LIMFOMA HODGKIN

Limfoma Hodgkin timbul pada satu kelenjar atau rangkaian kelenjar limfe dan mula-mula
menyebar ke kelenjar limfe yang secara anatomis berdekatan.Neoplasma ini secara
morfologis ditandai oleh adanya sel raksasa neoplastik khas yang dinamai sel Red-Sternberg
yang memicu akumulasi limfosit reaktif,histiosit(makrofag) dan granulosit.Sel Reed-
Sternberg neoplastik biasanya membentuk sebagian kecil(1% sampai 5%)dari massa sel
tumor total,sehingga HL lebih sulit diteliti dibandingkan dengan NHL tipikal.

HL membentuk 0,7% dari semua kanker baru di AS,dengan sekitar 7400 kasus baru
dilaporkan setiap tahun.HL merupakan salah satu bentuk keganasan tersering pada dewasa
muda dengan usia rata-rata saat diagnosis adalah 32 tahun.

Klasifikasi WHO mengenali adanya lima subtipe HL antara lain:

1. Sklerosis noduler
2. Selularitas campuran
3. Kaya- limfosit
4. Kurang limfosit
5. Predominasi limfosit

Pada subtipe sklerosis nodular,selularitas campuran,kaya limfosit,dan kurang limfosit ,sel

Red- sternbergnya memiliki imunofenotipe serupa sehingga sering dikelompokan bersama-
sama menjadi bentuk klasik HL.Sementara subtipe predominasi limfosit,sel Red-sternbergnya
memiliki imunofenotipe sel B khas yang berbeda dari yang ditemukan pada subtipe klasik
HL.
Penyebaran HL dapat diprediksi : pertama-tama kelenjar getah bening,kemudian
limpa,hati,dan akhirnya sum-sum tulang serta jaringan diluar kelenjar limfe.Karena pola
penyebaran yang seragam ini,pasien yang penyakitnya masih terbatas dapat disembuhkan
dengan terapi lokal.
Stadium HL ditentukan dengan melakukan pemeriksaan fisik yang cermat serta beberapa
prosedur penunjang,termasuk pencitraan radiologik abdomen,pelvis,dan thorax serta biopsi
sum-sum tulang.
1. Limfoma Hodgkin tipe sklerosis Nodular
Tipe sklerosis nodular merupakan bentuk tersering HL, membentuk 65% sampai 70 %
kasus.Penyakit ini secara morfologis ditandai dengan adanya :
 Variasi tertentu sel Red-Sternberg,sel lakunar
 Pita kolagen yang membagi jaringan limfoid menjadi nodus –nodus
sirkumskripta

Fibrosis dapat sedikit atau banyak dan sel neoplastik ditemukan dalam latar belakang
sel-sel yang beraneka ragam,seperti limfosit T kecil,eosinofil,sel plasma dan
makrofag.Tipe sklerosis nodular terjadi sama seringnya pada pria dan wanita.Penyakit
ini mempunyai kecenderungan untuk mengenai kelenjar limfe servikalis
bawah,supraklavikula,dan mediastinum pada remaja atau dewasa muda dan jarang
berkaitan dengan EBV.Prognosis Baik.

2. Limfoma Hodgkin tipe Selularitas Campuran

Bentuk HL ini membentuk sekitar 20% sampai 25 % kasus.Pada tipe selularitas
campuran,arsitektur kelenjar limfe lenyap secara difus oleh infiltrat sel
heterogen,yang mencakup limfosit kecil,eosinofil,sel plasma,dan makrofag jinak
bercampur dengan sel neolastik.Sel Red-Sternberg diagnostik dan varian-varian
mononukleus biasanya banyak ditemukan.Imunofenotipe identik dengan yang
ditemukan pada tipe sklerosis nodular.
HL selularitas campuran lebih sering pada pria dan berkaitan erat dengan EBV karena
sel Red-Stermberg mengandung genom EBV pada paling tidak 70% kasus.Penyakit
ini umumnya lebih berkaitan dengan usia lanjut,gejala sistemik,seperti keringat
malam dan penurunan berat dan stadium lanjut.Prognosisnya sangat baik.

3. Limfoma hodgkin tipe kaya limfosit

Tipe ini merupakan bentuk klasik HL yang jarang dijumpai.Pada tipe ini,terdapat
limfosit reaktif yang membentuk sebagian besar infiltrat seluler .Pada kebanyakan
kasus,arsiterktur kelenjar limfe lenyap secara difus ,tetapi terkadang terlihat samar-
samar nodularitas karena adanya sisa folikel sel B.Penyakit ini berkaitan dengan EBV
pada sekitar 40% kasus dan juga memiliki prognosis baik hingga sangat baik.
4. Limfoma Hodgkin Tipe Deplesi Limfosit
Bentuk HL paling jarang ini membnentuk kurang dari 5% kasus,ditandai oleh
sedikitnya limfosit dan relatif banyaknya sel Reed-Sternberg atau varian-varian
morfologiknya.Fenotipe sel tumor identik dengan yang diamati pada tipe sklerosis
nodular dan selularitas campuran.Hl deplesi –limfosit terutama ditemukan pada pasien
lanjut,orang positif HIV,atau dinegara non-industri dan sering berkaitan dengan
EBV.Pasien sering datang dengan stadium lanjut dan gejala sistemik,dan prognosis
keseliuruhan kurang dibandingkan dengan subtipe lain.

5. Limfoma Hodgkin tipe predominan Limfosit

Membentuk sekitar 5% dari semua kasus,ditandai oleh lenyapnya nodus oleh infiltrat
nodular yang terdiri dari limfosit kecil bercampur dengan histiosit jinak dalam jumlah
bervariasi.Sebagian besar pasien Hl tipe predominan limfosit adalah pria,biasanya
berusia kurang dari 35 tahun dengan limfadenopati leher atau axila.Mediastinum dan
sum-sum tulang jarang terkena.Beberapa penelitian,bentuk HL ini lebih besar
kemungkinan kambuh dibandingkan dengan subtipe klasik ,tetapi prognosisnya baik.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Studi memperlihatkan bahwa di dalam sebagian besar kasus,sel Reed-Sternberg

memiliki tata ulang gen imunoglobulin yang identik,yang memperhatikan tanda-
tanda hipermutasi somatik.Hal ini memastikan bahwa sel Reed-sternberg memiliki
tata ulang gen imunoglobulin yang identik,yang memperlihatkan tanda-tanda
hipermutasi somatik.Hal ini memastikan bahwa sel Reed- Sternberg berasal dari sel B
sentrum germinativum atau pasca-sentrum germinativum.Meskipun sebagian besar
kasus berasal dari sel B sentrum germinativum atau pasca-sentrum germinativum
,termasuk gen-gen imunoglobulin.Sel tumor posiitif EBV mengekspresikan latent
membrane protein(LMP-1),protein yang dikode oleh genop EBV yang mampu
menyebabkan traansformasi sel.LMP-1 menyalurkan sinyal yang meningkatkan
ekpresi NF-kB,faktor transkripsi yang penting dalam pengaktifan limfosit.
Terjadi akumulasi khas sel-sel reaktif sebagai respons terhadap berbagai sitokin yang
dikeluarkan oleh sel Reed-sternberg ,isalnya IL-5,IL-6,IL-13,faktor nekrosis tumor
(TNF),dan GM-CSF.
Sel Reed-Sternberg bersifat aneuploid dan sering memiliki beragam penyimpanan
kromosom klonal.Penambahan kromosom 2p,tempat proto-onkogen c-REL,sangat
sering ditemukan dan juga dapat berfungsi meningkatkan aktivitas NF-kB.

Perjalanan Penyakit

HL seperti NHL biasanya bermanifestasi sebagai pembesaran kelenjar limfe yang

tidak nyeri.Meskipun HL dan NHL dapat dibedakan hanya dari pemeriksaan biopsi
kelenjar limfe,beberapa gambaran klinis khas memberi petunjuk tentang diagnosis
HL.Pasien dengan penyakit diseminata (stadium III dan IV)atau subtipe selularitas
campuran atau deplesi limfosit ,lebih besar kemungkinannya mengalami gejala
sistemik misalnya penurunan berat badan dan keringat malam.Satu gejala
paraneuplastik jarang yang spesifik untuk HL adalah rasa nyeri di kelenjar limfe yang
terkena saat pasien minum alkohokl.Pada sebagian besar kasus ditemukan alergi kulit
akibat tertekannya imunitas seluler.
Dengan tata lakssana pengobatan yang ada,variabel prognostik terpenting
adalah stadium tumor dibandingkan dengan tipe histologik.Angka kesembuhan pasien
stadium I dan IIA mendekati 90%.Bahkan pada stadium lanjut(IVA dan IVB),aangka
harapan hidup 5 tahun mencapai 60%sampai 70%.

Manifestasi Klinis

Gejala yang terlihat pada pasien LH adalah pembengkakan pada kelenjar getah bening
(KGB)/ limfadenopati, terutama di daerah leher, atau di tempat lain seperti di aksila
(ketiak), dan pangkal paha. Meski bengkak biasanya KGB ini tidak nyeri dan
konsistensinya kenyal padat jika limfadenopati ini primer, dan padat jika sekunder
(hasil metastasis, jika penyakitnya sudah lebih parah). Gejala lain berupa penurunan
berat badan lebih dari 10% dalam 6 bulan tanpa diketahui penyebabnya, demam
cukup tinggi, keringat malam, batuk, nyeri dada, sesak napas, lelah berkepanjangan,
hingga terasa nyeri di abdomen.
 1. Perubahan morfologi

Kelainan pada Limfoma Hodgkin pertama ditandai secara morfologis dengan adanya
sel raksasa neoplastik khas yang disebut sel Reed-Sternberg(RS) bercampur dengan infitrat
sel radang reaktif noninflamatorik yang jumlahnya bervariasi. Tipikal limfoma Hodgkin
terjadi pada nodus limfe dan menyebabkan inflamasi sel,dan presentasi (1-2 %)sel Reed-
Sternberg yang relative kecil. Sekitar 70% pasien Limfoma Hodgkin memiliki bengkak
nodus limfa yang tidak terasa sakit, dan biasanya terjadi pada nodus mediastinal. Pada pasien
asimptomatik, limfoma Hodgkin dapat didiagnosis dengan ditemukannya massa mediastinal
pada bagian dada menggunakan radiografi atau prosedur imaging lainnya. Asimptomatik
adenopati pada bagian inguinal dan axillary dapat ditemukan pada diagnosis, namun kurang
umum, dimana Waldeyer’s Ring dan Nodus epithroclear jarang muncul. Sekitar 25% dari
pasien Limfoma Hodgkin menunjukkan gejala konstitusional dan umumnya terjadi pruritus
dan tidak signifikan dalam nilai prognosisnya.

Penentuan stadium limfoma Hodgkin sangat penting secara klinis karena perjalanan
penyakit,pemilihan terapi dan prognosis berkaitan erat dengan penyebaran penyakit.Berikut
merupakan stadium klinis limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin menurut klasifikasi Ann
Arbor.

Stadium Distribusi Penyakit

I Keterlibatan satu regio kelenjar getah bening atau terkenanya satu organ atau
jaringan ekstralimfatik
II Keterlibatan dua atau lebih regio kelenjar getah bening di sisi diafragma yang
sama atau dengan keterlibatan organ atau jaringan ekstralimfatik didekatnya
III Keterlibatan region kelenjar getah bening di kedua sisi diafragma yang mungkin
mencakup limpa,tempat atau organ ekstralimfatik disekitar secara terbatas atau
keduanya
IV Fokus(multiple atau diseminata)keterlibatan satu atau lebih organ atau jaringan
ekstra limfatik dengan atau tanpa keterlibatan limfatik

Diagnosis Histologik untuk limfoma Hodgkin adalah ditemukannya sel Reed-Sternberg(RS).

Sel RS memiliki sitoplasma yang banyak, biasanya sedikit eosinofilik, dan bergaris tengah
antara 15 sampai 45μm. Sel ini terutama dibedakan berdasarkan nucleus yang multilobular
atau multinuleus dengan nucleolus yang besar, bulat dan menonjol.Yang terutama khas
adalah dua nucleus atau lobus nucleus yang membentuk bayangan cermin, masing-masing
mengandung nucleolus asidofilik besar(mirip badan inklusi)dikelilingi oleh zona jernih yang
jelas; secara keseluruhan timbul gambaran mata burung hantu. Membran inti sel tampak jelas.
Sel RS klasik ini sering ditemukan pada subtype selulitas campuran, agak jarang pada
subtype sklerosis nodularis dan lebih jarang pada subtipe predominansi limfosit.

Gambar 1.1 Sel RS klasik

LIMFOMA HODGKIN SKLEROSIS NODULARIS

Tipe ini merupakan bentuk histologik tersering. Tipe ini berbeda dari tipe lain, baik
secara klinis maupun histologist dan ditandai secara morfologis dengan dua gambaran :

a. Adanya variasi khusus yang disebut sel “Lakuna”. Sel ini berukuran besar dan
memiliki satu nucleus hiperlobaris dengan banyak nucleolus kecil dan sitoplasma
berwarna pucat.
Gambar 1.2

b. Adan di sebagian besar kasus pita kolagen yang membagi jaringan limfoid menjadi
nodus berbatas tegas. Fibrosis mungkin sedikit atau banyak,dan infiltrate sel mungkin
 memperliihatkan limfosit, eosinofil, histiosit, dan sel lacuna dalam proporsi yang
berbeda-bea. Sel RS jarang ditemukan.
Imunofenotipe varian lacuna identik dengan yang terdapat pada sel RS klasik.Sel ini
mengeksprresikan CD15 dan CD 30 serta biasanya tidak mengekspresikan antigen
spesifik sel B dan T.
Gambar 1.3

LIMFOMA HODGKIN SELULARITAS CAMPURAN.

Bentuk ini adalah bentuk paling sering limfoma Hodgkin pada pasien berusia lebih
dari 50 tahun dan secara keseluruhan menyebabkan sekitar 25% kasus.Pasien laki-laki lebih
banyak dari pasien perempuan. Sel RS tipikal banyak ditemukan di dalam infiltrate selular
heterogen khas, yang mencakup limfosit, eosinofil, sel plasma dan histiosit jinak.
Gambar 1.4

LIMFOMA HODGKIN PREDOMINASI LIMFOSIT

Subtipe kelompok ini yang membentuk sekitar 5%limfoma Hodgkin ditandai dengan
sejulah besar limfosit kecil reaktif yang tampak matur bercampur dengan histiosit jinak
dengan jumlah bervariasi,sering di dalam nodus besar yang batasnya tidak jelas. Tipe sel
reaktif lain,seperti eosinofil,neutrofil dan sel sel plasma tidak atau sedikit ditemukan,dan sel
RS tipikal sangat sulit dicari.Yang lebih sering ditemukaan adalah sel variasi L dan H yang
memiliki nucleus multilobus gembung yang dikatakan mirip dengan berondong
jagung(popcorn cell).
Gambar 1.5

2. Gangguan Fungsi

Pasien berusia lebih muda dengan tipe histologik yang cenderung baik,biasanya
dating pada stadium I atau II dan bebas dari gejala sistemik. Pasien dengan penyakit
diseminata(Stadium III dan IV)atau subtipe selularitas campuran atau deplesi limfosit lebih
besar kemungkinannya mengalami gejala sistemik misalnya keringat malam dan penurunan
berat badan. Pada sebagian besar kasus ditemukan alergi kulit akibat tertekannya imunitas
seluler.

Kemajuan pada pengobatan HL telah menciptakan masalah baru. Pasien yang

mempunyai riwayat kemoterapi dan radioterapi yang mampu bertahan hidup,
memperlihatkan peningkatan resiko terjangkit kanker kedua.

Sidrom mielodisplastik ,leukemia mielogenosa akut(AML), dan kanker baru merupakan

jenis-jenis kanker kedua yang tersering, diikuti oleh NHL, kanker payudara, kanker lambung,
sarcoma, dan melanoma maligna.Resiko kanker payudara sangat tinggi pada wanita yang
pernah menjalani terapi radiasi di daerah dadanya pada masa remaja,dan resiko tumor lain
juga tampaknya berkorelasi dengan radioterapi,sementara obat kemoterapi pengalkil
tampaknya menjadi penyebab meningkatnya resiko leukemia mielogenosa akut dan
mielodisplasia. Komplikasi non-neuplastik radioterapi antara lain fibrosis paru dan akselerasi
aterosklerosis.