BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Sindroma metabolik

2.1.1 Defenisi sindroma metabolik

Sindroma metabolik merupakan gangguan metabolik yang berhubungan

dengan peningkatan resiko menderita diabetes melitus tipe 2 dan penyakit

kardiovaskular (Novotny et al, 2014). Gejala klinis umumnya berupa sindroma

resistensi insulin, toleransi glukosa terganggu atau diabetes melitus, dislipidemia,

obesitas sentral, dan hipertensi.

Defenisi sindroma metabolik menurut WHO tahun 1999 adalah diabetes

atau gangguan gula darah puasa atau gangguan toleransi glukosa atau resistensi

insulin, ditambah 2 dari keadaan obesitas, dislipidemia, hipertensi, dan

miroalbuminuria. Defenisi ini dimodifikasi oleh European Group for the Study of

Insulin Resistance (EGIR) dengan tidak mengikutsertakan diabetes sebagai

kriteria sindroma metabolik. Sedangkan menurut National Cholesterol Education

Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults Treatment Panel II (NCEP ATP III) tahun 2001, sindroma

metabolik adalah sekelompok kelainan metabolik baik lipid maupun non lipid

yang memenuhi 3 dari 5 kriteria berikut yaitu obesitas sentral, dislipidemia

aterogenik (peningkatan kadar trigliserida dan penurunan kadar High Density

Universitas Sumatera Utara

Lipoprotein), hipertensi dan kelainan kadar gula darah plasma. Defenisi terbaru

menurut The International Diabetes Foundation (IDF) tahun 2005, sindroma

metabolik adalah kumpulan faktor resiko yang terdiri atas diabetes dan

prediabetes, obesitas abdominal, dislipidemia dan hipertensi (Cameron et al, 2004;

Grundy et al, 2005).

2.1.2 Kriteria diagnosa sindroma metabolik

Berdasarkan kriteria WHO, harus terdapat gangguan metabolisme glukosa

atau insulin, gangguan tolereansi glukosa, atau toleransi glukosa normal dengan

resistensi insulin. Diagnosa sindroma metabolik merupakan diabetes tipe 2,

toleransi glukosa terganggu, atau resistensi insulin , ditambah 2 dari 5 komponen

berikut : (1) BMI > 30 kg/m2 atau rasio pinggang-pinggul > 0,9 (pria) atau > 0,85

(wanita); (2) dislipidemia dengan peningkatan trigliserida ≥( 1,7 mmol/L atau ≥

150 mg/dL) dan atau (3) penurunan HDL (pada pria < 0,9 mmol/L atau < 35

mg/dL, pada wanita < 1,0 mmol/L atau < 39 mg/dL ); (4) hipertensi, yang diterapi

atau ≥ 160 mmHg yang tida k diterapi; (5) mikroalbuminuria (kecepatan ekresi

urin rata-rata ≥ 20 µg/min atau rasio albumin/kreatinin ≥ 20 mg/g).

Kriteria sindroma metabolik menurut NCEP memiliki paling sedikit 3 dari

kriteria berikut ini : (1) kadar gula darah puasa 110-125 mg/dL; (2) lingkar

pinggang pada pria > 40 inchi (101 cm) atau pada wanita > 35 inchi (88 cm); (3)

trigliserida ≥ 150mg/dL; (4) HDL < 40 mg/dL pada pria atau < 50mg/dL pada

wanita; (5) tekanan darah > 130/85 mmHg. Kriteria menurut NCEP tidak

Universitas Sumatera Utara

menyertakan resistensi insulin, dan mendasarkan pada pengukuran kadar gula

darah puasa.

Tabel 2.1. Kriteria diagnosa dan defenisi sindroma metabolik

NCEP ATP III WHO AACE

Kadar gula darah Diabetes tipe 2, toleransi Kadar gula darah puasa
puasa 110-125 mg/dL glukosa terganggu, atau 110 -125 mg/dL atau 2
resistensi insulin jam setelah 75 gr glucose
challange > 140 mg/dL

Lingkar pinggang > BMI > 30 kg/m2 atau rasio BMI > 25 kg/m2 atau
40 inchi (pria), atau pinggang-pinggul > 0,9 lingkar pinggang > 40
35 inchi (wanita) (pria) atau > 0,85 (wanita) inchi (pria) atau > 30 inchi
(wanita)
Trigliserida ≥ 150 Dislipidemia : trigliserida ≥ Trigliserida ≥ 150 mg/dL
mg/dL 150 mg/dL
HDL < 40 mg/dL HDL < 35 mg/dL (pria), HDL < 40 mg/dL (pria),
(pria), atau < 50 atau < 39 mg/dL (wanita) atau < 50 mg/dL (wanita)
mg/dL (wanita)
Tekanan darah ≥ Hipertensi : dalam Tekanan darah ≥ 130/85
130/85 mmHg pengobatan atau tidak mmHg
diterapi tekanan darah ≥
160/90 mmHg
Mikroalbuminuria ≥ 20
µg/menit

(Sumber : American Heart Journal. 2005;149:35)

Faktor resiko sindroma metabolik menurut American College of

Endocrinology/ American Association of Clinical Endocrinology (ACE/AACE)

berupa gejala klinis sebagai berikut : (1) toleransi glukosa terganggu dengan kadar

gula darah puasa 110-125 mg/dL atau 2 jam setelah 75 gr glucose challange > 140

mg/dL; (2) overweight atau obesitas berupa obesitas abdominal dengan BMI > 25

2
kg/m atau lingkar pinggang > 40 inchi (pria) atau > 30 inchi (wanita); (3)

Universitas Sumatera Utara

trigliserida yang tinggi ≥ 50 mg/dL, HDL yang rendah < 40 mg/dL (pria), atau <

50 (wanita), tekanan darah yang tinggi atau moderate ≥ 130/85 mmHg.

2.2 Dislipidemia

2.2.1 Defenisi dislipidemia

Dislipidemia pada sindroma metabolik dicirikan dengan peningkatan

trigliserida, peningkatan VLDL dan penurunan HDL. Trias ini merupakan fenotif

lipoprotein atherogenik. Pada Copenhagen Male Study, penelitian prospektif

kardiovaskular pada 5249 pria dengan kombinasi trigliserida yang tinggi dan HDL

yang rendah, dan dibandingkan dengan konsentrasi LDL sebagai faktor resiko

penyakit jantung iskemik. Diperoleh hasil 11,4% dengan trigliserida tinggi dan

LDL rendah; 8,2% dengan LDL tinggi; 17,5% dengan trigliserida tinggi, HDL

rendah, dan LDL tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa dislipidemia pada sindroma

metabolik adalah merupakan faktor resiko penyakit jantung koroner (Miranda et

al, 2005).

2.2.2 Patofisiologi dislipidemia

Adiposit melepaskan asam lemak bebas ke sirkulasi darah yang akan

membawa ke hati dan otot. Di hati, asam lebak bebas dalam jumlah terbatas

dioksidasi, dan sebagian besar direesterifikasi membentuk trigliserida. Oleh

karenanya, asam lemak bebas dan trigliserida dibawa ke hati secara menetap. Jika

proses ini terjadi berlebihan, maka hati akan menimbun trigliserida, suatu kondisi

yang dikenal sebagai steatosis, atau lebih dikenal sebagai perlemakan hati (fatty

Universitas Sumatera Utara

liver). Trigliserida juga dapat bertimbun di sel otot karena oksidasi yang tidak

sempurna atau karena asam lemak yang berlebihan dibawa ke otot.

Gambar 2.1. Resistensi insulin dan dislipidemia (Sumber : American Heart

Journal. 2005;149:41)

Dengan adanya resistensi insulin, lipolisis di adiposit bertambah,

konsentrasi asam lemak bebas di plasma bertambah, dan banyak asam lemak

bebas yang dibawa ke hati dan otot. Pada saat yang bersamaan, terjadi lipogenesis

di hati oleh insulin. Peningkatan konsentrasi glukosa juga dapat meningkatkan

sintesis trigliserida di hati dengan adanya rangka karbon untuk membentuk

gliserol. Perubahan ini meningkatkan produksi VLDL oleh hati. Trigliserida dan

apolipoprotein B (ApoB) yang berlebihan akan memasuki sirkulasi darah ketika

produksi VLDL ditingkatkan.

VLDL-trigliserida ditukar dengan ester kolesterol di HDL oleh Cholesteryl

Ester Transfer Protein (CETP). Setelah VLDL trigliserida dihidrolisis oleh LPL,

kebanyakan dari ester kolesterol yang dibawa ke VLDL ini dikembalikan ke hati

dalam bentuk partikel remnant. Adanya remnant dari ester kolesterol inilah yang

Universitas Sumatera Utara

akan berakhir di dinding arteri, yang dikenal dengan efek proatherogenik. VLDL

remnant yang dilipolisis oleh LPL ini akan menjadi LDL dengan densitas yang

lebih kecil.

Akibat yang lain dari aktifitas CETP pada sindroma metabolik berhubungan

dengan HDL dan LDL kaya trigliserida. Ketika kaya akan trigliserida, kedua

lipoprotein ini akan dilipolisis oleh lipase hati. Setelah lipolisis, HDL dan LDL

akan mengecil. HDL yang dilipolisis akan dihilangkan dengan cepat di sirkulasi

darah, akibatnya terjadi pengurangan kadar kolesterol HDL dan apolipoprotein A1

(ApoA1). HDL dan ApoA1 merupakan anti atherogenik dengan cara mengangkut

kembali kolesterol dan kemungkinan juga melalui mekanisme antioksidan.

Adanya gangguan metabolik yang dimulai dengan peningkatan VLDL-trigliserida

akan mengakibatkan bekurangnya HDL.

LDL-trigliserida akan dilipolisis menjadi lebih kecil. Walaupun semua LDL

merupakan atherogenik, LDL dengan densitas lebih kecil lebih atherogenik.

Untuk setiap LDL yang diberikan, LDL densitas yang kecil akan menyertakan

sejumlah besar partikel dan juga ApoB. Bertambahnya asam lemak bebas yang

dilepaskan dari adiposit, dan meningkatnya sintesis trigliserida di hati merupakan

tahapan penting dalam pembentukan lipid yang abnormal dalam sindroma

metabolik.

Beberapa penelitian terbaru saat ini menitikberatkan pada HDL dan

pengangkutan kembali kolesterol dari jaringan. “Nascent HDL” atau pre-β-HDL

merupakan ApoA1 yang sedikit lipid/susunan fosfolipid, yang disekresikan oleh

Universitas Sumatera Utara

hati, tetapi dapat juga terbentuk di jaringan perifer dari HDL sferis. Jaringan

perifer membawa kolesterol ke “nascent” HDL melalui ATP-binding cassette-A1

(ABC-A1) transport membran. Kolesterol diesterifikasi oleh lecithin-cholesterol

acyltransferase, yang membantu pembentukan HDL sferis matur. Ester kolesterol

pentransfer protein kemudian berfungsi untuk mentransfer ester kolesterol dari

HDL ke VLDL dan LDL, yang kemudian menfasilitasi pengangkutan kembali ke

hati (Miranda et al, 2005).

2.2.3 Metabolisme asam lemak bebas (Free fatty acid)

Dalam perannya menstimulasi pengambilan glukosa dari sel perifer, insulin

menghalangi asam lemak bebas dilepaskan dari adiposit. Manifestasi awal dari

resistensi insulin adalah ketidakmampuan menekan lipolisis di jaringan lemak.

Asam lemak bebas yang berlebihan akan diangkut ke hati dan otot, menghambat

pengambilan glukosa yang distimulasi insulin, yang akan memperparah

hiperglikemia.

Walaupun asam lemak bebas penting peranannya dalam patofisiologi

sindroma metabolik, pengukuran asam lemak bebas masih sukar diinterpretasikan,

walaupun dalam penelitian klinis, karena efek dari diet dan aktivitas. Pada

penelitian resistensi insulin kelompok Eropa, dengan memeriksa asam lemak

bebas dalam 541 subyek yang normoglikemia, ditemukan adanya hubungan yang

bermakna antara konsentrasi asam lemak bebas dengan kadar gula darah puasa,

insulin puasa dan trigliserida puasa (Miranda et al, 2005).

Universitas Sumatera Utara

2.3 Lipoprotein

Lipoprotein merupakan kompleks makromolekul berbentuk sferis yang

mengandung lipid dan protein spesifik (apolipoprotein atau apoprotein). Partikel

lipoprotein meliputi kilomikron, lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL),

lipoprotein berdensitas rendah (LDL), dan lipoprotein berdensitas tinggi (HDL).

Masing-masing partikel ini memiliki perbedaan komposisi lipid, protein, ukuran,

densitasnya dan tempat asalnya.

Gambar 2.2. Ukuran, densitas, dan komposisi lipoprotein (Sumber :

Lippincott’s Illustrated Reviews Biokimia. 2014; edisi 6)

Universitas Sumatera Utara

 Partikel lipoprotein secara konstan saling menukar lipid dengan

apolipoprotein, akibatnya apolipoprotein dan kandungan lipid yang aktual pada

setiap kelas partikel ini beravariasi. Fungsi lipoprotein adalah untuk menjaga agar

komponen lipidnya tetap larut saat diangkut di dalam plasma, dan juga untuk

menyediakan mekanisme yang efisien untuk mengangkut kandungan lipidnya ke

(dan dari) jaringan. Pada manusia, sistem pengangkutannya kurang sempurna

dibandingkan pada hewan, dan akibatnya, manusia mengalami penimbunan lipid

secara bertahap (terutama kolesterol) di berbagai jaringan. Keadaan ini dapat

membahayakan jika penimbunan lipid turut serta dalam proses pembentukan plak,

sehingga mempersempit pembuluh darah (aterosklerosis).

Tabel 2.2. Komposisi lipid lipoprotein

CM VLDL LDL HDL

Densitas (g/ml) < 0.94 0.94-1.006 1.006-1.063 1.063-1.210

Diameter (A) 6000-2000 600 250 70-120
Lipid total (wt%) 99 91 80 44

Trgliserida 85 55 10 6

Ester kolesterol 3 18 50 40

Kolesterol 2 7 11 7

Fosfolipid 8 20 29 46

(Sumber : http://lipidlibrary.aocs.org/Lipids/lipoprot/index.htm)

Lipoprotein terdiri atas inti lemak (mengandung trigliserida, kolesteril ester)

yang dikelilingi oleh rangka apolipoprotein amfipatik, fosfolipid, dan kolesterol

nonesterifikasi. Senyawa amfipatik ini diarahkan sehingga bagian yang polar akan

terpajan dengan permukaan lipoprotein, sehingga membuat partikel ini

Universitas Sumatera Utara

larut dalam air. Trigliserida dan kolesterol yang dibawa oleh lipoprotein diperoleh

dari makanan (sumber eksogen) atau sintesis de novo (sumber endogen).

2.4 Apolipoprotein

2.4.1 Golongan apolipoprotein

Apolipoprotein yang terkait dengan partikel lipoprotein memiliki berbagai

fungsi, seperti sebagai pengenal reseptor pada permukaan sel, dan berperan

sebagai aktivator atau koenzim untuk enzim yang terlibat dalam metabolisme

lipoprotein. Apolipoprotein dibagi berdasarkan struktur dan fungsinya menjadi

lima golongan utama, A sampai E, dengan sebagian besar golongan yang memiliki

sub-golongan.

Kilomikron merupakan partikel lipoprotein dengan densitas yang paling

rendah dan berukuran paling besar, dan mengandung persentase lemak lipid

paling tinggi dan persentase protein yang paling kecil. VLDL dan LDL memiliki

rasio protein dan lipid yang lebih tinggi. Partikel HDL adalah partikel yang paling

kecil dan padat.

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.3. Apolipoprotein, berat molekul, lipoprotein dan fungsinya
Apoprotein Berat Lipoprotein Fungsi
Molekul

ApoA1 28,100 HDL Aktivasi Lechitin cholesterol

acyltransferase (LCAT), struktural protein
utama
ApoA2 17,400 HDL Meningkatkan aktivitas hepatic lipase

ApoA4 46,000 CM

ApoA5 39,000 HDL Meningkatkan pengambilan trigliserida

ApoB48 241,000 CM Terdiri dari ApoB100, mengurangi

reseptor LDL
ApoB100 512,000 LDL, VLDL Mengikat LDL reseptor

ApoC1 7,600 VLDL, CM Mengaktifkan LCAT

ApoC2 8,900 VLDL, CM Mengaktifkan lipoprotein lipase

ApoC3 8,700 VLDL, CM Menghambat lipoprotein lipase

ApoD 33,000 HDL Berhubungan dengan LCAT, terikat

dengan progesteron
ApoE 34,000 HDL Sedikitnya 3 bentuk, terikat dengan
reseptor LDL
Apo(a) 300,000- LDL, Lp(a) Dihubungkan oleh ikatan disulfida, dan
800,000 sama dengan plasminogen
ApoH, J, L Belum diketahui

Apo M HDL Mengangkut spingosin-1 fosfat

(Sumber : http://lipidlibrary.aocs.org/Lipids/lipoprot/index.htm)

2.4.2 Metabolisme apolipoprotein

Dalam pembentukan apolipoprotein dan lipid menjadi kilomikron (CM),

diperlukan protein transfer trigliserida yang mengandung ApoB48 dengan lipid.

Proses ini terjadi sebelum transisi dari retikulum endoplasma ke badan golgi,

tempat partikel ini dikemas di dalam vesikel sekretorik. Partikel ini akan bersatu

Universitas Sumatera Utara

dengan membran plasma, melepaskan lipoprotein, dan kemudian akan masuk ke

dalam sistem limfatik, dan akhirnya ke dalam darah.

Partikel yang dilepaskan oleh sel mukosa usus disebut kilomikron yang

nascent, karena fungsinya masih belum sempurna. Ketika mencapai plasma,

partikel ini akan cepat mengalami modifikasi, menerima apolipoprotein E (yang

dikenali oleh reseptor hepatik) dan apolipoprotein C (ApoC). Sumber

apolipoprotein ini adalah HDL yang bersirkulasi. ApoC meliputi Apolipoprotein

C2 (ApoC2) yang diperlukan untuk aktivasi LPL, yaitu enzim yang mendegradasi

trigliserida yang terkandung dalam kilomikron dan VLDL serta terutama penting

pada metabolisme HDL. LPL yang diaktivasi oleh ApoC2 pada partikel

lipoprotein yang bersirkulasi, akan menghidrolisis trigliserida yang terkandung di

dalam partikel ini untuk menghasilkan asam lemak dan gliserol. ApoA5 juga

mengaktivitasi LPL untuk meregulasi trigliserida. ApoA5 dihubungkan dengan

kilomikron, VLDL, HDL, tetapi tidak dengan LDL. Distribusi ApoA5 di

lipoprotein sama dengan ApoC3, yang diperkirakan menghambat kerja dari LPL.

Walaupun kerja ApoA5 dan ApoC3 berlawanan, mereka bekerja secara terpisah

dalam mengatur kadar trigliserida (Garelnabi et al, 2013).

Asam lemak kemudian disimpan (oleh adiposa) atau digunakan untuk energi

(oleh otot). Jika asam lemak tidak segera diambil oleh sel, asam lemak rantai

panjang akan diangkut oleh albumin serum sampai proses pengambilannya benar-

benar terjadi. Gliserol digunakan oleh hati, misalnya untuk sintesis lipid,

glikolisis, atau glukoneogenesis.

Universitas Sumatera Utara

 Pada saat kilomikron bersirkulasi dan lebih dari sembilan puluh persen

trigliserida di dalam intinya didegradasi oleh LPL, ukuran partikel akan berkurang

dan densitasnya meningkat. Selain itu, ApoC (bukan apo E) akan dikembalikan ke

HDL. Partikel yang tersisa, yang disebut “sisa (remnant)” yang dengan cepat akan

dibuang dari sirkulasi oleh hati dengan membran sel yang mengandung reseptor

lipoprotein yang mengenali apo E.

Gambar 2.3. Metabolisme kilomikron dan VLDL (Sumber : Lehninger’s

Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

Sisa kilomikron akan berikatan pada reseptor ini dan diambil oleh hepatosit

melalui endositosis. Vesikel yang diendositosis kemudian bersatu dengan lisosom,

dan apolipoprotein kolesteril ester, dan senyawa sisa lainnya akan didegradasi

melalui hidrolisis, sehingga melepaskan asam amino, kolesterol bebas dan asam

lemak. Reseptor ini kemudian didaur ulang.

VLDL dihasilkan di hati dan terutama terdiri atas trigliserida endogen

(sekitar 60%). Fungsinya adalah untuk mengangkut trigliserida dari hati ke

Universitas Sumatera Utara

jaringan perifer. Di jaringan perifer, trigliserida didegradasi oleh LPL. VLDL

disekresi langsung ke dalam darah oleh hati sebagai partikel VLDL yang baru

dibentuk (nascent) yang mengandung ApoB100. VLDL harus mengandung

ApoC2 dan ApoE dari HDL yang bersirkulasi. Seperti kilomikron, ApoC2

diperlukan untuk aktivasi LPL. Selama VLDL berada di dalam sirkulasi,

trigliserida akan didegradasi oleh LPL sehingga menyebabkan ukuran VLDL

menjadi berkurang dan menjadi lebih padat. Komponen di permukaan, termasuk

apolipoprotein C dan E, kembali ke HDL, tetapi partikel menahan ApoB100.

Akhirnya, beberapa triasilgiserol akan dipindahkan dari VLDL ke HDL

bersamaan dengan transfer kolesteril ester dari HDL ke VLDL. Pertukaran ini

dilakukan melalui Cholesteryl Ester Transport Protein (CETP). Dengan

modifikasi ini, VLDL diubah menjadi LDL di dalam plasma. Partikel yang

berukuran sedang, yakni lipoprotein berdensitas sedang (IDL, intermediate-

density-lipoproteins) atau sisa VLDL, ditemukan selama proses transisi ini. IDL

juga dapat diambil oleh sel melalui endositosis. Terdapat tiga bentuk isomer

ApoE, yaitu E2 (paling jarang), E3 (paling sering), dan E4.

Partikel LDL mengandung lebih sedikit trigliserida bila dibandingkan

dengan pendahulunya (VLDL), dan memiliki konsentrasi kolesterol dan kolesteril

ester yang tinggi. Fungsi utama partikel LDL adalah menyediakan kolesterol

untuk jaringan perifer (atau mengembalikannya ke hati). Hal ini dapat dilakukan

dengan cara berikatan pada reseptor LDL di permukaan membran sel yang

mengenali ApoB100 (tetapi bukan ApoB48). Karena reseptor LDL juga berikatan

dengan apo E, reseptor ini juga dikenal sebagai reseptor ApoB100/Apo E.

Universitas Sumatera Utara

Mekanisme endositosis yang serupa dengan yang diperantarai oleh reseptor,

digunakan dalam pengambilan dan degradasi selular sisa kilomikron dan IDL di

hati.

Reseptor LDL merupakan glikoprotein bermuatan negatif yang berkumpul

di cekungan membran sel. Sisi cekungan dibagian dalam sel diselubungi dengan

protein klatrin, yang menstabilkan bentuk cekungan. Setelah berikatan, kompleks

reseptor-LDL diendositosis. Vesikel yang mengandung LDL dengan cepat

kehilangan selubung klatrinnya dan bersatu dengan vesikel lain yang sama untuk

membentuk vesikel yang lebih besar yang disebut dengan endosom. LDL terpisah

dari reseptornya. Reseptor kemudian bermigrasi ke salah satu sisi endosom,

sementara LDL tetap bebas di dalam lumen vesikel yang disebut dengan CURL

(Compartment for Uncoupling of Receptors and Ligand).

Reseptor dapat didaur ulang, sementara sisa lipoprotein di dalam vesikel

akan dipindahkan ke lisosom dan didegradasi oleh asam hidrolase lisosom, yang

melepaskan kolesterol bebas, asam amino, asam lemak, dan fosfolipid. Senyawa

ini dapat digunakan kembali oleh sel.

Universitas Sumatera Utara

 Gambar 2.4. Pengambilan ulang dan degradasi LDL dalam sel (Sumber :

Lippincott’s Illustrated Reviews Biokimia. 2014; edisi 6)

Kolesterol yang berasal dari sisi kilomikron, IDL, dan LDL akan

mempengaruhi kandungan kolesterol selular melalui beberapa cara. Pertama,

HMG-KoA reduktase dihambat oleh kadar kolesterol yang tinggi, sehingga

sintesis kolesterol de novo menurun. Kedua, sintesis protein reseptor LDL yang

baru akan berkurang akibat penurunan ekspresi gen reseptor LDL sehingga

membatasi masuknya LDL kolesterol selanjutnya ke dalam sel. Pengaturan gen

reseptor LDL melibatkan unsur SRE dan SREBP-2 yang terlibat dalam regulasi

gen HMG KoA reduktase. Keadaan ini memungkinkan pengaturan ekspresi

protein yang terkoordinasi. Ketiga, jika kolesterol tidak dibutuhkan segera untuk

Universitas Sumatera Utara

tujuan sinesis atau struktural, kolesterol akan diesterifikasi oleh Acyl CoA

Cholesterol Acyltransferase (ACAT). ACAT akan memindahkan asam lemak dari

derivat lemak asil KoA menjadi kolesterol sehingga menghasilkan kolesteril ester

yang dapat disimpan di dalam sel. Aktivitas ACAT diperkuat dengan adanya

peningkatan kolesterol di dalam sel.

Gambar 2.5. Metabolisme HDL dan kolesterol (Sumber : Lehninger’s

Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

HDL terdiri dari kelompok lipoprotein heterogen dengan proses

metabolisme yang kompleks dan sampai sekarang belum sepenuhnya dipahami.

Partikel HDL terbentuk dalam darah dengan penambahan lipid untuk ApoA1,

sebuah apolipoprotein dibuat oleh hati dan usus, dan disekresi ke dalam darah.

ApoA1 menyumbang sekitar 70% dari apolipoprotein di HDL. HDL mempunyai

sejumlah fungsi yang penting, meliputi hal-hal berikut ini:

1. HDL merupakan tempat penyimpanan apolipoprotein. Partikel HDL

berperan sebagai tempat penampungan ApoC2 yang bersirkulasi.

Universitas Sumatera Utara

 (apolipoprotein yang dipindahkan ke VLDL dan kilomikron yang

diperantarai oleh reseptor).

2. HDL berperan dalam pengambilan kolesterol yang tidak teresterifikasi.

HDL nascent merupakan partikel berbentuk cakram yang terutama

mengandung fosfolipid (sebagian besar fosfatidilkolin) dan apolipoprotein

A, C, dan E. HDL mengambil kolesterol dari jaringan nonhepatik (jaringan

perifer) dan mengembalikannya kepada hati sebagai kolesteril ester. Partikel

HDL adalah akseptor yang sangat baik untuk kolesterol yang tidak

teresterifikasi.

3. HDL berperan dalam esterifikasi kolesterol. Pada saat kolesterol diambil

oleh HDL, kolesterol akan segera diesterifikasi oleh enzim plasma lesitin

kolesterol asiltransferase (LCAT, yang juga dikenal sebagai PCAT, dengan

“P” merupakan singkatan dari fosfatidilkolin yang merupakan sumber asam

lemak) di dalam plasma. Enzim ini disintesis dan disekresi oleh hati. LCAT

akan berikatan dengan HDL nascent, dan diaktivasi oleh apoA1. LCAT akan

memindahkan asam lemak dari karbon 2 fosfatidilkolin ke kolesterol. Proses

ini menghasilkan kolesteril ester hidrofobik, yang akan mengalami

sekuestrasi di dalam inti HDL, dan lisofosfatidilkolin, yang berikatan

dengan albumin. Ketika HDL nascent yang berbentuk cakram (diskoid) itu

menimbun kolesteril ester, maka pertama-tama molekul HDL akan berubah

bentuk menjadi bundar (sferis) yaitu HDL 3 yang miskin kolesteril ester dan

akhirnya partikel HDL 2 yang kaya akan kolesteril ester dan membawa

senyawa ester ini ke hati. CETP akan menggerakkan sebagian kolesteril

Universitas Sumatera Utara

 ester dari HDL ke VLDL untuk ditukar dengan trigliserida sehingga

mengurangi inhibisi produk LCAT. Karena VLDL dikatabolisir menjadi

LDL, maka kolesteril ester yang ditukarkan dengan trigliserida pada

akhirnya akan diambil oleh hati.

4. HDL berperan dalam pembalikan transpor kolesterol: Proses pemindahan

kolesterol yang selektif dari sel perifer ke HDL, dan dari HDL ke hati untuk

sintesis asam empedu atau pembuangan melalui empedu, dan ke sel

steroidogenik untuk mensintesis hormon, merupakan komponen kunci

homeostatis kolesterol. Hal ini, sebagiannya, merupakan dasar untuk

hubungan kebalikan antara kadar HDL plasma dan aterosklerosis, dan untuk

menggambarkan HDL sebagai pembawa kolesterol “yang baik”.

Pembalikan transpor kolesterol melibatkan pengeluaran kolesterol dari sel

perifer ke HDL, esterifikasi kolesterol oleh LCAT, pengikatan kolesteril

ester yang kaya HDL (HDL2) ke hati dan sel steroidogenik, pemindahan

selektif kolesteril ester ke dalam sel, dan pelepasan HDL (HDL3) yang

menghabiskan lipid (HDL3). Efluks (aliran keluar) kolesterol dari sel perifer

diperantarai (dapat) sebagian, oleh protein pembawa. Pengambilan

kolesteril ester oleh hati diperantarai oleh reseptor permukaan sel yaitu SR-

B1 (scavenger receptor class B type 1) yang mengikat HDL. Partikel HDL

sendiri tidak diambil, sebaliknya akan terdapat pengambilan kolesteril ester

yang selektif dari partikel HDL. Enzim lipase hepatik dengan

kemampuannya untuk menguraikan trigliserida dan fosfolipid, juga turut

serta dalam proses konversi HDL2 menjadi HDL3.

Universitas Sumatera Utara

 Gambar 2.6. Lipoprotein dan pengangkutan lipid (Sumber :

Lehninger’s Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

2.4.3 Apolipoprotein A5

Apolipoprotein A5 merupakan apolipoprotein yang ditemukan oleh

Pennacchio et al (2001), dan Van der Vliet et al, sebagai klaster gen yang baru

selain ApoA1/ApoC3/ApoA4 di kromosom 11q23. Apolipoprotein ini merupakan

protein yang baru kelas apolipoprotein A. ApoAV atau ApoA5 merupakan protein

yang diskresikan di hepar dan terdapat di dalam serum manusia, dan digabungkan

dengan partikel lipoprotein yang spesifik (Garelnabi et al, 2013; Li et al, 2010).

ApoA5 dideteksi di VLDL, HDL dan kilomokron. Kadar serum ApoA5 di plasma

darah lebih rendah dibandingkan apolipoprotein lainnya.

Universitas Sumatera Utara

 Gen ApoA5 terletak di 11q23 kromosom manusia, (Li et al, 2010) memiliki

4 ekson yang mengkode 366 asam amino, berdekatan dengan klaster gen

ApoA1/C3/A4 (Song et al, 2013). Ekspresi ApoA5 diregulasi oleh peroxisome

proliferator-activated receptor-α (PPAR-α), retinoic acid receptor –related

orphan receptor-α (ROR-V) -1, 4 dan liver receptor ligands (LXR) yang akan

mengaktifkan faktor transkripsi (Maasz et al, 2007).

Sejak ditemukan ApoA5, dinyatakan bahwa ApoA5 sebagai kunci dalam

pengaturan trigliserida (Garelnabi et al, 2013). Penelitian yang telah dilakukan

sebelumnya menunjukkan bahwa gen ApoA5 lebih sering dihubungkan dengan

trigliserida (Zaki et al, 2013). Telah diteliti bahwa ApoA5 transgenik manusia ke

tikus telah menurunkan trigliserida dan pengambilan gen ApoA5 pada tikus telah

meningkatkan kadar trigliserida (Li et al, 2010). Adenovirus-mediated yang

mengekspresikan banyak ApoA5 dihubungkan dengan penurunan kadar

trigliserida. Van der Vliet dan tim kerjanya menunjukkan bahwa tikus dengan

ekspresi yang lebih dari ApoA5 adenoviral menunjukkan adanya pengurangan

kadar trigliserida sebanyak 70% ketika dibandingkan dengan tikus liar. Penurunan

kadar trigliserida ini dilengkapi dengan penurunan trigliserida di VLDL. Hasil ini

mengindikasikan dengan kuat adanya hubungan terbalik antara ApoA5 dan kadar

trigliserida, dan karenanya adanya kekurangan dari fungsi ApoA5 merupakan

faktor resiko hipertrigliseridemia (Garelnabi et al, 2013).

ApoA5 memiliki efek awal terhadap trigliserida dengan memodulasi

aktivitas lipoprotein lipase (LPL). ApoA5 dihubungkan dengan kilomikron,

Universitas Sumatera Utara

VLDL, HDL, tetapi tidak dengan LDL. Distribusi ApoA5 di lipoprotein sama

dengan ApoC3, yang diperkirakan menghambat kerja dari LPL. Walaupun kerja

ApoA5 dan ApoC3 berlawanan, mereka bekerja secara terpisah dalam mengatur

kadar trigliserida (Garelnabi et al, 2013).

Saat ini telah dikenal setidaknya 36 single-nucleotide polymorphism (SNPs)

gen ApoA5. Minor alel beberapa SNPs di lokus gen ApoA5 manusia telah

dinyatakan berhubungan secara signifikan dengan kadar trigliserida pada beberapa

populasi, walaupun hasilnya tidak selalu konsisten pada beberapa etnis (Li et al,

2010). Polimorfisme -1131T>C gen ApoA5 telah diteliti pada populasi yang

berbeda, dengan adanya efek terhadap kadar trigliserida. Alel -1131C telah

ditemukan memiliki hubungan dengan peningkatan trigliserida pada beberapa

populasi etnik dan dengan kondisi penyakit seperti penyakit jantung koroner dan

stroke. Rata-rata peningkatan trigliserida yang dirangsang oleh gen ApoA5 pada

anak-anak Kaukasian lebih rendah daripada anak-anak Asia (Zaki et al, 2013).

2.4.4 Mekanisme kerja apolipoprotein A5 mengatur trigliserida

Sejak dari penemuan ApoA5, para peneliti telah berusaha menelaah

mekanisme molekuler bagaimana ApoA5 mengatur trigliserida. Walaupun

mekanisme kerja ApoA5 masih diperdebatkan, secara umum ada 2 teori yang

menggambarkan bagaimana ApoA5 mengatur trigliserida : (1). ApoA5

meningkatkan katabolisme lipoprotein kaya trigliserida dengan LPL atau (2).

ApoA5 menghambat produksi VLDL. Untuk mendukung teori pertama, Merked

et al menegaskan bahwa reduksi trigliserida adalah hasil dari ApoA5 yang

Universitas Sumatera Utara

meningkatkan kerja hidrolisis VLDL dan atau kilomikron oleh LPL. Dalam

penelitian mereka, ditemukan bahwa ApoA5 tidak memiliki efek dalam kecepatan

hidrolisis LPL ketika proteoglikan tidak ada. Ditemukan bahwa meningkatnya

aktifitas LPL akan memperbaiki hipertrigliseridemia kembali ke normal pada

tikus dengan defisiensi ApoA5, dan ekspresi yang berlebih dari ApoA5 hanya

memberikan sedikit efek dalam mengatur kadar trigliserida ketika terjadi

pengurangan LPL.

Teori oleh Weiberg et al (2003), menyatakan bahwa struktur kimia ApoA5

yang menyebabkan ApoA5 dapat mengatur kadar trigliserida. Hal ini disebabkan

karena adanya perubahan kecepatan penggabungan dan sekresi partikel VLDL.

Analisa kimia menunjukkan bahwa ApoA5 memiliki afinitas yang lebih tinggi,

elastisitas yang lebih rendah, dan kinetik ikatan hidrofobik antar permukaan yang

lebih rendah. Hal ini mendukung bahwa ApoA5 dapat menekan produksi VLDL.

Universitas Sumatera Utara

 Gambar 2.7. Peranan Apolipoprotein A5 dalam pengaturan trigliserida

(Sumber : Clinical Biochemistry.2013;46:12)

Pada penelitian yang lain oleh Schaap et al (2004), muncul penemuan yang

mendukung kedua teori sebelumnya. Tikus yang mendapat perlakuan transfer gen

murin ApoA5 (Ad-ApoA5) melalui adenovirus menunjukkan reduksi dosis yang

tergantung kecepatan produksi VLDL-trigliserida sebesar 29-37% tetapi tidak

mempengaruhi penggabungan VLDL. Selain itu juga ditemukan penurunan dosis

trigliserida sebesar 68-88% setelah pemberian lemak pada Ad-ApoA5 tikus yang

mendapat perlakuan menunjukkan indikasi adanya stimulasi LPL oleh ApoA5

untuk menghilangkan lipoprotein kaya trigliserida. Terlebih lagi, tikus yang

mendapat perlakuan Ad-ApoA5 dapat menghilangkan dengan cepat emulsi VLDL

kaya dengan yang mirip trigliserida, yang dimasukkan secara intravena, dengan

peningkatan pengambilan trigliserida derivat asam lemak. Semua ini mendukung

Universitas Sumatera Utara

reduksi ApoA5 terhadap trigliserida dengan menghambat produksi VLDL dan

stimulasi LPL yang diperantarai katabolisme lipoprotein.

2.4.5 Polimorfisme apolipoprotein A5

Variasi gen ApoA5 telah dilaporkan mempengaruhi parameter lipid.

Sejumlah polimorfisme gen ApoA5 dinyatakan memiliki peranan dalam

predisposisi hiperlipidemia (Zaki et al, 2013). Single nucleotide polymorphisms

(SNPs) merupakan tipe variasi genetik yang paling umum. Hal ini merupakan

sekuens DNA nukleotida tunggal yang berbeda antar spesies makhluk hidup atau

pada pasangan kromosom suatu individu. Polimorfisme ApoA5 -1131T>C

(rs662799) merupakan salah satu bentuk SNPs ApoA5 yang terletak pada area

promotor.

Lokus ApoA1/ApoC3/ApoA4/ApoA5 merupakan lokus yang paling sering

diteliti oleh genome-wide association studies (GWAS). Lokus tersebut

berhubungan dengan kadar trigliserida, HDL, dan kolesterol total. Ada 3 haplotipe

yang paling sering dihubungkan dengan gen ApoA5, yaitu APOA5*1, ApoA5*2,

dan ApoA5*3. Termasuk di dalamnya 5 tipe SNPs ApoA5 yang lain, yaitu -

1131T>C, c.-3A>G, c.56C>G (S19W), IVS3+476G>A, dan c.1259T>C.

ApoA5*1 mewakili haplotipe alel yang sering dari kelima SNPs. Haploptipe

kedua yaitu ApoA5*2, terdiri dari SNP alel yang sering (56C>G) dan 4 alel yang

jarang (-1131T>C, -3A>G, IVS +476G>A, dan 1259TC). ApoA5*3 merupakan

bentuk kebalikan dari ApoA5*2 yaitu SNP 56C>G sebagai alel yang jarang dan

keempat alel lain (-1131T>C, -3A>G, IVS +476G>A, dan 1259TC) sebagai alel

Universitas Sumatera Utara

yang sering ditemui. Frekuensi haplotipe ini pada populasi Kaukasian sebanyak

69% untuk ApoA5*1 dan 4% untuk ApoA5*2 dan ApoA5*3. Kepentingan klinis

dan hubungan SNP, ApoA5*2 dan ApoA5*3 dengan metabolisme trigliserida,

yaitu bahwa kedua alel yang jarang tersebut dinyatakan menaikkan kadar

trigliserida. Perubahan dalam basa nukleotida terbukti menghasilkan perubahan

dalam sekuens asam amino ApoA5 yang akhirnya akan mengarah pada modifikasi

morfologi. Polimorfisme ApoA5 -1131T>C terletak pada area promotor yaitu

sebelum promotor proksimal dan mempengaruhi transkripsi protein ApoA5

(Talmud et al, 2002). Hal ini akan mengurangi kecepatan translasi mRNA ApoA5,

dan mengakibatkan penurunan kadar ApoA5 dalam plasma, yang pada akhirnya

akan menyebabkan peningkatan kadar trigliserida (Zhao et al, 2010). Sehingga

dinyatakan bahwa polimorfisme ApoA5 -1131T>C menyebabkan disfungsi atau

pengurangan aktivitas protein ApoA5, sehingga fungsi dari produk ApoA5 akhir

berubah, terjadi peningkatan kadar trigliserida (Garelnabi et al, 2013).

Universitas Sumatera Utara

 2.5 Kerangka Teori

Gula ↑ ↑ kolesterol ↓ sentral

Darah TD diastole ↑ ↑

lipoprotein oleh LPL ↓

Gambar 2.8. Kerangka Teori

Universitas Sumatera Utara