DRD3 GEN RECEPTOR DE

DOPOMINA ASOCIADO A LA
CAUSA DE ESQUIZOFRENIA
Rivera García Ismael Alejandro
4to A Medicina UVM

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ABREVIATURAS ........................................................................................................................................ - 1 -
RESUMEN ................................................................................................................................................ - 1 -
ANTECEDENTES ........................................................................................................................................ - 1 -
EPIDEMIOLOGIA ...............................................................................................................................................- 1 -
Incidencia de la esquizofrenia ................................................................................................................ - 1 -
Prevalencia de la esquizofrenia ............................................................................................................. - 2 -
ETIOLOGÍA ......................................................................................................................................................- 2 -
FISIOPATOLOGÍA ..............................................................................................................................................- 3 -
Síntomas Positivos ................................................................................................................................. - 3 -
Síntomas Negativos ............................................................................................................................... - 3 -
DIAGNOSTICO..................................................................................................................................................- 4 -
TRATAMIENTO .................................................................................................................................................- 5 -
PRONOSTICO ...................................................................................................................................................- 7 -
GEN.......................................................................................................................................................... - 8 -
ESTRUCTURA ...................................................................................................................................................- 8 -
FUNCIÓN ........................................................................................................................................................- 8 -
EXPRESIÓN .....................................................................................................................................................- 8 -
DISEÑO DE PRIMER .................................................................................................................................. - 8 -
CONTENIDO DE FIGURAS ......................................................................................................................... - 9 -
BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................................... - 9 -

I
Abreviaturas
- PCR/ Reacción en cadena de la polimerasa

Resumen
La esquizofrenia es una enfermedad de causas desconocidas, sin embargo, estudios hechos en dicha
enfermedad relacionan su causa a las vías dopaminérgicas que son las encargadas de sintetizar y
distribuir la dopamina. La esquizofrenia puede estar ligada a factores hereditarios o factores
ambientales y esta estimado que puede desarrollarse en 1 de cada 100 personas a nivel mundial y
en cualquier sexo y cualquier edad. Ya adquirida la enfermedad se pueden dividir los síntomas en
dos, como positivos y negativos. Los síntomas positivos están en relación con la vía mesolímbica que
es hiperfuncionante la cual caracteriza los síntomas positivos como los son Delirios, las
Alucinaciones, la Desorganización del Pensamiento y la Conducta y las Percepciones.
Mientras que la vía mesocortical es Hipofuncionante y con relación a ella están los síntomas
negativos como la apatía, dificultad para experimentar placer de las actividades cotidianas,
falta de motivación, tendencia al aislamiento y aplanamiento afectivo. Para el diagnostico de
la enfermedad se necesitan varios criterios clínicos para poder catalogarla como
esquizofrenia, ya que hay varias demencias que pueden presentar síntomas muy parecidos a
los de esquizofrenia. Ya diagnosticada como tal se da el tratamiento, aunque el tratamiento
esta enfocado en utilizarse para atenuar los síntomas, ya que no hay medicamento aun que
pueda enfocarse en la enfermedad.

Antecedentes
Epidemiologia
La prevalencia de la esquizofrenia a lo largo de la vida es variable, Los resultados de la mayor
parte de los estudios establecen globalmente que un promedio de una tasa ligeramente
inferior a 1 caso por cada 100 habitantes. El trastorno parece tener una distribución uniforme
en todo el mundo, aunque pueden existir algunas bolsas de prevalencia elevada o baja. En
cuanto a la incidencia, el estudio Primeros episodios de esquizofrenia en Cantabria reveló
que existía una incidencia de esquizofrenia para la edad de riesgo 15-54 años de puede ser
de carácter crónico. (1)
Incidencia de la esquizofrenia
El estudio multicéntrico internacional realizado por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) para determinar las ratios de incidencia en ocho lugares de siete países y la
publicación del informe preliminar, determinó la incidencia de la esquizofrenia con un rango
de entre 7 y 14 por 100.000. Los autores concluyeron que los resultados apoyaban la noción
de que la esquizofrenia ocurría con frecuencia comparable en diferentes poblaciones.
La revisión de 158 estudios realizados entre 1965 y 2001 que se llevaron a cabo en 32 países
permitió establecer una media de incidencia anual de 15,2 por 100.000, con cifras más
elevadas en los países desarrollados con un rango de entre 7,7 y 43,0 por 100.000. Dos
revisiones sistemáticas independientes mostraban diferencias de incidencia según el género

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del paciente, con tasas significativamente más altas en varones razón varón-mujer de
1,42/1,00. También aparecieron incidencias más altas en zonas urbanas frente a rurales,
estatus migratorio y mes de nacimiento, con predominio en los meses de invierno.
Prevalencia de la esquizofrenia
En una RSEC de 188 estudios publicados entre 1965 y 2002 sobre la prevalencia de la
esquizofrenia en 46 países, aparecen variaciones sustanciales entre distintos lugares, la
prevalencia muestra generalmente valores comprendidos entre 4 y 7/1.000, dependiendo del
tipo de estimación empleado. En la misma revisión, la prevalencia se mostró mayor en
poblaciones emigrantes. (1)
Etiología

La esquizofrenia es un trastorno mental severo que afecta al pensamiento, las emociones y el

comportamiento. Es la forma más frecuente de trastorno mental severo y afecta a una persona
de cada 100. Es poco frecuente antes de la pubertad y más probable que comience entre los
15 y los 35 años. Esta enfermedad con frecuencia dura toda la vida. Tiende aparecer en
familias. Un niño que tiene un padre con esquizofrenia tiene una probabilidad entre 10 de
desarrollar esquizofrenia. Las infecciones virales durante el embarazo, complicaciones en el
parto, crecer en el centro de grandes ciudades y el uso de drogas también parecen jugar un
papel en el desarrollo de esta enfermedad. (2)

Factores genéticos
Un metaanálisis determinó que el peso específico que tiene la herencia en la aparición del
trastorno es de 81%, en tanto que se ha calculado, con menos evidencias, que el peso de los
aspectos ambientales es de 11%. El riesgo de padecer esquizofrenia se incrementa en un 50%
cuando ambos padres la padecen y en 60 a 84% cuando se trata de gemelos monocigóticos.
Se habla entonces de una herencia poligénica. En relación con este componente genético se
ha reportado la existencia de múltiples anormalidades cromosómicas y no ha sido posible
encontrar un gen candidato de alta confiabilidad. La susceptibilidad para padecerla se ha
encontrado en varios cromosomas que incluyen el 1q21-22, 1q32 43, 6p24, 8p21, 10p14,
13q32, 18p11 y 22q11-13. La existencia de múltiples loci asociados con la vulnerabilidad de
la esquizofrenia sugiere que esta enfermedad es causada por la interacción entre diferentes
componentes genéticos y factores ambientales. En la actualidad los genes con mayor
relevancia en la esquizofrenia son la Disbindina localizada en el cromosoma 6, la
Neuroregulina 1 en el cromosoma 8, el gen DAAO ubicado en el cromosoma 12 y finalmente,
el gen G72 en el cromosoma 13. Por supuesto existen otros genes que pudieran estar
implicados y que en combinación con los factores no genéticos o ambientales contribuyan a
un mayor riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia como el gen DRD3 ubicado en la
región 3q13.
Factores ambientales
Ya es sabido que las personas con esquizofrenia muestran una susceptibilidad genética, sin
embargo, este componente no es suficiente para que se exprese la enfermedad. Entre los
posibles factores externos se incluyen la exposición materna prenatal a ciertas condiciones

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infecciosas, tales como el virus de la influenza, la toxoplasmosis, el virus del herpes simple
tipo 2, infecciones virales del sistema nervioso central, infecciones por citomegalovirus,
desnutrición durante el embarazo, el consumo de tabaco durante el embarazo y otras
complicaciones obstétricas. Se ha propuesto que la exposición al virus de la influenza en el
segundo trimestre del embarazo genera mayor riesgo de padecer esquizofrenia que en quienes
no estuvieron expuestos. (3)
Fisiopatología
Se desconoce que provoca la enfermedad que se conoce como Esquizofrenia, aunque se
asocian a la alteración en los niveles de neurotransmisor dopamina es el responsable de los
dos grupos de Síntomas más característicos de esta enfermedad.
Síntomas Positivos
Dentro de los síntomas positivos se incluyen los Delirios, las Alucinaciones, la
Desorganización del Pensamiento y la Conducta y las Percepciones Delirantes por citar los
más representativos.
Síntomas Negativos
Son síntomas provocados por la pérdida de funciones psicológicas normales que dan lugar
a apatía, dificultad para experimentar placer de las actividades cotidianas, falta de
motivación, tendencia al aislamiento y aplanamiento afectivo.
En el Sistema Nervioso existen cuatro vías Dopaminérgicas relevantes para entender tanto la
fisiopatología de la enfermedad como la respuesta a la medicación y la aparición de efectos
secundarios.
Los Síntomas Positivos de la Esquizofrenia se relacionan con la vía Mesolímbica que
es Hiperfuncionante, y los Síntomas Negativos con la Vía Mesocortical que
es Hipofuncionante. Que el mismo Neurotransmisor, en este caso la Dopamina, esté afectado
en unas partes del Sistema Nervioso por exceso y en otras por defecto nos da pistas de las
dificultades que van a surgir a la hora de tratar estos síntomas.
Existen otras dos vías Dopaminérgicas relevantes en este contexto que no se encuentran
afectadas por la enfermedad, pero que lo harán al emplearse fármacos dirigidos al tratamiento
de los Síntomas Positivos. La vía Nigroestriada, responsable del control fino de los
movimientos, y la vía Tuberoinfundibular donde la Dopamina inhibe la secreción
de Prolactina. En la actualidad el Tratamiento de Primera Línea para la Esquizofrenia son
los Antipsicóticos. Pese a que esto es cierto, realmente No son Fármacos Estrictamente
Antiesquizofrénicos, sino que están dirigidos fundamentalmente al control de los Síntomas
Positivos de la enfermedad. actúan de forma sintomática e inespecífica. Para entender esto
podemos pensar que ocurre lo mismo en el Tratamiento de la Fiebre con Aspirina. La
Aspirina baja la fiebre independientemente de cual se la enfermedad que la provoque.
Actuará sobre el síntoma independientemente que esté provocada por una infección o un
tumor.

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Como los síntomas positivos se deben a un exceso de dopamina, los fármacos antipsicóticos
lo que hacen es Bloquear este Exceso. Son fármacos que bloquean los receptores de la
dopamina controlando de esta forma la Hiperfunción de la vía Mesolímbica que es la
responsable de estos síntomas positivos.
Pese a que los fármacos Antipsicóticos que disponemos en la actualidad son muy
sofisticados, no consiguen bloquear la trasmisión dopaminérgica solo en los lugares donde
existe un exceso de actividad, sino que bloquearán todos los receptores de Dopamina que se
encuentren a su paso. De este modo aparecen los afectos secundarios.
El Bloqueo Dopaminérgico en la vía Mesocortical podrá disminuir aún más la transmisión
dopaminérgica y por tanto Empeorar los Síntomas Negativos o incluso provocar síntomas
negativos secundarios indistinguibles de los de la propia enfermedad.
El Bloqueo Dopaminérgico característico de los antipsicóticos en la vía Nigroestriada podrá
dar lugar a Trastornos Motores similares a los que aparecen en la Enfermedad de Párkinson.
A este tipo efectos secundarios los llamamos Síntomas Extrapiramidales.
Y, por último, el Bloqueo Dopaminérgico en la Vía Tuberoinfundibular puede dar lugar a
una Hiperprolactinemia que se asocia a descenso de la Libido, Ginecomastia, Mastodinia y
Galactorrea. (4)
Diagnostico
Para diagnosticar la esquizofrenia se toman en cuenta los siguientes criterios.
A. Síntomas característicos: Dos o más de los siguientes, cada uno de ellos presente durante
una parte significativa de un período de 1 mes (o menos si ha sido tratado con éxito):
(1) ideas delirantes
(2) alucinaciones
(3) lenguaje desorganizado
(4) comportamiento catatónico o gravemente desorganizado
(5) síntomas negativos
Nota: Sólo se requiere un síntoma del Criterio A si las ideas delirantes son extrañas, o si las
ideas delirantes consisten en una voz que comenta continuamente los pensamientos o el
comportamiento del sujeto, o si dos o más voces conversan entre ellas.
B. Disfunción social/laboral: Durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la
alteración, una o más áreas importantes de actividad, como son el trabajo, las relaciones
interpersonales o el cuidado de uno mismo, están claramente por debajo del nivel previo al
inicio del trastorno (o, cuando el inicio es en la infancia o adolescencia, fracaso en cuanto a
alcanzar el nivel esperable de rendimiento interpersonal, académico o laboral).
C. Duración: Persisten signos continuos de la alteración durante al menos 6 meses. Este
período de 6 meses debe incluir al menos 1 mes de síntomas que cumplan el Criterio A (o

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menos si se ha tratado con éxito) y puede incluir los períodos de síntomas prodrómicos y
residuales. Durante estos períodos prodrómicos o residuales, los signos de la alteración
pueden manifestarse sólo por síntomas negativos o por dos o más síntomas de la lista del
Criterio A, presentes de forma atenuada (p. ej., creencias raras, experiencias perceptivas no
habituales).
D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivo y del estado de ánimo: El trastorno
esquizoafectivo y el trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos se han descartado
debido a: 1) no ha habido ningún episodio depresivo mayor, maníaco o mixto concurrente
con los síntomas de la fase activa; o 2) si los episodios de alteración anímica han aparecido
durante los síntomas de la fase activa, su duración total ha sido breve en relación con la
duración de los períodos activo y residual.
E. Exclusión de consumo de sustancias y de enfermedad médica: El trastorno no es debido a
los efectos fisiológicos directos de alguna sustancia o de una enfermedad médica.
F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo: Si hay historia de trastorno autista
o de otro trastorno generalizado del desarrollo, el diagnóstico adicional de esquizofrenia sólo
se realizará si las ideas delirantes o las alucinaciones también se mantienen durante al menos
1 mes (o menos si se han tratado con éxito).
Clasificación del curso longitudinal: Episódico con síntomas residuales interepisódicos:
especificar también si: con síntomas negativos acusados Episódico sin síntomas residuales
interepisódicos, especificar también si: con síntomas negativos acusados Episodio único en
remisión parcial; especificar también si: con síntomas negativos acusados Episodio único en
remisión total Otro patrón o no especificado Menos de 1 año desde el inicio de los primeros
síntomas de fase activa. (5)

Tratamiento
La esquizofrenia requiere tratamiento de por vida, incluso si los síntomas desaparecen. El
tratamiento con medicamentos y terapia psicosocial puede ayudar a controlar la enfermedad.
En algunos casos, puede ser necesaria una internación. El equipo de tratamiento también
puede incluir un psicólogo, un asistente social, personal de enfermería psiquiátrica y,
posiblemente, un encargado del caso para coordinar la atención.
Medicamentos
Los medicamentos son la base del tratamiento de la esquizofrenia; los antipsicóticos son los
que se recetan con más frecuencia. Estos medicamentos controlan los síntomas al actuar
sobre la dopamina, un neurotransmisor cerebral.
El objetivo del tratamiento con antipsicóticos es controlar los signos y síntomas de manera
eficaz con la dosis más baja posible. El psiquiatra puede probar diferentes medicamentos,
distintas dosis o combinaciones con el correr del tiempo a fin de lograr el resultado deseado.

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Otros medicamentos, como los antidepresivos y los ansiolíticos, también pueden resultar
útiles.
Antipsicóticos de segunda generación
Estos medicamentos nuevos de segunda generación suelen preferirse porque tienen menor
riesgo de efectos secundarios graves que los antipsicóticos de primera generación. Los
antipsicóticos de segunda generación incluyen los siguientes:
- Aripiprazol (Abilify)
- Asenapina (Saphris)
- Brexpiprazol (Rexulti)
- Cariprazina (Vraylar)
- Clozapina (Clozaril)
- Iloperidona (Fanapt)
- Lurasidona (Latuda)
- Olanzapina (Zyprexa)
- Paliperidona (Invega)
- Quetiapina (Seroquel)
- Risperidona (Risperdal)
- Ziprasidona (Geodon)
Antipsicóticos de primera generación
Estos antipsicóticos de primera generación tienen efectos secundarios frecuentes y
potencialmente significativos, entre ellos, la posibilidad de desarrollar un trastorno del
movimiento (discinesia tardía), que puede o no ser reversible. Los antipsicóticos de primera
generación incluyen los siguientes:
- Clorpromazina
- Flufenazina
- Haloperidol
- Perfenazina
Intervenciones psicosociales
Una vez que la psicosis desaparece, además de continuar tomando los medicamentos, son
importantes las intervenciones psicosociales. Estas pueden incluir las siguientes:
Terapia individual. La psicoterapia puede ayudarte a normalizar los patrones de
pensamientos. Además, aprender a sobrellevar el estrés y a identificar los signos tempranos
de recaída puede ayudar a las personas con esquizofrenia a controlar su enfermedad.
Entrenamiento para las habilidades sociales. Este se centra en mejorar la comunicación y las
interacciones sociales, y mejorar la capacidad de participar en actividades cotidianas.
Terapia familiar. Brinda apoyo e información a las familias que hacen frente a la
esquizofrenia.

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Rehabilitación vocacional y empleo con apoyo. Esto se centra en ayudar a las personas con
esquizofrenia a prepararse para un trabajo, buscar trabajo y mantenerlo. (6)
Pronostico
El pronóstico de la esquizofrenia no siempre es bueno, lo cual va a depender de varios
criterios.
Criterios de buen pronóstico
- Edad tardía de comienzo.
- El comienzo agudo de la enfermedad.
- La existencia de factores precipitantes.
- La ausencia de embotamiento afectivo.
- La existencia de factores que hayan precipitado la aparición de la enfermedad.
- Si la persona presentaba buena adaptación social, sexual y laboral antes de la aparición de
la enfermedad.
- La existencia de un ambiente social y familiar favorable.
- El buen cumplimiento del tratamiento.
- Cuando existe en la familia otras personas con antecedentes de trastornos de humor.
- La presencia de síntomas de confusión u otros síntomas atípicos.
- El subtipo de menor pronóstico es la Esquizofrenia Paranoide.

Criterios de mal pronóstico

- El Inicio de la enfermedad en una edad temprana.
- El comienzo progresivo o insidioso de la enfermedad.
- Cuando prevalecen los síntomas negativos.
- El aislamiento social o pocos sistemas de apoyo social.
- La existencia de trastornos previos de la personalidad.
- Cuando aparecen embotamiento afectivo.
- Cuando el paciente tiene una historia familiar de esquizofrenia.
- Cuando hay un retraso en el diagnóstico e inicio del tratamiento.
- El abuso de drogas.
- La presencia de anomalías cerebrales claras (ventrículos dilatados).
- Cuando la enfermedad no remite en tres años y hay múltiples recaídas.
- La esquizofrenia de tipo Desorganizado es la de mayor gravedad.

Basándose en los criterios anteriores una persona que padezca la enfermedad va a tener un
buen pronóstico o no.
- Entre el 20 y el 30% de los pacientes logran llevar una vida relativamente normal.
- El otro 20-30% tiene síntomas moderados.

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 - El 40-60% restante lleva una vida perturbada por el trastorno y con muchas
dificultades. (7)

Gen
Estructura
Ubicación citogenética: 3q13.31, que es el brazo largo (q) del cromosoma 3 en la posición
13.31 (ilustración 1). Ubicación molecular: pares de bases 114,127,623 a 114,199,407 en el
cromosoma 3 (8)
Función

Este gen codifica el subtipo D3 de los cinco receptores de dopamina (D1-D5). La actividad
del receptor del subtipo D3 está mediada por proteínas G que inhiben la adenilil ciclasa. Este
receptor se localiza en las áreas límbicas del cerebro, que están asociadas con funciones
cognitivas, emocionales y endocrinas. La variación genética en este gen puede estar asociada
con la susceptibilidad al temblor esencial hereditario 1. El corte y empalme alternativo de
este gen da como resultados variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas,
aunque algunas variantes pueden estar sujetas a la desintegración mediada por sin sentido.
(8)
Expresión
El gen DRD3 fue mapeado al cromosoma 3q13.3 y su polimórfico sitio en el exón 1 con una
sustitución de serina a glicina ha sido postulado como una herramienta de investigación útil
en trastorno psiquiátrico. (9)

Diseño de primer
Los primer diseñados son para hacer una PCR con la secuencia afectada del gen DRD3, que
es un receptor de dopamina, que está asociado a las causas de esquizofrenia. A continuación,
se muestra la secuencia con los primer y la enzima de restricción MCSL.
En la ilustración 2, se hace una simulación de una electroforesis del gen DRD3, dando la
forma de como es la secuencia representado por los alelos afectados interpretados de la
siguiente manera.
Homocigoto silvestre: la enzima no corta ninguno de los dos alelos porque no están afectados
por la mutación.
Homocigoto mutado: la enzima corta en ambos alelos porque ambos alelos tienen la
mutación.
Heterocigoto: la enzima corta 1 alelo que esta mutado y el que no tiene la mutación no hace
corte.

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TTCTGTCTCCTCACAGGAAGCCCCTTGGCATCACGCACCTCCCTCTGGGCTAT
GGCATCTCTGAGCCAGCTGAGTGGCCACCTGAACTACACCTGTGGGGCAGAGA
ACTCCACAGGTGCCAGCCAGGCCCGCCCACATGCCTACTATGCCCTCTCCTACT
GCGCGCTCATCCTGGCCATCGTCTTCGGCAATGGCCTGGTGTGCATGGCTGTGC
TGAAGGAGCGGGCCCTGCAGACGATGCCCTGGGTGGTATACCTGGAGGTGAGT
AGACTTCAGGTGCATGTTGTCTCTATGACTGTGCTAGTACTTGTCTTCCCTGAG
TTCTGGC

Contenido de figuras

Ilustración 1 estructura de un cromosoma, en el cual se señala la posición del gen DRD3.

Ilustración 2 simulación de una electroforesis del gen DRD3

Bibliografía

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1. psychiatrists Rco. Royal college of psychiatrists. [Online].; 2009 [cited 2018 04 28. Available from:
https://www.rcpsych.ac.uk/expertadvice/translations/spanish/esquizofrenia.aspx.

2. CONSUMO MDSY. Guía de práctica sobre la esquizofrenia y el trastorno psicótico independiente. [Online].; 2009
[cited 2018 04 28. Available from: http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_495_Esquizofr_compl_cast_2009.pdf.

3. mental Rs. Etiología y fisiopatogenia. [Online].; 2014 [cited 2018 04 28. Available from:
revistasaludmental.mx/index.php/salud_mental/article/download/1640/1638.

4. carrillo Il. Ivan lerma carrillo. [Online].; 2013 [cited 2018 04 29. Available from:
https://ivanlerma.com/tag/fisiopatologia-esquizofrenia/.

5. Association AP. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. [Online]. [cited 2018 04 29. Available
from: https://psicovalero.files.wordpress.com/2014/06/manual-diagnc3b3stico-y-estadc3adstico-de-los-trastornos-
mentales-dsm-iv.pdf.

6. clinic m. maro clinic. [Online]. [cited 2018 04 29. Available from: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-
conditions/schizophrenia/diagnosis-treatment/drc-20354449.

7. CCM. CCM. [Online]. [cited 2018 05 01. Available from: https://salud.ccm.net/faq/6523-pronostico-de-la-

esquizofrenia.

8. reference gh. genetics home reference. [Online].; 2018 [cited 2018 04 29. Available from:
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/DRD3#.

9. JK Rybakowski ABPCaJH. Dopamine D3 receptor (DRD3) gene polymorphism is. [Online]. [cited 2018 04 29.
Available from: https://www.nature.com/articles/4000927.

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