ABSTRAK

Sarkoma adalah keganasan yang tidak biasa terhitung 1% dari semua keganasan
dewasa. Sarkoma adalah kelompok tumor yang heterogen yang mencakup lebih dari 100
subtipe berbeda. Pembedahan merupakan terapi andalan untuk penyakit lokal. Pada pasien
tertentu, kombinasi operasi dengan radioterapi mencapai kontrol lokal yang lebih baik dan
menawarkan peluang terbaik untuk sembuh. Perawatan sistemik termasuk kemoterapi
sitotoksik atau terapi bertarget tetap menjadi terapi andalan bagi sebagian besar pasien dengan
penyakit lanjut. Ada berbagai macam situasi klinis, sehingga rencana perawatan individual
harus ditentukan oleh dewan tumor multidisiplin.
Keputusan pengobatan harus mempertimbangkan histologi, tempat penyakit, stadium,
status klinis , tujuan pengobatan, dan keinginan pasien. Manajemen pasien harus dilakukan di
pusat dengan keahlian dalam pengobatan sarkoma untuk hasil yang optimal. Ulasan ini akan
mencakup modalitas pengobatan yang berbeda dari sarkoma jaringan lunak dewasa.

PENGANTAR
Sarkoma jaringan lunak (STS) adalah kanker turunan mesenchymal yang memiliki
lebih dari 100 subtipe histologis menurut sebagian besar klasifikasi Organisasi Kesehatan
Dunia terkini. Tumor ini jarang dan menyumbang kurang dari 1% dari semua keganasan
dewasa. Di AS 11.930 kasus baru STS didiagnosis setiap tahun dengan 4870 kematian. Mereka
muncul dari bagian tubuh mana pun, tetapi mayoritas terjadi pada ekstremitas (59,5%) diikuti
oleh batang tubuh (17,9%). Subtipe histologis yang paling umum pada orang dewasa yaitu
sarkoma tidak terklasifikasi tidak terdiferensiasi, liposarkoma, leiomiosarkoma, sarkoma
sinovial, dan tumor selubung saraf perifer ganas (MPNST). Massa tanpa rasa sakit merupakan
presentasi klinis yang paling umum. Tumor cenderung tumbuh secara lokal di sepanjang
bidang jaringan, dikelilingi oleh apa yang disebut pseudocapsule yang mengandung sel-sel
ganas yang menginfiltrasi jaringan yang berdekatan; oleh karena itu, diseksi sepanjang
pseudocapsule dikontraindikasikan. Kehadiran metastasis jauh pada saat diagnosis awal jarang.
Pola penyebaran yang paling umum adalah melalui darah, biasanya ke paru-paru. Metastasis
kelenjar getah bening jarang (kurang dari 3%), dengan pengecualian histologi tertentu seperti
sarkoma epiteloid, rhabdomyosarcoma, angiosarcoma, dan sarkoma sel jernih. Evaluasi
pretreatment termasuk pencitraan resonansi magnetik dari situs utama dan dada computed
tomography. Stadium tumor adalah faktor prognostik terpenting. Yang terbaru, edisi ke 7 dari
American Joint Committee on Cancer (AJCC) system adalah yang paling banyak digunakan.
Ini menggabungkan ukuran tumor, kedalaman, keterlibatan kelenjar getah bening, metastasis
jauh, dan tingkat histologis dalam menentukan empat kelompok tahap dengan hasil yang
berbeda. Dengan demikian, tingkat kelangsungan hidup keseluruhan (OS) yang dilaporkan 5
tahun untuk tahap I, II, dan III masing-masing adalah 90%, 81%, dan 56%. Selain stadium
tumor, faktor prognostik lainnya adalah situs anatomi, subtipe histologis, usia, dan margin
bedah . Manajemen pasien dengan STS memerlukan perawatan multimodality yang disediakan
oleh tim multidisiplin ahli yang bekerja di pusat referensi atau dalam jaringan referensi.
Dengan demikian, pedoman praktik klinis merekomendasikan rujukan semua pasien
dengan dugaan sarkoma ke pusat referensi untuk hasil diagnostik dan optimal yang tepat.
Bahkan, Gustafson et al. Menjelaskan bahwa pasien yang dirawat di pusat tumor memiliki hasil
yang lebih baik dibandingkan dengan pasien yang tidak dirujuk ke pusat tumor atau mereka
yang dirujuk ke pusat tumor setelah operasi. Dalam seri mereka kekambuhan lokal adalah 2,4
kali lebih tinggi ketika pasien dirawat di luar pusat referensi dan 1,3 kali lebih tinggi jika pasien
dirujuk ke pusat tumor setelah operasi. Ulasan ini mencakup berbagai modalitas pengobatan
untuk STS dewasa berdasarkan pedoman praktik klinis terbaru, data dari uji klinis, dan meta-
analisis. Kami telah kecualikan dari review ini Ewing sarcoma extraskeletal, embryona,
rhabdomyosarcoma, alveolar rhabdomyosar-coma, dan tumor stroma gastrointestinal (GIST),
karena mereka termasuk dalam pendekatan terapi yang terpisah. Artikel ini didasarkan pada
studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak melibatkan studi baru pada subyek manusia atau
hewan yang dilakukan oleh penulis.

TREATMENT OF LOCALIZED DISEASES

Pembedahan
Pembedahan adalah pengobatan standar STS terlokalisasi dan terdiri dari reseksi bedah
luas, dengan eksisi total blok total tumor primer, situs biopsi, dan tepi jaringan normal di sekitar
tumor. Diseksi sepanjang pseudocapsule sangat dilarang. Margin reseksi merupakan faktor
risiko utama untuk rekurensi lokal. Union for International Cancer Control (UICC)
merekomendasikan untuk melaporkan kualitas operasi di STS sesuai dengan jenis reseksi (R)
dengan R0 seperti dalam sano, R1 sebagai penyakit residual mikroskopis, dan R2 sebagai
penyakit residual makroskopik. Jenis reseksi harus dinilai secara kolegial oleh ahli patologi
dan ahli bedah untuk estimasi margin reseksi yang akurat, karena keputusan untuk eksisi ulang
atau pengobatan komplementer tergantung pada penentuan kualitas operasi. Tidak ada
konsensus mengenai batas yang relevan dari margin minimal. Secara umum, margin 1 cm
direkomendasikan; Namun, margin dekat mungkin diperlukan dalam beberapa kasus untuk
mempertahankan struktur neurovaskular utama yang tidak terlibat. Selain itu, margin sempit
dari hambatan anatomi resisten, seperti fascia muskular, periosteum, dan epineurium,
cenderung memadai.
Mengenai sarkoma ekstremitas, telah dibuktikan bahwa pembedahan ekstremitas
sendiri atau dalam kombinasi dengan radioterapi (RT) pada pasien tertentu menawarkan
tingkat kontrol dan kelangsungan hidup penyakit yang sebanding sebagai amputasi, selama
margin reseksi luas tercapai. Oleh karena itu, amputasi tungkai primer harus dihindari pada
kebanyakan pasien. Namun, amputasi mungkin merupakan satu-satunya opsi kuratif yang
berpotensi dalam beberapa kasus termasuk tumor besar dan luas yang membahayakan
pencapaian pendekatan konservatif dengan hasil ekstremitas fungsional yang baik atau dalam
kasus komplikasi besar. Situasi-situasi tersebut harus dinilai dengan hati-hati oleh tim
multidisiplin sebelum melakukan amputasi.
Karena keterlibatan kelenjar getah bening jarang terjadi pada STS, diseksi nodus
regional yang sistematis tidak dianjurkan. Diseksi node harus dilakukan hanya jika ada bukti
penyakit kelenjar getah bening. Dalam pengaturan ini, telah dilaporkan bahwa limfadenektomi
radikal untuk metastasis kelenjar getah bening regional yang terisolasi memberikan
kelangsungan hidup jangka panjang: 46% kelangsungan hidup 5 tahun, dengan kelangsungan
hidup rata-rata 16,3 bulan berbanding 4,3 bulan pada pasien yang tidak diobati dengan diseksi
kelenjar getah bening.
Namun, tidak jelas apakah pengobatan metastasis simpul okultis berdasarkan deteksi
dini dari metastasis node oleh biopsi kelenjar getah bening sentinel atau positron emission
tomography akan meningkatkan hasil dalam histologi dengan frekuensi metastasis kelenjar
getah bening yang lebih tinggi termasuk sarkoma epiteloid, rhabdomyosarcoma,
angiosarcoma, sarkoma sinovial, dan sarkoma sel jernih. Pembedahan saja dengan margin
negatif memberikan tingkat kontrol lokal mendekati 93% pada subset pasien yang dipilih
(tumor superfisial dan tingkat rendah yang berukuran 5 cm atau kurang, dan tumor yang benar-
benar intracompartmental yang dipilih). Namun, beberapa pasien berisiko tinggi kambuh dan
akan membutuhkan pengobatan komplementer.

Radioterapi (RT)
 Manfaat RT sebagai pengobatan tambahan untuk pembedahan ekstremitas awal telah
ditangani dibandingkan dengan pembedahan radikal. Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa
RT, ketika dikombinasikan dengan operasi konservatif, memberikan tingkat kontrol lokal yang
sama dengan yang dicapai dengan amputasi. Sejak publikasi hasil ini, amputasi sebagai terapi
utama sebagian besar telah ditinggalkan untuk sebagian besar pasien. Jadi, dengan munculnya
RT dalam pengelolaan STS, dua percobaan acak menggunakan modalitas yang berbeda dari
terapi radiasi (external beam RT (EBRT) atau brachytherapy telah dilakukan untuk menilai
dampak dari RT ajuvan. pada kekambuhan lokal dan sistemik pada pasien dengan STS lokal
(Tabel 1). Dua studi menunjukkan bahwa menambahkan RT ke operasi hemat-anggota tubuh
mengurangi risiko kekambuhan lokal sebesar 20-25% bila dibandingkan dengan operasi
hemat-anggota tubuh saja tanpa keuntungan dalam OS. Manfaat RT terlihat di kelas tinggi dan
tumor tingkat rendah dalam satu percobaan, sedangkan itu terbatas pada tumor tingkat tinggi
di yang lain. Identifikasi pasien yang memerlukan RT adjuvan wajib dilakukan. Beberapa
faktor prediktor rekurensi lokal telah diidentifikasi. Faktor yang paling penting adalah margin
bedah. Pasien dengan margin positif berada pada peningkatan risiko kekambuhan lokal. Risiko
relatif (RR) 2,9 [interval kepercayaan 95% (CI) 1,8-4,6] telah dilaporkan pada pasien dengan
margin positif yang tidak menerima pengobatan tambahan. Margin bedah positif telah
dikaitkan dengan risiko kekambuhan lokal bahkan pada pasien yang diobati dengan operasi
kombinasi dan RT. Eksisi ulang tampaknya menjadi pilihan terbaik untuk hasil yang
menguntungkan pada pasien dengan reseksi marginal. Zagars et al. melaporkan tingkat kontrol
lokal masing-masing 85%, 85%, dan 82% pada 5, 10, dan 15 tahun, untuk pasien yang
menjalani reseksi versus 78%, 73%, dan 73%, masing-masing, untuk pasien yang tidak
menjalani reseksi. Oleh karena itu, eksisi ulang harus sangat dipertimbangkan dalam kasus
reseksi R2 atau R1, jika margin yang memadai dapat dicapai tanpa morbiditas utama.
 RT pasca operasi meningkatkan kontrol lokal pada pasien dengan eksisi marginal dan
pada mereka yang memiliki sel tumor residual setelah eksisi ulang. Tingkat kekambuhan lokal
10 tahun untuk pasien yang diobati dengan operasi saja dan pasien yang diobati dengan operasi
kombinasi dan RT adalah 17% (95% CI 832%) dibandingkan 53% (95% CI 25-75%), masing-
masing (P = 0,005), pada pasien dengan reseksi marginal dan 84% pada kelompok RT versus
37% pada kelompok tanpa-RT (P = 0,001) pada pasien dengan sel sisa setelah eksisi ulang.
Beberapa faktor prognostik independen yang merugikan untuk rekurensi lokal telah
dilaporkan dalam seri retrospektif dan pendaftar berbasis populasi. Yang paling relevan adalah
penyakit berulang pada presentasi, histologi, usia, tingkat tumor, lokasi dalam, dan ukuran
tumor.
Sebuah nomogram prospektif yang bertujuan untuk memperkirakan risiko kekambuhan
lokal untuk pasien individu telah ditetapkan baru-baru ini. Nomogram dikembangkan dari
database sarkoma prospektif termasuk 684 pasien dengan primer, non-metastasis, STS
ekstremitas yang diobati dengan operasi ekstremitas ekstremitas saja tanpa terapi tambahan.
Ini termasuk lima faktor prediktor independen kekambuhan: usia, ukuran, margin bedah,
derajat, dan histologi. Nomogram berguna untuk mengukur risiko kambuhan lokal individu 3
dan 5 tahun; Namun, ada bukti yang tidak cukup untuk mendukung penggunaan nomogram ini
secara rutin untuk pengambilan keputusan klinis.
 Pedoman praktik klinis terbaru merekomendasikan terapi radiasi sebagai pengobatan
standar lesi yang tingkat tinggi, dalam, dan lebih besar dari 5 cm. Tidak ada konsensus
mengenai indikasi RT ajuvan untuk kasus-kasus tertentu, yaitu STS yang kelas rendah atau
tinggi, dangkal, dan lebih besar dari 5 cm; tingkat rendah, dalam, dan lebih kecil dari 5 cm;
atau tingkat rendah, dalam, dan lebih besar dari 5 cm. Jadi keputusan harus didiskusikan dalam
pengaturan multidisiplin dan harus dibagi dengan pasien. Sebagian besar lesi tingkat tinggi
yang dalam dan lebih kecil dari 5 cm harus diobati dengan pembedahan diikuti dengan terapi
radiasi dengan pengecualian untuk dibahas dalam dewan multidisiplin.
RT dapat diberikan sebelum operasi atau pasca operasi. Percobaan fase III
membandingkan kedua modalitas ini melaporkan kemanjuran yang sama dalam hal kontrol
lokal dan kelangsungan hidup. Setelah median follow-up 6,9 tahun, lebih dari 90% pasien
dikendalikan secara lokal, dengan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan
OS yang serupa. Namun, kedua pendekatan ini secara substansial berbeda dalam efek
sampingnya. Komplikasi luka akut secara signifikan lebih umum dengan RT praoperasi (35%)
dibandingkan dengan RT pasca operasi (17%; 95% CI 5-30%; P = 0,01). Penyembuhan luka
dipengaruhi oleh luasnya operasi dan situs anatomi tumor. RT pascaoperasi menginduksi
tingkat komplikasi akhir yang lebih tinggi termasuk edema, fibrosis, dan kekakuan persendian,
yang seringkali ireversibel dan mempengaruhi hasil fungsional. Perbedaan morbiditas dan hasil
fungsional antara kedua pendekatan ini bisa terkait tidak hanya dengan waktu RT tetapi juga
dengan bidang radiasi yang lebih besar dan dosis yang lebih tinggi (66 berbanding 50 Gy) yang
terkait dengan RT pasca operasi.
Waktu optimal terapi radiasi belum ditentukan. Namun, karena tingkat komplikasi
jangka panjang yang lebih rendah dan hasil fungsional yang lebih baik yang dilaporkan dalam
uji coba O'Sullivan et al., Ada tren saat ini terhadap RT sebelum operasi, terutama ketika dosis
dan ukuran lapangan adalah masalah penting. . Namun demikian, RT pasca operasi mungkin
lebih disukai jika komplikasi penyembuhan luka yang parah diantisipasi.
Teknik RT modern seperti RT yang dipandu gambar dan terapi RT yang dimodulasi
intensitas dapat mengurangi risiko masalah penyembuhan luka akut ketika RT praoperasi
diberikan dan risiko efek samping jangka panjang ketika RT pascaoperasi diberikan.
Perawatan harus individual dan pilihan terbaik harus didiskusikan dalam dewan tumor
multidisiplin. Dosis total 50 Gy dalam fraksi 1,8 hingga 2-Gy direkomendasikan, mungkin
dengan dorongan hingga 66 Gy, tergantung pada presentasi dan margin reseksi.
Brachytherapy adalah modalitas lain dari RT di mana sumber radiasi ditempatkan di
dalam area yang ditargetkan. Ini memberikan radiasi dosis tinggi ke tumor sambil
meminimalkan dosis sekitar jaringan normal. Brachytherapy pasca operasi (45 Gy)
mengurangi kekambuhan pada STS bermutu tinggi sebesar 23%. Tidak ada uji coba secara
acak yang membandingkan brachytherapy dengan EBRT. Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk mengidentifikasi pasien yang mungkin lebih disukai brachytherapy.

Kemoterapi
Terlepas dari pengobatan lokal yang efektif, 25% pasien akan mengembangkan
metastasis jauh. Jadi perawatan sistemik yang efektif untuk memberantas mikro-metastasis
sangat diperlukan. Lebih dari 20 percobaan acak dan dua meta-analisis telah menyelidiki peran
kemoterapi adjuvant dalam STS dewasa lokal (Tabel 2). Hasil studi saling bertentangan.
Dengan demikian, peran kemoterapi ajuvan pada pasien yang menjalani terapi lokal masih
belum jelas. Meta-analisis pertama oleh Sarcoma Meta-analysis Collaboration yang diterbitkan
pada tahun 1997 menemukan peningkatan interval bebas rekurensi lokal dan jauh pada
kelompok kemoterapi, tetapi tidak ada manfaat dalam hal OS. Namun dalam subset pasien
dengan sarkoma dari ekstremitas ada manfaat yang signifikan secara statistik dalam hal OS
dalam mendukung kemoterapi ajuvan [rasio hazard (HR) untuk kematian = 0,80; P = 0,029].
Meta-analisis ini mencakup uji coba acak awal yang menggunakan rejimen adjuvant
suboptimal. Sebuah meta-analisis terbaru termasuk empat percobaan baru tambahan yang
menggunakan dosis optimal doxorubicin selain ifosfamide mengkonfirmasi manfaat terbatas
kemoterapi adjuvan dalam hal kekambuhan lokal, kekambuhan jauh, dan kekambuhan
keseluruhan. Namun, berbeda dengan meta-analisis sebelumnya, kemoterapi ajuvan
menghasilkan peningkatan OS dengan HR 0,77 (95% CI 0,64-0,93; P = 0,01). Manfaatnya
adalah selanjutnya ditingkatkan dengan rejimen yang menggabungkan ifosfamide dengan
doxorubicin dengan pengurangan risiko absolut 11% (95% CI 3-19%; P = 0,01) atau risiko
kematian 30% dibandingkan 41%. Namun, manfaat bertahan hidup tidak dapat ditemukan
dalam penelitian terbaru dan terbesar dari Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan
Kanker (EORTC) yang tidak termasuk dalam meta-analisis terbaru. Percobaan secara acak
menugaskan 351 pasien untuk menerima kemoterapi adjuvan (doksorubisin 75 mg / m2 dengan
ifosfamide 5 g / m2) atau tidak ada kemoterapi sistemik tambahan setelah operasi. Kurangnya
kemanjuran mungkin dipengaruhi oleh masuknya pasien dengan sarkoma non-ekstremitas
(33%), tumor tingkat rendah dan menengah (55%), dan tumor yang lebih kecil dari 10 cm
(63%), serta oleh dosis rendah ifosfamide. Karena itu, tidak ada kesimpulan pasti yang dapat
ditarik. Analisis yang dikumpulkan menggabungkan data pasien individu dari percobaan ini
dengan percobaan adjuvan acak besar lainnya tidak menemukan manfaat kelangsungan hidup
dari kemoterapi adjuvan kecuali pada pasien dengan reseksi marginal (Tabel 2).
Tidak diketahui apakah kemoterapi ajuvan mungkin sangat bermanfaat dalam histologi
kemosensitif spesifik seperti myxoid, liposarcoma sel bundar [38] dan sarkoma sinovial [39].
Data yang tersedia dari seri retrospektif menunjukkan manfaat potensial dari kemoterapi
adjuvant dalam histologi yang dipilih; Namun, uji klinis acak maupun meta-analisis tidak
mengkonfirmasi temuan ini.
Berdasarkan data ini, kemoterapi adjuvant bukanlah pengobatan standar pada STS tipe
dewasa. Ini dapat diusulkan sebagai pilihan pada pasien individu berisiko tinggi (dengan tumor
bermutu tinggi dan dalam lebih besar dari 5 cm), tetapi tidak boleh dipertimbangkan dalam
subtipe histologis yang diketahui tahan chemoresisten.
Pendekatan terapi baru yang terdiri dari hipertermia regional selain kemoterapi sistemik
telah diselidiki dalam uji coba fase III besar secara acak. Pasien dengan STS risiko tinggi
terlokalisasi (G2-3, dalam, setidaknya 5 cm) secara acak ditugaskan untuk menerima baik
kemoterapi neoadjuvant sendiri atau dikombinasikan dengan hipertermia regional selain terapi
lokal. Pendekatan ini dikaitkan dengan keunggulan PFS lokal (HR = 0,58; 95% CI 0,41-0,83)
dan manfaat kelangsungan hidup bebas penyakit (HR = 0,70; 95% CI 0,54-0,92]). Tingkat
respons lebih tinggi pada kelompok dengan hipertermia regional 28,8% dibandingkan 12,7%
pada kelompok yang menerima kemoterapi saja (P = 0,002). OS lebih baik pada kelompok
terapi kombinasi dengan HR = 0,66 (95% CI 0,45-0,98; P = 0,038). Dengan demikian, strategi
terapi ini menawarkan opsi terapi baru untuk pasien dengan STS risiko tinggi termasuk lokasi
abdominal atau retroperitoneal.
PRIMARY LOCALLY ADVANCED SOFT TISSUE SARCOMAS
Untuk pasien dengan tumor stadium lanjut lokal primer yang tidak dapat dioperasi,
modalitas terapi gabungan harus dipertimbangkan. Tujuan utama dari modalitas terapi
gabungan adalah untuk operasi memutilasi ovoid, untuk meningkatkan kontrol lokal, OS, dan
meminimalkan gejala sisa. Perfusi ekstremitas terisolasi (ILP) adalah pendekatan yang paling
banyak diselidiki dalam pengaturan ini. Teknik ini memberikan konsentrasi tinggi agen
antineoplastik secara lokal tanpa memaparkan pasien pada tingkat sistemik obat yang tinggi
dengan mengisolasi pembuluh darah tungkai sementara. ILP menggunakan dosis tinggi tumor
necrosis factor alpha (TNFa) dan melphalan dengan atau tanpa interferon dan biasanya terkait
dengan hipertermia lokal. Beberapa kelompok telah melaporkan pengalaman mereka dengan
ILP dimuka. Hasilnya konsisten di antara semua penelitian ini. Tingkat respons keseluruhan
lebih besar dari 70% dan tingkat penyelamatan anggota tubuh sekitar 80%.
Hipertermia regional selain kemoterapi sistemik mungkin merupakan alternatif yang
baik. Percobaan fase II yang dilakukan pada STS primer atau rekuren lokal tingkat lanjut
menemukan tingkat respons keseluruhan 17% dengan tingkat respons histologis yang tinggi
dan hasil yang lebih baik pada pasien yang menanggapi pendekatan kombinasi [49]. Selain itu,
analisis subkelompok dari uji coba fase III terbaru menemukan PFS lokal yang lebih baik pada
pasien dengan tumor yang sangat besar (lebih besar dari 12 cm) pada kelompok kemoterapi
plus kelompok hipertermia regional dibandingkan dengan pasien yang hanya menerima
kemoterapi. Perhatikan bahwa baik hipertermia regional dan ILP tidak tersedia secara luas
karena prosedur yang sangat teknis diperlukan untuk pendekatan ini.
Kemoradioterapi pra operasi merupakan pilihan lain untuk mengelola STS yang
dikembangkan secara local dan data yang tersedia menunjukkan bahwa itu dapat diberikan
dengan aman. Kemoradioterapi bersamaan dengan doxorubicin dosis rendah memberikan 67%
respon objektif (11% komplit dan 56% respons parsial) pada 115 pasien. Tiga puluh sembilan
responden menjalani operasi termasuk 24 tumor primer dan 15 kambuh. Kelangsungan hidup
rata-rata adalah 29 dan 50 bulan pada pasien responden. Data terbatas ada mengenai
penggunaan ifosfamide bersamaan dengan RT. Serangkaian retrospektif dari 43 pasien telah
melaporkan hasil yang menjanjikan yang perlu dikonfirmasi oleh penelitian lebih lanjut.
Kemoterapi multi-agen bersamaan (doxorubicin, ifosfamide, dan dacarbazine) dengan RT
dinilai dalam Terapi Radiasi Studi Oncology Group (RTOG) melibatkan 66 pasien. Tingkat
kegagalan jauh dan lokoregional 5 tahun (termasuk amputasi) masing-masing adalah 28% dan
22%. OS lima tahun adalah 71%. Tetapi toksisitas terkait perawatan serius dialami pada 83%
kasus; 11% memiliki komplikasi pasca operasi besar, dan tiga pasien mengalami toksisitas
grade 5 fatal.
Manfaat dari kemoterapi neoadjuvant sendirian dalam pengelolaan STS lanjut lokal
tidak pasti. Faktanya, tidak diketahui apakah kemoterapi sistemik dimuka dapat mengubah
tumor yang awalnya tidak dapat direseksi menjadi tumor yang dapat direseksi atau jika dapat
meningkatkan tingkat reseksi margin-negatif. Percobaan fase II tunggal menilai dampak
kemoterapi sistemik pra operasi pada STS risiko tinggi (tumor minimal 8 cm, grade tinggi,
rekuren lokal, pembedahan yang tidak adekuat) gagal menunjukkan manfaat apa pun. Opsi ini
dapat dipertimbangkan dalam STS kemosensitif menggunakan kemoterapi multi-agen dengan
anthracycline, ifosfamide dengan atau tanpa dacarbazine yang diberikan pada tingkat respons
yang lebih tinggi yang dicapai oleh protokol ini.
Dengan tidak adanya uji coba terkontrol secara acak untuk menentukan strategi yang
paling efektif untuk mengelola STS tingkat lanjut secara lokal, tidak ada konsensus di antara
pusat rujukan dan opsi terapeutik biasanya dipengaruhi oleh ketersediaan peralatan teknis dan
pengalaman kelembagaan.

LOCALLY RECURRENT SOFT TISSUE SARCOMAS

Sekitar 15% pasien dengan STS akan mengembangkan kekambuhan lokal meskipun
terapi lokal yang efektif untuk lesi primer. Rekurensi lokal terjadi sebagian besar dalam 2 tahun
pertama. Itu hasil lebih buruk dibandingkan dengan kasus primer karena peningkatan risiko
kegagalan jauh. Reseksi bedah luas adalah landasan pengobatan. Terapi radiasi meningkatkan
kontrol lokal dan harus dipertimbangkan. Namun, mencapai margin bedah yang memadai,
menyelamatkan anggota badan, dan iradiasi sering menjadi masalah pada pasien dengan STS
berulang.
Manajemen konservatif fungsional selalu lebih disukai tetapi tidak selalu mungkin.
Dalam beberapa kasus, amputasi tetap menjadi satu-satunya pilihan yang berpotensi
menyembuhkan, terutama pada pasien yang sebelumnya diradiasi.
Pada pasien yang memiliki RT sebelumnya untuk tumor primer mereka, Indelicato et
al. melaporkan morbiditas tinggi dengan iradiasi ulang dengan 50% komplikasi serius yang
membutuhkan operasi ulang atau mengarah pada gangguan fungsional permanen.
Brachytherapy dapat menjadi alternatif untuk pasien yang memiliki RT sebelumnya, karena
memberikan tingkat kontrol lokal yang unggul dengan komplikasi yang dapat diterima.
Pilihan lain termasuk kemoterapi sistemik neoadjuvant atau kemoterapi regional dapat
didiskusikan. Bahkan, hasil yang menjanjikan telah dilaporkan dengan ILP dalam pengelolaan
penyakit berulang. Sebuah laporan dari 26 pasien dengan STS berulang, di bidang iradiasi,
diobati dengan ILP berbasis TNFa telah menunjukkan tingkat respons 70%. Amputasi
dihindari pada 17 pasien (65%). Tingkat kekambuhan lokal adalah 45% pada pasien dengan
beberapa tumor dan 27% pada pasien dengan tumor tunggal. Hipertermia regional
dikombinasikan dengan kemoterapi sistemik mungkin juga menjadi pilihan yang baik pada
pasien dengan STS berulang. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa intervensi baru ini
menghasilkan PFS lokal yang jauh lebih baik dibandingkan dengan kemoterapi neoadjuvan
sistemik saja. Percobaan lebih lanjut diperlukan untuk menilai potensi manfaat dan profil
keamanan yang baru ini pengobatan pada populasi pasien tertentu.

TREATMENT OF METASTATIC SOFT TISSUE SARCOMAS

Manajemen STS metastasis adalah masalah yang menantang. Perawatan pada dasarnya
bersifat paliatif dan potensi penyembuhan berkurang secara drastis. OS median yang
dilaporkan adalah sekitar 12-18 bulan. Namun, sekitar 5-8% pasien hidup bebas perkembangan
5 tahun setelah diagnosis awal metastasis, dan sebagian besar tidak akan kambuh kemudian.
Kemoterapi adalah pengobatan andalan dalam pengaturan metastasis. Namun, operasi lesi
metastasis jika memungkinkan harus ditawarkan karena memberikan kelangsungan hidup
jangka panjang. Tingkat kelangsungan hidup rata-rata yang dilaporkan setelah eksisi lengkap
metastasis paru terisolasi adalah 33-35 bulan berbanding 11-13 bulan pada pasien dengan
perawatan non-bedah. Pasien dengan metastasis ekstrapulmoner juga dapat mencapai
kelangsungan hidup jangka panjang yang signifikan ketika reseksi lengkap dimungkinkan
untuk metastasis paru dan ekstrapulmonal, sayangnya sebagian besar pasien tidak setuju
dengan pendekatan ablatif. Dalam hal ini, pengobatan bersifat paliatif dan didasarkan pada
kemoterapi sistemik.

Kemoterapi
Doksorubisin sendiri dengan dosis 75mg / m2 setiap 3 minggu dianggap sebagai
pengobatan pilihan dalam pengaturan lini pertama. Ini mencapai tingkat respons 10-25% dan
kelangsungan hidup rata-rata dalam kisaran 1 tahun. Ini adalah agen kemoterapi yang paling
efektif yang tersedia terhadap beberapa subtipe histologis. Dosis kumulatif maksimum yang
seharusnya diberikan tidak boleh melebihi 550 mg / m2 untuk menghindari kardiotoksisitas
kumulatif. Pylxom doxorubicin pegilasi memiliki kemanjuran yang sama dengan profil
toksisitas yang lebih baik dibandingkan dengan doxorubicin dalam percobaan fase II. Namun
tingkat respons lebih rendah dari yang diharapkan (sekitar 10%), mungkin karena tingginya
proporsi GIST dalam populasi penelitian ini.
Obat kedua yang paling umum digunakan dalam sarkoma jaringan lunak adalah
ifosfamide. Digunakan sebagai monoterapi, ifosfamide menghasilkan tingkat respons 20-25%
pada pasien yang tidak diobati. Ifosfamide memiliki aktivitas yang lebih tinggi dalam sarkoma
sinovial dan aktivitas antitumor yang lebih sedikit pada leiomyosarcoma [73]. Tingkat respons
terhadap ifosfamide keduanya tergantung pada jadwal . Sebuah studi fase II membandingkan
ifosfamid 5 g / m2 lebih dari 24 jam dibandingkan ifosfamid 3 g / m2 setiap hari selama 3 hari
melaporkan tingkat respons 10% untuk pengobatan dosis rendah dan 25% untuk dosis lebih
tinggi. Oleh karena itu, skema yang paling umum digunakan adalah 3 g / m2 ifosfamide yang
diberikan pada hari 1, 2, dan 3, diulang setiap 3 minggu. Peran untuk ifosfamide dosis tinggi
(14-18 mg / m2) telah disarankan dalam pengobatan sarkoma sinovial metastasis.
Perbandingan doxorubicin dan ifosfamide head-to-head dalam pengobatan lini pertama
untuk pasien dengan sarkoma jaringan lunak lanjut dan / atau metastasis tidak menemukan
perbedaan dalam PFS, OS, atau tingkat respons. Namun, toksisitas grade4 lebih sering terjadi
pada kelompok ifosfamide. Temuan ini mendukung penggunaan agen tunggal doxorubicin
sebagai pengobatan pilihan dalam metastasis STS, meskipun ifosfamide adalah alternatif yang
masuk akal jika pasien tidak dapat diobati dengan anthracycline pada awalnya.
Kemoterapi multi-agen dengan doxorubicin plus ifosfamide dalam pengobatan lini
pertama metastasis STS menghasilkan keseluruhan yang lebih tinggi tingkat respons (26,5%
berbanding 13,6%), tetapi tanpa keuntungan bertahan hidup dibandingkan agen tunggal
doxorubicin. Oleh karena itu, terapi kombinasi dapat dipertimbangkan hanya ketika respon
tumor dirasakan berpotensi menguntungkan.
Ifosfamide dapat digunakan setelah kegagalan kemoterapi berbasis antrasiklin pada
pasien yang tidak mengalami kemajuan sebelumnya. Kelangsungan hidup rata-rata pasien yang
terpapar ifosfamide dalam pengobatan lini kedua setelah kegagalan doxorubicin adalah dalam
kisaran 35-45 minggu dengan waktu rata-rata untuk perkembangan 6-14 minggu. Untuk pasien
yang telah menerima ifosfamide dosis standar, ifosfamide dosis tinggi adalah pilihan yang
masuk akal.
Obat sitotoksik konvensional lainnya seperti dacarbazine, temozolomide, pacliatxel,
docetaxel, gemcitabine, dan carboplatin telah menunjukkan aktivitas antitumor yang sederhana
pada pasien pra-perawatan. dengan STS lanjut (tingkat respons kurang dari 20%) tetapi
menghasilkan stabilisasi penyakit. Beberapa agen ini telah menunjukkan aktivitas antitumor
tertinggi dalam subtipe histologis terpilih seperti taxane di angiosarcomas, gemcitabine di
leiomyosarcoma dan angiosarcoma, dacarbazine di leiomyosarcoma dan tumor fibrosa soliter,
dan eribulin dalam liposarcoma dan leiomyosarcoma. Dengan demikian pengobatan yang
dipersonalisasi berdasarkan pendekatan yang didorong oleh histologi dapat meningkatkan hasil
dan hasil pasien.
Eribulin telah terbukti meningkatkan OS 2 bulan (13,5 berbanding 11,5 bulan)
dibandingkan dengan pengobatan standar dacarbazine pada pasien yang sangat tidak diobati
dengan liposarcomas lanjut atau leimyosarcomas. Sebanyak 452 pasien telah terdaftar dalam
uji coba label terbuka multicenter fase III acak secara acak (Studi 309). Tujuan utama penelitian
ini titik OS terpenuhi. Eribulin mengurangi risiko kematian sebesar 23% (HR = 0,768; 95% CI
0,618-0,954; P = 0,017). Namun, titik akhir sekunder (PFS) tidak berbeda secara signifikan
(median PFS adalah 2,6 bulan di kedua kelompok). Peningkatan 2 bulan terlihat dengan
eribulin harus ditimbang terhadap tingkat efek samping yang lebih tinggi pada kelompok
eribulin; neutropenia (44% berbanding 24%), neuropati sensoris perifer (20% berbanding 4%),
pireksia (28% berbanding 14%), dan alopecia (35% berbanding 3%), dengan tingkat grade 3
yang lebih tinggi (63% berbanding 53) %), grade4 (26% berbanding 20%), dan kematian toksik
(4% berbanding 1%).
Trabectedin adalah agen baru yang bekerja dengan mengikat alur kecil untai ganda
DNA dan menghambat siklus sel dalam fase S dan G akhir. Trabectedin menghasilkan tingkat
respons yang rendah (8%) tetapi menghasilkan stabilisasi penyakit yang berkepanjangan.
Leiomyosarcoma dan myxoid liposarcoma tampaknya lebih sensitif terhadap trabectedin.
Aktivitas yang sangat tinggi dijelaskan pada liposarkoma myxoid. Ini disetujui untuk STS
lanjutan yang sebelumnya dirawat di Eropa berdasarkan uji coba fase II acak. Percobaan fase
III baru-baru ini membandingkan trabectedin dengan dacarbazine pada pasien dengan
liposarcoma dan leiomyosarcoma mengkonfirmasi hasil dari penelitian fase II sebelumnya.
Percobaan dilakukan pada 518 pasien yang sebelumnya menerima rejimen yang mengandung
antrasiklin diikuti oleh setidaknya satu lini kemoterapi tambahan. Titik akhir primer adalah
OS. Ukuran hasil sekunder termasuk PFS, tingkat respons objektif, dan keamanan. Ada
perbedaan yang sangat signifikan secara statistik dalam PFS (4,2 bulan dengan trabectedin
dibandingkan 1,5 bulan dengan dacarbazine, HR = 0,55; P \ 0,0001). Namun, percobaan ini
tidak menemukan perbaikan pada OS (median OS adalah 12,4 bulan dengan trabectedin versus
dacarbazine (HR = 0,87; 12,9 bulan dengan 95% CI 0,644-1,181; P = 0,374). Profil keamanan
konsisten dengan toksisitas yang ditandai dengan baik dari kedua obat.
Beberapa kombinasi multi-agen obat aktif lainnya di STS telah diselidiki. Doxorubicin
plus dacarbazine mengarah ke tingkat respons 30% tanpa manfaat dalam hal OS. Rejimen ini
adalah pilihan yang masuk akal dalam pengobatan lini pertama leiomyosarcoma yang kurang
sensitif terhadap ifosfamide, atau pada pasien dengan ifosfamide yang dikontraindikasikan.
Kombinasi gemcitabine plus docetaxel banyak digunakan dalam pengobatan lini kedua
terutama pada leiomyosarcoma dan sarkoma pleomorfik yang tidak berbeda. Uji coba paling
relevan dalam bidang ini telah membandingkan gemcitabine dengan dan tanpa docetaxel pada
pasien dengan STS lanjut. Percobaan acak fase II ini menunjukkan kombinasi untuk lebih
unggul dari agen tunggal gemcitabine dalam hal tingkat respons, tetapi juga dalam hal PFS dan
OS, tetapi dengan peningkatan toksisitas.
Kombinasi gemcitabine dan docetaxel tidak menunjukkan keunggulan dibandingkan
standar doxorubicin perawatan sebagai pengobatan lini pertama STS lanjut. Sebuah prospektif
percobaan acak terkontrol fase III baru-baru ini membandingkan kombinasi ini dengan
doxorubicin agen tunggal sebagai pengobatan lini pertama pada STS lanjut yang tidak dapat
direseksi atau metastasis. Sebanyak 257 pasien terdaftar. Titik akhir primer adalah tingkat PFS
(PFR) pada 24 minggu. Dalam kelompok doxorubicin, 46,1% pasien bebas perkembangan
pada 24 minggu dibandingkan 46% pada kelompok gemcitabine plus docetaxel. HR
menunjukkan superioritas doxorubicin (HR = 1,28; 95% CI 0,98-1,67; P = 0,07). OS median
adalah 71 minggu berbanding 63 minggu (HR = 1,07; 95% CI 0,77-1,49) untuk doxorubicin
versus gemcitabine plus docetaxel, masing-masing. Jadi, doxorubicin tetap menjadi
pengobatan lini pertama standar untuk STS tingkat lanjut / metastatik lokal.
Kombinasi dacarbazine dan gemcitabine terbukti meningkatkan OS (16,8 berbanding
8,2 bulan) dan PFS (4,2 berbanding 2 bulan) lebih dari dacarbazine di 113 dengan STS yang
sebelumnya diobati.

TARGETED THERAPIES
Pazopanib adalah inhibitor kinase oral yang menargetkan VEGF-R, PDGFR, dan c-
KIT. Ini adalah obat antiangiogenik pertama dan satu-satunya yang disetujui untuk pengobatan
sarkoma jaringan lunak non-adipositik refraktori. Setelah hasil yang menjanjikan dalam uji
coba fase II, uji coba fase III besar acak (PALETTE) dilakukan. Percobaan PALETTE
menunjukkan manfaat dalam hal PFS rata-rata 3 bulan (median 4,6 berbanding 1,6 bulan; P \
0,0001) untuk pazopanib yang diberikan untuk pengembangan pada pasien sarkoma jaringan
lunak non-adipositik yang susah. Namun, tidak ada manfaat signifikan dalam hal OS
ditemukan; median OS pada pasien yang diobati dengan pazopanib adalah 12,5 berbanding
10,7 bulan pada kelompok plasebo (P = 0,25). Ini dijelaskan oleh penggunaan terapi sistemik
post-sidang dengan agen lain dalam kelompok plasebo. Tingkat respons objektif adalah 6%
untuk pazopanib versus 0% untuk plasebo, dengan 67% penyakit stabil di lengan pazopanib
dibandingkan 38% pada kelompok plasebo. Dalam uji coba PALETTE, tumor adipogenik
dikeluarkan berdasarkan kurangnya aktivitas pazopanib dalam subtipe histologi ini dalam uji
coba fase II. Namun, percobaan yang sedang berlangsung (ClinicalTrials identifier
NCT1506596) akan menilai aktivitas pazopanib dalam sarkoma adipocytic termasuk sel
berdiferensiasi, sel myxoid, pleomorfik, dan campuran, karena subtipe genetik ini memiliki
pola pembuluh darah dan secara teoritis dapat merespons ke pazopanib. Efek samping paling
umum dari pazopanib adalah kelelahan, diare, mual, penurunan berat badan, dan hipertensi.
Analisis retrospektif pada data yang dikumpulkan dari uji coba EORTC fase II dan III yang
sebelumnya dikutip menunjukkan bahwa status kinerja yang baik, derajat rendah / menengah
dari tumor primer, dan kadar hemoglobin normal pada awal menguntungkan untuk hasil jangka
panjang. Responden jangka panjang didefinisikan sebagai pasien dengan PFS minimal 6 bulan
(36%), penyintas jangka panjang sebagai pasien yang bertahan setidaknya 18 bulan (34%).
Ada beberapa bukti aktivitas beberapa agen target molekuler, termasuk inhibitor tirosin
kinase dan target mamalia dari penghambat rapamycin (mTOR) dalam histologi tertentu.
Namun, agen ini tidak disetujui oleh otoritas pengawas untuk pengobatan STS dan sebaiknya
digunakan dalam uji klinis. Cediranib, inhibitor poten dari reseptor VEGFR, telah
menunjukkan aktivitas dalam sarkoma bagian lunak alveolar (ASPS) dengan tingkat kontrol
penyakit pada 24 minggu dari 84% dalam percobaan fase II. Sunitinib, inhibitor angiogenesis
oral, mencapai hasil yang menjanjikan pada pasien dengan tumor fibrosa soliter (n = 10)
dengan 70% respon objektif dan durasi respon lebih dari 6 bulan dalam lima kasus. Sunitinib
juga telah menunjukkan kemanjuran klinis pada lima dari sembilan pasien dengan ASPS yang
diobati dengan sunitinib 37,5 mg setiap hari, terus menerus.
Crizotinib, inhibitor ALP dan MET tirosin kinase oral yang bersaing secara ATP, telah
menunjukkan aktivitas antitumor pada tumor myofibroblastic inflamasi yang diatur ulang oleh
ALK. Regorafenib, inhibitor multikinase, menunjukkan aktivitas yang menjanjikan dan profil
toksisitas yang dapat diterima dalam studi fase II terkontrol plasebo terkontrol acak baru-baru
ini (REGOSARC). Percobaan termasuk 110 pasien dengan metastasis STS. Para pasien
sebelumnya dirawat dengan doxorubicine, ifosfamide, trabectedin, atau pazopanib (median
garis sebelumnya 2, kisaran 1-3). Rata-rata PFS pasien leimyosarcoma adalah 4 bulan dengan
regorafenib versus 1.9 bulan plasebo (HR = 0,49; 95% CI P = 0,017) dan 4,6 bulan
dibandingkan dengan regorafenib dan plasebo, masing-masing (HR = 0,38; 95% CI 0,20-0,74;
P = 0,002) pada jenis STS lainnya. Ridaforolimus, sebuah inhibitor mTOR, telah diuji dalam
uji coba fase II yang dilakukan pada 213 pasien dengan STS lanjut. Dari 193 pasien dengan
respons yang dapat dievaluasi, 28% menunjukkan manfaat klinis. Hasil yang menggembirakan
ini mengarah ke uji coba fase III (SUCCEED) yang menyelidiki terapi pemeliharaan dengan
ridaforolimus setelah kemoterapi pada pasien dengan metastasis STS. PFS ditingkatkan dengan
kenaikan 52% pada median PFS (22,4 minggu untuk ridaforolimus dibandingkan 14,7 minggu
untuk plasebo; SDM = 0,72; P \ 0,001). Namun, percobaan ini gagal menunjukkan manfaat
dalam OS.
Sirolimus, penghambat mTOR lain, telah menghasilkan aktivitas klinis yang signifikan
pada pasien dengan tumor sel epitel perivaskular ganas (PEComa) melalui mekanisme yang
melibatkan jalur mTOR1, yang secara patologis diaktifkan oleh hilangnya kompleks penekan
tumor TSC1 / TSC2 di PEComa. Baru-baru ini, olaratumab, antibodi monoklonal alpha
(PDGFa) turunan anti-platelet manusia telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam
pengobatan STS canggih. Ini adalah agen pertama yang ditambahkan ke doxorubine untuk
mencapai peningkatan dalam OS (HR = 0,44; P = 0,0005) dalam uji coba fase II acak.
Meskipun sejumlah besar percobaan fase II dari terapi yang ditargetkan, sejumlah agen diuji
dalam percobaan fase III. Menentukan desain uji coba yang optimal dan mengidentifikasi
biomarker prediktif adalah langkah penting untuk pengembangan obat ini.

KESIMPULAN
Pengelolaan STS dewasa adalah kompleks dan harus dilakukan di pusat dengan
keahlian dalam pengobatan sarkoma. Diperlukan pendekatan multidisiplin untuk hasil yang
optimal. Pedoman klinis masih menghadapi beberapa ketidakpastian mengingat heterogenitas
data yang tersedia. Metode baru untuk uji klinis diperlukan untuk menghasilkan bukti yang
dapat diandalkan untuk praktik standar.