Wabah Stevens Johnson Syndrome Toxic Epidermal Nekrolisis Associated Dengan Mebendazol Dan Metronidazole Penggunaan Antara Buruh Filipina Di Taiwan
Wabah Stevens Johnson Syndrome Toxic Epidermal Nekrolisis Associated Dengan Mebendazol Dan Metronidazole Penggunaan Antara Buruh Filipina Di Taiwan
PMCID: PMC1447769
METODE
Kasus Definisi
Penelitian ini melibatkan pasien yang dirawat di rumah sakit dengan diagnosis SJS
/ TEN antara Februari 1996 dan Januari 1997 dan yang kemudian diklasifikasikan
sebagai memiliki SJS / TEN oleh 2 mengalami dermatologists. Para ahli kulit
Ulasan foto dan catatan medis tetapi tidak memiliki data tentang paparan pasien
terhadap agen etiologi mungkin. Perbedaan dalam klasifikasi yang diputuskan oleh
dokter kulit ketiga.
Pedoman klasifikasi dijelaskan oleh Bastuji-Garin et al. digunakan. 5 Kondisi
Pasien 'dikategorikan sebagai berikut: (1) SJS (ditandai dengan lepuh kecil luas
dan tingkat detasemen kulit kurang dari 10% dari luas permukaan tubuh), (2)
tumpang tindih tingkat SJS / TEN (detasemen kulit 10% sampai 29% dari luas
permukaan tubuh), atau (3) TEN (detasemen luas epidermis yang melibatkan 30%
atau lebih dari luas permukaan tubuh). Periode laten paparan didefinisikan sebagai
durasi antara hari pertama asupan obat dan hari timbulnya gejala atau tanda-tanda
(ruam, lepuh atau erosi pasti dari kulit atau selaput lendir).
Kasus Mencari
Kontrol
Dua kontrol dipilih untuk setiap pasien kasus. Semua kontrol adalah pekerja
Filipina di kamar asrama pabrik lainnya, dan mereka cocok untuk kasus pasien
dalam hal bulan tiba di Taiwan, jenis kelamin, dan usia (dalam 3 tahun).
Daftar pertanyaan
Kuesioner diberikan, dengan cara wawancara pribadi, untuk pasien kasus yang
tersedia dan kontrol. Data yang dikumpulkan meliputi karakteristik demografi,
riwayat kesehatan, metode kontrasepsi yang digunakan, riwayat seksual, asupan
obat, dan penggunaan obat herbal Cina. Informasi tentang pemberian obat
dikumpulkan selama 6 minggu sebelum rawat inap. 5 Kontrol ditanya tentang
asupan obat mereka selama 6 minggu sebelum rawat inap pasien kasus cocok
mereka.
Daftar nama merek obat yang menarik ditunjukkan kepada pasien dan kontrol
untuk membantu identifikasi.Obat ini termasuk sulfonamid, obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID), antikonvulsan, antibiotik, dan obat-obatan obat cacing
(metronidazol, mebendazole, pirantel pamoat). Dalam kasus masing-masing obat
yang diambil, waktu, dosis, indikasi, eksposur obat sebelumnya, dan efek samping
sebelumnya dicatat.
Sampel darah diperoleh dari 53 pasien mengalami pengujian yang termasuk hitung
darah, kimia, kultur bakteri rutin, antibodi untuk virus Epstein-Barr,
cytomegalovirus, campak, rubella, herpes, hepatitis A, HIV / AIDS,
dan Rickettsia spp. Semua tes dilakukan di laboratorium Nasional Institute of
Preventive Medicine.
Analisis Statistik
Hubungan antara penyakit dan berbagai faktor risiko yang dinilai untuk
signifikansi statistik melalui χ 2 tes dan Yates koreksi. Nilai P 2-sided bawah .05
dianggap signifikan secara statistik. Odds ratio (OR) dan interval kepercayaan 95%
(CI) juga dihitung.
HASIL
53 kasus SJS / TEN dimasukkan dalam penelitian ini terdiri dari 2 laki-laki (3,8%)
dan 51 perempuan (96,2%). Penyakit ini lebih lanjut diklasifikasikan sebagai TEN
di 5 (10%) pasien, tumpang tindih SJS / TEN di 3 (6%) pasien, dan SJS di 45
(84%) pasien. Semua kasus tersebut terjadi di kalangan pekerja Filipina yang
bekerja di pabrik-pabrik yang memproduksi 7 elektronik, tekstil, mobil, dan
barang-barang lainnya. Selama masa penelitian, sebanyak 1.684 pekerja Filipina
(12% laki-laki, 88% perempuan) mulai bekerja di 7 pabrik tersebut.
Tingkat serangan secara keseluruhan adalah 3,1% (53 dari 1684). Tingkat serangan
secara statistik tidak berbeda antara pabrik-pabrik (bervariasi dari 0,7% menjadi
4,8%; P> .05) atau di antara laki-laki (3,4%) dan perempuan (1,0%)
pekerja (P> .05). Variasi dalam tingkat serangan di pabrik-pabrik yang berbeda
mungkin karena jumlah kecil (<250) dari pekerja Filipina yang bekerja di 6 pabrik
tersebut. Di antara pasien yang kasus, 5 dengan TEN meninggal karena
sepsis. Tidak ada kasus SJS / TEN terjadi pada buruh ini '12 000 rekan kerja
Taiwan selama periode penelitian.
Yang pertama dari 53 pasien kasus dirawat di rumah sakit pada bulan Februari
1996, dan terakhir dirawat di rumah sakit pada bulan Januari 1997. Tingkat puncak
penyakit terjadi pada bulan November 1996, yang bertepatan dengan waktu
pemeriksaan kesehatan para pekerja asing. Yang paling umum tanda dan gejala
yang dilaporkan sendiri oleh pasien termasuk demam (100%), erosi atau lecet pada
membran mukosa (100%), ruam (92%), nyeri otot (62%), sakit kuning (53%),
muntah ( 46%), dan detasemen kulit (31%);hipotensi (15%) dan diare (8%) yang
agak jarang. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan kadar transaminase hati
(lebih dari 2 kali batas normal; 66%), leukositosis (≥10 000 / mm 3; 34%), dan
leukopenia (≥ 4000 / mm 3; 21%).
Kasus-Control Study
Dari 53 pasien kasus, 5 meninggal; 2 dari pasien laki-laki telah kembali ke Filipina
pada saat investigasi dan karenanya dikeluarkan dari penelitian ini. Empat puluh
enam triad dimasukkan dalam analisis, yang mewakili 46 pasien kasus dan 92
kontrol. Para pasien kasus dan kontrol adalah serupa berkaitan dengan semua
karakteristik diperiksa kecuali untuk penggunaan agen obat cacing.
Dalam analisis univariat, risiko SJS / TEN dikaitkan dengan penggunaan
mebendazole dan penggunaan metronidazole (masing-masing P <.001) (Tabel 1
). Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara pasien kasus dan kontrol
dalam hal seks; usia rata-rata; status perkawinan; aktivitas seksual dengan tidak
adanya kontrol kelahiran; penggunaan tampon deodorized atau
pembalut; penggunaan sulfonamid, antibiotik, antikonvulsan, atau NSAID; dan
jenis pekerjaan.
TABEL 1-
Karakteristik Kasus-Kontrol Studi Kependudukan dan Evaluasi Potensi
Faktor Risiko Stevens Johnson Syndrome-/ Toxic Epidermal nekrolisis (SJS /
TEN)
TABEL 3-
Risiko Terjadinya Stevens-Johnson Syndrome / Toxic Epidermal nekrolisis,
dengan Paparan Dosis Metronidazol dan Mebendazol
Periode laten rata-rata paparan adalah 22 hari (rentang: 11-32 hari). Sekitar 50%
kasus terjadi dalam 22-28 hari setelah pasien telah mengambil metronidazole atau
mebendazole.
Pemeriksaan Mikrobiologis
Sampel darah diperoleh dari 46 pasien kasus semua negatif untuk kultur bakteri
rutin dan antibodi IgM untuk virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, campak,
rubella, herpes simplex, hepatitis A, Rickettsia spp, dan antibodi HIV.
PEMBAHASAN
Sebuah etiologi obat untuk SJS / TEN mudah untuk mendalilkan tapi sulit
dibuktikan. Karena tidak ada tes kulit atau laboratorium yang handal yang tersedia,
koleksi terampil sejarah pasien tetap alat terbaik untuk mengidentifikasi obat
tertentu sebagai pemicu SJS / TEN. Meskipun tes rechallenge akan memberikan
bukti yang meyakinkan, pengujian tersebut tidak layak untuk alasan etis.
Karena penggunaan mebendazole dan metronidazol telah diduga sebagai penyebab
SJS / TEN di Taiwan, beberapa langkah telah dilaksanakan untuk mencegah kasus
lebih lanjut. Resep yang tidak perlu obat anthelmintik selama pemeriksaan medis
predeparture pekerja Filipina di luar negeri telah dihentikan; hanya para pekerja
yang telah dinyatakan positif parasit kini dirawat, dan dianjurkan bahwa
mebendazole dan metronidazole tidak digunakan dalam kombinasi. Setiap pekerja
Filipina yang diduga gejala SEPULUH / SJS dirawat di rumah sakit
segera. Intervensi ini tampaknya telah efektif, seperti yang ditunjukkan oleh
adanya kasus baru diamati selama periode 2-tahun berikutnya.
Dalam wabah ini, perbedaan yang mencolok dalam tingkat serangan diamati antara
pekerja yang diresepkan 2 obat anthelmintik oleh dokter di Filipina dan mereka
yang tidak, menunjukkan peran penyebab obat ini dalam inisiasi SJS /
TEN. Implikasi dari peran penyebab obat anthelmintik dalam wabah ini semakin
didukung oleh temuan bahwa semua pasien baru saja tiba di Taiwan. Tidak ada
kasus tambahan terjadi setelah praktek yang berubah di Filipina untuk
menghentikan resep rutin obat anthelmintik pekerja ke luar negeri. Bahwa tidak
ada kasus yang diamati antara pekerja-dan Taiwan lokal tidak ada kasus sekunder
yang ditemukan di antara pabrik pekerja-sangat menyiratkan bahwa wabah itu
bukan karena mikroorganisme.Selain itu, meskipun pekerja Filipina terdiri hanya
sebagian kecil dari total angkatan kerja, mereka termasuk semua kasus SJS / TEN
diamati selama periode ini.
Beberapa kasus SJS / TEN terkait dengan penggunaan thiabendazole 2, 9 atau
metronidazole 7 telah dilaporkan. Mebendazole dan metronidazole umumnya aman
jika 1 dari agen digunakan dalam dosis rendah.Dalam seri kami, semua pasien
telah mengambil dosis tinggi (> 500 mg) baik metronidazol atau
mebendazole. Hasil kami menunjukkan bahwa risiko SJS / TEN meningkat dengan
peningkatan dosis metronidazol (Tabel 3 ). Sebaliknya, hubungan dosis-respons
sebaliknya ditemukan dengan mebendazole, yang mungkin telah disebabkan oleh
gabungan digunakan dengan dosis yang lebih rendah dari metronidazol.Hal ini bisa
menjelaskan mengapa obat yang biasanya aman mungkin menghasilkan reaksi-
reaksi yang parah. 10
Penyebab lain yang mungkin dari wabah adalah interaksi sinergis antara
mebendazole dan metronidazol.Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa
sementara risiko SJS / TEN tidak signifikan lebih tinggi di antara orang-orang
yang hanya digunakan pirantel pamoat, mebendazol hanya, atau hanya
metronidazole, itu sangat tinggi di antara orang-orang yang digunakan baik
mebendazole dan metronidazole (OR = 9,5; 95% CI = 3,9, 23,9; P <.001) (Tabel
2 ).
Seperti disebutkan sebelumnya, SJS / TEN adalah kondisi akut, yang mengancam
jiwa. Epidermal nekrosis menyebabkan erosi pada membran mukosa, detasemen
luas epidermis, dan gejala Extracutaneous parah (demam, sujud, keterlibatan organ
internal). 11 Mekanisme fisiopatologis mendasari kondisi ini belum
ditetapkan. Ketika detasemen kulit luas, namun, prognosis buruk.
Obat merupakan penyebab penting dari SJS / TEN. 12 obat-induced SJS / TEN
biasanya terjadi 1 sampai 3 minggu setelah mulai terapi, dan dapat terjadi lebih
cepat dengan readministration obat. 13 Laporan lain dari SJS dan TEN laporan
sesekali memiliki dikaitkan dengan paparan bahan kimia, infeksi Mycoplasma,
infeksi virus, dan imunisasi. 14, 15 Selain itu, kerentanan genetik atau faktor
lingkungan mungkin memainkan peran. 16 Dalam penelitian kami, konsentrasi
bahan kimia (misalnya, timah, pelarut organik) di dalam pabrik berada dalam batas
normal (data tidak ditampilkan). Juga, kita tidak menemukan tanda-tanda infeksi
pada pasien kasus mengambil bagian dalam studi ini.
Temuan kami didasarkan pada laporan diri data, dan dengan demikian respon
mungkin telah dikenakan tingkat tertentu bias. Namun, tidak ada alasan untuk
percaya bahwa bias potensial ini memiliki dampak pada hasil statistik. Seperti
disebutkan, obat ditunjukkan kepada pasien dan kontrol untuk membantu
identifikasi.Selain itu, analisis multitrait-multimethod peringkat independen telah
menyimpulkan bahwa laporan diri data yang valid. 17
Kami menyimpulkan bahwa terapi kombinasi yang melibatkan metronidazole dan
mebendazole harus dihindari, karena peningkatan risiko SJS / TEN. Dosis tinggi
metronidazol ditunjukkan untuk meningkatkan risiko efek samping yang parah
kulit. Wabah dijelaskan di sini menyoroti kemungkinan bahwa jika langkah-
langkah tidak diambil untuk meningkatkan kesadaran, wabah masa depan dapat
terjadi sebagai akibat dari penggunaan dosis tinggi metronidazol dan
mebendazole. Program yang dirancang untuk meningkatkan kesadaran di antara
mereka dokter yang lebih mungkin meresepkan obat penyebab dan untuk mendidik
para pekerja tentang risiko mengembangkan kondisi ini dapat mencegah terjadinya
penyakit lebih lanjut.
Catatan
KT Chen direncanakan penelitian, menganalisis data, dan menulis artikel. SJ TWU
dirancang kuesioner dan dibantu dengan analisis data. H. J Chang dibantu dengan
analisis data. RS Lin mengawasi analisis data dan memberikan kontribusi untuk
penulisan artikel.
Rekan pada
Referensi
1. Chean HL, RS Stern, Arndt KA, et al. Insiden eritema multiforme, sindrom
Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik: studi berbasis populasi dengan
referensi khusus untuk reaksi yang disebabkan oleh obat di antara pasien rawat
jalan Arch Dermatol 1990; 126:.. 43-47 [. PubMed ]
2. Fritsch PO, Ruiz-Maldonado R. Eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson,
dan nekrolisis epidermal toksik. Dalam: Fitzpatrick Dermatologi di Kedokteran
Umum edisi ke-5.. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1999: 636-654.
. 3. Lyell A. epidermal nekrolisis Beracun: letusan menyerupai panas dari kulit Br
J Dermatol 1956; 68:. 355-361 [. PubMed ]
4. Tyson R, Walker J. Sebuah letusan bulosa biasa S Afr Med J. 1956; 30:.. 97-
98 [ PubMed ]
5. Bastuji-Garin S, Rzany B, RS Stern, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Klasifikasi
klinis kasus nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, dan eritema
multiforme Arch Dermatol 1993; 129:.. 92-96[. PubMed ]
Sindrom 6. Hernborg A. Stevens-Johnson setelah profilaksis massal dengan
sulfadoksin untuk kolera di Mozambik Lancet 1985; 2 (8463):... 1072-
1073 [ PubMed ]
7. Egan CA, Grant WJ, Morris SE, Säffle JR, Zona JJ. Plasmapheresis sebagai
pengobatan tambahan di TEN J Am Acad Dermatol 1999; 40:... 458-
461 [ PubMed ]
8. Kesehatan Masyarakat di Taiwan, Republik Cina. Taiwan Departemen
Kesehatan; 1998.
9. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al. Penggunaan obat dan risiko sindrom
Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik N Engl J
Med 1995; 333:... 1600-1607 [ PubMed ]
10. Chan HL. Pengamatan pada obat-diinduksi epidermal toksik nekrolisis di
Singapura J Am Acad Dermatol 1984; 10:... 973-978 [ PubMed ]
11. Snyder RA, Elias PM. Nekrolisis epidermal toksik dan sindrom kulit tersiram
air panas staphylococcalDermatol Clin 1983; 1:.. 235-238.
12. Yetiv JZ, Bianchine JR, faktor Owen JA Jr etiologi dari sindrom Stevens-
Johnson South Med J. 1980;73:.. 599-602 [ PubMed ]
13. Roujeau JC, Stern RS. Reaksi parah merugikan kulit terhadap obat N Engl J
Med 1994; 331:... 1272-1285 [ PubMed ]
14. Rumah RA, Jakubovic H, Wong L, Holness DL. Pekerjaan yang berhubungan
nekrolisis epidermal toksik J occup Med 1992; 34:?. 135-139 [. PubMed ]
15. Nethercott JR, Choi SM. Eritema multiforme (sindrom Stevens-Johnson)
tinjauan -chart dari 123 pasien rawat inap Dermatologia 1985; 171:... 383-
396 [ PubMed ]
. 16. Roujeau JC, Huynh TN, Bracq C, Guillaume JC, Revuz J, Touraine R.
kerentanan genetik untuk TENArch Dermatol 1987; 123:.. 1171-1173 [ PubMed ]
17. Stacy AW, Widaman KF, Hays R, DiMatteo MR. Validitas laporan diri dari
alkohol dan penggunaan narkoba lainnya: penilaian multitrait-multimethod J Pers
Soc Psychol 1985; 49:... 219-232 [ PubMed ]
Artikel dari American Journal of Public Health yang disediakan di sini courtesy of American Public
Health Association