuk perbandingan dalam studi populasi besar. Liuzzo et al34 adalah yang pertama
melaporkan hubungan langsung antara peningkatan konsentrasi CRP dan prognosis jangka pendek
yang merugikan secara independen dari nekrosis dan iskemia . Sejak itu, beberapa penelitian
berbasis populasi menunjukkan bahwa konsentrasi CRP awal memprediksi kejadian
kardiovaskular di masa depan dan secara tidak langsung menyatakan bahwa pengujian CRP
mungkin memiliki peran tambahan utama dalam penilaian global risiko kardiovaskular di atas skor
risiko Framingham yang sudah digunakan (tabel 4 dan 5). 35 Namun, hubungan yang kuat ini
tampaknya tidak berlaku dalam semua penelitian setelah penyesuaian untuk pembaur
potensial. Perbedaan ini masih mungkin mencerminkan perbedaan dalam titik akhir yang diteliti
atau efek perancu dari obat yang biasanya diberikan kepada pasien dengan CAD. Memang, dalam
studi kesehatan para dokter, aspirin mengurangi konsentrasi CRP plasma pada pria yang
tampaknya sehat dan efek ini dikaitkan dengan pengurangan risiko infark miokard pertama.
35 Selain itu, data dari percobaan CARE (kolesterol dan kejadian berulang) menunjukkan bahwa
pasien dengan bukti peradangan pembuluh darah derajat rendah yang diukur dengan peningkatan
konsentrasi CRP dan serum amyloid A mengalami pengurangan lebih dari 50% dalam kejadian
berulang saat menerima pravastatin.36 Uji coba terkontrol secara acak diperlukan untuk
mengeksplorasi lebih lanjut apakah pendekatan obat menargetkan CRP akan menjadi pengobatan
tambahan yang masuk akal untuk pasien dengan CAD.

KESIMPULAN
Dalam beberapa tahun terakhir pemahaman tentang patofisiologi CAD telah berkembang sangat
pesat. Bukti saat ini mendukung peran sentral endotelium dan peradangan pada semua fase proses
aterosklerotik. Studi klinis telah menunjukkan potensi prognostik mereka untuk
perkembangan kejadian iskemik dan untuk hasil yang merugikan setelah sindrom koroner
akut. Pengurangan tingkat inflamasi dan peningkatan fungsi endotel dengan strategi pengobatan
tradisional dan baru dikaitkan dengan penurunan proporsional dalam kejadian
kardiovaskular. Namun, identifikasi pemicu putatif tunggal untuk sindrom koroner akut
tampaknya tidak mungkin pada penyakit dengan etiologi yang beragam dan presentasi gejala
klinis yang kompleks. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi apakah kombinasi
perawatan akan memberikan efek anti-inflamasi tambahan dan perlindungan dari kejadian
kardiovaskular.