Anda di halaman 1dari 15

BAB 1.

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Angka kejadian dan prevalensi pemphigus foliaceus (PF) di seluruh dunia sangat
rendah membuatnya menjadi penyakit langka. Namun karena keberadaan daerah endemis
angka-angka ini dapat sangat bervariasi berdasarkan wilayah geografis.1
Berdasarkan hasil penelitian, angka kejadian pemphigus foliaceus di Tunisia telah
mencapai 6,7 juta kasus baru per tahun. Daerah endemik lain ditemukan di Kolombia dan
Peru.1 Sedangkan di Brazil memiliki beberapa fokus pemphigus foliaceus endemik
prevalensinya dapat mencapai 3,4% dengan angka kejadian hingga 0,8-4,0 kasus baru per
1.000 orang per tahun.2
Sampai dengan tahun 1950-an pemphigus foliaceus memiliki prognosis buruk dengan
angka kematian yang signifikan oleh karena cachexia dan infeksi sistemik. Dengan
dikenalkannya terapi kortikosteroid sistemik angka ini turun menjadi 30%. Dengan
menggabungkannya dengan imunosupresif adjuvant serta dengan mengenali dan mengobati
efek samping kortikosteroid sistemik tingkat kematian berkurang menjadi sekitar 6%.3
Namun, mengingat efek samping yang serius terkait penggunaan terapi kortikosteroid
sistemik jangka panjang dengan dosis tinggi, obat imunomodulator sistemik non-steroid
direkomendasikan terutama azathioprine, mycophenolate mofetil, atau methotrexate. Pada
kasus yang parah dan refrakter, rituximab, intravenous immunoglobulin (IVIG), dan
siklofosfamid dapat diindikasikan.3 Oleh karena itu diperlukan pengetahuan tentang kriteria
diagnosis serta regimen terapi pada pasien pemphigus foliaceus sehingga dapat dilakukan
penatalaksanaan secara adekuat dan tidak menimbulkan efek samping yang berbahaya.

1.2 Rumusan Masalah


Bagaimana definisi, etiologi, patofisiologi, kriteria diagnosis, diagnosis banding, dan
terapi pada pasien pemphigus foliaceus?

1.3 Tujuan
Untuk mengetahui definisi, etiologi, patofisiologi, kriteria diagnosis, diagnosis
banding, dan terapi pada pasien pemphigus foliaceus.
1.4 Manfaat
Memberikan wawasan tambahan tentang definisi, etiologi, patofisiologi, kriteria
diagnosis, diagnosis banding, dan terapi pada pasien pemphigus foliaceus.
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi
Pemphigus adalah dermatosa intraepidermal autoimun bulosa yang terjadi dengan lesi
pada kulit dan/atau membran mukosa.3
Istilah pemphigus mengacu pada sekelompok penyakit lepuh autoimun pada kulit dan
membran mukosa yang secara histologis ditandai oleh intraepidermal lepuh karena
acantholysis (pemisahan sel epidermal satu sama lain). Pada dasarnya, pemfigus dapat dibagi
menjadi empat tipe utama: (1) vulgaris, (2) foliaceus, (3) paraneoplastic, dan (4) pemphigus
IgA. Pada pemphigus vulgaris (PV), lepuh terjadi pada bagian epidermis yang lebih dalam
tepat di atas lapisan basal, dan pada pemphigus foliaceus (PF) atau juga disebut pemfigus
superfisial lepuh terjadi pada lapisan granular.2
Pemphigus foliaceus adalah penyakit bulosa autoimun di mana IgG4 autoantibodi
diarahkan terhadap desmoglein-1 ectodomains dalam struktur desmosomal lapisan superficial
epidermis sehingga menyebabkan pemisahan keratinosit (acantholysis) dan pembelahan serta
pembentukan flaccid vesicles. Lesi berkembang di daerah seboroik dan dapat menyebar tidak
terkecuali pada membran mukosa. Classical pemphigus foliaceus (cazenave), endemic
pemphigus foliaceus (fogo selvagem), pemphigus erythematosus (senear-usher syndrome),
dan pemphigus herpetiformis adalah varian dari pemphigus foliaceus.3

2.2 Epidemiologi
Angka kejadian dan prevalensi PF di seluruh dunia sangat rendah membuatnya
menjadi penyakit langka. Namun karena keberadaan daerah endemis angka-angka ini dapat
sangat bervariasi berdasarkan wilayah geografis tertentu yang sedang dipelajari. Misalnya
angka kejadian PF di Tunisia telah ditemukan mencapai 6,7 juta kasus baru per tahun. Di
Brazil yang memiliki beberapa fokus PF endemik ada wilayah yang terletak di negara bagian
Maso Grosso do Sul yang memiliki prevalensi sekitar 3% dari populasinya. Daerah endemik
lain ditemukan di Kolombia dan Peru. Pada nonendemik rata-rata onset gejala PF berkisar
antara usia 40-60 tahun. PF sporadis dan endemik biasanya terlihat sama pada pria dan
wanita dan mempengaruhi semua ras dan etnis. Namun pada studi epidemiologi di Tunisia
menemukan tingkat kejadian antara wanita dan pria adalah sekitar 4:1.1
Prevalensi dan kejadian PF sangat tergantung pada lokasinya, sebagaimana telah
dijelaskan dengan ditemukannya fokus endemik PF di Brasil, Kolombia, dan Tunisia.
Penemuan PF endemik pertama adalah di Brasil dan disebut fogo selvagem yang berarti “api
liar ”dalam bahasa Portugis. Ini adalah penyakit yang secara klinis, histologis, dan
imunopatologis sama sebagai PF sporadis pada setiap pasien tetapi epidemiologinya unik.
Fogo selvagem endemik di daerah pedesaan Brasil terutama di sepanjang aliran sungai.
Distribusi geografis mengelompokan penyakit ini mirip dengan lalat hitam Simulium
nigrimanum yang dianggap oleh penduduk seempat sebagai vektor penyakit ini. Sebuah studi
menunjukkan hasil secara signifikan tentang faktor risiko lingkungan berpotensial dengan
keterlibatan dari gigitan lalat hitam ini lebih sering di antara mereka yang menderita penyakit
ini dibandingkan dengan usia, jenis kelamin. Di pedesaan Brasil, prevalensinya bisa
mencapai 3,4% dengan angka kejadian hingga 0,8-4,0 kasus baru per 1.000 orang per tahun.
Hasil menunjukkan bahwa beberapa agen lingkungan (misalnya serangga atau agen penyakit
menular lainnya) dapat memicu respon autoantibodi tingkat rendah yang menjadi patogen
oleh epitop intramolekul yang menyebar secara genetik pada individu yang rentan.
Berdasarkan teori tersebut, 40%-80% pasien dari Brasil dengan penyakit yang ditularkan
serangga onchocerciasis, leishmania, dan chagas disease memiliki tingkat antidesmoglein 1
antibodi rendah, tetapi pasien dengan infeksi penyakit lain dari Brasil jarang memiliki
antibodi semacam itu. Fogo selvagem sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, tidak
seperti PF sporadis yang mayoritas terjadi pada pasien setengah baya atau lebih tua. Berbeda
dengan PF, fogo selvagem tidak jarang terjadi secara genetik terkait anggota keluarga
meskipun tidak menular. Tidak ada dominasi ras atau etnis yang diketahui dan siapa pun
yang pindah ke daerah endemis mungkin rentan terhadap penyakit ini. Hal tersebut
mendukung keterkaitan faktor resiko lingkungan pada penyakit ini. Pembangunan pada
daerah endemik pedesaan di Brazil terbukti dapat menurunkan angka kejadian penyakit.
Pastinya pada penyakit ini memegang petunjuk untuk memahami bagaimana respon
autoimun ini dipicu.2
Fogo selvagem yang telah dipelajari secara ekstensif di Brasil diduga dipicu oleh
faktor lingkungan, mungkin dari antigen yang ditularkan oleh gigitan hematophagous insect
pada individu yang rentan secara genetik. Antibodi yang dihasilkan untuk melawan antigen
yang tidak dikenal ini dapat bereaksi silang dengan dsg-1, yang mengarah pada terjadinya
fogo selvagem. Teori ini didasarkan pada pengamatan berikut pada daerah endemik di Brasil:
(1) Specific human leukocyte antigen (HLA) telah dikaitkan dengan peningkatan
kemungkinan terjadinya fogo selvagem; (2) fogo selvagem menunjukan kecenderungan
pengelompokan secara geografis dan keluarga; (3) Keluarga yang biasanya berbagi kamar
tidur dalam kondisi tempat tinggal yang buruk; (4) Tempat tinggal yang cenderung memiliki
banyak arthropoda; (5) Lonjakan kasus fogo selvagem terjadi setelah akhir musim hujan
dimana kondisi perkembangbiakan serangga optimal; dan (6) Kasus fogo selvagem cenderung
menurun karena kondisi kehidupan membaik di daerah endemis Brasil. Penelitian terbaru
telah berfokus pada studi tentang protein yang ditransmisikan dari saliva Simulium
nigrimanum (jenis lalat hitam).1

2.3 Etiologi
Obat-obatan, thiol drugs dapat menginduksi PF dan lebih jarang pada PV, dimana
penicillamine dan captopril adalah yang paling umum. Obat-obatan lain termasuk penisilin,
sefalosporin, enalapril, rifampisin, dan obat antiinflamasi nonhormonal.3
Genetik, FS dapat terjadi pada kerabat terkait secara genetik (~ 20%) dan dikaitkan
dengan ekspresi DRB1 alleles tertentu (* 0404, * 1402, * 1406) dari kompleks
histokompatibilitas utama tipe II.3
Autoantigen, desmoglein-1 adalah transmembran 160-kD glikoprotein dari keluarga
cadherin (calcium-dependent cell adhesion molecules) dalam desmosom dan memiliki 5
ektodomain EC1-5. Berdasarkan pada teori kompensasi desmoglein ekspresi Dsg-1 lebih kuat
pada lapisan atas epidermis, sedangkan pada PV Dsg-3 mendominasi di lapisan bawah
epidermis dan di membran mukosa.3
Autoantibodi, autoantibodi yang memicu penyakit berkaitan dengan subclass IgG4.
Kontrol normal di daerah endemik miliki kadar IgG1 dan IgG4 yang rendah, tetapi pada
pasien fogo selvagem kadar IgG1 adalah sama tetapi IgG4 secara signifikan meningkat
hingga 19 kali lipat. IgG4 adalah patogen pada model tikus fogo selvagem. Pada fase
preklinis, autoantibodi IgG1 diarahkan terhadap ectodomain EC5 dari Dsg-1 dan pada fase
klinis (disease), autoantibodi IgG4 bereaksi melawan EC1-2, sebuah fenomena yang dikenal
sebagai epitope spreading.3
Interleukin, banyak proinflamasi dan antiinflamasi kemokin serta sitokin diproduksi
dalam respons imun pada PF. Meskipun fungsinya dalam penyakit dan patofisiologinya tetap
tidak diketahui, mereka cenderung menghasilkan respons Th2 dengan peningkatan kadar IL-
6, TNF-a, dan IL-22.3

Tabel 2.1 Obat-obat yang berkaitan dengan pemphigus foliaceus


Sumber: James KA, Dermatol Clin (2011).

2.4 Patofisiologi
Pada pemphigus foliaceus sistem kekebalan tubuh menghasilkan autoantibodi
imunoglobulin G (IgG) autoantibodi yang menargetkan adhesi intraselular glikoprotein
desmoglein-1 (Dsg-1). Pengikatan autoantibodi ke dsg-1 pada prinsipnya diekspresikan
dalam lapisan granular epidermis sehingga mengakibatkan hilangnya koneksi antara sel
keratinosit (acantholysis) dan pembentukan lepuh subkornea dalam epidermis. Manifestasi
klinis utama dari proses ini adalah lepuhan dangkal yang rapuh dan bula pada permukaan
kulit yang mudah pecah sehingga menghasilkan lesi erosif.1
Kompensasi desmoglein (Dsg) pada gambar 2.1. Segitiga mewakili distribusi Dsg1
dan 3 pada kulit dan membran mukosa. Antibodi anti-Dsg1 pada pemphigus foliaceus hanya
menyebabkan acantholysis pada epidermis kulit superfisial. Di epidermis dalam dan
membran mukosa, Dsg3 mengkompensasi hilangnya fungsi Dsg1 yang diinduksi oleh
antibodi. Diawal pemfigus vulgaris, antibodi hadir hanya terhadap Dsg3, yang menyebabkan
lepuh hanya pada membran mukosa dalam di mana Dsg3 hadir tanpa kompensasi Dsg1.
Namun, pada pemfigus mukokutan, antibodi terhadap keduanya Dsg1 dan Dsg3 hadir, dan
lepuh terbentuk pada membran mukosa dan kulit. Lepuh itu dalam mungkin karena antibodi
berdifusi dari dermis dan mengganggu fungsi desmosom pada pangkal epidermis.2
Gambar 2.1 Kompensasi desmoglein (Dsg) (Sumber: Fitzpatrick’s dermatology in general medicine,
2012)

2.5 Gejala Klinis


Karakteristik klinis lesi PF adalah krusta erosi bersisik, sering terjadi dengan dasar
eritematosa. Pada keadaan dini dan lokal pada penyakit ini, lesi biasanya berbatas baik dan
tersebar dalam distribusi seboroik, termasuk pada wajah, kulit kepala, dan tubuh bagian atas.
Lesi pimer dari lepuh kecil yang lembek biasanya tidak ditemukan. Penyakit ini dapat tetap
terlokalisasi selama bertahun-tahun, atau mungkin berkembang cepat secara general sehingga
menghasilkan suatu eritroderma eksfoliatif. Pada PV dan PF dapat diperburuk oleh radiasi
ultraviolet. Pasien dengan PF sering mengeluh rasa nyeri dan terbakar pada bagian lesi kulit.
Pasien dengan PF sangat jarang memiliki keterlibatan membran mukosa bahkan dengan
kondisi lesi yang luas. 2
Bentuk PF endemik dan nonendemik biasanya memeliki temuan klinis yang sama.
Lesi primer yang lembek, vesikel superfisial, dan bula pada kulit. Lesi ini mungkin tidak
terlihat pada pemeriksaan karena bersifat sementara dan rapuh. Lebih sering tampak hanya
lesi sekunder berupa erosi dangkal. Scaling pada lesi umumnya terlihat, menunjukan
pelepasan stratum korneum dari area intra-epidermal acantholysis, stratum granulosum.
Sebagian besar lesi muncul di dada, punggung, dan bahu. Pada area tertentu pada tubuh
seperti wajah dan kulit kepala, eksudat dari lesi erosif mengering dengan cepat meninggalkan
area crusting over (kerak) dengan dasar eritematosa.1
Temuan klinis umum pada PF adalah tanda Nikolsky positif. Ini dilakukan dengan
melakukan goresan pada kulit yang terkena, biasanya dengan menggosok pinggiran yang
sudah ada lesi primer atau sekunder. Jika positif, gaya yang diterapkan secara tangensial ini
akan menghasilkan pemisahan antara lapisan epidermis atas dan lapisan bawah yang
mendasarinya. Temuan ini telah terbukti cukup sensitif serta sangat spesifik dalam
mendiagnosis pemfigus. Dalam keadaan yang paling parah, PF dapat menimbulkan
eritroderma eksfoliatif yang ditandai dengan eritema generalisata dan diffuse scaling pada
permukaan kulit, pada kasus ini juga dapat menyebabkan alopecia. Pada pasien dengan
kondisi tersebut memerlukan perawatan rumah sakit segera untuk mencegah komplikasi
serius sebagai akibat dari ketidakstabilan metabolisme.1
Pada Jenis PE menggabungkan manifestasi dari PF dan lupus erythematosus. Vesikel
kecil lembek dan bula dapat membentuk butterfly-distribution pada wajah yang melibatkan
area pipi dan hidung. Lesi yang tersebar di daerah kulit kepala, dada bagian atas, serta
punggung juga sering ditemukan. Lepuh yang pecah menghasilkan dasar eritematosa dan lesi
berupa sisik berminyak serta kerak kekuningan. Sebagian besar pasien menunjukan hasil tes
positif untuk anti-nuclear antibodi pada serum.1
Maifestasi klinis PF yang tidak lazim pada beberapa kasus berupa erupsi akut multipel
hiperpigmentasi dan lesi hiperkeratotik yang sangat mirip dengan manifestasi klinis pada
keratosis seboroik.1

Gambar 2.2 Manifestasi klinis pemphigus foliaceus (Sumber: Fitzpatrick’s dermatology in general
medicine, 2012)

Tabel 2.2 Klasifikasi dan gambaran klinis pemphigus


Sumber: Dimarco C, Rhode Island Medical Journal (2016).

2.6 Pemeriksaan Penunjang


Untuk mengkonfirmasi diagnosis penyakit bulosa autoimun, diperlukan kriteria klinis,
histopatologis, dan imunologis.3
Histopatologi, pada PF pembelahan di bawah stratum corneum diamati dengan
adanya keratinosit acantholytic di atau yang berdekatan dengan lapisan granulosa dan kadang
tampak neutrofil. Pada lapisan dermis, infiltrat campuran inflamasi diamati dengan eosinofil
dan neutrofil. Eosinofil lebih banyak ditemukan pada PF yang diinduksi obat. Biopsi untuk
histopatologi harus dilakukan pada vesikel (lepuhan) atau tepi erosi baru dengan ukuran 4
mm.3
Direct immunofluorescence (DIF), DIF adalah prosedur immunostaining khusus yang
digunakan untuk mendeteksi antibodi dan komplemen deposisi dalam sampel jaringan. Untuk
diagnosis penyakit pemfigus sensitivitasnya berkisar antara 80-95%.2 Sampel biopsi harus
dikumpulkan dari kulit perilesi yang tampak normal. IgG dan deposisi C3 pada permukaan
keratinosit di seluruh epidermis dicatat, meskipun mungkin hanya terkonsentrasi di bagian
lapisan atas pada kasus-kasus tertentu.3
Indirect immunofluorescence (IIF), IIF adalah teknik pewarnaan yang menggunakan
serum pasien untuk mengidentifikasi antibodi yang diarahkan terhadap antigen pada jenis
substrat jaringan tertentu yang memiliki rentang sensitivitas antara 79-90% untuk
mendiagnosis penyakit pemfigus.2 Lebih dari 80% pasien memiliki autoantibodi yang
terdeteksi IIF yang berkorelasi dengan aktivitas dan luas penyakit.3
Enzim-linked immunosorbent assay (ELISA), ELISA telah ditemukan sebagai alat
yang sensitif dan spesifik untuk diagnosis pemphigus. Metode ini menggunakan purified
recombinant human dsg-1 untuk mendeteksi autoantibodi PF pada serum pasien. ELISA juga
menyediakan cara kuantitatif untuk mengukur jumlah autoantibodi yang bersirkulasi yang
dapat digunakan untuk memantau respons pasien terhadap pengobatan. Sebuah studi
menemukan bahwa sensitivitas diagnosis kasus PF yang tidak diobati adalah 100%
sedangkan pada kasus yang diobati adalah 92%. Namun, kasus negatif dapat mewakili
tanggapan yang berhasil terhadap pengobatan. Sebuah studi yang lebih besar menemukan
sensitivitas dan spesifisitas mendeteksi autoantibodi dsg-1 pada pasien PF masing-masing
97,9% dan 98,9%.1
Secara komersial tersedia rekombinan Dsg-1 digunakan sebagai antigen dan memiliki
sensitivitas dan spesifisitas lebih tinggi dari IIF. Teknik ini bisa membantu memantau
aktivitas penyakit dan respons terhadap pengobatan. Teknik lain termasuk immunoblotting
dan immunopresipitasi yang sulit dieksekusi dan dibatasi untuk keperluan penelitian.3

2.7 Diagnosis Banding


Diagnosis banding dari pemphigus foliaceus endemik dan nonendemik termasuk bullous
impetigo, IgA pemphigus, pemphigus herpetiformis, drug eruption, subcorneal pustular
dermatosis, dan lupus erythematosus. Dermatitis seboroik juga dapat dipertimbangkan
sebagai diagnosis banding jika lesi terlokalisasi pada wajah atau kulit kepala dengan kerak
yang tebal dan berwana kekuningan. Penyakit papulosquamous termasuk psoriasis, pityriasis
rubra pilaris, dan drug hypersensitivity harus ditambahkan sebagai pertimbangan diagnosis
untuk pasien dengan manifestasi klinis exfoliative erythroderma.1

2.8 Diagnosis
Ada berbagai studi diagnostik yang dapat digunakan untuk mendukung kecurigaan
klinis terhadap pemphigus foliaceus. Histologi dan Direct immunofluorescence (DIF)
memerlukan sampel jaringan dari pasien. Biopsi untuk DIF harus diambil dari kulit perilesi
(kulit yang tampak normal berbatasan dengan lesi) karena kulit yang meradang dan melepuh
dapat menyebabkan kerusakan deposit imun dan menghasilkan negatif palsu. Indirect
immunofluorescence (IIF) dan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) membutuhkan
serum pasien. Namun diagnosis PF didasarkan pada tiga kriteria yaitu: (1) Gambaran klinis
secara keseluruhan, termasuk riwayat pasien dan pemeriksaan fisik; (2) Temuan
histopatologis dari biopsi; dan (3) Keberadaan autoantibodi yang terdeteksi secara langsung
dan tidak langsung dengan studi immunofluorescence.1
2.9 Terapi
Pengobatan diindikasikan sejak awal gejala meskipun manifestasi klinisnya ringan.
Tujuannya adalah untuk menontrol pengendalian penyakit dan remisi total, meminimalkan
efek samping terkait pengobatan.3
Mengingat efek samping yang serius terkait penggunaan terapi kortikosteroid sistemik
jangka panjang dengan dosis tinggi, obat imunomodulator sistemik non-steroid
direkomendasikan terutama azathioprine, mycophenolate mofetil, atau methotrexate. Pada
kasus yang parah dan refrakter, rituximab, intravenous immunoglobulin (IVIG), dan
siklofosfamid dapat diindikasikan.3
Faktor risiko dan faktor komorbid harus selalu diselidiki. Selain itu, baru-baru ini
penggunaan obat-obatan juga berpotensi menginduksi PF. Mengenai indikasi untuk
perawatan rumah sakit (MRS), disarankan agar kondisi klinis dievaluasi menggunakan
Indeks Karnofsky-nilai 100% yang mengacu pada orang normal, tanpa bukti penyakit; rawat
inap diindikasikan ketika indeks ini mencapai 50% atau kurang (50% mengacu pada pasien
yang sering membutuhkan bantuan perawatan medis dan atau perawatan khusus, dan 40%
merujuk pada pasien disable yang membutuhkan perawatan khusus dan komprehensif.3
Dalam memutuskan rejimen terapi yang akan digunakan untuk pasien FS, harus
ditentukan tingkat FS. Metode praktis akan mempertimbangkan keterlibatan hingga 1%
sebagai bentuk klinis ringan, hingga 10% sebagai bentuk klinis sedang, dan lebih dari 10%
area tubuh yang memiliki lesi aktif sebagai bentuk klinis yang parah. Di beberapa
departemen, protokol disertakan untuk memastikan tingkat dan keparahan dari lesi
menggunakan skor PAAS (Pemphigus Area and Activity Score) dan skor ABSIS
(Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score).3
Dalam bentuk terlokalisasi dengan jumlah lesi terbatas (hingga 1% dari luas tubuh),
terapi topikal (potensi sedang hingga tinggi) atau terapi kortikosteroid intralesi (triamcinolone
acetonide 2-3mg/ml) digunakan. Terkait dengan terapi topikal, dapat diberikan dapson 50-
100mg/hari. Dalam seri kecil, monoterapi dapson dengan dosis tinggi (200-300mg/hari)
efektif pada terapi inisial pasien dengan PF. Pada pasien yang tidak responsif, dosis rendah
prednison (hingga 0,25 mg/kg/hari) dapat digunakan.3
Terapi kortikosteroid sistemik (prednison/prednisolon) diresepkan ketika pengobatan
topikal tidak dapat mengendalikan penyakit atau jika kondisi kulit memburuk yang ditandai
dengan peningkatan jumlah lesi, dengan dosis 0,5 mg/kg/hari.3
Dalam kondisi yang parah (di atas 10% luas tubuh) dosis prednison/prednisolon
adalah 1 mg/kg/hari. Terapi kortikosteroid sistemik tetap menjadi yang paling banyak
digunakan, diakui, dan ditetapkan sebagai pilihan pengobatan karena keberhasilannya yang
tinggi dan kontrol yang cepat. Dosis triamcinolone yang setara dapat diberikan pada pasien
FS yang mengalami resistensi.3
Mengingat bahwa penggunaan kortikosteroid sistemik jangka panjang dengan dosis
tinggi dapat menyebabkan efek samping yang parah atau bahkan fatal, maka pada pasien
dengan penyakit yang luas perlu untuk diberikan kombinasi terapi corticoid-sparing drugs
(adjuvan) awal termasuk metotreksat, azathioprine, dan mikofenolat mofetil. Menurut
penelitian terbaru kombinasi yang ideal adalah deflazacort dan azathioprine. Faktor-faktor
yang harus dipertimbangkan dalam pemilihan adjuvan adalah ketersediaan, biaya, dan efek
sampingnya.3
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang telah diamati dengan
pengendalian penyakit antara pemberian dosis lebih tinggi dan lebih rendah pada
kortikosteroid sistemik. Juga tidak didapatkan perbedaan antara efek sampingnya. Dengan
demikian pengobatan dimulai dengan dosis yang lebih kecil, dosis ditingkatkan hingga
kontrol klinis penyakit tercapai.3
Jika tidak ada lesi baru yang berkembang dalam 2 minggu, dasarankan dilakukan
penurunan dosis kortikosteroid mulai dari 0,25 mg/kg setiap 2 minggu hingga 30 mg/hari,
dengan penurunan dosis berikutnya 5 mg setiap 2 minggu hingga 10 mg/hari. Selanjutnya
dosis diturunkan lagi 2,5 mg/minggu sampai 0, dan terapi ajuvan dipertahankan.3
Obat imunosupresif (adjuvan lini pertama) yang ideal adalah azathioprine dan
mikofenolat mofetil, yang memiliki corticoid-sparing effects. Azathioprine digunakan dengan
dosis 1-3mg/kg/hari (dimulai 50 mg/hari, ditingkatkan secara progresif hingga total dosis
harian tercapai). Kadar tiopurin-metil transferase harus diukur, jika mungkin sebelum
dimulainya pengobatan karena jika kadarnya rendah, obat mungkin akan membahayakan
bone marrow.3
Mycophenolate mofetil atau asam mikofenolat, diberikan dengan dosis 2g/hari (mulai
dosis 1 g/hari, dengan peningkatan bertahap 500 mg/hari untuk meningkatkan toleransi
lambung). Obat ini adalah pilihan yang sangat baik tetapi memiliki biaya yang tinggi. Efek
samping lain yang mungkin terjadi dari mikofenolat adalah pansitopenia.3
Methotrexate adalah opsi yang menarik berdasarkan biayanya yang rendah dan
ketersediaannya yang luas, namun bersifat hepatotoksik. Digunakan dengan dosis 7,5-25
mg/minggu, diberikan selama 1 atau 2 hari berturut-turut. Setelah 24 jam asam folat harus
diresepkan dengan dosis 5mg. Pemberian alkohol, derivat sulfamidic, dan allopurinol
dilarang.3
Untuk kasus yang kurang luas, dapat diberikan dapson 100 mg/hari atau hingga 1,5
mg/kg/hari karena juga memiliki corticosteroid-sparing effects. Namun kadar glucose-6-
phosphate dehydrogenase (G6PD) harus dievaluasi terlebih dahulu. Mengingat bahwa
pemfigus merupakan antibody-mediated disease penggunaan dapson masih kontroversial.3
Siklofosfamid juga dapat digunakan dengan dosis 500 mg IV bolus atau 2 mg/kg/hari.
Ini memiliki corticosteroid-sparing effects, namun risiko sterility, hemorrhagic cystitis, dan
secondary malignant neoplasia harus dipertimbangkan.3
Bukti evidence menunjukkan bahwa manfaat utama dari penggunaan ajuvan adalah
corticosteroid-sparing effects. Selain itu adjuvan mengurangi risiko kekambuhan tanpa
mengubah tingkat remisi.3
Terapi yang lebih baru dan lebih relevan - Rituximab (monoclonal anti-CD20)
diindikasikan saat pasien refrakter terhadap terapi konvensional atau jika prednison
diperlukan dengan dosis lebih tinggi dari 10mg/hari dalam kombinasi dengan imunosupresan
selama lebih dari 6 bulan. Ini diberikan sebagai pulse therapy, lebih dianjurkan dengan dosis
1 g IV dan diulang setelah 15 hari (protokol rheumatoid arthritis) atau 375 mg/m2/minggu
diberikan dalam 4 sesi (protocol for lymphoma). Dosis yang lebih rendah tidak efektif. Jika
diperlukan, diterapi ulang dalam 6 bulan. Rituximab dapat dikombinasikan dengan prednison
dalam skema regresi hingga 4 bulan atau dengan agen imunosupresif hingga 12 bulan. Jika
terdapat hipersensitifitas terhadap murine protein harus dikeluarkan. Efek sampingnya
termasuk infeksi (hingga 10%), reaksi selama infusion, dan jarang Stevens-Johnson syndrome
dan leukukoensefalopati multifokal progresif (komplikasi yang berpotensi mengancam
jiwa).3
Secara historis, monoklonal anti-CD20 telah digunakan untuk pengobatan pemfigus
yang refrakter dan untuk pasien dengan efek samping yang parah dari perawatan
imunosupresif konvensional. Namun, baru-baru ini data menunjukkan bahwa kombinasi
rituximab dan prednison mungkin lebih efektif sebagai pengobatan awal dari pemfigus serta
memungkinkan dosis prednison untuk dikurangi. Hal ini dikaitkan dengan tingkat efek
samping yang lebih rendah dibandingkan dengan pemberian monoterapi kortikoid jangka
panjang dengan dosis tinggi.3
Di center-center tertentu yang berspesialisasi dalam pengobatan pemfigus (PV dan
PF), untuk bentuk klinis sedang dan berat, rituximab dengan kombinasi dengan terapi
kortikosteroid sistemikn telah digunakan sebagai perawatan awal dan perawatan pada semua
pasien.3
Intravenous Imunoglobulin (IVIG) diindikasikan pada pasien yang sangat parah dan
mengalami refrakter. Mereka yang mengalami efek samping yang signifikan serta bentuk
pemfigus parah dan luas tersebut memerlukan respons terapi klinis yang lebih cepat. IVIG
tampak menunjukan dapat mempercepat katabolisme patogen autoantibodi IgG. Dosis yang
direkomendasikan 2-3 g/kg/siklus setiap 30 hari. Terapi kortikosteroid sistemik dan ajuvan
dipertahankan dan telah digunakan dalam kombinasi dengan rituximab. Meningitis aseptik
merupakan efek samping yang jarang. defisiensi IgA harus dikecualikan sebelum memulai
perawatan ini.3
Terapi masa depan dengan Imunoadsorpsi adalah teknik pembersihan ekstrakorporeal
selektif yang menghilangkan imunoglobulin terutama IgG1, IgG2, dan IgG4. Dengan teknik
ini kadar imunoglobulin dapat dikurangi lebih dari 80%. Ini adalah pilihan lain untuk keadaan
refrakter atau pasien yang sangat parah. Siklus bulanan selama 4 hari berturut-turut dilakukan
dengan volume plasma 2,5 kali diperfusi per hari. Kontraindikasi termasuk infeksi sistemik
yang parah, penyakit kardiovaskular, extensive hemorrhagic diathesis, dan penggunaan ACE
inhibitor.3
Pemeliharaan setelah fase konsolidasi - CE harus diturunkan secara progresif setelah
penyakit terkontrol atau akhir dari fase konsolidasi dengan mengurangi dosis kortikosteroid
sekitar 25% setiap 2 minggu hingga 20 mg/hari. Jika lesi muncul kembali lebih dari 3 maka
kembali ke dosis sebelumnya. Jika penyakitnya kambuh, kembali ke dosis 2 fase sebelumnya.
Jika tidak stabil dalam 2 minggu, kembali ke dosis awal. Jika pengobatan dikombinasi
dengan imunosupresan, ganti atau gunakan rituximab, IVIG, atau immunoadsorpsi. Tingkat
anti Dsg-1 yang tinggi pada ELISA menunjukkan relaps pada kulit.3
Pemantauan klinis dan laboratorium - Penilaian klinis (kulit dan membran mukosa)
harus dilakukan setiap 2 minggu dan setelah kontrol pada setiap bulan. Efek samping yang
signifikan termasuk diabetes mellitus, hipertensi arteri sistemik, dan gagal jantung oleh
karena terapi korticosteroid; gangguan pernapasan, anemia, hepatitis; infeksi pernapasan dan
hepatitis; mental disorders; miopati, osteoporosis, avascular bone necrosis, glaukoma,
katarak; dan kelainan hematologis (imunosupresan).3
Vaksinasi - Penggunaan adjuvant imunosupresan dan rituximab merupakan
kontraindikasi vaksinasi dengan virus hidup.
Pemantauan serologis - (IIF dan/atau ELISA) harus dilakukan pada awal pengobatan,
setelah 3 bulan, dan kemudian menurut perkembangan penyakit.
Penghentian pengobatan - Penghentian didasarkan terutama pada tanda-tanda klinis
dan dapat disertai dengan anti-Dsg ELISA dan IIF. Menghentikan kprtikosteroid pada pasien
dengan remisi lengkap dan terapi minimal, serta menghentikan adjuvan 6 sampai 12 bulan
kemudian.3

Gambar 2.3 Alogaritma penatalaksanaan pada pemphigus foliaceus (Sumber: An Bras Dermatol,
2019)

2.10 Prognosis
Sampai dengan tahun 1950-an pemphigus foliaceus memiliki prognosis buruk dengan
angka kematian yang signifikan oleh karena cachexia dan infeksi sistemik. Dengan
dikenalkannya terapi kortikosteroid sistemik angka ini turun menjadi 30%. Dengan
menggabungkannya dengan imunosupresif adjuvant serta dengan mengenali dan mengobati
efek samping kortikosteroid sistemik tingkat kematian berkurang menjadi sekitar 6%. PF
tanpa melibatkan membran mukosa memiliki prognosis yang lebih baik daripada pemfigus
vulgaris. PF biasanya memiliki evolusi kronis dan memang diperlukan meningkatkan dosis
pengobatan ketika terjadi kekambuhan. Setengah dari seluruh pasien mengalami remisi tetapi
tetap berisiko kambuh, bahkan setelah bertahun-tahun tanpa pengobatan. Sebagian pasien
menjaga penyakit mereka di bawah kontrol terapi dengan dosis rendah.3