FANI NANDA SIHANTO
201810330311110
Int J Mol Sci. 2018 Oct; 19(10): 3276.
Published online 2018 Oct 22. doi: 10.3390/ijms19103276
PMCID: PMC6214123
PMID: 30360364
Intrakrinologi Endometrium: Estrogen, Androgen, dan Gangguan
Endometrium
Douglas A. Gibson, Ioannis Simitsidellis, Frances Collins, and Philippa T.K. Saunders*
Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer
*
Correspondence: ku.ca.de@srednuas.p; Tel.: +44-131-242-6388
Abstract
1. Apa Yang Kami Maksud dengan 'Intracrinology'?
Istilah 'intracrine' muncul pada 1980-an
sebagai konsep baru dalam endokrinologi
yang didasarkan pada kemampuan sel-sel
dalam jaringan non-gonad untuk
menghasilkan (mensintesis) hormon
(peptida, protein atau steroid) dan untuk
merespons faktor yang sama. Bagi banyak
peneliti yang bekerja di bidang hormon
steroid seks, ulasan 'Di ujung tombak' oleh
Fernand Labrie diterbitkan pada tahun 1991
dan hanya berjudul 'Intracrinology' adalah
makalah yang pertama kali membuat mereka
memperluas pemikiran mereka di luar,
memikirkan steroid seks turunan gonad
sebagai satu-satunya pengatur jaringan target
steroid seperti endometrium. Ulasan itu
membuat apa yang pada saat itu tampak
sebagai klaim yang berani, bahwa estimate
perkiraan terbaik pembentukan intrakrin
estrogen di jaringan perifer pada wanita
adalah di urutan 75% sebelum menopause,
dan mendekati 100% setelah menopause.
Dalam beberapa tahun terakhir, terutama
setelah meningkatnya penggunaan
kromatografi cair - spektrometri massa
tandem (LC-MS / MS), telah terjadi
A/ Kelompok 6
peningkatan jumlah penelitian yang
memberikan bukti untuk perubahan dalam
konsentrasi steroid spesifik jaringan yang
tidak selalu sejajar dengan dalam darah, serta
peningkatan pemahaman dalam kisaran dan
jumlah enzim dan jalur yang
dipertimbangkan. Metabolisme jaringan
perifer steroid sekarang diterima sebagai cara
kunci di mana jaringan seperti endometrium
dapat menanggapi tuntutan fisiologis lokal
dan menyempurnakan aktivasi atau
penghambatan proses yang bergantung pada
reseptor hormon steroid. Konsep asli regulasi
'intracrine' didefinisikan sebagai melibatkan
biosintesis dan respons dalam sel yang sama
(lihat Gambar 1) untuk membedakannya dari
regulasi autokrin atau paracrine. Namun,
dalam studi dan ulasan yang lebih baru,
'intracrinology' sekarang biasanya dibahas
atas dasar bahwa itu adalah jaringan spesifik,
produksi lokal (dan inaktivasi) steroid seks
tanpa pelepasan signifikan steroid seks aktif
ke dalam sirkulasi perifer, dengan sedikit
perhatian. dibayarkan ke sumber dan tempat
aksi berada dalam sel yang sama dan
penekanan yang lebih besar pada lingkungan
mikro jaringan. Dalam hal ini, ada kasus kuat
yang dibuat bahwa dehidroepiandrosteron
adrenal steroid inaktif adalah prekursor
androgen bioaktif yang paling penting pada
wanita. Ada juga peningkatan pesat dalam
jumlah studi mengingat peran steroid yang
diproduksi secara lokal dalam etiologi
patologi termasuk kanker payudara dan
endometrium, serta dalam regulasi kesuburan
dan etiologi dari estrogen yang tergantung
pada estrogen. gangguan endometriosis.
Dalam ulasan saat ini, kami telah
mendasarkan diskusi kami pada bukti untuk
produksi 'lokal' dan / atau aktivasi steroid
yang dapat bertindak dalam intrakrin, otokrin
atau cara parakrin dalam endometrium atau
gangguan terkait.
Pada bagian berikut ini kami akan
memberikan tinjauan singkat tentang struktur
endometrium, pengaturannya oleh steroid
yang diturunkan dari ovarium dan ekspresi
reseptor steroid sebagai pembuka untuk
tinjauan bukti yang mendukung peran
aktivasi jaringan lokal / biosintesis estrogen
bioestrogen. (estron, E1: estradiol, E2) dan
androgen (testosteron, T: dihidrotestosteron,
DHT) pada endometrium normal dan pada
beberapa gangguan yang berhubungan
dengan kerusakan endometrium. Kami juga
akan meninjau secara singkat bukti bahwa
suplemen dengan steroid tidak aktif atau
pemberian obat yang menargetkan
biosintesis steroid intrakrin dapat
menawarkan peluang terapeutik baru untuk
mengobati berbagai gangguan, termasuk
infertilitas.
2. Endometrium — Jaringan Multiseluler
yang Bergantung Hormon-Seks
2.1. Struktur Jaringan Endometrium dan
Respon terhadap Hormon yang Berasal
Ovarium
Endometrium manusia terletak di dalam area
sentral uterus, dikelilingi oleh lapisan otot
miometrium, dengan lapisan sel epitel yang
menyediakan antarmuka antara jaringan dan
kompartemen luminal (Gambar 1). Secara
histologis, endometrium manusia memiliki
dua lapisan berbeda: kompartemen basal luar
dan kompartemen fungsional dalam. Kedua
lapisan mengandung kelenjar yang dibatasi
oleh sel epitel yang tertanam dalam stroma
multisel yang terdiri dari fibroblas, sel imun
residen dan kompartemen vaskuler yang luas
(sel endotel, pericytes, dan otot polos
pembuluh darah). Menanggapi perubahan
fluktuasi konsentrasi estrogen dan
progesteron yang bersirkulasi dalam darah
sebagai akibat dari perubahan fungsi
ovarium, jaringan juga mengalami episode
siklus proliferasi (fase proliferasi yang
didominasi estrogen), diferensiasi fibroblast
stroma (sekretori yang didominasi
progesteron) fase), dan tanpa adanya
kehamilan, kerusakan lapisan dalam
(fungsional), penumpahan dan penyembuhan
tanpa bekas luka (menstruasi).
Gambar 1
Histologi endometrium manusia selama siklus normal. Biopsi
endometrium dengan ketebalan penuh dari spesimen histerektomi
yang diwarnai dengan hematoksilin dan eosin. (A) Fase proliferatif:
perhatikan adanya kelenjar melengkung panjang (G) dan beberapa
edema stroma. (B) Fase sekretori: perhatikan kelenjar-kelenjar yang
menonjol (G), yang memiliki lumen yang melebar dan batas luar yang
tidak beraturan yang membentang ke bawah ke kompartemen basal.
Dalam luminal (lapisan fungsional) sel-sel imun mudah dideteksi
(sebagian besar kemungkinannya adalah makrofag dan sel-sel
pembunuh alami rahim (uNK)), seperti juga area-area dari fibroblast
decidualised (DEC) yang dekat dengan arteriol.
Kami, dengan yang lain telah menunjukkan
bahwa perubahan fungsi jaringan
endometrium ditandai oleh perubahan
arsitektur kelenjar dan diferensiasi sel stroma
(desidualisasi) (Gambar 1B). Ini disertai
dengan perubahan dalam jumlah dan
populasi sel imun residen yang memainkan
peran kunci dalam mengatur diferensiasi
pembuluh darah jaringan dalam persiapan
untuk implantasi dan perbaikan jaringan
endometrium pada saat menstruasi. Perlu
dicatat bahwa banyak penulis
mengklasifikasikan menstruasi sebagai
'peristiwa inflamasi' yang menyoroti
peningkatan konsentrasi prostaglandin, yang
juga dapat dihasilkan oleh mekanisme
intrakrin, yang melibatkan ekspresi enzim
lokal, serta peningkatan sintesis sitokin pro-
inflamasi, kemokin dan matriks
metaloproteinase .
2.2. Ekspresi Reseptor Androgen dan
Estrogen pada Endometrium, Endometriosis,
dan Kanker Endometrium
Aksi hormon steroid dimediasi secara klasik
oleh protein intraseluler yang dikodekan oleh
anggota reseptor NR3: ada gen reseptor
androgen tunggal NR3C4 (AR) yang terletak
di kromosom X dan dua gen reseptor
estrogen NR3A1 (ESR1, reseptor estrogen
alpha) dan NR3A2 (ESR2, reseptor estrogen
beta) masing-masing terletak pada
kromosom 6 dan kromosom 14, pada wanita
(https://www.nursa.org/nursa/index.jsf).
Reseptor ini dapat bertindak dalam nukleus
sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan
ligan dengan beberapa mekanisme berbeda:
(1) mengikat langsung ke 'elemen responsif
hormon' pada gen target misalnya DNA yang
ditunjukkan memiliki kekhususan untuk
reseptor androgen (elemen respons androgen,
ADA ) atau salah satu dari reseptor estrogen
(elemen respon estrogen, ERE); (2) terkait
dengan pengikatan faktor transkripsi lain
(AP-1, Sp-1) atau (3) yang bertindak di luar
nukleus melalui jalur cepat, 'non-genomik' —
bukti untuk semua jalur ini baru-baru ini telah
luas Ulasan dan tidak akan dibahas lebih
lanjut. Studi imunohistokimia terperinci
menggunakan jaringan endometrium dengan
ketebalan penuh tetap dalam kombinasi
dengan antibodi yang divalidasi telah
mengidentifikasi pewarnaan untuk AR,
ERalpha dan ERbeta dalam endometrium
manusia selama siklus menstruasi normal.
Khususnya, lokalisasi spasial dan temporal
yang ketat dari reseptor ini dapat
memberikan wawasan ke dalam sel yang
mungkin dipengaruhi oleh aksi steroid yang
diturunkan dari intracrine. Khususnya, sel
target utama untuk androgen adalah
fibroblast endometrium, yang AR-positif
pada lapisan fungsional selama fase
proliferatif dan di kompartemen basal
sepanjang siklus. AR diturunkan dalam sel
stroma dalam lapisan fungsional selama fase
sekretori dan diregulasi dalam sel epitel
ketika kadar progesteron menurun (penarikan
fungsional dengan kematian korpus luteum)
atau sebagai respons terhadap pemberian
antagonis reseptor progesteron / modulator
selektif.
Dalam endometrium manusia, ERalpha dan
ERbeta menunjukkan pola ekspresi sel-
spesifik selama siklus menstruasi.
Khususnya, ERalpha hadir dalam sel epitel
yang melapisi kelenjar dan lumen selama
fase proliferatif, pada saat estrogen yang
beredar meningkat dengan cepat karena
pertumbuhan folikel antral yang
mengandung sel granulosa yang
mengekspresikan aromatase, tetapi
diturunkan regulasinya selama fase sekresi.
Imunolokalisasi protein ERbeta
menunjukkan tidak mencerminkan
perubahan dinamis dalam ekspresi dalam sel
stroma atau epitel terlihat dengan ERalpha
dan bahwa protein hadir dalam sel endotel
dan beberapa populasi sel-sel kekebalan yang
ERalpha-negatif. Seperti dibahas di bawah
ini, identifikasi ERbeta dalam sel endotel dan
imun konsisten dengan bukti untuk tindakan
langsung E2 pada tipe sel ini. Studi yang
menggunakan penghapusan target Esr1 dan
Esr2 pada tikus telah melaporkan
pensinyalan yang tergantung E2 melalui
ERalpha sangat penting untuk interaksi
stroma-epitel di proliferasi sel endometrium
dan epitel. ERalpha epitel uterus dapat
dibuang untuk proliferasi tetapi penting
untuk respons biologis dan biokimiawi yang
lengkap.Esr menghasilkan fenotip ovarium
dominan. Ada juga bukti untuk ekspresi
varian isoform dari kedua subtipe dalam
endometrium manusia yang dibentuk oleh
terjemahan mRNA yang dihasilkan oleh
splicing alternatif gen ESR1 dan ESR2:
varian ini tidak ada pada tikus dan fungsinya
kurang dipahami.
Perbandingan antara pola ekspresi protein
reseptor dalam endometrium normal dengan
sampel kanker endometrium dan lesi
endometriosis telah mengungkapkan bukti
ekspresi menyimpang dari AR dan ER, yang
dapat menghasilkan target spesifik penyakit
spesifik untuk aksi steroid yang dihasilkan
oleh aktivasi intrakrin / Metabolisme yang
dibahas di bawah ini. Contohnya termasuk
ekspresi sel epitel AR pada kanker
endometrium dan peningkatan regulasi
ERbeta pada endometriosis.
3. Metodologi
Pada 4 Mei 2018 pencarian dilakukan dari
PUBMED
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)
dan SCOPUS (https:// www.scopus.com
/search/form.uri?display=basic ) basis data
menggunakan serangkaian istilah. Sejumlah
variabel referensi, beberapa di antaranya
tumpang tindih, diidentifikasi: intracrinology
( referensi Scopus); intrakrinologi [dan]
endometrium ( referensi Pubmed / 21
referensi Scopus). Pencarian dasar ini
diperluas dengan mempertimbangkan enzim
individu yang diketahui terlibat dalam
biosintesis dan patologi intrakrin: ini
menghasilkan sejumlah besar referensi,
mungkin menunjukkan bahwa ekspresi lokal
enzim dalam jaringan tidak selalu ditandai
sebagai indikasi 'intrakrinologi'. Contoh dari
pencarian Pubmed termasuk aromatase [dan]
endometrium = 398, aromatase [dan]
endometrium [dan] kanker [dan manusia] =
135; sulfatase [dan] endometrium = 84: HSD
[dan] endometrium = 131.
4. Biosintesis Steroid Intracrine dalam
Endometrium Normal
Secara klasik, endometrium dianggap
sebagai target hormon endokrin, dengan studi
awal yang berfokus pada kapasitas jaringan
untuk memetabolisme steroid. Investigasi
selanjutnya yang lebih rinci telah
menunjukkan bahwa endometrium
mengekspresikan enzim yang mampu
melakukan biosintesis, serta metabolisme
steroid, dengan sel-sel endometrium yang
memiliki kapasitas untuk mengubah
androgen secara enzimatik menjadi estrogen,
serta untuk menggunakan prekursor steroid
adrenal dan sulfat. Khususnya, kapasitas
untuk mengubah substrat yang berbeda
ditemukan bervariasi dengan fase siklus
menstruasi, ditandai dengan peningkatan
konversi DHEA, dan pembentukan T selama
fase sekresi. Meskipun biosintesis steroid
aktif diketahui sebagai fitur gangguan
endometrium seperti endometriosis dan
kanker endometrium (lihat Bagian), hanya
dalam 10 tahun terakhir biosintesis dan
metabolisme steroid intrakrin memainkan A4 oleh 3βHSD, aktivasi androgen agonis T
peran penting dalam regulasi fungsi dan DHT dikontrol secara ketat melalui aksi
endometrium dan kesuburan normal. aldo-keto reduktase keluarga 1 anggota C3
(AKR1C3). Penilaian sampel jaringan
4.2. Aktivasi dan Metabolisme Androgen
endometrium oleh imunohistokimia dan
Biosintesis androgen dalam jaringan dapat qRT-PCR dari seluruh jaringan homogenat
timbul dari steroidogenesis de novo, seperti dilakukan oleh Catalano et al. menunjukkan
di ovarium, atau melalui konversi prekursor bahwa ekspresi AKR1C3 meningkat pada
androgen dalam jaringan ekstragonadal. fase sekretori relatif terhadap fase proliferatif
Biosintesis steroid De novo membutuhkan dengan ekspresi puncak dilaporkan pada fase
kolesterol, yang dimasukkan ke membran sekretorik awal hingga pertengahan. Studi
mitokondria bagian dalam oleh protein kami menggunakan program waktu
regulator akut steroidogenik (StAR), di mana desidualisasi in vitro yang diparalelkan
ia mengalami pembelahan rantai-samping dengan pola ekspresi ini dengan ekspresi
oleh CYP11A1 (enzim pembelahan rantai- puncak terdeteksi antara hari 2 dan 4 dari
samping rantai kolesterol) untuk protokol dekidualisasi delapan hari [43]
menghasilkan pregnenolon (P5). P5 (Gambar 2). Berbeda dengan AKR1C3,
mengalami dua konversi enzimatik yang ekspresi 5a-reduktase (SRD5A1), yang
dimediasi melalui CYP17A1, pertama mengubah T menjadi DHT androgen yang
menjadi 17α-hydroxypregnenolone (aktivitas lebih kuat dan non-aromatis, menurun dalam
17α-hidroksilase) dan kemudian mengikuti sel endometrium saat desidualisasi
aksi lyase untuk menghasilkan DHEA [38]. berlangsung. Dengan demikian, konversi
DHEA diproduksi oleh kelenjar adrenal dan tergantung waktu dari A4 ke T menentukan
ovarium dan melimpah dalam sirkulasi. ketersediaan substrat dan karenanya
Ekspresi StAR, CYP11A1 dan CYP17A1 menghasilkan DHT.
telah dilaporkan di endometrium [39];
Namun, sejauh pengetahuan kami tidak ada
penelitian yang mengidentifikasi
steroidogenesis de novo definitif dari
jaringan endometrium yang normal.
DHEA dan bentuk dehydroepiandrosterone
sulfat (DHEAS) tersulfasinya berlimpah
dalam sirkulasi dan dapat dimanfaatkan
sebagai prekursor oleh sel-sel endometrium.
Kami dan yang lainnya telah melaporkan
bahwa 3β-hydroxysteroid dehydrogenase
(3βHSD) diekspresikan dalam sel stroma
endometrium dan bahwa selama
dekidualisasi, DHEA dapat digunakan
sebagai prekursor androgen yang
menghasilkan A4 dan T melalui A4 dan T
melalui 3βHSD. Setelah konversi DHEA ke
Gambar 2
Ekspresi AKR1C3 pada fibroblast stroma
endometrium manusia meningkat sebagai respons
terhadap stimulus desidualisasi yang menghasilkan
peningkatan biosintesis dan sekresi testosteron.
Berdasarkan pada angka yang diterbitkan dalam di
bawah lisensi CC-BY: konsentrasi T ditentukan
menggunakan ELISA pada hari ke 4 atau 8 percobaan.
Imunohistokimia ditentukan pada hari ke 4 percobaan;
AKR1C3 (noda merah) Sytox Green (hijau),
tidak ada kontrol negatif antibodi primer
(inset) (** p <0,01). Interkonversi androgen
aktif / tidak aktif dimediasi melalui isozim
dehidrogenase 17-hidroksisteroid. Ekspresi
beberapa isozim 17β-hydroxysteroid
dehydrogenase (HSD17B) telah dilaporkan
dalam jaringan / sel endometrium [44]. Selain
AKR1C3 (juga dikenal sebagai HSD17B5),
HSD17B7 dan 12 dilaporkan memiliki
aktivitas reduktif 17β-HSD, memediasi
konversi A4 ke T, dan ekspresi mRNA dari
HSD17B7 dan HSD17B12 telah dilaporkan
dalam total homogenat jaringan manusia
tetapi tanpa perubahan signifikan dalam
siklus yang bergantung pada ekspresi [4].
Isoform dominan dengan aktivitas 17β-HSD
oksidatif dalam endometrium adalah
HSD17B2, yang mengubah T aktif ke A4.
Ekspresi HSD17B2 ditingkatkan oleh
progesteron dan meningkat pada fase
sekretori [4,45]. HSD17B14 juga memiliki
aktivitas oksidatif 17β-HSD dan telah
diimunolokalisasi ke sel epitel kelenjar
endometrium [46] meskipun efisiensi relatif
untuk oksidasi E2 atau T jauh lebih rendah
daripada HSD17B2 dalam tes metabolisme
sel. Meskipun HSD17B2 memiliki aksi
oksidatif pada androgen dan estrogen, studi
metabolisme kami sendiri menunjukkan
bahwa aktivitas ini berkurang dalam sel
stroma endometrium selama dekidualisasi,
bahkan ketika ekspresi mRNA HSD17B2
meningkat [13,43]. Ini mungkin
mencerminkan aktivitas alternatif HSD17B2
selama fase sekretori, seperti dengan
mengaktifkan 20α-hydroxyprogesterone
untuk meningkatkan bioavailabilitas P4 [47].
4.3. Biosintesis dan Metabolisme Estrogen
Ada dua jalur utama di mana estrogen
disintesis dalam sel endometrium: (1)
konversi androgen seperti A4 dan T menjadi
estrogen aktif, E1 dan E2, masing-masing,
melalui aksi kompleks enzim aromatase,
komponen kunci yang merupakan protein
aromatase yang dikodekan oleh gen
CYP19A1; (2) konversi estrogen sulfat
estradiol sulfat (E2S) atau estrone sulfat
(E1S) menjadi metabolit bioaktifnya (E2 dan
E1, masing-masing) melalui aksi steroid
sulfatase yang dikodekan oleh STS (dibahas
di bawah) [13,48].
Studi tengara pada tikus oleh kelompok
Bagchi menunjukkan bahwa aktivitas
aromatase dalam endometrium sangat
penting untuk pembentukan kehamilan pada
spesies tersebut [49,50]. Dalam sejumlah
percobaan elegan mereka menunjukkan
bahwa desidualisasi dan remodeling vaskular
terganggu jika inhibitor aromatase diberikan
secara in vivo [49]. Pada wanita, ketika
dinilai sebagai homogenat seluruh jaringan,
ekspresi aromatase rendah / tidak terdeteksi
dalam sampel endometrium yang pulih
selama siklus normal. Namun, dengan
menggunakan sel stroma endometrium
manusia primer kami menemukan bahwa
protein aromatase dan aktivitas enzim
meningkat setelah desidualisasi yang
menghasilkan peningkatan sintesis E1 dan E2
[13] (Gambar 3). Secara kritis, studi-studi ini
menunjukkan regulasi temporal dari proses
ini, dimana ekspresi aromatase dan sekresi
E2 meningkat secara tergantung waktu,
sementara metabolisme (inaktivasi) E2 ke E1
menurun [13], menghasilkan peningkatan
rasio E2: E1 . Kami berspekulasi bahwa
kegagalan untuk mendeteksi perubahan
ekspresi dalam homogenat jaringan dapat
mencerminkan regulasi temporal dan / atau
spasial yang ketat, yang akan terlewatkan
kecuali sampel diperoleh dari area
dekidualisasi aktif di lapisan fungsional
jaringan.
Gambar 3
Desidualisasi in vitro fibroblast stroma endometrium menghasilkan
peningkatan regulasi ekspresi protein aromatase (hijau).
Berdasarkan data yang dilaporkan dalam. ESC — fibroblas stroma
endometrium primer; kontrol positif (+) adalah ekstrak protein dari
plasenta manusia, protein aromatase 58kDa. DAPI (biru);
Aromatase (hijau); Kontrol pemuatan B-Actin (merah).
Ekspresi isoform 17BHSD oksidatif dan
reduktif juga dapat berkontribusi untuk
menghasilkan E2 dari E1: meskipun E1 dan
E2 dapat mengaktifkan ER, E2 umumnya
dianggap sebagai agonis yang lebih kuat.
Aktivasi E1 ke E2 melalui aktivitas reduktif
17β-HSD terutama dimediasi oleh HSD17B1
tetapi juga HSD17B4 dan 7 di dalam rahim.
Ekspresi enzim ini telah dilaporkan dalam
endometrium normal [4], dan meningkat
pada gangguan endometrium (lihat Bagian
5).
4.4. Peran Steroid Sulfat sebagai Sumber
Androgen dan Estrogen Endometrium
Androgen dan estrogen dapat dimetabolisme
dari prekursor umum DHEAS melalui aksi
steroid sulfatase (STS), yang mengubah
DHEAS menjadi DHEAS menjadi DHEA.
Selain itu, STS dapat memetabolisme E1S
dan E2S sulfat menjadi bioaktif E1 dan E2.
STS diekspresikan dalam jaringan
endometrium normal dan pada kanker
endometrium. Ekspresi dan aktivitas STS
meningkat selama desidualisasi sel stroma
endometrium in vitro, konsisten dengan
peningkatan terdeteksi dalam estrogen yang
terdeteksi dalam sampel jaringan yang pulih
selama fase sekretori.
Sulfasi adalah mekanisme kunci untuk
menonaktifkan steroid dan sangat penting
untuk pengaturan intrakrin yang tepat dalam
lingkungan jaringan. Sulfasi dimediasi oleh
enzim sulfotransferase dan membutuhkan
aksi enzim 3′-phospho-adenosine-5′-
phosphosulphate synthase (PAPSS) untuk
menyediakan bagian sulfat untuk konjugasi.
Ada sedikit bukti untuk ekspresi enzim /
aktivitas sulfat DHEA di endometrium,
meskipun ekspresi SULT1A1 dan
SULT2B1a dilaporkan dalam sel stroma
endometrium bersama dengan PAPSS1 dan
PAPSS2. Estrogen sulphotransferase utama
(SULT1E1) diekspresikan dalam sel epitel
endometrium dan ekspresi meningkat
sebagai respons terhadap progesteron yang
menyoroti potensi keseimbangan kompleks
antara aktivasi dan inaktivasi steroid selama
fase subur siklus yang mungkin melibatkan
lebih dari satu jenis sel.
4.5. Dampak Intracrine dan Paracrine dari
Biosintesis Jaringan Androgen dan Estrogen
di Endometrium
Desidualisasi perivaskular dikaitkan dengan
akumulasi sel-sel kekebalan khusus yang
dikenal sebagai sel-sel pembunuh alami
rahim (uNK) yang merupakan mediator kritis
remodeling vaskular pada awal kehamilan.
Secara umum dengan sel imun lain yang
ditemukan di endometrium (makrofag, sel
mast [55,56]), sel uNK mengekspresikan
ERbeta [18]. Yang mengejutkan, kami telah
menunjukkan bahwa media terkondisi dari
sel-sel stroma desidualisasi meningkatkan
migrasi uNK dengan cara yang bergantung
pada estrogen. Selain itu, pengobatan sel
uNK dengan E2 menghasilkan peningkatan
sekresi faktor angiogenik, termasuk CCL2,
yang memiliki dampak signifikan pada
pembentukan jaringan sel endotel
endometrium [57]. Dampak lingkungan
mikro yang kaya estrogen lokal pada fungsi
makrofag endometrium atau sel mast belum
dijelaskan. Bukti terbaru menunjukkan
bahwa prekursor estrogen sulfat juga
digunakan oleh sel stroma endometrium
sebagai pengatur intrakrin / parakrin, sebagai
sekresi E1 dan IGFBP1, penanda
decidualisation yang menonjol, berkurang
dengan adanya penghambat STS STX64
(Irosustat) [48]. Studi lain yang menyoroti
perubahan estrogen-dependen dalam ekspresi
gen sel endotel sel endometrium [58] yang
juga akan dipengaruhi oleh metabolisme /
biosintesis lokal (intracrine) bioestrogen
estrogen aktif. Singkatnya, bukti yang
disajikan dalam penelitian yang dijelaskan di
atas, bersama dengan tikus [49], semuanya
mendukung hipotesis bahwa pengaturan
temporal-spasial yang ketat dari fungsi
jaringan oleh estrogen intrakrin memainkan
peran yang sebelumnya kurang dihargai
dalam memodulasi fungsi sel (endotelial). ,
uNK, fibroblas desidua) yang memainkan
peran kunci dalam pembentukan
endometrium reseptif yang mampu
mendukung kehamilan yang layak.
Biosintesis androgen endometrium juga
muncul sebagai pengatur kesuburan dan
fungsi endometrium. Secara khusus, sel
stroma primer manusia adalah AR-positif dan
pengobatan sel-sel dari endometrium fase
proliferatif dengan DHT telah
mengidentifikasi sejumlah gen yang
diregulasi androgen [28]. Studi pelengkap
oleh Gibson et al. [43], di mana sel-sel primer
distimulasi menjadi desidualisasi,
menunjukkan biosintesis androgen intrakrin
lokal dapat memainkan peran penting dalam
pemeliharaan fenotip desidua, dengan
penambahan biosintesis pereduksi flutamide
dari penanda decidualisasi IGFBP1 [43,59].
Studi-studi ini melengkapi dan memperluas
studi Cloke et al. [60,61], yang menunjukkan
bahwa AR dan PR mengatur jalur genomik
yang berbeda selama desidualisasi, konsisten
dengan peran androgen (baik lokal atau
periferal) dalam regulasi kesuburan. Studi
pada tikus juga mengidentifikasi peran
potensial androgen dalam perbaikan
endometrium pada saat menstruasi [62] pada
saat estrogen perifer rendah, yang perlu
diselidiki lebih lanjut.
Identifikasi ekspresi aromatase dan produksi
estrogen di jaringan tikus dan sel
endometrium manusia telah menyoroti
pentingnya androgen yang diproduksi secara
lokal bertindak sebagai steroid prekursor
untuk biosintesis estrogen. Hasil dari
penelitian yang melaporkan bahwa
konsentrasi androgen T dan A4 dalam
jaringan yang lebih rendah dari serum [3]
akan konsisten dengan hipotesis ini. Namun,
satu peringatan adalah bahwa studi ini
menilai seluruh homogenat jaringan
endometrium, yang tidak memungkinkan
kontribusi kompartemen seluler spesifik
untuk dikuantifikasi. Oleh karena itu kami
menyelidiki dinamika temporal metabolisme
androgen menggunakan model in vitro sel
stroma endometrium manusia primer yang
terisolasi. Dalam studi ini, pengobatan sel
dengan AR antagonis flutamide, mengurangi
sekresi baik decidualisation dan penanda
penerimaan endometrium [43]. Kami lebih
lanjut menunjukkan bahwa suplementasi
dengan prekursor androgen DHEA
meningkatkan biosintesis T dan DHT dan
dikaitkan dengan peningkatan dosis yang
bergantung pada ekspresi penanda
desidualisasi IGFBP1 dan prolaktin, serta
penanda penerimaan endometrium SPP1
[40]. Secara keseluruhan, penelitian ini
menunjukkan aktivasi lokal dan metabolisme
androgen terjadi selama desidualisasi dan
regulasi temporal bioavailabilitas androgen
intrakrin adalah mediator kritis kompetensi
endometrium selama remodeling yang
diperlukan untuk pembentukan kehamilan
[39,59]. Studi-studi ini memiliki relevansi
khusus untuk dampak penuaan pada
kesuburan, seperti konsentrasi androgen
prekursor yang beredar, seperti DHEA dan
A4 serta penurunan T dan DHT dengan usia.
5. Bukti untuk Pentingnya Intracrinology
dalam Gangguan Endometrium
5.1. Endometriosis
Endometriosis adalah kelainan dependen-
estrogen kronis yang ditandai oleh
pertumbuhan sel / fragmen jaringan
endometrium (lesi) di luar rahim [64]: ada
tiga klasifikasi luas berdasarkan lokasi lesi,
peritoneum, ovarium (endometriomata) dan
infiltrasi dalam lesi di daerah rektovaginal.
Sebuah ulasan baru-baru ini memberikan
gambaran yang sangat baik dari fitur
endometriosis sebagaimana ditentukan oleh
pencitraan resonansi magnetik [65].
Gambaran histologis umum dari ketiga
manifestasi tersebut termasuk keberadaan
sel-sel mirip-endometrium (baik stromal dan
/ atau kelenjar, sel-sel pembuluh darah dan
saraf) serta bukti peradangan (populasi sel
imun). Endometriosis dapat dikaitkan dengan
nyeri panggul yang melemahkan dan pada
sebagian besar tetapi tidak semua wanita,
gejala mengalami kemunduran setelah
menopause, dengan banyak dari rejimen obat
yang digunakan untuk mengobati
endometriosis simptomatik yang didasarkan
pada penekanan siklus siklik ovarium [64].
Pemeriksaan lesi ektopik mengungkapkan
bahwa mereka ditandai oleh tingkat ekspresi
aromatase yang tinggi, bersama dengan
defisiensi 17β-HSD2, enzim yang
bertanggung jawab untuk inaktivasi E2 ke E1
[66]. Ulasan Cochrane baru-baru ini
menyimpulkan bahwa, ‘untuk wanita dengan
nyeri dan endometriosis, penekanan siklus
menstruasi dengan analog hormon pelepas
gonadotrophin (GnRH), sistem intrauterin
pelepas levonorgestrel (LNG-IUD) atau
Danazol adalah intervensi yang bermanfaat
'[67]. Namun, perlu dicatat bahwa bagi
banyak wanita, terutama mereka yang ingin
hamil, penekanan ovarium tidak diinginkan
karena efek samping menopause yang terkait
bisa parah dan mekanisme intracrine tidak
ditekan. Sementara istilah pencarian literatur
kami 'intracrine dan endometriosis' hanya
mengidentifikasi lima makalah tentang
PUBMED, perlu dicatat bahwa pencarian
alternatif 'aromatase dan endometriosis'
mengidentifikasi lebih dari 300,
mencerminkan minat luas dalam peran
biosintesis lokal (intracrine) dalam etiologi
ini. gangguan kompleks dan potensi bahwa
ini mungkin memberikan peluang terapi baru
[68].
Produksi estrogen lokal, disertai dengan
pensinyalan intrakrin dan parakrin melalui
ERbeta dalam jaringan endometriotik
diyakini berkontribusi pada kaskade
pensinyalan maju yang mempertahankan
keadaan inflamasi dan proliferasi sel dalam
lesi endometriotik (untuk tinjauan
komprehensif tentang peran produksi
estrogen dan aksi pada endometriosis lihat
[69]). Cairan peritoneum dari wanita dengan
endometriosis mengandung konsentrasi
tinggi sitokin proinflamasi, seperti TNFα dan
IL-1β [70,71], yang memiliki kapasitas untuk
merangsang ekspresi enzim sintesis
prostaglandin COX-2 dan meningkatkan
sekresi prostaglandin E2 ( PGE2) oleh sel
endometriotik dan makrofag peritoneal
[72,73]. PGE2 pada gilirannya merangsang
produksi AMP siklik (cAMP), yang, bersama
dengan faktor steroidogenik 1 (SF1), yang
ekspresinya secara jelas diregulasi dalam
jaringan endometriotik dibandingkan dengan
jaringan endometrium, menginduksi ekspresi
mRNA yang menyandikan enzim yang
memainkan peran penting dalam mesin
enzim steroidogenik, termasuk STAR, 17-
hydroxylase / 17,20-lyase, 3β-HSD dan
aromatase, yang mungkin konsisten dengan
sintesis E2 dari kolesterol dalam lesi [72,74].
Pentingnya pensinyalan intrakrin dalam
etiologi endometriosis telah didukung oleh
Huhtinen et al., Yang menggunakan LC /
MS-MS untuk menginterogasi konsentrasi
steroid dalam endometrium, endometriotik
(lesi) yang sesuai dan sampel serum dari
wanita dengan atau tanpa endometriosis [
3,4]. Temuan yang mengejutkan dari
penelitian ini adalah bahwa konsentrasi
testosteron dalam lesi endometriotik (baik
ovarium dan ekstra-ovarium) jauh melebihi
yang ada dalam darah terlepas dari tahap
siklus menstruasi [3]. Peningkatan ini
dicerminkan oleh peningkatan ekspresi
CYP11A1, CYP17A1 dan HSD3B2 dalam
lesi endometriotik, terutama yang
berhubungan dengan ovarium
(endometrioma), dibandingkan dengan
endometrium intrauterin. Itu juga disertai
dengan perubahan signifikan dalam ekspresi
gen yang diatur androgen (PRUNE2, HGD,
PDGFRL) [3] memberikan pembacaan aksi
androgen yang mengikat AR yang
diekspresikan dalam lesi. Dengan demikian,
peningkatan sintesis testosteron intra-
jaringan pada lesi endometriotik, serta
menyediakan substrat untuk aromatase dan
biosintesis E2, dapat mempromosikan
aktivasi jaringan transkripsi AR dalam lesi.
Terlepas dari perbedaan antara konsentrasi
steroid intra-jaringan dan yang dalam
sirkulasi, ada juga variasi yang signifikan
dalam kadar hormon steroid endometrium
dan sirkulasi yang bergantung pada siklus
menstruasi. Menggunakan pendekatan
eksperimental yang sama dijelaskan di atas,
Huhtinen et al. melaporkan bahwa sementara
konsentrasi intra-jaringan endometrium dan
endometriotik E2 secara signifikan lebih
tinggi dibandingkan dengan yang ada dalam
serum wanita dalam fase proliferasi siklus
menstruasi, yang sebaliknya adalah kasus
untuk fase sekretori [4]. Selain itu, ekspresi
HSD17B2 secara signifikan lebih rendah di
dalam lesi dibandingkan dengan jaringan
endometrium sedangkan ekspresi HSD17B6
dan CYP19A1 secara signifikan lebih tinggi
[4]. Harus dicatat bahwa ada perbedaan yang
jelas baik dalam konsentrasi steroid lokal dan
ekspresi enzim metabolising steroid dalam
berbagai jenis lesi. Sebagai contoh, pada fase
proliferatif, konsentrasi E2 dalam lesi
ovarium (endometrioma) sekitar 3430 pg /
mL, sedangkan pada lesi peritoneal,
konsentrasi E2 adalah 238 pg / mL [4]. Ini
menunjukkan heterogenitas dalam aksi
steroid intrakrin dalam berbagai jenis lesi,
yang dalam kasus lesi ovarium dapat berasal
dari kedekatan sel endometriotik dengan
folikel ovarium dan pasokan konstan steroid
dari folikel di dalam ovarium. Diperlukan
studi lebih lanjut untuk mengeksplorasi
kemungkinan ini.
5.2. Kanker endometrium
Kanker endometrium (EC) adalah kanker
paling umum keempat pada wanita, dengan
sebagian besar wanita didiagnosis pada tahap
awal penyakit setelah pendarahan rahim
setelah menopause [cancerresearchuk.org].
Faktor-faktor risiko mapan untuk
pengembangan EC termasuk obesitas dan
adanya lesi premaligna terkait dengan
hiperplasia endometrium [75,76], dengan
paparan estrogen dianggap sebagai
pendorong utama hiperplasia endometrium
dan EC Tipe I yang membentuk 75% dari
kasus EC [76 ] Rizner dan rekannya baru-
baru ini memberikan tinjauan komprehensif
dari berbagai studi yang berkontribusi pada
pemahaman kita saat ini tentang mekanisme
yang berkontribusi terhadap peningkatan
ketersediaan hayati estrogen di EC [52,77].
Beberapa studi utama dijelaskan di bawah
ini.
Ekspresi gen CYP19A1 diatur oleh promotor
spesifik jaringan, didistribusikan di wilayah
regulator 93kb, yang telah menjadi subjek
penyelidikan yang luas [78]. Khususnya,
Bulun dan rekannya telah menemukan bahwa
pada kanker payudara, endometrium dan
ovarium, ekspresi terutama diatur oleh
peningkatan aktivitas wilayah promoter I.3 /
II, yang dapat diregulasi oleh prostaglandin
seperti PGE2, yang menyediakan hubungan
antara overekspresi. PG yang telah
dilaporkan terjadi pada EC [79] dan
biosintesis estrogen intrakrin [80]. Sasano
dan kolaborator telah mengembangkan
antibodi baru dan melaporkan bukti
peningkatan immunoekspresi aromatase
[81], STS [82] dan enzim 17βHSD [83]
dalam hiperplasia endometrium dan EC.
Semua temuan ini konsisten dengan
peningkatan bioavailabilitas E1 / E2 dalam
kaitannya dengan transformasi maligna.
Khususnya, ekspresi aromatase dan 17βHSD
1 pada EC keduanya berkorelasi dengan
prognosis yang buruk [84,85].
Kami dan orang lain telah menunjukkan
bahwa AR secara luas diekspresikan dalam
EC dan juga dalam garis sel EC seperti
Ishikawa, yang telah dipelajari secara luas
(ditinjau dalam [26]). Dalam penelitian
terbaru, Kamal et al. [86] melaporkan bahwa
ekspresi AR diturunkan pada EC tingkat
tinggi tetapi meningkat pada metastasis,
meningkatkan kemungkinan bahwa mereka
mungkin menjadi target terapi. Dalam ulasan
terbaru, Ito et al. meringkas data
epidemiologis yang mendukung hubungan
antara androgen yang meningkat dalam
sirkulasi dan risiko pengembangan EC [11].
Sementara ada sedikit minat dalam
pembuatan androgen intrakrin selain sebagai
substrat untuk aromatase, perlu dicatat bahwa
penelitian oleh kelompok yang sama
mengungkapkan bahwa jaringan EC
memiliki peningkatan 8 kali lipat dalam DHT
dibandingkan dengan yang di jaringan
endometrium normal [87 ] Penelitian yang
sama membandingkan ekspresi AR dengan 5
enzim alpha reductase 1 dan 2 (5αR1 dan
5αR2), menyimpulkan bahwa ekspresi 5αR1
(65% sampel) berkorelasi positif dengan
tingkat histologis (tetapi bukan tingkat
klinis). Mereka menemukan bahwa wanita
yang imunonegatif untuk AR dan 5αR1
memiliki prognosis yang lebih buruk [87],
konsisten dengan penelitian lain yang
menyarankan androgen dapat menjadi anti-
proliferatif untuk sel EC.
6. Intracrinology dan Metabolism
Sementara ulasan ini berfokus pada jaringan
endometrium dan patologinya, ada banyak
bukti yang menunjukkan pentingnya
metabolisme intrakrin dalam jaringan non-
reproduksi. Sebagai contoh, dalam tinjauan
komprehensif terbaru mereka tentang
biosintesis dan metabolisme androgen
intrakrin, Schiffer dan rekannya menyoroti
pentingnya metabolisme perifer steroid
dalam jaringan target metabolik termasuk
otot adiposa dan kerangka [88]. Studi tentang
peran AR dalam otot rangka yang dilakukan
dengan menggunakan model tikus transgenik
telah menunjukkan itu dinyatakan dalam
beberapa jenis sel dalam otot [89,90].
Industri farmasi telah mengembangkan
sejumlah modulator reseptor androgen
selektif untuk menargetkan AR pada otot
sebagai terapi untuk hilangnya fungsi otot
yang berkaitan dengan usia atau terkait
kanker.
7. Pendekatan Terapi Baru untuk Pengobatan
Gangguan Endometrium Berdasarkan Target
Intracrine
Labrie dan rekannya telah melakukan
beberapa penelitian dan uji klinis untuk
menganalisis dampak pemberian DHEA
intravaginal (Prasterone; nama merek di USA
Intrarosa) pada gejala-gejala buruk yang
dihasilkan dari perampasan steroid
pascamenopause termasuk atrofi vagina dan
nyeri selama hubungan seksual [93]. Mereka
telah menunjukkan dampak positif pada
kekeringan vagina dan parameter lain yang
bergantung pada hormon steroid tanpa ada
bukti perubahan perifer pada serum E2
[94,95]. Dalam penelitian lain, manfaat
signifikan bagi kesehatan vagina telah
ditunjukkan dengan menggunakan estriol gel
[96]: data ini secara kolektif memberikan
bukti kuat untuk modulasi steroid intrakrin
yang memainkan peran penting dalam
pengaturan lingkungan mikro vagina, yang
dapat dimanfaatkan untuk manfaat terapeutik
setelah ovarium. sekresi estrogen berhenti
pada menopause [97]. Sebuah studi baru-
baru ini melaporkan suplementasi media
kultur dengan DHEA meningkatkan ekspresi
gen penerimaan oleh sel-sel stromal
decidualised dari wanita dengan usia rata-rata
44 tahun. Dengan demikian ada potensi
bahwa pemberian DHEA selama fase sekresi
saja juga dapat membantu kesuburan pada
wanita yang lebih tua, walaupun ini jelas
membutuhkan evaluasi lebih lanjut [40].
Dalam penelitian lain penekanannya adalah
pada penghambatan enzim yang tampak tidak
teratur pada penyakit. Sebagai contoh, ada
sejumlah laporan bahwa aromatase
diekspresikan dalam lesi endometriosis
dengan bukti loop umpan maju yang
melibatkan biosintesis lokal baik E2 dan
regulator proinflamasi prostaglandin E2
[69,98]. Ini telah dilengkapi dengan beberapa
penelitian yang melaporkan dampak positif,
atau ketiadaannya, aromatase inhibitor (AI)
termasuk letrozole dan anastrozole pada
gejala endometriosis pada wanita sebelum
dan sesudah menopause [99.100]. Konsensus
saat ini adalah bahwa AI harus
dipertimbangkan sebagai pengobatan untuk
nyeri terkait endometriosis pada wanita yang
pascamenopause tetapi masih bergejala
karena akan menargetkan biosintesis
estrogen intrakrin, yang dianggap
memainkan peran penting dalam kelompok
usia ini [99].
Untuk menargetkan biosintesis steroid dan
prostaglandin intrakrin, Bayer Pharma telah
mengembangkan inhibitor AKR1C3 sebagai
terapi untuk endometriosis (BAY 1128688).
Uji coba fase I diselesaikan pada tahun 2016
dan uji coba fase II terdaftar sebagai sedang
berlangsung di Spanyol (nomor EudraCT
2017-000244-18) dengan hasil yang
ditunggu untuk kemanjuran. Insulin
merangsang ekspresi AKR1C3 dalam
jaringan adiposa wanita dengan PCOS dan
penghambatannya telah disarankan sebagai
menawarkan target terapi untuk mengurangi
hiperandrogenisme yang merupakan fitur
dari gangguan ini [101].
Sejumlah 17βHSD inhibitor telah
dikembangkan untuk menargetkan
biosintesis intrakrin dari estrogen pada
gangguan yang tergantung hormon, termasuk
kanker dan endometriosis [102]. Hasil yang
menjanjikan telah dilaporkan menggunakan
inhibitor 17βHSD1 untuk menekan konversi
E1 ke E2 dalam homogenat jaringan
endometriosis [103]. Forendo Pharma, yang
berbasis di Turku, Finlandia
(http://www.finlandhealth.fi/-/forendo-
pharma), telah mengembangkan inhibitor
17βHSD1 spesifik (FOR-6219) yang
memulai uji coba fase Ia pada Juli 2018.
Tinggi ekspresi 17βHSD1 dikaitkan dengan
prognosis yang buruk pada EC [84]. Dalam
penelitian terbaru, Konings et al. [104]
melaporkan deteksi 17βHSD1 pada lesi
metastasis EC dan memiliki hasil yang
menjanjikan yang menunjukkan
penghambatan aktivitas enzim dengan
menggunakan inhibitor FP4643 tipe 1 baik
dalam model in vitro dan ex vivo.
Bukti bahwa STS diekspresikan pada kanker
endometrium [52.105] dan endometriosis
[106] telah mendorong pengembangan
inhibitor STS spesifik sebagai terapi baru.
Beberapa inhibitor STS kuat telah
dikembangkan [107], termasuk STX64, yang
efektif dalam menghambat sintesis sel kanker
endometrium secara in vitro. STX64 telah
berganti nama menjadi Irosustat (Ipsen) dan
telah diuji dalam uji label terbuka fase 2 pada
wanita dengan kanker endometrium positif-
reseptor estrogen lanjutan / metastatik atau
berulang, tetapi tidak menghasilkan tingkat
kelangsungan hidup yang lebih baik sehingga
belum dikembangkan lebih lanjut.
Inhibitor lain, estradiol-3-O-sufamate
(E2MATE), digunakan pada eksplan
endometrium manusia dan pada model tikus
endometriosis, telah menunjukkan beberapa
hasil yang menjanjikan [108]. Saat ini dengan
nama PGL2, senyawa ini terdaftar di web
sebagai bagian dari uji klinis fase II untuk
endometriosis (Jenapharm:
https://adisinsight.springer.com/drugs/80002
6648).
Sementara monoterapi masih dalam
pengujian, obat yang memiliki aksi ganda
juga telah dikembangkan untuk menargetkan
aromatase dan STS (DASI), serta STS dan
17βHSD1. Inhibitor ganda STS / 17βHSD1
telah terbukti menghambat proliferasi sel
kanker yang diobati dengan E1S / E1 tetapi
tidak yang diobati dengan E2 saja [109],
tetapi ini menunggu pengujian lebih lanjut in
vivo. Sejumlah obat DASI telah
dikembangkan dan diuji oleh Barry Potter
dan rekan-rekannya, dengan hasil yang
menjanjikan dalam model sel dan hewan
(ditinjau dalam [110]), tetapi belum diuji
sebagai pengobatan untuk wanita dengan EC
atau endometriosis.
8. Kesimpulan
Regulasi intracrine dari estrogen dan
androgen telah muncul sebagai pengatur
utama fungsi endometrium, baik selama
siklus normal dan pada gangguan
endometrium seperti kanker dan
endometriosis. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk lebih mendefinisikan peran
mereka dalam cross-talk kompleks antara
berbagai jenis sel dan interaksi antara proses
metabolisme dan inflamasi. Sampai saat ini,
regulasi jaringan endometrium yang normal
dan abnormal yang dihasilkan dari biosintesis
steroid intrakrin telah difokuskan pada
regulasi ekspresi gen; Namun, dengan bukti
baru bahwa berbagai RNA non-coding juga
cenderung berperan dalam jaringan
endometrium, penelitian perlu dirancang
untuk mengeksplorasi apakah
ketersediaannya juga diatur oleh steroid
[111]. Yang penting, manipulasi
metabolisme steroid seks intrakrin telah
muncul sebagai target terapi untuk
pengobatan endometriosis dan kanker
endometrium dan ruang lingkup studi ini
cenderung melebar karena kita mendapatkan
pemahaman yang lebih besar tentang peran
mereka dalam kesuburan.
References
1. Labrie F. Intracrinology. Mol. Cell.
Endocrinol. 1991;78:C113–C118. doi:
10.1016/0303-7207(91)90116-A. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
2. Re R.N. The cellular biology of
angiotensin: Paracrine, autocrine and
intracrine actions in cardiovascular
tissues. J. Mol. Cell.
Cardiol. 1989;21(Suppl. 5):63–69. doi:
10.1016/0022-2828(89)90772-4. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
3. Huhtinen K., Saloniemi-Heinonen T.,
Keski-Rahkonen P., Desai R., Laajala D.,
Stahle M., Hakkinen M.R., Awosanya M.,
Suvitie P., Kujari H., et al. Intra-tissue
steroid profiling indicates differential
progesterone and testosterone metabolism in
the endometrium and endometriosis
lesions. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2014;99:E2188–E2197. doi:
10.1210/jc.2014-1913. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
4. Huhtinen K., Stahle M., Perheentupa A.,
Poutanen M. Estrogen biosynthesis and
signaling in endometriosis. Mol. Cell.
Endocrinol. 2012;358:146–154. doi:
10.1016/j.mce.2011.08.022. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
5. Labrie F., Luu-The V., Labrie C., Simard
J. DHEA and its transformation into
androgens and estrogens in peripheral target
tissues: Intracrinology. Front.
Neuroendocrinol. 2001;22:185–212. doi:
10.1006/frne.2001.0216. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
6. Labrie F., Luu-The V., Lin S.X., Simard
J., Labrie C., El-Alfy M., Pelletier G.,
Belanger A. Intracrinology: Role of the
family of 17 beta-hydroxysteroid
dehydrogenases in human physiology and
disease. J. Mol. Endocrinol. 2000;25:1–16.
doi: 10.1677/jme.0.0250001. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
7. Labrie F., Martel C., Belanger A.,
Pelletier G. Androgens in women are
essentially made from DHEA in each
peripheral tissue according to
intracrinology. J. Steroid Biochem. Mol.
Biol. 2017;168:9–18. doi:
10.1016/j.jsbmb.2016.12.007. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
8. Suzuki T., Moriya T., Ishida T., Ohuchi
N., Sasano H. Intracrine mechanism of
estrogen synthesis in breast cancer. Biomed.
Pharmacother. 2003;57:460–462. doi:
10.1016/j.biopha.2003.09.007. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
9. McNamara K.M., Sasano H. The
intracrinology of breast cancer. J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 2015;145:172–178.
doi:
10.1016/j.jsbmb.2014.04.004. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
10. Smuc T., Rupreht R., Sinkovec J.,
Adamski J., Rizner T.L. Expression analysis
of estrogen-metabolizing enzymes in human
endometrial cancer. Mol. Cell.
Endocrinol. 2006;248:114–117. doi:
10.1016/j.mce.2005.10.013. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
11. Ito K., Miki Y., Suzuki T., McNamara
K.M., Sasano H. In situ androgen and
estrogen biosynthesis in endometrial cancer:
Focus on androgen actions and intratumoral
production. Endocr.-Relat.
Cancer. 2016;23:R323–R335. doi:
10.1530/ERC-15-0470. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
12. Rizner T.L. Estrogen biosynthesis, phase
I and phase II metabolism, and action in
endometrial cancer. Mol. Cell.
Endocrinol. 2013;381:124–139. doi:
10.1016/j.mce.2013.07.026. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
13. Gibson D.A., McInnes K.J., Critchley
H.O., Saunders P.T. Endometrial
Intracrinology—Generation of an estrogen-
dominated microenvironment in the
secretory phase of women. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2013;98:E1802–E1806.
doi: 10.1210/jc.2013-2140. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
14. Rizner T.L. Estrogen metabolism and
action in endometriosis. Mol. Cell.
Endocrinol. 2009;307:8–18. doi:
10.1016/j.mce.2009.03.022. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
15. DallenbachHellweg G., Schmidt D.,
Dallenbach F. Atlas of Endometrial
Histopathology. 3rd ed. Springer;
Berlin/Heidelberg, Germany: 2010.
245p [Google Scholar]
16. Critchley H.O., Saunders P.T. Hormone
receptor dynamics in a receptive human
endometrium. Reprod. Sci. 2009;16:191–
199. doi:
10.1177/1933719108331121. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
17. Thiruchelvam U., Dransfield I.,
Saunders P.T., Critchley H.O. The
importance of the macrophage within the
human endometrium. J. Leukocyte
Biol. 2013;93:217–225. doi:
10.1189/jlb.0712327. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
18. Henderson T.A., Saunders P.T., Moffett-
King A., Groome N.P., Critchley H.O.
Steroid receptor expression in uterine
natural killer cells. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2003;88:440–449. doi:
10.1210/jc.2002-021174. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
19. Wilkens J., Male V., Ghazal P., Forster
T., Gibson D.A., Williams A.R., Brito-
Mutunayagam S.L., Craigon M., Lourenco
P., Cameron I.T., et al. Uterine NK cells
regulate endometrial bleeding in women and
are suppressed by the progesterone receptor
modulator asoprisnil. J.
Immunol. 2013;191:2226–2235. doi:
10.4049/jimmunol.1300958. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
20. Moffett-King A. Natural killer cells and
pregnancy. Nat. Rev. Immunol. 2002;2:656–
663. doi: 10.1038/nri886. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
21. Evans J., Salamonsen L.A.
Inflammation, leukocytes and
menstruation. Rev. Endocr. Metab.
Disord. 2012;13:277–288. doi:
10.1007/s11154-012-9223-7. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
22. Maybin J.A., Critchley H.O. Menstrual
physiology: Implications for endometrial
pathology and beyond. Hum. Reprod.
Update. 2015;21:748–761. doi:
10.1093/humupd/dmv038. [PMC free
article][PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
23. Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J.
Dating the endometrial biopsy. Fertil.
Steril. 1950;1:3–25. doi: 10.1016/S0015-
0282(16)30062-0. [CrossRef] [Google
Scholar]
24. Garry R., Hart R., Karthigasu K.A.,
Burke C. Structural changes in endometrial
basal glands during
menstruation. BJOG. 2011;117:1175–1185.
doi: 10.1111/j.1471-
0528.2010.02630.x. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
25. Gibson D.A., Saunders P.T. Estrogen
dependent signaling in reproductive
tissues—A role for estrogen receptors and
estrogen related receptors. Mol. Cell.
Endocrinol. 2012;348:361–372. doi:
10.1016/j.mce.2011.09.026. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
26. Gibson D.A., Simitsidellis I., Collins F.,
Saunders P.T. Evidence of androgen action
in endometrial and ovarian cancers. Endocr.
Relat. Cancer. 2014;21:T203–T218. doi:
10.1530/ERC-13-0551. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
27. Saunders P.T.K., Millar M.R., Williams
K., Macpherson S., Harkiss D., Anderson
R.A., Orr B., Groome N.P., Scobie G.,
Fraser H.M. Differential expression of
estrogen receptor-α and -β and androgen
receptor in the ovaries of marmosets and
humans. Biol. Reprod. 2000;63:1098–1105.
doi:
10.1095/biolreprod63.4.1098. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
28. Marshall E., Lowrey J., Macpherson S.,
Maybin J.A., Collins F., Critchley H.O.,
Saunders P.T. In silico analysis identifies a
novel role for androgens in the regulation of
human endometrial apoptosis. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2011;96:E1746–E1755.
doi: 10.1210/jc.2011-0272. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
29. Critchley H.O., Brenner R.M.,
Henderson T.A., Williams K., Nayak N.R.,
Slayden O.D., Millar M.R., Saunders P.T.
Estrogen receptor β, but not estrogen
receptor α, is present in the vascular
endothelium of the human and nonhuman
primate endometrium. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2001;86:1370–
1378. [PubMed] [Google Scholar]
30. Whitaker L.H., Murray A.A., Matthews
R., Shaw G., Williams A.R., Saunders P.T.,
Critchley H.O. Selective progesterone
receptor modulator (SPRM) ulipristal
acetate (UPA) and its effects on the human
endometrium. Hum. Reprod. 2017;32:531–
543. doi: 10.1093/humrep/dew359. [PMC
free article][PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
31. Turner K.J., Macpherson S., Millar
M.R., McNeilly A.S., Williams K.,
Cranfield M., Groome N.P., Sharpe R.M.,
Fraser H.M., Saunders P.T. Development
and validation of a new monoclonal
antibody to mammalian aromatase. J.
Endocrinol. 2002;172:21–30. doi:
10.1677/joe.0.1720021. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
32. Winuthayanon W., Lierz S.L., Delarosa
K.C., Sampels S.R., Donoghue L.J., Hewitt
S.C., Korach K.S. Juxtacrine Activity of
Estrogen Receptor alpha in Uterine Stromal
Cells is Necessary for Estrogen-Induced
Epithelial Cell Proliferation. Sci.
Rep. 2017;7:8377. doi: 10.1038/s41598-
017-07728-1. [PMC free article][PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
33. Dupont S., Krust A., Gansmuller A.,
Dierich A., Chambon P., Mark M. Effect of
single and compound knockouts of estrogen
receptors alpha (ERalpha) and beta (ERbeta)
on mouse reproductive
phenotypes. Development. 2000;127:4277–
4291. [PubMed] [Google Scholar]
34. Critchley H.O., Henderson T.A., Kelly
R.W., Scobie G.S., Evans L.R., Groome
N.P., Saunders P.T. Wild-type estrogen
receptor (ERbeta1) and the splice variant
(ERbetacx/beta2) are both expressed within
the human endometrium throughout the
normal menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2002;87:5265–5273. doi:
10.1210/jc.2002-020502. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
35. Bulun S.E., Monsavais D., Pavone M.E.,
Dyson M., Xue Q., Attar E., Tokunaga H.,
Su E.J. Role of estrogen receptor-beta in
endometriosis. Semin. Reprod.
Med. 2012;30:39–45. [PMC free
article][PubMed] [Google Scholar]
36. Hausknecht V., de la Osa E.L., Gurpide
E. In vitro metabolism of C19 steroids in
human endometrium. J. Steroid
Biochem. 1982;17:621–629. doi:
10.1016/0022-4731(82)90563-5. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
37. Keski-Rahkonen P., Huhtinen K., Desai
R., Harwood D.T., Handelsman D.J.,
Poutanen M., Auriola S. LC-MS analysis of
estradiol in human serum and endometrial
tissue: Comparison of electrospray
ionization, atmospheric pressure chemical
ionization and atmospheric pressure
photoionization. J. Mass
Spectrom. 2013;48:1050–1058. doi:
10.1002/jms.3252. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
38. Burger H.G. Androgen production in
women. Fertil. Steril. 2002;77(Suppl. 4):S3–
S5. doi: 10.1016/S0015-0282(02)02985-
0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Simitsidellis I., Saunders P.T.K., Gibson
D.A. Androgens and endometrium: New
insights and new targets. Mol. Cell.
Endocrinol. 2018;465:48–60. doi:
10.1016/j.mce.2017.09.022. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
40. Gibson D.A., Simitsidellis I., Kelepouri
O., Critchley H.O.D., Saunders P.T.K.
Dehydroepiandrosterone enhances
decidualization in women of advanced
reproductive age. Fertil.
Steril. 2018;109:728–734. doi:
10.1016/j.fertnstert.2017.12.024. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
41. Rhee H.S., Oh S.H., Ko B.J., Han D.M.,
Jeon B.H., Park H., Moon H.B., Kim W.S.
Expression of 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase and P450 side chain
cleavage enzyme in the human uterine
endometrium. Exp. Mol. Med. 2003;35:160–
166. doi: 10.1038/emm.2003.22. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
42. Catalano R.D., Wilson M.R., Boddy
S.C., Jabbour H.N. Comprehensive
expression analysis of prostanoid enzymes
and receptors in the human endometrium
across the menstrual cycle. Mol. Hum.
Reprod. 2011;17:182–192. doi:
10.1093/molehr/gaq094. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
43. Gibson D.A., Simitsidellis I., Cousins
F.L., Critchley H.O., Saunders P.T.
Intracrine Androgens Enhance
Decidualization and Modulate Expression of
Human Endometrial Receptivity Genes. Sci.
Rep. 2016;6:19970. doi:
10.1038/srep19970. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
44. Ito K., Utsunomiya H., Suzuki T., Saitou
S., Akahira J., Okamura K., Yaegashi N.,
Sasano H. 17β-hydroxysteroid
dehydrogenases in human endometrium and
its disorders. Mol. Cell.
Endocrinol. 2006;248:136–140. doi:
10.1016/j.mce.2005.11.038. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
45. Mustonen M.V., Isomaa V.V., Vaskivuo
T., Tapanainen J., Poutanen M.H., Stenback
F., Vihko R.K., Vihko P.T. Human 17β-
hydroxysteroid dehydrogenase type 2
messenger ribonucleic acid expression and
localization in term placenta and in
endometrium during the menstrual cycle. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83:1319–
1324. doi:
10.1210/jcem.83.4.4709. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
46. Sivik T., Gunnarsson C., Fornander T.,
Nordenskjold B., Skoog L., Stal O., Jansson
A. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type
14 is a predictive marker for tamoxifen
response in oestrogen receptor positive
breast cancer. PLoS ONE. 2012;7:e40568.
doi: 10.1371/journal.pone.0040568. [PMC
free article][PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
47. Lu M.L., Huang Y.W., Lin S.X.
Purification, reconstitution, and steady-state
kinetics of the trans-membrane 17β-
hydroxysteroid dehydrogenase 2. J. Biol.
Chem. 2002;277:22123–22130. doi:
10.1074/jbc.M111726200. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
48. Gibson D.A., Foster P.A., Simitsidellis
I., Critchley H.O.D., Kelepouri O., Collins
F., Saunders P.T.K. Sulfation Pathways: A
role for steroid sulphatase in intracrine
regulation of endometrial decidualisation. J.
Mol. Endocrinol. 2018;61:M57–M65. doi:
10.1530/JME-18-0037. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
49. Das A., Mantena S.R., Kannan A.,
Evans D.B., Bagchi M.K., Bagchi I.C. De
novo synthesis of estrogen in pregnant
uterus is critical for stromal decidualization
and angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 2009;106:12542–12547. doi:
10.1073/pnas.0901647106. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
50. Das A., Li Q., Laws M.J., Kaya H.,
Bagchi M.K., Bagchi I.C. Estrogen-induced
expression of Fos-related antigen 1 (FRA-1)
regulates uterine stromal differentiation and
remodeling. J. Biol.
Chem. 2012;287:19622–19630. doi:
10.1074/jbc.M111.297663. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
51. Dassen H., Punyadeera C., Kamps R.,
Delvoux B., Van Langendonckt A., Donnez
J., Husen B., Thole H., Dunselman G.,
Groothuis P. Estrogen metabolizing
enzymes in endometrium and
endometriosis. Hum.
Reprod. 2007;22:3148–3158. doi:
10.1093/humrep/dem310. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
52. Sinreih M., Knific T., Anko M., Hevir
N., Vouk K., Jerin A., Frkovic Grazio S.,
Rizner T.L. The Significance of the
Sulfatase Pathway for Local Estrogen
Formation in Endometrial Cancer. Front.
Pharmacol. 2017;8:368. doi:
10.3389/fphar.2017.00368. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
53. Mueller J.W., Gilligan L.C., Idkowiak J.,
Arlt W., Foster P.A. The Regulation of
Steroid Action by Sulfation and
Desulfation. Endocr. Rev. 2015;36:526–563.
doi: 10.1210/er.2015-1036. [PMC free
article][PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
54. Rubin G.L., Harrold A.J., Mills J.A.,
Falany C.N., Coughtrie M.W. Regulation of
sulphotransferase expression in the
endometrium during the menstrual cycle, by
oral contraceptives and during early
pregnancy. Mol. Hum. Reprod. 1999;5:995–
1002. doi:
10.1093/molehr/5.11.995. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
55. Greaves E., Temp J., Esnal-Zufiurre A.,
Mechsner S., Horne A.W., Saunders P.T.
Estradiol Is a Critical Mediator of
Macrophage-Nerve Cross Talk in Peritoneal
Endometriosis. Am. J.
Pathol. 2015;185:2286–2297. doi:
10.1016/j.ajpath.2015.04.012. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
56. De Leo B., Esnal-Zufiaurre A., Collins
F., Critchley H.O.D., Saunders P.T.K.
Immunoprofiling of human uterine mast
cells identifies three phenotypes and
expression of ERβ and glucocorticoid
receptor. F1000Research. 2017;6:667. doi:
10.12688/f1000research.11432.1. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
57. Gibson D.A., Greaves E., Critchley
H.O., Saunders P.T. Estrogen-dependent
regulation of human uterine natural killer
cells promotes vascular remodelling via
secretion of CCL2. Hum.
Reprod. 2015;30:1290–1301. doi:
10.1093/humrep/dev067. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
58. Greaves E., Collins F., Critchley H.O.,
Saunders P.T. ERbeta-dependent effects on
uterine endothelial cells are cell specific and
mediated via Sp1. Hum.
Reprod. 2013;28:2490–2501. doi:
10.1093/humrep/det235. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
59. Gibson D.A., Simitsidellis I., Saunders
P.T. Regulation of androgen action during
establishment of pregnancy. J. Mol.
Endocrinol. 2016;57:R35–R47. doi:
10.1530/JME-16-0027. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
60. Cloke B., Christian M. The role of
androgens and the androgen receptor in
cycling endometrium. Mol. Cell.
Endocrinol. 2012;358:166–175. doi:
10.1016/j.mce.2011.06.031. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
61. Cloke B., Huhtinen K., Fusi L., Kajihara
T., Yliheikkila M., Ho K.K., Teklenburg G.,
Lavery S., Jones M.C., Trew G., et al. The
androgen and progesterone receptors
regulate distinct gene networks and cellular
functions in decidualizing
endometrium. Endocrinology. 2008;149:446
2–4474. doi: 10.1210/en.2008-0356.[PMC
free article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
62. Cousins F.L., Kirkwood P.M., Murray
A.A., Collins F., Gibson D.A., Saunders
P.T. Androgens regulate scarless repair of
the endometrial “wound” in a mouse model
of menstruation. FASEB J. 2016;30:2802–
2811. doi:
10.1096/fj.201600078R. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
63. Rothman M.S., Carlson N.E., Xu M.,
Wang C., Swerdloff R., Lee P., Goh V.H.,
Ridgway E.C., Wierman M.E.
Reexamination of testosterone,
dihydrotestosterone, estradiol and estrone
levels across the menstrual cycle and in
postmenopausal women measured by liquid
chromatography-tandem mass
spectrometry. Steroids. 2011;76:177–182.
doi: 10.1016/j.steroids.2010.10.010. [PMC
free article][PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
64. Vercellini P., Vigano P., Somigliana E.,
Fedele L. Endometriosis: Pathogenesis and
treatment. Nat. Rev.
Endocrinol. 2014;10:261–275. doi:
10.1038/nrendo.2013.255. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
65. Foti P.V., Farina R., Palmucci S.,
Vizzini I.A.A., Libertini N., Coronella M.,
Spadola S., Caltabiano R., Iraci M., Basile
A., et al. Endometriosis: Clinical features,
MR imaging findings and pathologic
correlation. Insights Imaging. 2018;9:149–
172. doi: 10.1007/s13244-017-0591-
0. [PMC free article][PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
66. Bulun S.E., Lin Z., Zhao H., Lu M.,
Amin S., Reierstad S., Chen D. Regulation
of aromatase expression in breast cancer
tissue. Ann. N. Y. Acad.
Sci. 2009;1155:121–131. doi:
10.1111/j.1749-
6632.2009.03705.x. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
67. Brown J., Farquhar C. Endometriosis:
An overview of Cochrane
Reviews. Cochrane Database Syst.
Rev. 2014;3:CD009590. doi:
10.1002/14651858.CD009590.pub2. [PubM
ed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Bulun S.E., Monsivais D., Kakinuma T.,
Furukawa Y., Bernardi L., Pavone M.E.,
Dyson M. Molecular biology of
endometriosis: From aromatase to genomic
abnormalities. Semin. Reprod.
Med. 2015;33:220–224. [PubMed] [Google
Scholar]
69. Attar E., Bulun S.E. Aromatase and
other steroidogenic genes in endometriosis:
Translational aspects. Hum. Reprod.
Update. 2006;12:49–56. doi:
10.1093/humupd/dmi034. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
70. Cheong Y.C., Shelton J.B., Laird S.M.,
Richmond M., Kudesia G., Li T.C., Ledger
W.L. IL-1, IL-6 and TNF-α concentrations
in the peritoneal fluid of women with pelvic
adhesions. Hum. Reprod. 2002;17:69–75.
doi: 10.1093/humrep/17.1.69. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
71. Skrzypczak J., Jedrzejczak P., Kasprzak
M., Puk E., Kurpisz M. Inflammatory
cytokines in peritoneal fluid of women with
endometriosis. Ann. N. Y. Acad.
Sci. 1995;762:496–498. doi:
10.1111/j.1749-
6632.1995.tb32380.x. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
72. Noble L.S., Takayama K., Zeitoun K.M.,
Putman J.M., Johns D.A., Hinshelwood
M.M., Agarwal V.R., Zhao Y., Carr B.R.,
Bulun S.E. Prostaglandin E2 stimulates
aromatase expression in endometriosis-
derived stromal cells. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1997;82:600–666. doi:
10.1210/jc.82.2.600. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
73. Karck U., Reister F., Schafer W.,
Zahradnik H.P., Breckwoldt M. PGE2 and
PGF2α release by human peritoneal
macrophages in
endometriosis. Prostaglandins. 1996;51:49–
60. doi: 10.1016/0090-6980(95)00159-
X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Attar E., Tokunaga H., Imir G., Yilmaz
M.B., Redwine D., Putman M., Gurates B.,
Attar R., Yaegashi N., Hales D.B., et al.
Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1
coordinately regulates transcription of
steroidogenic genes necessary for estrogen
synthesis in endometriosis. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2009;94:623–631. doi:
10.1210/jc.2008-1180. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
75. Crosbie E.J., Zwahlen M., Kitchener
H.C., Egger M., Renehan A.G. Body mass
index, hormone replacement therapy, and
endometrial cancer risk: A meta-
analysis. Cancer Epidemiol. Biomarkers
Prev. 2010;19:3119–3130. doi:
10.1158/1055-9965.EPI-10-0832. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
76. Sanderson P.A., Critchley H.O.,
Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T.
New concepts for an old problem: The
diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum.
Reprod. Update. 2017;23:232–254. doi:
10.1093/humupd/dmw042. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
77. Rizner T.L., Thalhammer T., Ozvegy-
Laczka C. The Importance of Steroid
Uptake and Intracrine Action in Endometrial
and Ovarian Cancers. Front.
Pharmacol. 2017;8:346. doi:
10.3389/fphar.2017.00346. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
78. Simpson E.R. Aromatase: Biologic
relevance of tissue-specific
expression. Semin. Reprod.
Med. 2004;22:11–23. [PubMed] [Google
Scholar]
79. Sales K.J., Jabbour H.N.
Cyclooxygenase enzymes and
prostaglandins in pathology of the
endometrium. Reproduction. 2003;126:559–
567. doi: 10.1530/rep.0.1260559. [PMC free
article][PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
80. Bulun S.E., Chen D., Lu M., Zhao H.,
Cheng Y., Demura M., Yilmaz B., Martin
R., Utsunomiya H., Thung S., et al.
Aromatase excess in cancers of breast,
endometrium and ovary. J. Steroid Biochem.
Mol. Biol. 2007;106:81–96. doi:
10.1016/j.jsbmb.2007.05.027. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
81. Sasano H., Kaga K., Sato S., Yajima A.,
Nagura H., Harada N. Aromatase
cytochrome P450 gene expression in
endometrial carcinoma. Br. J.
Cancer. 1996;74:1541–1544. doi:
10.1038/bjc.1996.586.[PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
82. Utsunomiya H., Ito K., Suzuki T.,
Kitamura T., Kaneko C., Nakata T., Niikura
H., Okamura K., Yaegashi N., Sasano H.
Steroid sulfatase and estrogen
sulfotransferase in human endometrial
carcinoma. Clin. Cancer
Res. 2004;10:5850–5856. doi:
10.1158/1078-0432.CCR-04-
0040. [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
83. Utsunomiya H., Suzuki T., Kaneko C.,
Takeyama J., Nakamura J., Kimura K.,
Yoshihama M., Harada N., Ito K., Konno
R., et al. The analyses of 17β-
hydroxysteroid dehydrogenase isozymes in
human endometrial hyperplasia and
carcinoma. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2001;86:3436–
3443. [PubMed] [Google Scholar]
84. Cornel K.M., Krakstad C., Delvoux B.,
Xanthoulea S., Jori B., Bongers M.Y.,
Konings G.F., Kooreman L.F., Kruitwagen
R.F., Salvesen H.B., et al. High mRNA
levels of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1 correlate with poor prognosis in
endometrial cancer. Mol. Cell.
Endocrinol. 2017;442:51–57. doi:
10.1016/j.mce.2016.11.030. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
85. Segawa T., Shozu M., Murakami K.,
Kasai T., Shinohara K., Nomura K., Ohno
S., Inoue M. Aromatase expression in
stromal cells of endometrioid endometrial
cancer correlates with poor survival. Clin.
Cancer Res. 2005;11:2188–2194. doi:
10.1158/1078-0432.CCR-04-
1859. [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
86. Kamal A.M., Bulmer J.N., DeCruze
S.B., Stringfellow H.F., Martin-Hirsch P.,
Hapangama D.K. Androgen receptors are
acquired by healthy postmenopausal
endometrial epithelium and their subsequent
loss in endometrial cancer is associated with
poor survival. Br. J. Cancer. 2016;114:688–
696. doi: 10.1038/bjc.2016.16. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
87. Tanaka S., Miki Y., Hashimoto C.,
Takagi K., Doe Z., Li B., Yaegashi N.,
Suzuki T., Ito K. The role of 5α-reductase
type 1 associated with intratumoral
dihydrotestosterone concentrations in human
endometrial carcinoma. Mol. Cell.
Endocrinol. 2015;401:56–64. doi:
10.1016/j.mce.2014.11.022. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
88. Schiffer L., Arlt W., Storbeck K.H.
Intracrine androgen biosynthesis,
metabolism and action revisited. Mol. Cell.
Endocrinol. 2018;465:4–26. doi:
10.1016/j.mce.2017.08.016. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
89. Dubois V., Laurent M., Boonen S.,
Vanderschueren D., Claessens F. Androgens
and skeletal muscle: Cellular and molecular
action mechanisms underlying the anabolic
actions. Cell. Mol. Life Sci. 2012;69:1651–
1667. doi: 10.1007/s00018-011-0883-
3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Dubois V., Laurent M.R., Sinnesael M.,
Cielen N., Helsen C., Clinckemalie L.,
Spans L., Gayan-Ramirez G., Deldicque L.,
Hespel P., et al. A satellite cell-specific
knockout of the androgen receptor reveals
myostatin as a direct androgen target in
skeletal muscle. FASEB J. 2014;28:2979–
2994. doi: 10.1096/fj.14-249748. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
91. Dalton J.T., Barnette K.G., Bohl C.E.,
Hancock M.L., Rodriguez D., Dodson S.T.,
Morton R.A., Steiner M.S. The selective
androgen receptor modulator GTx-024
(enobosarm) improves lean body mass and
physical function in healthy elderly men and
postmenopausal women: Results of a
double-blind, placebo-controlled phase II
trial. J. Cachexia Sarcopenia
Muscle. 2011;2:153–161. doi:
10.1007/s13539-011-0034-6. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
92. Dalton J.T., Taylor R.P., Mohler M.L.,
Steiner M.S. Selective androgen receptor
modulators for the prevention and treatment
of muscle wasting associated with
cancer. Curr. Opin. Support. Palliat.
Care. 2013;7:345–351. doi:
10.1097/SPC.0000000000000015. [PubMed
] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Labrie F., Archer D.F., Bouchard C.,
Girard G., Ayotte N., Gallagher J.C., Cusan
L., Baron M., Blouin F., Waldbaum A.S., et
al. Prasterone has parallel beneficial effects
on the main symptoms of vulvovaginal
atrophy: 52-week open-label
study. Maturitas. 2015;81:46–56. doi:
10.1016/j.maturitas.2015.02.005.[PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
94. Martel C., Labrie F., Archer D.F., Ke Y.,
Gonthier R., Simard J.N., Lavoie L.,
Vaillancourt M., Montesino M., Balser J., et
al. Serum steroid concentrations remain
within normal postmenopausal values in
women receiving daily 6.5 mg intravaginal
prasterone for 12 weeks. J. Steroid Biochem.
Mol. Biol. 2016;159:142–153. doi:
10.1016/j.jsbmb.2016.03.016. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
95. Labrie F., Martel C. A low dose (6.5 mg)
of intravaginal DHEA permits a strictly
local action while maintaining all serum
estrogens or androgens as well as their
metabolites within normal values. Horm.
Mol. Biol. Clin. Investig. 2017;29:39–60.
doi: 10.1515/hmbci-2016-0042. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
96. Caruso S., Cianci S., Vitale S.G.,
Matarazzo M.G., Amore F.F., Cianci A.
Effects of ultralow topical estriol dose on
vaginal health and quality of life in
postmenopausal women who underwent
surgical treatment for pelvic organ
prolapse. Menopause. 2017;24:900–907.
doi:
10.1097/GME.0000000000000851. [PubMe
d] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Labrie F. Intracrinology and menopause:
The science describing the cell-specific
intracellular formation of estrogens and
androgens from DHEA and their strictly
local action and inactivation in peripheral
tissues. Menopause. 2018 doi:
10.1097/GME.0000000000001177. [PubMe
d] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Yang S., Fang Z., Suzuki T., Sasano H.,
Zhou J., Gurates B., Tamura M., Ferrer K.,
Bulun S. Regulation of aromatase P450
expression in endometriotic and endometrial
stromal cells by CCAAT/enhancer binding
proteins (C/EBPs): Decreased C/EBPbeta in
endometriosis is associated with
overexpression of aromatase. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2002;87:2336–2345.
doi: 10.1210/jc.87.5.2336.[PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
99. Pavone M.E., Bulun S.E. Aromatase
inhibitors for the treatment of
endometriosis. Fertil. Steril. 2012;98:1370–
1379. doi:
10.1016/j.fertnstert.2012.08.053. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
100. Colette S., Donnez J. Are aromatase
inhibitors effective in endometriosis
treatment? Expert Opin. Investig.
Drugs. 2011;20:917–931. doi:
10.1517/13543784.2011.581226. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
101. O’Reilly M.W., Kempegowda P.,
Walsh M., Taylor A.E., Manolopoulos K.N.,
Allwood J.W., Semple R.K., Hebenstreit D.,
Dunn W.B., Tomlinson J.W., et al.
AKR1C3-mediated adipose androgen
generation drives lipotoxicity in women
with polycystic ovary syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2017;102:3327–3339.
doi: 10.1210/jc.2017-00947. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
102. Day J.M., Foster P.A., Tutill H.J.,
Parsons M.F., Newman S.P., Chander S.K.,
Allan G.M., Lawrence H.R., Vicker N.,
Potter B.V., et al. 17β-hydroxysteroid
dehydrogenase Type 1, and not Type 12, is a
target for endocrine therapy of hormone-
dependent breast cancer. Int. J.
Cancer. 2008;122:1931–1940. doi:
10.1002/ijc.23350. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
103. Delvoux B., D’Hooghe T., Kyama C.,
Koskimies P., Hermans R.J., Dunselman
G.A., Romano A. Inhibition of type 1 17β-
hydroxysteroid dehydrogenase impairs the
synthesis of 17β-estradiol in endometriosis
lesions. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2014;99:276–284. doi:
10.1210/jc.2013-2851. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
104. Konings G.F., Cornel K.M.,
Xanthoulea S., Delvoux B., Skowron M.A.,
Kooreman L., Koskimies P., Krakstad C.,
Salvesen H.B., van Kuijk K., et al. Blocking
17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in
endometrial cancer: A potential novel
endocrine therapeutic approach. J.
Pathol. 2018;244:203–214. doi:
10.1002/path.5004. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
105. Rizner T.L. The Important Roles of
Steroid Sulfatase and Sulfotransferases in
Gynecological Diseases. Front.
Pharmacol. 2016;7:30. doi:
10.3389/fphar.2016.00030. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
106. Piccinato C.A., Neme R.M., Torres N.,
Sanches L.R., Derogis P., Brudniewski H.F.,
Rosa E.S.J.C., Ferriani R.A. Effects of
steroid hormone on estrogen sulfotransferase
and on steroid sulfatase expression in
endometriosis tissue and stromal cells. J.
Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016;158:117–
126. doi:
10.1016/j.jsbmb.2015.12.025. [PubMed] Articles from International Journal of Molecular
[CrossRef] [Google Scholar] Sciences are provided here courtesy
107. Purohit A., Foster P.A. Steroid of Multidisciplinary Digital Publishing
sulfatase inhibitors for estrogen- and
Institute (MDPI)
androgen-dependent cancers. J.
Endocrinol. 2012;212:99–110. doi:
10.1530/JOE-11-0266. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
108. Colette S., Defrere S., Lousse J.C., Van
Langendonckt A., Gotteland J.P., Loumaye
E., Donnez J. Inhibition of steroid sulfatase
decreases endometriosis in an in vivo
murine model. Hum.
Reprod. 2011;26:1362–1370. doi:
10.1093/humrep/der079. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
109. Salah M., Abdelsamie A.S., Frotscher
M. First Dual Inhibitors of Steroid Sulfatase
(STS) and 17β-Hydroxysteroid
Dehydrogenase Type 1 (17beta-HSD1):
Designed Multiple Ligands as Novel
Potential Therapeutics for Estrogen-
Dependent Diseases. J. Med.
Chem. 2017;60:4086–4092. doi:
10.1021/acs.jmedchem.7b00062. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
110. Potter B.V.L. Sulfation Pathways:
Steroid sulphatase inhibition via aryl
sulphamates: Clinical progress, mechanism
and future prospects. J. Mol.
Endocrinol. 2018;61:T233–T252. doi:
10.1530/JME-18-0045. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
111. Ferlita A., Battaglia R., Andronico F.,
Caruso S., Cianci A., Purrello M., Pietro
C.D. Non-Coding RNAs in Endometrial
Physiopathology. Int. J. Mol.
Sci. 2018;19:2120. doi:
10.3390/ijms19072120.[PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]